CN101580478A - 一种用微波合成三方向树形分子核的方法 - Google Patents

一种用微波合成三方向树形分子核的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用微波合成三方向树形分子核的方法，有以下步骤：三腈的合成：三乙醇胺溶于盛有1，4－二氧六环的反应容器中，向其中加入强碱类催化剂和冠醚类相转移催化剂；然后向反应体系中加入丙烯腈，置于微波反应器中进行微波辐照，得到三腈；三酯的合成：将所得三腈溶于盛有甲醇的反应容器中，再加入浓硫酸；置于微波反应器中，进行微波辐照，得到三酯；三胺的合成：将所得三酯溶于盛有甲醇的反应容器中，再加入乙二胺；置于微波反应器中，进行微波辐照，即可得到三方向树形分子核。本发明与现有技术相比，具有以下优点：微波加热，辐射能量大，有效的缩短树形分子核的合成反应时间；能够较明显的提高产率，特别是针对腈醇解时，效率明显。

Description

一种用微波合成三方向树形分子核的方法
技术领域
本发明涉及一种用微波合成三方向树形分子核的方法。
背景技术
树形分子是一类新型的合成大分子，其许多独特的性质，近年来均引起相关领域普遍关注。它在结构上具有高度几何对称性、精确的分子结构、低的分散系数、大量的表面官能团、以及可控的内部空腔和分子尺寸等特点，可用于催化、药物代谢、基因载体等众多领域。
研究结果表明，在众多树形分子中，聚酰胺一胺类树形分子在低代数(3代以下)时为敞开和相对疏松的结构，在高代数(4代以上)则是表面紧密堆积的结构。聚酰胺一胺类树形分子尺寸处于纳米范围，每增长一代，分子尺寸大约增长1.3纳米。其中4代(约4.0nm)、5代(约5.3nm)、6代(约6.7nm)、7代(约8.0nm)的聚酰胺一胺类树形分子尺寸分别与细胞色素C、血红蛋白、前白蛋白和蚯蚓血红蛋白接近。聚酰胺一胺类分子这种与生物大分子大小相近的特点使得它很适合作为生物模拟体系，并应用于生物医药领域。
目前，聚酰胺一胺类树形分子最热门的研究领域之一是作为基因转染载体，部分降解的聚酰胺一胺类树形分子在基因转染方面比完整的树形分子有着更好的表现。这与部分降解的聚酰胺一胺类树形分子具有柔顺的分子结构有关。因为结构更为松散灵活树形分子，可以与DNA形成更紧密的复合物，有利于通过胞吞途径进行基因转染。以三乙醇胺为引发核的三方向树形分子，其树形分子核具有较大的空间结构，由此得到的树形分子比传统的以氨为核的树形分子结构更为松散灵活柔顺，有利于提高其基因转染效率，因此其在生物医用领域如基因转染方面有较好的应用前景。
一般而言，树形分子由三部分构成：树形分子核；与树形分子核径向连接的内层重复单元；与最外层一代重复支化单元连接的含末端基团的树形分子表面。
树形分子核是树形分子代数增长的起点(即树形分子的0代)，其表面为氨基，可通过交替的酰胺化反应和Michael加成进行树形分子的代数增长。常见的被用作聚酰胺一胺树形分子核的物质主要包括两类：一类是表面具有氨基，可以直接作为树形分子核的小分子化合物，如乙二胺、丁二胺；另一类是本身不能直接作为树形分子核，而需要通过逐步的化学改性将其表面转化为氨基的小分子化合物。后者一般多是一些表面全为羟基的醇胺或多羟基醇，如三乙醇胺、季戊四醇，将这一类物质转化成树形分子核时，为了得到足够大的树形分子内部空腔和末端为氨基的表面，其反应历程一般分为三步：首先是与丙烯腈的Michael加成，然后再是加成产物的醇解，最后是醇解所得酯的酰胺化，最终得到目标产物-树形分子核。然而这些反应在目前采用常规方法进行合成的情况下，均耗时较长，且在腈醇解这一步还存在产率过低的问题，以致拖延了整个树形分子的合成周期，增加了相应的合成成本，从而限制了同类别树形分子本身的应用与发展。
为了提高反应效率，微波合成已经成为有机合成中的一个重要方法。与传统的加热方法相比，微波加热效率更高，具有大幅缩短反应时间、提高产率、能耗低等诸多优点。对于微波合成，已有相关文献报道，其中，Hawker等报道了利用微波辐射催化促进聚合物的合成(United States Patent Application：20080009558)，Hargett等则报道了通过控制微波条件以加快化学反应速度(United States Patent Application：20070295594)。
发明内容
本发明所要解决的问题是针对上述现有技术而提供一种能够在较短时间内利用微波法快速合成出三方向树形分子核的方法。
本发明为解决上述提出的问题所采用解决方案为：一种用微波合成三方向树形分子核的方法，其特征在于包括有以下步骤：
A)三腈的合成：
(1)取一定量三乙醇胺溶于盛有1，4-二氧六环的反应容器中，向其中加入强碱类催化剂和冠醚类相转移催化剂；
(2)然后向反应体系中加入丙烯腈，其中三乙醇胺与丙烯腈的摩尔比为：三乙醇胺∶丙烯腈＝0.1～0.33∶1；
(3)将反应容器置于微波反应器中，进行微波辐照，即可得到三腈；
反应式如下：
Figure A20091006269900041
B)三酯的合成：
(1)将步骤A)所得三腈溶于盛有甲醇的反应容器中，再加入强酸类催化剂浓硫酸；
(2)将反应容器置于微波反应器中，进行微波辐照，即可得到三酯，其中三腈与甲醇的摩尔比为：三腈∶甲醇＝0.05～0.33∶1；
反应式如下：
Figure A20091006269900051
C)三胺的合成：
(1)将步骤B)所得三酯溶于盛有甲醇的反应容器中，再加入乙二胺；
(2)将反应容器置于微波反应器中，进行微波辐照，即可得到三胺，即三方向树形分子核，其中乙二胺与三酯的摩尔比为：乙二胺∶三酯＝12～25∶1。
反应式如下：
Figure A20091006269900052
按上述方案，步骤A)所述的强碱类催化剂为氢氧化钾水溶液或氢氧化钠水溶液。
按上述方案，步骤A)所述的冠醚类相转移催化剂为18-冠-6醚。
按上述方案，步骤A)所述的微波辐照为在65～325W微波辐照范围内反应30～70min。
按上述方案，步骤B)所述的微波辐照为在325～520W微波辐照范围内反应60～80min。
按上述方案，步骤C)所述的微波辐照为在65～195W微波辐照范围内反应50～70min。
本发明微波合成三方向树形分子核的方法与现有技术相比，具有以下优点：
(1)本发明采用微波加热，辐射能量大，能够有效的缩短树形分子核的合成反应时间；
(2)采用微波加热，能够较明显的提高产率，特别是针对腈醇解时，效率更明显。
微波合成与普通方法合成数据对比
Figure A20091006269900053
Figure A20091006269900061
附图说明
图1为三方向树形分子核第一步产物三腈的红外光谱图。2251.22为-CN，2884.53～2921.98为-CH2-，1018.25～1118.45为-O-；
图2为三方向树形分子核第二步产物三酯的红外光谱图。1743.81为-OCO-，2854.69～2925.02为-CH2-，1033.52～1118.09为-O-；
图3为三方向树形分子核第三步产物三胺的红外光谱图。3348.00为-NH2，1569.66～1646.11为-NHCO-，2873.11～2930.37为-CH2-，1113.58为-O-；
图4为三方向树形分子核第一步产物三腈的核磁氢谱图。3.668～3.708为-OCH 2CH2CN，3.591～3.627为＞NCH2CH 2O-，2.822～2.857为-OCH2CH 2CN，2.600～2.641为＞NCH 2CH2O-，相对应特征峰的峰面积比为1∶1∶1∶1；
图5为三方向树形分子核第二步产物三酯的核磁氢谱图。3.764～3.786为-OCH 2CH2COO-，3.675为-OCH 3，3.427～3.445为＞NCH2CH 2-，2.748～2.785为＞NCH 2CH2-，2.523～2.538为-OCH2CH 2COO-，相对应特征峰的峰面积比为2∶1∶1∶1；
图6为三方向树形分子核第三步产物三胺的核磁氢谱图。3.563～3.602为-OCH 2CH2CONH-，3.388～3.423为＞NCH2CH 2OCH2-和-CONHCH 2-，3.068～3.132为-CH2CH 2NH2，2.536～2.627为＞NCH 2-，2.369～2.406为-OCH2CH 2CONH-，相对应特征峰的峰面积比为1∶1∶1∶2∶1。
具体实施方式
下面通过实施例进一步介绍本发明，但是实施例不会构成对本发明的限制。
以下实施例中例1～例6为微波合成三方向树形分子核，其中例1、例2、例3为三腈的合成，例4、例5、例6为三酯的合成，例7、例8、例9为三胺的合成。
实施例1：
(1)取1g三乙醇胺溶于10ml 1，4-二氧六环中，向其中加入氢氧化钾水溶液(9mmol KOH/2.5ml H2O)，搅拌均匀，加入80mg 18-冠-6醚；
(2)加入0.02mol丙烯腈；
(3)将反应容器置于微波反应器中，在325W微波辐照下加热回流30min，停止反应，柱层析分离得到三腈1.480g，产率：71.62％。
实施例2：
(1)取1g三乙醇胺溶于10ml 1，4-二氧六环中，向其中加入氢氧化钾水溶液(9mmol KOH/2.5ml H2O)，搅拌均匀，加入80mg 18-冠-6醚；
(2)加入0.03mol丙烯腈；
(3)将反应容器置于微波反应器中，在195W微波辐照下加热回流50min，停止反应，柱层析分离得到三腈1.490g，产率：72.08％。
实施例3：
(1)取1g三乙醇胺溶于10ml 1，4-二氧六环中，向其中加入氢氧化钾水溶液(9mmol KOH/2.5ml H2O)，搅拌均匀，加入80mg 18-冠-6醚；
(2)加入0.06mol丙烯腈；
(3)将反应容器置于微波反应器中，在65W微波辐照下加热回流70min，停止反应，柱层析分离得到三腈1.499g，产率：72.53％。
实施例4：
(1)将实施例1中所得三腈取1g溶于0.01mol甲醇中，向其中加入1ml浓硫酸；
(2)将反应容器置于微波反应器中，在520W微波辐照下加热回流60min，停止反应；
(3)取饱和碳酸钠水溶液将粗产物中和至弱碱性，分层萃取合并有机相，柱层析法分离得到三酯1.055g，产率：79.85％。
实施例5：
(1)将实施例2中所得三腈取1g溶于0.02mol甲醇中，向其中加入1.5ml浓硫酸；
(2)将反应容器置于微波反应器中，在450W微波辐照下加热回流70min，停止反应；
(3)取饱和碳酸钠水溶液将粗产物中和至弱碱性，分层萃取合并有机相，柱层析法分离得到三酯1.028g，产率：77.83％。
实施例6：
(1)将实施例3中所得三腈取1g溶于0.06mol甲醇中，向其中加入2ml浓硫酸；
(2)将反应容器置于微波反应器中，在325W微波辐照下加热回流80min，停止反应；
(3)取饱和碳酸钠水溶液将粗产物中和至弱碱性，分层萃取合并有机相，柱层析法分离得到三酯1.007g，产率：76.25％。
实施例7：
(1)将实施例4中所得三酯取1g溶于10ml甲醇溶液中，向其中加入0.03mol乙二胺；
(2)将反应容器置于微波反应器中，在195W微波辐照下加热回流50min，停止反应；
(3)粗产物乙醚沉降，柱层析分离得三胺835mg，产率：69.27％，即三方向树形分子核。
实施例8：
(1)将实施例6中所得三酯取1g溶于15ml甲醇溶液中，向其中加入0.04mol乙二胺；
(2)将反应容器置于微波反应器中，在150W微波辐照下加热回流55min，停止反应；
(3)粗产物乙醚沉降，柱层析分离得三胺827mg，产率：68.56％，即三方向树形分子核。
实施例9：
(1)将实施例5中所得三酯取1g溶于20ml甲醇溶液中，向其中加入0.06mol乙二胺；
(2)将反应容器置于微波反应器中，在65W微波辐照下加热回流70min，停止反应；
(3)粗产物乙醚沉降，柱层析分离得三胺831mg，产率：68.92％，即三方向树形分子核。
本发明所列举的各原料都能实现本发明，以及各原料的上下限取值、区间值都能实现本发明；在此不一一列举实施例。本发明的工艺参数(如温度、时间等)的上下限取值、区间值都能实现本发明，在此不一一列举实施例。

Claims (6)

1、一种用微波合成三方向树形分子核的方法，其特征在于包括有以下步骤：
A)三腈的合成：
(1)取一定量三乙醇胺溶于盛有1，4-二氧六环的反应容器中，向其中加入强碱类催化剂和冠醚类相转移催化剂；
(2)然后向反应体系中加入丙烯腈，其中三乙醇胺与丙烯腈的摩尔比为：三乙醇胺∶丙烯腈＝0.1～0.33∶1；
(3)将反应容器置于微波反应器中，进行微波辐照，即可得到三腈；
B)三酯的合成：
(1)将步骤A)所得三腈溶于盛有甲醇的反应容器中，再加入强酸类催化剂浓硫酸；
(2)将反应容器置于微波反应器中，进行微波辐照，即可得到三酯，其中三腈与甲醇的摩尔比为：三腈∶甲醇＝0.05～0.33∶1；
C)三胺的合成：
(1)将步骤B)所得三酯溶于盛有甲醇的反应容器中，再加入乙二胺；
(2)将反应容器置于微波反应器中，进行微波辐照，即可得到三胺，即三方向树形分子核，其中乙二胺与三酯的摩尔比为：乙二胺∶三酯＝12～25∶1。
2、按权利要求1所述的用微波合成三方向树形分子核的方法，其特征在于步骤A)所述的强碱类催化剂为氢氧化钾水溶液或氢氧化钠水溶液。
3、按权利要求1所述的用微波合成三方向树形分子核的方法，其特征在于步骤A)所述的冠醚类相转移催化剂为18-冠-6醚。
4、按权利要求1所述的用微波合成三方向树形分子核的方法，其特征在于步骤A)所述的微波辐照为在65～325W微波辐照范围内反应30～70min。
5、按权利要求1所述的用微波合成三方向树形分子核的方法，其特征在于步骤B)所述的微波辐照为在325～520W微波辐照范围内反应60～80min。
6、按权利要求1所述的用微波合成三方向树形分子核的方法，其特征在于步骤C)所述的微波辐照为在65～195W微波辐照范围内反应50～70min。
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