CN1950355B - 制备3-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-2-甲基丙醛的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了用于制备3-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-2-甲基丙醛(I)的方法，该方法包括以下步骤：a)使5-丙醛基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯(III)与威尔斯麦尔试剂(II)在0℃-40℃之间的温度反应，然后在无质子无极性溶剂中用碱处理反应混合物，以获得式(IV)的不饱和氯醛；b)在载体型多相催化剂存在的情况下，催化剂包含选自钯、铂、铑、钌的金属，在有机碱的存在下或在有机碱与无机碱的混合物存在的情况下，使前面步骤中获得的结构式(IV)的不饱和氯醛与氢反应。
Description
技术领域：
本发明涉及用于制备3-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-2-甲基丙醛的方法。
背景技术：
结构式(I)所示的3-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-2-甲基丙醛的商品名为是在香料工业用作香味基质的产品，因为它能持续散发香味。
用于相关制备的各种合成方案是已知的。
最普遍使用的合成法按照下列合成方案，利用5-甲醛-1，3-苯并间二氧杂环戊烯(胡椒醛)(5-carboxyaldehyde-1，3-benzodioxol)与丙醛的羟醛缩合，以获得不饱和醛(A)，通过催化氢化将它还原为式(I)的化合物。
这种方法在与前述醛不同的各种取代芳醛上进行，描述于英国专利GB798,001、德国专利DE3,105,446和法国专利FR1,496,304中；但是，当利用它制备式(I)的化合物时会导致一系列缺点，例如因为丙醛的自身缩合和/或后者与中间体(A)的反应，在羟醛缩合的过程中不能获得高于50-55％的收率；在碱性条件下需要使用化学选择性催化剂以避免在还原烯键的过程中将醛基同时还原为醇，需要通过蒸馏分离在还原反应的过程中由此形成的前述副产物。
可用于合成式(I)化合物的另一种合成方法利用在5-溴-1，3-苯并间二氧杂环戊烯与不饱和醇衍生物之间发生的海克反应(Heck Reaction)，然后换位，如下列合成方案所示。
该合成方案报告于欧洲专利EP119067、美国专利US4,070,374和有机化学学志(Journal of Organic Chemistry)41(7)，1976中。
该合成方案的替代方法报告于Bull.Soc.Chem.Fr.1961，1194-8和欧洲专利EP43526中，按下列合成方案，利用1，3-苯并间二氧杂环戊烯与异丁烯醛二乙酸酯的反应，随后将形成的中间体水解为不饱和醛，然后将不饱和醛还原，以获得结构式(I)的化合物。
上述两种方法都利用了昂贵或难以处理的催化剂，例如第一个例子中的钯络合物，第二个例子中的路易斯酸如四氯化钛和三氟化硼乙醚，而第一个例子中的试剂如5-溴-1，3-苯并间二氧杂环戊烯与第二个例子中的异丁烯醛二乙酸酯都是同样昂贵的试剂，这样就不允许在工业制备方法中生产如结构式(I)的化合物。
本文下面所报告和美国专利US4,435,585中所述的合成方案按照下列合成方案，利用5-丙酰-1，3-苯并间二氧杂环戊烯与醇的反应获得相应的缩酮，然后对不饱和醛进行酰化、水解和还原。
最后，日本专利JP10120674描述了按照本文下面报告的方案，使异黄樟脑(isosafrole)与威尔斯麦尔(Vilsmeier)试剂反应，然后还原结构式(A)的不饱和醛以获得式(I)的相应产物。
这种方法的缺点是使用了异黄樟脑，它是通过从通过从植物中提取获得的天然黄樟脑换位获得的成分，具有使用天然产物的典型限制。
因此，需要从工业角度易于实施并能以高收率获得式(I)化合物的方法。
在美国专利US4,182,730和“国际有机制备与程序(Organic Preparationsand Procedures Int.)”14(1-2)，9-20，1982中描述了一种方法，用于从来自相应烷基苯酮的制备α-烷基二氢肉桂醛或从α-四氢萘酮制备β-四氢化萘草醛(β-tetrahydronaphthalene carboxaldehydes)，该方法包括下列步骤：
a)使上述酮与Vilsmeier试剂反应获得相应的不饱和β-氯代-α-β醛，Vilsmeier试剂由N，N-二甲基甲酰胺(DMF)与POCl3的反应原位形成；
b)在碱的存在下用碳载钯氢化，获得前述烷基二氢肉桂醛或四氢化萘草醛。
通常在高于50℃的温度、优选在70-85℃之间实施步骤(a)。
步骤(b)中所用的碱通常选自碱金属或碱土金属的氢氧化物、碱金属或碱土金属的碳酸盐和胺。
没有在由芳基-烷基-酮与杂环缩合组成的底物上使用过该方法。
发明内容：
现在本申请人惊讶地发现，能够用从工业角度廉价和易于实施的方法以90-95％级别的高收率制备结构式(I)的化合物。
具体地，该方法包括以下步骤：
a)使5-丙醛基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯(III)与Vilsmeier试剂(II)在0℃和40℃之间的温度反应，
然后在无质子无极性溶剂中用碱处理反应混合物，以获得结构式(IV)的不饱和氯醛；
b)在载体型多相催化剂存在的情况下，催化剂包含选自Pt、Pd、Rh、Ru的金属，在有机碱的存在下或在有机碱与无机碱的混合物存在的情况下，使前面步骤中获得的结构式(IV)的不饱和氯醛与氢反应。
事实上本申请人惊讶地发现，必须在不高于40℃的温度下运行步骤(a)，否则会获得结构式(V)的化合物。
本发明方法目标的还一个优点包括用结构式(III)的酮作为试剂，其通过弗瑞德-克来福特酰化(Friedel-Crafts acylation)可以容易地从1，3-苯并间二氧杂环戊烯获得它，而1，3-苯并间二氧杂环戊烯是市售产品，如美国专利6,342,613中所述。
本发明的还一个目标是结构式(IV)的中间体。
附图说明：
图1为结构式(IV)所示中间体的GC-MS谱图。
图2为结构式(V)所示副产物的GC-MS谱图。
在上述两个附图中，第一个谱图是指通过电子碰撞(e.i.)获得的片断，而第二个谱图涉及通过化学电离(c.i.)获得的片段。
具体实施方式：
根据执行本发明方法的特别优选程序，通过使N，N-二甲基甲酰胺与无机酸卤化物反应，在步骤(a)中原位制备Vilsmeier试剂，无机酸卤化物最好选自PCl5、PCl3、POCl3、SOCl2、COCl2，更优选为POCl3。
步骤(a)中酮(III)与Vilsmeier试剂之间的反应温度优选在20℃-40℃之间，甚至更优选在30℃-35℃之间。
优选在碱金属或碱土金属的氢氧化物、强碱或碱土碱与弱有机酸或无机酸的盐中间选择步骤(a)中所用的碱。
它优选选自：碳酸钠、乙酸钠、氢氧化钠、氢氧化钙、碳酸钙，更优选为氢氧化钠。
在步骤(a)的结尾用碱处理时，所用的非质子非极性溶剂优选选自脂族烃、芳香烃、脂环烃、卤代脂族烃。
甚至更优选地，它选自：甲苯、己烷、环己烷、二氯甲烷。
根据特别优选的方案，它是甲苯。
在步骤(b)中，优选使用Pd/C作为氢化催化剂。
在相同的步骤中，优选用叔胺、甚至更优选三乙胺作为有机碱。无机碱优选为强碱或碱土碱与弱无机酸的盐，甚至更优选碳酸钠。
根据特别优选的方案，在本发明的方法目标中使用碳酸钠和三乙胺的混合物，因为这样能增加化学选择性(参见比较实施例)。
优选使用有机碱/无机碱混合物，其中有机碱/无机碱的摩尔比范围在5-25之间、更优选在10-20之间、甚至更优选在12-16之间，其中不饱和氯醛(IV)/总碱摩尔的摩尔关系范围在0.4-0.8之间，更优选在0.5-0.7之间。
步骤(b)的反应温度优选在40℃-110℃之间，优选在90℃-95℃之间。
优选在水存在的情况下实施步骤(b)。
根据特别优选的方案，从在步骤(a)中获得的中间体(部分地移除非质子非极性溶剂)直接以原始状态用于步骤(b)中，不进行纯化处理。
为了说明而非限制的目的对本发明方法目标的一些制备实施例进行描述。
例1-制备如结构式(IV)的中间体
向安装有滴液漏斗、冷凝器、温度计的2L反应器中装填200.5g(2.75摩尔)DMF；将它冷却到15℃，在2小时内滴加230g(1.5摩尔)POCl3。
将温度升至20℃，在搅拌下放置30分钟。
然后将它加热到35℃，滴加143.3g(0.5摩尔)溶于DMF的结构式(III)所示的酮。在35℃下搅拌6小时。将温度冷却到10℃，添加350g甲苯，在5小时内滴加950g 3M的NaOH(确保温度不超过20℃).
在滴加的结尾将温度升至25℃，在搅拌下放置2小时。然后相分离。用100ml甲苯萃取水相，在减压下(40℃/8mbar)部分地蒸发溶剂。
获得重为233.0g的粗产物，包含46.73％w/w中间体(IV)和0.27％w/w结构式(III)产物。
收率97％，转化率99.3％。
例2-制备中间体(IV)
使用与前面实施例中所述相似的操作条件，通过甲醇/水1/1v/v混合物结晶制备中间体(IV)。过滤并在25℃/8mbar的真空下干燥后，获得m.p.＝60-61℃(伴有软化)的结构式(IV)所示产物。
通过GC-MS、1H NMR和13C NMR分析分离的产物。
GC-MS谱图见附图1。
1H NMR(400MHz；CDCl3)：
δ，ppm：2.05(s，3H)；6.04(s，2H)；6.81(d，1H，J＝8.0Hz)；6.89(dd，1H，J1＝8.0Hz，J2＝1.5Hz)；6.94(d，1H，J＝1.5Hz)。
13CNMR(100MHz，CDCl3)：
δ，ppm：13.40(CH3)；101.79(O-CH2)，107.77，109.83，125.23(芳族CH)，136.07，154.06(乙烯基C)；129.42，147.90，149.55(芳族C)，190.16(CHO)。
例3-制备结构式(I)的化合物
向高压釜中添加：233.0g来自前面的步骤，包含46.73％不饱和氯醛(IV)的反应粗产物、5.2g(0.0485摩尔)Na2CO3、36.4g水、73.5g(0.728摩尔)三乙胺和2.18g 50％的5％湿Pd/C。
将反应混合物保持在搅拌下，在PH26bar、在95℃下氢化12小时。
在反应结尾时，过滤催化剂，滤液用50ml水洗涤。分离相。用50ml甲苯洗涤催化剂，用该甲苯萃取水相。在减压下(40℃/8mbar)蒸发溶剂。
获得重为105.3g的粗产物，包含相当于84.57wt％量的结构式(I)的化合物。
收率95.6％。
例1A-在70℃下进行的Vilsmeier反应
向安装有滴液漏斗、温度计和冷凝器的250ml反应器中装填40g(0.55摩尔)DMF。将温度保持在20-25℃，滴加46g(0.3摩尔)POCl3。将反应混合物在搅拌下放置约30分钟且温度保持在20℃，然后将反应混合物加热到70℃。
在30分钟内滴加28.7g(0.1摩尔)溶于DMF的酮(III)。
然后将反应混合物在70℃下搅拌5小时。
滴加67g(0.55摩尔)32％的NaOH(确保将温度保持在70℃)。
固体沉淀下来，将它过滤，用甲苯洗涤，然后在用32％的NaOH水溶液处理后，用甲苯萃取。通过蒸发溶剂获得油相，通过GC-MS和1H NMR和13C NMR分析该油，它具有前述结构式(V)的结构。
1HNMR(300MHz；CDCl3)：
δ，ppm：2.03(s，3H)；2.33(s，6H)；4.04(s，1H)；5.95(dd，1H，J＝1.5Hz)，5.97(dd，1H，J＝1.5Hz)，6.80，6.994(2s，2H).
13CNMR(75MHz，CDCl3)：
δ，ppm：12.82(CH3)；40.92(CH3)；72.32(CH)；101.10(O-CH2)；100.05，106.01(芳族CH)；127.43，135.91(乙烯基C)，134.78，138.9(芳族C)；146.01，147.36(芳族C)。
MS图见附图2。
例4-制备结构式(I)的产物
向高压釜中引入71.8g反应粗产物，它包括46.97wt％不饱和醛(IV)(相当于0.15摩尔，剩余由甲苯组成)、11.25g水、22.77g(0.225摩尔)三乙胺和0.67g 50％的5％湿Pd/C。
在PH2＝6bar和T＝95℃下氢化15小时。
过滤催化剂，用水洗涤，将水与滤液组合。分离相，用50ml甲苯洗涤催化剂，用该甲苯萃取水相。在与实施例3中所述相同的操作条件下减压蒸发溶剂。
获得重为30.75g的粗产物，包含相当于84.2wt％的化合物(I)和数量相当于6wt％的亚胡椒基丙醛[结构式(A)的产物]。
反应收率89.9％。
例2A-制备结构式(I)的产物
向高压釜中引入71.8g反应粗产物，包括46.97wt％不饱和醛(相当于0.15摩尔)、11.25g水、23.85g(0.225摩尔)碳酸钠和0.67g 50％的5％湿Pd/C。
得到了难以搅拌的浆状物，使反应不能继续。
Claims (26)
1.用于制备结构式(I)所示的3-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-2-甲基丙醛的方法，该方法包括以下步骤：
a)使5-丙醛基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯(III)
与威尔斯麦尔试剂(II)
在0-40℃的温度范围内反应，然后在非质子非极性溶剂中用碱处理反应混合物，以获得结构式(IV)所示的不饱和氯醛；
b)在载体型多相催化剂存在的情况下，催化剂包含选自钯、铂、铑、钌的金属，在有机碱的存在下或在有机碱和无机碱混合物的存在下，使前一步骤中获得的结构式(IV)不饱和氯醛与氢反应。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：威尔斯麦尔试剂是通过N，N-二甲基甲酰胺与无机酸卤化物反应在步骤a)中原位制备的。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述无机酸卤化物选自POCl3、SOCl2、COCl2、PCl5、PCl3。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述无机酸卤化物为PCl3。
5.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：酮(III)与威尔斯麦尔试剂(II)的之间反应在20-40℃的温度下进行。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于：所述温度范围为30-35℃。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤a)中所用的碱选自碱金属或碱土金属的氢氧化物、强碱或碱土碱与弱有机酸或无机酸的盐。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于：所述碱选自碳酸钠、碳酸钙、乙酸钠、氢氧化钠、氢氧化钙。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于：所述碱为氢氧化钠。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于：在步骤a)结束时，在用碱处理的过程中所用的非质子非极性溶剂选自脂族烃、芳香烃、脂环烃、卤代烃。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于：所述溶剂选自甲苯、己烷、环乙烷、二氯甲烷。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于：所述溶剂为甲苯。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤b)中使用的所述多相催化剂为Pd/C。
14.如权利要求1所述的方法，其特征在于：在步骤b)中使用包括叔胺的有机碱。
15.如权利要求1所述的方法，其特征在于：无机碱包括强碱或碱土碱与弱酸的盐。
16.如权利要求14所述的方法，其特征在于：叔胺为三乙胺。
17.如权利要求15所述的方法，其特征在于：所述盐为碳酸钠。
18.如权利要求16或17所述的方法，其特征在于：使用碳酸钠与三乙胺的混合物。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于：有机碱/无机碱的摩尔比范围在5-25，不饱和氯醛(IV)/总碱摩尔的摩尔比范围在0.4-0.8。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述有机碱/无机碱的摩尔比范围在10-20，所述不饱和氯醛(IV)/总碱摩尔的摩尔比范围在0.5-0.7。
21.如权利要求20所述的方法，其特征在于：所述有机碱/无机碱摩尔比范围为12-16。
22.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤b)在40-110℃的温度范围内进行。
23.如权利要求22所述的方法，其特征在于：步骤b)在90-95℃的温度范围内进行。
24.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤b)在水的存在下进行。
25.如权利要求1所述的方法，其特征在于：从在步骤a)中获得的中间体(IV)中部分地除去非质子非极性溶剂，不经过纯化处理将中间体(IV)用于步骤b)。
26.结构式(IV)的不饱和氯醛。
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