CN101583723A - 用于胆固醇测定的装置和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于采取血样及用于提供该血样进行所述血样中总胆固醇分析的取样装置。该装置包括用于通过毛细管作用接收待分析血样的接收腔，所述接收腔具有预定的小体积；和设置为与接收腔连通的分析腔，所述分析腔具有预定的光程距离。所述接收腔含有干燥的缓冲剂，而所述分析腔含有干燥的反应剂。本发明也涉及通过终点分析对血清/血浆的血样中总胆固醇浓度进行定量测定的方法。
Description
发明领域
本发明涉及用于测定血液中总胆固醇的装置和方法。特别地，本发明涉及用于血液中总胆固醇分光光度测量的取样装置和方法。
发明背景
胆固醇是对于身体细胞必不可少且主要由肝产生的固醇脂。由于胆固醇是疏水性的，其不能在血流中直接溶解及运输，但作为脂蛋白的一部分而运输。血液胆固醇的大部分(约80％)作为LDL(低密度脂蛋白)颗粒的一部分而存在，但也有其他的脂蛋白，例如HDL(高密度脂蛋白)、运输胆固醇。出于临床分析的目的，LDL和HDL胆固醇的水平都受到显著关注，此外总血液胆固醇浓度也非常重要。
在20世纪90年代末期的高胆固醇血症治疗中，增加了与引入若干新药如斯特汀相关的用于筛选和监控胆固醇的即时检验(point of care)方法的需求，并且具有可取的大约3％的不精确度的关于精确性和准确性的临床要求很高。显然，对于血液中总胆固醇的定量测定的简单、快速且非温度依赖型检测对于诊疗室是重要的辅助手段。
用于总胆固醇测量的化学和酶促方法是已知的并且在医院的中心实验室进行对血清或血浆中总胆固醇的测量。最常用的化学方法是利伯门-伯查德(Liebermann-Burchard)反应，其中胆固醇作为典型的醇与强的、浓酸反应产生有色物质。然而当今大多数使用的是酶促方法。酶促反应由胆固醇酯的水解形成游离胆固醇开始，并且随后由胆固醇氧化酶这一酶氧化该游离胆固醇。该酶以良好的稳定性著称，其易于使用并且其是市售可得的。
用于胆固醇测定的另一种酶是胆固醇脱氢酶，其使用公开于专利公开号EP 0244825的分析部分中。根据此公开，必须在特定温度下孵育样品规定的时间。胆固醇脱氢酶在胆固醇测定上的应用也公开于例如美国专利4892816和4181575中。两专利都涉及通过湿化学方法的总胆固醇测定，该方法包括长的孵育时间和限定的温度。
为了提供对血液中总胆固醇测定的新型、快速且简单的方法，尤其研究了包括美国专利4088448中首次公开的那类干反应剂的一次性装置(微量吸收池)，这类微量吸收池的使用提供了若干优点。该微量吸收池允许在用于随后测量的相同的容器中进行液体取样，将该样品与适合的反应剂(例如用于生色)混合。此外，简化了取样程序，减少了用具的数量并且在多数情况下，视分析的类型而定，通过进行与实施该分析的操作者的操作技术无关的分析程序明显提高了分析的精度。该程序也显著地加快，因为其允许液体样品立即与反应剂混合并且随后允许此后很快进行测量而没有耗时的中间步骤。
发明目的
本发明的一个目的涉及用于血液中总胆固醇的简单定量测定的取样装置和方法。
本发明的另一目的涉及用于血液中总胆固醇的定量测定的取样装置和方法，该方法可以在环境温度下进行。
本发明的其它目的在于提供包括胆固醇反应剂组合物的取样装置，该组合物可以被存储更长的时间。
本发明的再一其它目的在于提供用于血液中总胆固醇的定量快速测定的取样装置。
本发明的再一其它目的在于提供用于血液中总胆固醇的定量终点测定的取样装置。
本发明的再一其它目的在于提供用于血清/血浆中总胆固醇的定量测定的取样装置，其中将未稀释的全血引入到该装置中。
发明概述
在研发本发明的取样装置和方法时，在根据美国专利4088448的微量吸收池(如上面所讨论)中使用胆固醇氧化酶的若干尝试都失败了并且不能获得可重复的结果。据认为这些失败是由于具有毛细管孔的微量吸收池的构造在微量吸收池中产生特定的反应环境以及该环境不适于使用胆固醇氧化酶的反应的事实。
另一种酶(胆固醇脱氢酶)与其他用于胆固醇测定所需的反应剂组合也不能令人满意地工作。然而，出乎意料地发现，如果将反应所需的缓冲剂从该装置中包括脱氢酶的反应剂组合物剩余部分中分离出，可以获得总胆固醇成功的非温度依赖型终点定量测定。
因而发现上述目的通过如下所限定的本发明取样装置以及也通过使用本发明方法而全部或部分实现。
本发明的取样装置是用于采取血样以及用于提供该血样以进行所述血样中总胆固醇分析的取样装置，所述装置包括：用于通过毛细管作用接收待分析血样的接收腔，所述接收腔具有预定的小体积；和设置为与该接收腔连通的分析腔，所述分析腔具有预定的光程距离；所述接收腔含有干燥的缓冲剂，而所述分析腔含有干燥的反应剂。
本发明的方法是通过终点分析用于血清/血浆的血样中总胆固醇浓度定量测定的方法，包括：a)将血清/血浆与干燥的缓冲剂接触，从而所述缓冲剂溶解在血样中并缓冲该血样；b)将小的确定体积的经缓冲血清/血浆与干燥的反应剂接触，所述反应剂包括胆固醇脱氢酶；胆固醇酯酶；来自心肌黄酶、吩嗪硫酸甲酯、吩嗪硫酸乙酯(phenazine ethosulphate)、吩嗪硫酸苯酚(phenazine phenosulphate)和麦尔多拉蓝组成的组的一或多种物质；来自NAD、NADP、硫代NAD、硫代NADP、烟酰胺嘌呤二核苷酸、烟酰胺甲基嘌呤二核苷酸和烟酰胺-2-氯-甲基嘌呤二核苷酸组成的组的一或多种物质；由聚氧代乙烯类、烷基葡糖苷类、硫代葡糖苷类、共聚物和胆酸类组成的组的一或多种表面活性剂；以及氧化还原指示剂染料；和c)通过透射分光光度法在预定的光程距离测量确定体积的经缓冲血清/血浆中由反应剂与胆固醇反应所带来的颜色变化，以定量测定其中的胆固醇浓度。
附图简要说明
图1是本发明取样装置的一个实施方式的示意性正视图。图1也示意性地说明使用所述取样装置的方法的一个实施方式。
图2是公开了根据本发明方法的实施方式进行胆固醇测定以及参照方法相应测定之间的相关性的图表。
发明详细说明
本发明特别涉及在小体积血液中总胆固醇测定。该上下文中，术语“血液”旨在意指全血，血浆和/或血清。根据本发明优选的实施方式，引入该装置的血液既不是经稀释过的也不是经预处理过的。术语“小体积”意指0.1和0.001ml之间的体积，优选0.03和0.001ml之间的体积。
指明的“血清/血浆”或“血浆/血清”旨在包含血清、血浆和它们之间的任何中间态。有时并不明确限定一血液级分为“血清”或“血浆”的原因在于如果在从患者获得血液后的几分钟内分析血样而不加入抗凝剂，将不会有时间形成真正的血清，而该测量是在除去血细胞后于血浆和血清间的中间态中进行。如果在自患者获得血液后几乎直接进行细胞去除和测量，那么该测量将实质上是在血浆中进行。由于自血清中除去纤维蛋白原，血浆和血清中都存在的血液成分在血浆中的浓度将以比在血清中的浓度小3％存在。
该申请中，术语“腔”旨在被理解为由壁表面确定的体积或小室。然而根据本发明的装置的腔(体积)并不由这些表面完全限定或封闭，而具有入口和/或出口，该处的表面不完全接合在一起。该腔(体积)通常不是排空的，而可含有气体(通常是空气)，干燥的反应剂和/或缓冲剂，液体(例如当装置使用时的血样)等。
以这样的方式设计本发明的取样装置，即其保持干燥的缓冲剂与干燥的反应剂隔开，从而当反应剂是干燥形式时使得将该反应剂保持在与缓冲剂pH无关的pH成为可能(例如，在取样装置的储存期间)。通过能够最优化针对储存稳定性的反应剂的pH而不考虑与血样反应的最佳反应剂的pH，可以大大提高本发明装置的贮藏期限。这是通过用多个腔来装备该取样装置而实现的。
换言之，如果血样首先与缓冲剂接触并将其溶解，然后与反应剂接触并也将其溶解，那么反应剂的化合物只经历由在与血样接触后的缓冲剂所引起的pH。由于干燥的反应剂只在其需要与样品反应时与之接触，用该取样装置避免了在缓冲剂引起的pH下反应剂化合物长期稳定性的问题。
在其最简单的形式中，将血清/血浆样品引入取样装置，并且这种情况下，只需要接收和分析腔。然而，在其的市场上引起最多兴趣的形式中，将未稀释的全血样品引入该装置。这种情况下，需要设计该装置以便包括其他适于通过离心除去样品中血细胞的腔，因为该细胞如果存在于分析腔中将干扰胆固醇测定。公开了通过离心作用除去血细胞并且可以使用的装置是例如美国专利5 472 671的装置(其在此通过引用作为参考)。
接收腔具有预定体积，该体积允许该腔接收预定的、不变体积的血液(血清/血浆)，该血液随后可转移到分析腔。这保证了特定且已知体积与分析腔中干燥的反应剂反应。
分析腔具有预定的光程距离，其保证当在分析腔上使用光度计以获得测量值时，该数值可与其中的血样的胆固醇浓度直接相关。
对于血清级分中总胆固醇的测定，本发明方法因而也可包括在取样装置中全血离心以用于从全血中除去血细胞和纤维蛋白原，之后将由此获得的血清与干燥反应剂接触。
类似地，对于血浆级分中总胆固醇的测定，本发明的方法可包括在取样装置中将未改变的全血与抗凝剂相接触并将获得的混合物进行离心以除去血细胞，之后将由此获得的血浆与干燥反应剂接触。
可在将血样引入取样装置前任选地通过使用抗凝剂，或者在引入全血后通过如取样装置的离心进行这些制备步骤，离心。参考图1，后一情况下可利用包括4个腔的取样装置：第一腔1(进入腔)，通过入口与取样装置的周围事物相连，并且任选地含有干燥添加剂如湿润剂和/或抗凝剂，其用于通过毛细管作用自该装置外接收血样，优选全血；第二腔2(离心接受腔)，优选为非毛细管，其与第一腔1相连并且进入该腔的样品可通过离心作用而转移；第三腔3(接收腔)，优选为毛细管并且含有干燥的缓冲剂及任选的湿润剂，其与第二腔2相连并且进入该腔的样品的血清/血浆级分可在离心结束后通过毛细管作用而被转移；和第四腔4(分析腔)，其含有干燥反应剂且与第三腔3相连并且进入该腔的样品可通过离心作用而被转移。
上述四腔装置的优选用途是将来自患者针刺指尖的全血直接引入到该装置中。参考图1，首先将血液通过毛细管作用吸至进入腔1(步骤10)。这可由在制造该装置时沉积在进入腔1中的干燥形式的湿润剂，以及通过具有尖部设计的装置所辅助，该装置在进入腔1的入口处设有尖，该尖可与针刺手指的血液接触。该装置可然后进行离心作用(步骤11)以便将血液自进入腔1转移至离心接受腔2，并且以致使血液中的血细胞实质上与血浆分离(步骤12)。在离心后，血浆通过毛细管作用从离心接受腔2被吸至接收腔3(步骤13)，在该接收腔3处，干燥的缓冲剂迅速溶解在由接收腔3的体积所限定的特定体积的血浆中。缓冲剂在血浆中溶解后对其进行缓冲，使该装置再次进行离心(步骤4)从而将经缓冲的血浆转移至分析腔4，在分析腔4中，用于胆固醇测定的干燥的反应剂溶解在该经缓冲的血浆中。在与反应剂反应后，通过吸收光度计测定血浆中的总胆固醇。
该取样装置可以是一次性的，即其设置为只使用一次。该取样装置提供用来进行总胆固醇测定的试剂盒，其可以在使用前稳定地存储很长时间，因为该取样装置能够接收液体样品并且容纳所有需要的反应剂以便呈现该样品用于胆固醇测量。这尤其在如果该取样装置适于只使用一次时是允许的并且可形成而不考虑清洁该取样装置及再利用反应剂的可能性。本发明取样装置的相同单元可以极小的偏差容限而大量生产，从而可直接将使用一个特定单元进行的测量与使用相同发明的取样装置的其他单元进行的测量相比较。
此外，取样装置可用塑料材料注塑而成并且从而可以低成本制造。因此，使用一次性取样装置还可以是划算的。
此外，通过由刚性塑料材料形成取样装置，在该装置的操作和使用期间可使该设计不变形，从而确保在制造后装置腔的不变体积和形状，结果是也确保不变的光程距离。
根据本发明方法的一个实施方式，用所示反应剂成分进行下面的反应步骤：
干燥反应剂的成分并不局限于上面反应方案中示例的那些，但将在下面更具体的讨论。
胆固醇酯酶可获自不同的物种，具有不同摩尔质量、最佳pH等。
辅酶可为NAD，优选β-NAD、NADP、硫代NAD、硫代NADP、烟酰胺嘌呤二核苷酸、烟酰胺甲基嘌呤二核苷酸和烟酰胺-2-氯-甲基嘌呤二核苷酸。
胆固醇脱氢酶也可以获自不同的物种，具有不同摩尔质量、最佳pH等。涉及胆固醇脱氢酶的出版物的实例是日本专利早期公开No.89,183/1983和89,200/1983，其中公开了胆固醇脱氢酶的制备。本发明胆固醇脱氢酶只包括NAD或NAD类似物依赖的酶。
心肌黄酶也可以获自不同物种且市售可得。然而心肌黄酶可以由已知物质所替代，例如吩嗪硫酸甲酯、吩嗪硫酸乙酯、吩嗪硫酸苯酚和麦尔多拉蓝等。也存在其他已知的NAD类似物，例如熟知的NADP，其可以被胆固醇脱氢酶反应所还原并将该还原转移至指示剂或着色体系。
氧化还原指示剂染料的实例是MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-1)-2，5-二苯基-2H-四氮唑溴盐)，其在用于本发明方法时产生良好的结果，当然可以使用许多其他四氮唑化合物。也存在若干其他已知类型的变色物质，其在受到NADH和心肌黄酶影响时能够改变颜色。四氮唑化合物是有利的，因为在通常还原条件下不可逆地形成甲染料。根据MTT的优选实施方式，将MTT用作氧化还原指示剂染料并且在630-680nm的范围(最特别是640nm)测量吸收，背景校正的测量在700-900nm的范围或更具体在700nm或840nm。
对于吸收测量的波长取决于所用的氧化还原染料。对于适合用于本发明方法的染料，该波长可在500和750nm之间变化。
此外，反应剂可以含有非离子表面活性剂例如聚氧代乙烯和/或烷基葡糖苷和/或硫代葡糖苷和/或共聚物和/或阴离子表面活性剂，例如胆酸或作为裂解脂蛋白试剂的酶例如磷脂酶。此外可使用表面活性剂来润湿干燥反应剂基质。理想地，表面活性剂应展现下述特性：
1.通过减小表面张力造成干反应剂的快速凝结。
2.裂解脂蛋白以释放胆固醇和胆固醇酯。
3.保持所形成的溶解的甲
。
干燥的反应剂组合物中不同成分的含量并不是关键，但对于1ml未稀释的全血样品的计算可优选下述范围：
| 物质 | 数量 |
| 胆固醇酯酶 | 20-5000U/mL |
| 胆固醇脱氢酶 | 20-5000U/mL |
| 心肌黄酶(/类似物) | 20-50000U/mL |
| β-NAD(/类似物) | 12-100mmol/mL |
| 氧化还原指示剂染料/四氮唑盐(MTT-Br)(/类似物) | 12-25mmol/mL |
| Triton X-100 | 0，1-5％(w/w) |
混合上述物质以便形成悬液，可在本发明取样装置的分析腔中将其冷冻干燥。
通过下面非限制实例来说明本发明。
实施例
血清/血浆中胆固醇的测定
制备在水中的包括1％triton X-100的反应剂溶液。
将MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-1)-2，5-二苯基-2H-四氮唑溴盐)加入该溶液并混合直至MTT溶解。向所获得的溶液中加入胆固醇脱氢酶、胆固醇脂酶、心肌黄酶和β-NAD的水性溶液并且将3-6μl的此溶液装入本发明的一次性取样装置的分析腔4中。
1ml反应剂组合物中包括：
200U胆固醇酯酶，Genzyme
200U胆固醇脱氢酶，Amano
1700U心肌黄酶，Unitika
20mM β-NAD，Sigma
15mM MTT-Br，Acros
10mg Triton X-100，Merck
1mL经过离子交换的水
以类似方式将具有pH9.0的Tris缓冲溶液装入本发明的一次性取样装置的接收腔3中。
将包括反应剂和缓冲剂的取样装置在-45℃冷冻并冷冻干燥以便获得包括在各自腔中干燥的反应剂和干燥的缓冲剂的取样装置。
按下述使用一种所获得的取样装置：
将确定的血清/血浆样品体积通过毛细管作用吸到接收腔3中。在血清/血浆中溶解干燥的缓冲剂。然后将取样装置进行离心以便迫使经缓冲的血清/血浆进入含有干燥的反应剂的分析腔4中。在血清/血浆中溶解干燥的反应剂组合物，由此pH变为8.5，并且血清/血浆胆固醇按如上述化学反应所限定的与胆固醇酯酶及胆固醇脱氢酶反应。该化学反应导致染料浓度的改变。通过在640nm的透射分光光度法测量以及对在840nm的背景进行补偿，可以定量测定血清/血浆样品中胆固醇的浓度。进行从提取样品到测量的整个过程通常花费小于5分钟，通常约2分钟。
图2公开了用于终点测定的根据本发明的胆固醇测定和参照方法之间的关系，并且可以看出其一致性良好。
Claims (17)
1.一种用于采取血样以及用于提供该血样以进行所述血样中总胆固醇分析的取样装置，所述装置包括：
接收腔(3)，用于通过毛细管作用接收待分析的血样，所述接收腔具有预定的小体积；和
分析腔(4)，设置为与该接收腔(3)连通，所述分析腔具有预定的光程距离；
所述接收腔(3)含有干燥的缓冲剂，而所述分析腔(4)含有干燥的反应剂。
2.根据权利要求1的装置，其中所述装置由刚性材料制造并且分析腔(4)具有不变的光程距离。
3.根据权利要求1或2的装置，其中接收腔(3)中含有的缓冲剂具有pH 8-10，优选9。
4.根据权利要求1-3中任一项的装置，其中接收腔(3)含有湿润剂。
5.根据权利要求1-4中任一项的装置，其中分析腔(4)与接收腔(3)连通以致阻止来自接收腔(3)的血样向分析腔(4)的自发流动以及以致可通过向该装置施加离心作用而迫使血样自接收腔(3)进入分析腔(4)。
6.根据权利要求1-5中任一项的装置，其中分析腔(4)中含有的反应剂包括：
胆固醇脱氢酶；
胆固醇酯酶；
来自心肌黄酶、吩嗪硫酸甲酯、吩嗪硫酸乙酯、吩嗪硫酸苯酚和麦尔多拉蓝组成的组的一或多种物质；
来自NAD、NADP、硫代NAD、硫代NADP、烟酰胺嘌呤二核苷酸、烟酰胺甲基嘌呤二核苷酸和烟酰胺-2-氯-甲基嘌呤二核苷酸组成的组的一或多种物质；
由聚氧代乙烯类、烷基葡糖苷类、硫代葡糖苷类、共聚物和胆酸类组成的组的一或多种表面活性剂；以及
氧化还原指示剂染料。
7.根据权利要求6的装置，其中氧化还原指示剂染料是3-(4，5-二甲基噻唑-2-1)-2，5-二苯基-2H-四氮唑溴盐(MTT)。
8.根据权利要求1-7中任一项的装置，其中反应剂包括心肌黄酶。
9.根据权利要求1-8中任一项的装置，进一步包括：
进入腔(1)，通过毛细管作用自该装置外的位置采取血样；和
离心接受腔(2)，其设置为与进入腔(1)连通以致阻止血样自进入腔(1)向离心接受腔(2)的自发流动以及以致通过向该装置施加离心作用可迫使该血样自进入腔(1)进入离心接受腔(2)，
所述离心接受腔(2)与接收腔(3)毛细管相连以允许通过毛细管作用将血样自离心接受腔(2)向接收腔(3)运输。
10.一种通过终点分析来定量测定血清/血浆的血样中总胆固醇浓度的方法，包括：
a)将血清/血浆与干燥的缓冲剂接触(13)，从而将所述缓冲剂溶解在血样中并缓冲该血样；
b)将小的确定体积的经缓冲血清/血浆与干燥的反应剂接触(14)，所述反应剂包括：
胆固醇脱氢酶；
胆固醇酯酶；
来自心肌黄酶、吩嗪硫酸甲酯、吩嗪硫酸乙酯、吩嗪硫酸苯酚和麦尔多拉蓝组成的组的一或多种物质；
来自NAD、NADP、硫代NAD、硫代NADP、烟酰胺嘌呤二核苷酸、烟酰胺甲基嘌呤二核苷酸和烟酰胺-2-氯-甲基嘌呤二核苷酸组成的组的一或多种物质；
由聚氧代乙烯类、烷基葡糖苷类、硫代葡糖苷类、共聚物和胆酸类组成的组的一或多种表面活性剂；以及
氧化还原指示剂染料；和
c)通过透射分光光度法，在预定的光程距离测量在确定体积的经缓冲血清/血浆中由反应剂与胆固醇反应所引起的颜色变化，以定量测定其中的胆固醇浓度。
11.根据权利要求10的方法，其中氧化还原指示剂染料是3-(4，5-一甲基噻唑-2-1)-2，5-二苯基-2H-四氮唑溴盐(MTT)。
12.根据权利要求10或11的方法，其中在630-680nm的范围，优选在640nm进行透射分光光度法测量。
13.根据权利要求10-12中任一项的方法，还包括在高于700nm的波长进行第二透射分光光度法测量以补偿背景干涉。
14.根据权利要求10-13中任一项的方法，其中反应剂包括心肌黄酶。
15.根据权利要求10-14中任一项的方法，其中经缓冲血浆或血清小的确定体积在0.1和0.001ml之间。
16.根据权利要求10-15中任一项的方法，所述方法还包括在进行步骤a)之前从全血中除去血红细胞的对全血的离心(12)，用于确定所述全血的血清/血浆级分中胆固醇浓度。
17.根据权利要求10-16中任一项的方法，其中在血清/血浆的pH为8-9，优选8.5进行测量。
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