CN101564423B - 一种治疗心脑血管疾病的药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗心脑血管疾病的药物及其制备方法。该药物是由人参、丹参、川芎嗪按一定重量配比制备而成。该药物可制备成任何一种剂型，优选冻干粉针剂，制备方法是将人参、丹参提取得到人参总皂苷、丹参总酚酸等有效成分，加入川芎嗪，制成冻干粉针剂。本发明药物具有益气活血的作用，用于治疗心脑血管疾病，特别用于治疗脑血栓、脑缺血、脑梗塞等缺血性脑血管病，特别用于中风经络急性期气虚血瘀症，症见半身不遂、口舌歪斜、语言蹇涩、神倦乏力。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于治疗心脑血管疾病的药物及其制备方法，特别用于治疗缺血性脑病，属于中药领域。
背景技术
脑缺血又称缺血性卒中、脑梗塞，是一类由于脑血流供应障碍引起缺血、缺氧、导致脑局限性坏死或脑软化的疾病。缺血性脑损伤包括缺血期原发性损伤和再灌注期继发性损伤，其病理过程中的始动环节是缺血，恢复脑组织的血液灌注是其治疗基础，但继后的再灌注损伤则不可避免。脑缺血再灌注损伤是指脑缺血致脑细胞损伤，恢复血液再灌注后，其缺血性损伤反而进一步加重的现象。脑缺血再灌注损伤是引发多种脑血管病的重要病理生理机制，治疗脑梗塞的有效方法即为抗脑缺血再灌注损伤。
脑缺血再灌注损伤是一个复杂的病理生理过程，近来研究发现，脑血流中断和再灌注使脑的细胞产生损伤是一个快速的级联反应，这个级联反应包括许多环节，如能量障碍、细胞酸中毒、兴奋性氨基酸释放增加、细胞内Ca2+超载、自由基生成、凋亡基因激活等。这些环节互为因果，相互影响，形成恶性循环，最终导致神经细胞损伤、凋亡、坏死及脑水肿。
缺血性脑血管病危害极大。资料显示，在57个国家中，有40个国家把缺血性脑血管疾病的死亡率列入了前3位，其中在日本和中国已居首位。
据统计，我国每年死于中风(脑卒中)者有160万之众，并有新发病例150万人，总患病人数超过500万人，其中缺血性中风的发病率远高于出血性脑中风，占中风总数的70-80％。
因此，研究脑缺血及再灌注损伤机制，研究和开发防治脑缺血及再灌注损伤的药物，降低缺血性脑血管病的死亡率和致残率，研究一种治疗心脑血管疾病，并且特别用于治疗缺血性脑病的药物，是当前是卫生工作和科学研究的一项重要课题。
脑缺血及再灌注损伤的病理生理是一个多环节、多因素、多途径损伤的酶促级联反应，作用机制十分复杂，这就要求药物在疾病进程中多途径起作用，或者在疾病发展过程中应用不同的药物，以阻止脑缺血后级联反应所带来的脑损伤的发生。当前，抗脑缺血后再灌注损伤已成为脑缺血治疗中的重点，临床治疗方法及药物种类较多，一般采用抗血小板药物、抗凝剂、溶栓剂、血管扩张剂、脑保护剂等，但几乎无一种疗法和药物获得肯定的疗效，大多数只能改善复杂病变的某一侧面，复杂的病理生理过程给缺血性脑血管病治疗带来了重重困难。与作用机制较单一的西药相比，中医药在治疗缺血性脑血管病的临床实践中取得了相当好的疗效。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的药物组合物，该组合物具有益气活血的作用，用于治疗心脑血管疾病，特别是用于治疗和预防脑缺血及脑缺血再灌注损伤，适用于中风经络急性期气虚血瘀症，症见半身不遂，口舌歪斜，语言蹇涩，神倦乏力。
本发明的另一个目的是提供上述药物组合物的制备方法。
本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明药物组合物由下列重量份的原料药制成：人参500-6000份、丹参1000-15000份、川芎嗪或其药用盐(以川芎嗪计)10-240份。
本发明药物组合物优选由下列重量份的原料药制成：人参500-3000份、丹参2000-12000份、川芎嗪或其药用盐(以川芎嗪计)40-160份。
本发明药物组合物进一步优选由下列重量份的原料药制成：人参800-2000份、丹参3000-7500份、川芎嗪或其药用盐(以川芎嗪计)40-120份。
本发明药物组合物进一步优选由下列重量份的原料药制成：人参800-1200份、丹参4000-6000份、川芎嗪或其药用盐(以川芎嗪计)60-100份。
本发明药物组合物特别优选由下列重量份的原料药制成：人参1000份、丹参5000份、川芎嗪或其药用盐(以川芎嗪计)80份。
所述的川芎嗪或其药用盐，优选盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪，特别优选盐酸川芎嗪。
本发明药物组合物可以制备成任何一种药学上可接受的剂型，优选制备成冻干粉针剂，制备方法如下：
a)将人参加不同浓度的乙醇回流提取，合并提取液，减压浓缩回收乙醇，上大孔树脂柱吸附，加纯化水洗涤树脂，用75％乙醇洗脱，收集75％乙醇洗脱液，回收乙醇，加适量水溶解，水溶液用超滤膜超滤，收集超滤液，加正丁醇萃取，合并正丁醇液，1％的氨水洗涤，继用纯化水洗涤至中性，回收正丁醇，减压干燥，得人参总皂苷有效部位；
b)丹参加水煎煮，滤过，滤液加浓盐酸调pH1～2，高速离心去沉淀，上清液上大孔树脂柱吸附，加1倍树脂体积纯化水洗涤树脂，75％乙醇洗脱，收集75％乙醇洗脱液，回收乙醇，残液加适量水溶解，水溶液用超滤膜超滤，收集超滤液，加1mol/L盐酸调pH1～2，用乙酸乙酯萃取，回收乙酸乙酯，减压干燥，得丹参总酚酸有效部位；
c)上述二个有效部位加适量注射用水溶解，加入川芎嗪或其药用盐、加入甘露醇，搅匀，1mol/L的氢氧化钠溶液调pH至6～7，加注射用水，微孔滤膜滤过，精滤，分装；冷冻干燥，即得冻干粉针剂。
本发明药物组合物的冻干粉针剂特别优选的制备方法如下：
a)将人参加8倍量65％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，合并3次提取液，减压浓缩回收乙醇，以每小时0.5倍树脂体积的流速，上大孔树脂D101柱吸附，加1倍树脂体积纯化水洗涤树脂，以每小时0.5倍树脂体积的流速，用75％乙醇洗脱，收集75％乙醇洗脱液，回收乙醇，加适量水溶解，水溶液用截留分子量5000的超滤膜超滤，收集超滤液，加正丁醇萃取5次，合并正丁醇液，1％的氨水洗涤3次，继用纯化水洗涤至中性，回收正丁醇，减压干燥，得人参总皂苷有效部位；
b)丹参加8倍量水煎煮3次，每次1小时，滤过，滤液加浓盐酸调pH1～2，高速离心去沉淀，上清液以0.5倍树脂体积每小时的流速上D101大孔树脂柱吸附，加1倍树脂体积纯化水洗涤树脂，以0.5倍树脂体积每小时的流速，75％乙醇洗脱，收集75％乙醇洗脱液，回收乙醇，残液加适量水溶解，水溶液用截留分子量5000的超滤膜超滤，收集超滤液，加1mol/L盐酸调pH1～2，用乙酸乙酯萃取5次，回收乙酸乙酯，减压干燥，得丹参总酚酸有效部位；
c)上述二个有效部位加适量注射用水溶解，加入川芎嗪或其药用盐、加入甘露醇，搅匀，1mol/L的氢氧化钠溶液调pH至6～7，加注射用水，微孔滤膜滤过，精滤，分装；冷冻干燥，即得冻干粉针剂。
在以上制备过程中，步骤a)中的“加正丁醇萃取，合并正丁醇液，1％的氨水洗涤，继用纯化水洗涤至中性，回收正丁醇，减压干燥”和步骤b)中的“加1mol/L盐酸调pH1～2，用乙酸乙酯萃取，回收乙酸乙酯，减压干燥”是进一步的精制步骤。如果制备工艺中没有这两个部分，或者这两个部分其中之一，并不影响本发明的完成。所以，本发明药物组合物的冻干粉针剂还可通过以下方法制备：
a)将人参加不同浓度的乙醇回流提取，合并提取液，减压浓缩回收乙醇，上大孔树脂柱吸附，加纯化水洗涤树脂，用75％乙醇洗脱，收集75％乙醇洗脱液，回收乙醇，加适量水溶解，水溶液用超滤膜超滤，收集超滤液；
b)丹参加水煎煮，滤过，滤液加浓盐酸调pH1～2，高速离心去沉淀，上清液上大孔树脂柱吸附，加1倍树脂体积纯化水洗涤树脂，75％乙醇洗脱，收集75％乙醇洗脱液，回收乙醇，残液加适量水溶解，水溶液用超滤膜超滤，收集超滤液；
c)上述二个超滤液合并，加入川芎嗪或其药用盐、加入甘露醇，搅匀，1mol/L的氢氧化钠溶液调pH至6～7，加注射用水，微孔滤膜滤过，精滤，分装；冷冻干燥，即得冻干粉针剂。
所述冷冻干燥步骤的方法如下：将样品放入冷冻干燥箱中，隔板温度降至-40℃以下，并保温3小时进行预冻，开真空泵，抽真空，缓缓打开蝶阀，保持真空度≤20pa，通过隔板下的加热系统缓缓加热，将隔板温度在1小时内迅速升温至-18℃，在该条件下保持8小时，再以5℃/小时的速度升温至5℃，在该条件下保持12小时，将制品在1小时内迅速升温至25℃，并在该条件下保持3小时。
本发明药物冻干粉针剂的使用方法和通常的冻干粉针剂的使用方法一致，可于使用前用注射用葡萄糖溶液或注射用生理盐水等溶解，肌注或静脉注射或静脉滴注，优选静脉滴注。
本发明药物作用机理和本发明药物配伍原理如下：
近年来，在缺血性中风的研究中，有痰瘀互结、阴虚血瘀、痰热腑实、肾虚气弱、风痰瘀血阻络等多种病因病机学说，目前大多数学者倾向于认为气虚血瘀是缺血性中风的主要病因病机，因而多主张采用益气活血方法治疗缺血性中风，治疗中不仅要活血化瘀，同时应补气行血。益气活血法作为治疗缺血性中风的重要治法，近年来临床上得到广泛应用与重视。(益气活血法防治缺血性中风研究进展，北京中医杂志，2002年2月第21卷第1期)。
益气活血中药并不是通过单一途径发挥疗效，而是通过多层次、多途径、多靶点综合作用于多个病理环节，从整体上改善和保护脑缺血损伤。大量研究表明益气活血中药对中风的作用机制，主要与脑血流量、微循环、血小板聚集、血栓形成、血管内皮细胞、自由基、兴奋性氨基酸、神经干细胞等方面相关，均有不同程度保护脑缺血损伤的作用，益气活血中药在抗脑缺血方面具有广阔的应用前景。(益气活血法在中风病中的应用研究进展，中医药临床杂志，2005年2月第17卷第1期)。
目前治疗脑缺血的中药注射剂有灯盏花素注射液、丹参注射液、黄芪注射液、盐酸川芎嗪注射液、丹参川芎嗪注射液、人参注射液、注射用双参(人参和丹参)等，其中，含有人参或丹参或川芎嗪的中药注射剂的治疗效果相对较好。但是，目前并无人参、丹参、川芎嗪三药共同组方的注射剂。然而，近年来研究均表明人参、丹参、川芎嗪三者在抗脑缺血方面具有协同作用。例如，注射用双参在抗血小板聚集、小鼠微循环试验、抗血小板聚集试验、血瘀模型大鼠血液流变学试验、抗小鼠尾血栓形成试验及抗免疫方面的拆方试验表明，合并用药较二者单独用药要好。人参川芎嗪注射液能减轻炎性细胞损伤而达到对局灶脑梗死的保护作用，且其作用强于川芎嗪注射液。丹参注射液与川芎嗪注射液联合应用治疗脑缺血，疗效显著，且较单独使用效果要强。
近年来研究证明，人参皂苷及各单体具有明确的保护脑缺血作用，人参皂苷及单体的抗脑缺血的作用机制涉及改善缺血脑组织的血流量，减少Ca内流，促进ATP的生成，清除自由基、抗氧化作用、抑制脂质过氧化和保护神经细胞等有关。(孙德旭，人参皂苷对脑缺血保护作用的研究进展。四川解剖学杂志2005，12(1)：26；人参皂苷Rg1对脑缺血再灌注损伤大鼠脑线粒体功能的影响，中国新药杂志2006年15(7)；人参皂苷Rg1对大鼠脑缺血再灌注损伤细胞凋亡的影响，中国临床药理学与治疗学2006Feb11(2)，192；人参皂苷Rb1对大鼠脑缺血再灌注损伤中NAIP表达的影响，解剖与临床，2007年8月第12卷第4期250；九种人参皂甙单体抗脑缺血损伤作用研究，中药药理与临床2007；23(2)，19)
丹参注射液对缺血性和出血性脑血管意外、脑损伤有独特的疗效，丹参通过抑制血小板聚集、抗血栓、清除自由基、改善微循环及抗凝、抑制兴奋性氨基酸、清除氧自由基、拮抗Ca2+的作用、清除氧自由基、下调脑缺血所致的一氧化氮合酶基因的异常表达、抑制细胞凋亡、保护神经细胞等，具有明显的抗脑缺血作用。
川芎嗪是从中药川芎中提取的有效生物碱四甲基吡嗪，临床上用于治疗缺血性脑血管病，取得较好疗效。其作用机制为扩张血管、改善微循环、活血化瘀、抗血栓、降低血液粘度、抑制血小板聚集、抑制钙超载、减轻自由基和血管内皮细胞损伤、保护神经、减轻皮层神经细胞的缺血损伤等，对脑缺血缺氧再灌注损伤具有保护作用。
用人参、丹参和川芎嗪组方，在活血化瘀的基础上加益气活血，能充分发挥三药在抗脑缺血时多层次、多途径、多靶点的作用机制。
人参总皂苷、丹参总酚酸和川芎嗪分别是人参、丹参和川芎这三中药的主要活性成分，是其抗脑缺血方面药理药效的主要物质基础，本发明药物以人参总皂苷、丹参总酚酸和川芎嗪制备成注射剂型，吸收快，作用迅速，生物利用度高，特别适合于脑缺血病等急难重症的治疗，特别用于防治缺血性脑血管病及脑缺血后的再灌注损伤。
本发明药物具有益气活血的作用，适用于中风经络急性期气虚血瘀症，症见半身不遂，口舌歪斜，语言蹇涩，神倦乏力，用于治疗脑供血不足、脑血栓、脑梗塞等缺血性脑血管疾病，保护脑缺血损伤(包括缺血期原发性损伤和再灌注期继发性损伤，特别用于再灌注期继发性损伤)。
本发明药物具有抗血小板聚集、降低血液粘稠度、抗凝、溶栓、抑制血栓形成、降血脂、改善微循环、增加血流量和流速、扩张血管等药理作用。
本发明药物组合物还可应用于其它心脑血管疾病，例如，心肌缺血、心肌缺血再灌注损伤、冠心病心绞痛、高血压、再灌注性心律失常、急性心肌梗塞、血栓闭塞性脉管炎等。
本发明药物组合物还可用于其它缺血性疾病，例如，肠缺血、肝缺血、肺缺血等。
本发明药物组合物还可根据其作用机理应用于其它疾病的治疗，例如，心衰、慢性肺源性心脏病、胎儿宫内生长迟缓、慢性乙型肝炎、妊娠高血压综合征、糖尿病神经病变、成人呼吸窘迫综合征、支气管肺炎、慢性阻塞性肺炎等。
中药注射剂的安全性一直是药品安全性评价中的一个热点问题，现有中药注射剂品种很多存在成分不明确、质量不可控、批间质量均一性不好、安全性不够稳定的问题。由于现有的含有人参或丹参或川芎的中药注射剂大多是用传统水醇工艺制成，成分不明确，又因丹酚酸B等成分极不稳定，加上醇沉时由于大量糖类成分的析出而被夹裹和吸附，导致提取纯化过程中这些疗效确切成分的转移率相当低，且传统水煎醇沉工艺对树脂、鞣质、蛋白质、草酸盐、大分子内源性物质等有害物质的去除是极有限的，很难将这些有害成分彻底去除，加之丹酚酸B在液体制剂中极不稳定，这使得这些有效成分的量在成品中很难控制，制剂质量的稳定性、可控性、有效性、批间质量均一性特别是安全性难以得到保证，给临床用药带来了很大的隐患。
本发明冻干粉针剂用现代提取纯化工艺代替传统工艺，研制成分明确、质量可控、稳定、批间质量均一性好，是应用安全、疗效可靠的中药注射剂。
本发明药物组合物的质量控制标准和质量控制方法如下：
质量控制标准：
(1)人参总皂苷占人参总皂苷固形物的百分含量以人参皂苷Re计算应不得少于80％；人参皂苷Re、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1的总量，不得少于人参总皂苷固形物含量的30％。
(2)丹参总酚酸占丹参总酚酸固形物的百分含量以丹酚酸B计算应不得少于80％；丹参素、原儿茶醛、丹酚酸B总量不得低于丹参总酚酸固形物含量的50％。
(3)川芎嗪含量为配方含量的±10％范围内。
(4)人参总皂苷有效部位的得率约为人参药材的0.5～5％，丹参总酚酸有效部位的得率约为丹参药材的1～6％。
质量控制方法：
(1)人参总皂苷含量测定方法：
对照品溶液的制备：精密称取人参皂甙Re 8mg，置5ml量瓶中，加甲醇定量溶解，并稀释加至刻度，摇匀，即得(每1ml中含人参皂甙Rel.6mg)。
标准曲线的制备：精密吸取对照品溶液20、40、60、80、100ul分别置于10ml具塞试管中，置水浴中挥尽溶剂，立即取出，放冷，精密加5％香草醛-冰醋酸溶液0.2ml，高氯酸0.8ml，摇匀，置60℃水浴中加热15分钟，取出，立即以流动水冷却2分钟，精密加冰醋酸5ml，摇匀，以相应的试剂为空白，照分光光度法(中国药典2005年版一部附录VB)，在544nm的波长处测定吸收度，以吸收度为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲线。
供试品溶液的制备：取本品5瓶，取内容物，混匀，精密称取本品适量，加10ml水溶解，置分液漏斗中，加氯仿振摇提取3次，每次10ml，合并氯仿液并用水洗涤2次，每次5ml，弃去氯仿液，洗液与上述水层合并，置分液漏斗中，用水饱和的正丁醇提取4次，每次20ml，合并正丁醇提取液，用水洗涤2次，每次10ml，弃去水液，正丁醇液置水浴上蒸干，残渣加水5ml使溶解，通过D210型大孔吸附树脂柱(内径1.0cm，长12cm)，以水50ml洗脱，弃去水液，再用70％乙醇60ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇使溶解，并定量转移至5ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，备用。
测定法精密吸取供试品溶液5ml，置10ml具塞试管中，置水浴中挥尽溶剂，立即取出，放冷，照标准曲线的制备项下的方法自“精密加5％香草醛-冰醋酸溶液0.2ml”起，依法测定吸收度，从标准曲线上读出供试品溶液中总皂甙〈以人参皂甙Re计〉的含量(μg)，计算，即得。
(2)人参皂苷Re、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1的含量测定方法
照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VI D)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.05％磷酸溶液(100∶400)为流动相；检测波长为203nm。理论板数按人参皂苷Re峰计算应不低于1500。
对照品溶液的制备精密称取人参皂苷Re对照品、人参皂苷Rg1对照品、人参皂苷Rb1对照品适量，加甲醇分别制成每1ml含人参皂苷Re0.2mg、人参皂苷Rg10.15mg、人参皂苷Rb10.2mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备取本品5瓶，取内容物，混匀，精密称取适量(相当于人参皂苷Re、Rg1和Rb1的总量6mg～10mg)，置25ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪中，测定，即得。
(3)丹酚总酚酸含量测定方法
对照品溶液的制备：取丹酚酸B对照品约10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加水适量，超声处理(功率250W，频率33KHz)使溶解，取出，放至室温，加水至刻度，摇匀，即得(每1ml中含丹酚酸B0.1mg)。
标准曲线的制备：精密称取丹酚酸B对照品10mg，置100ml量瓶中，加水适量，超声处理功率250W，频率33KHZ)使溶解，取出，放至室温，加水至刻度，摇匀，精密取0.0、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0ml，分置25ml量瓶中，依次加入乙醇5ml、3％十二烷基硫酸钠溶液2ml、0.6％铁氰化钾一0.9％三氯化铁(1∶1，临用混合)混合液3ml，暗处放置5分钟，加0.mlol/l盐酸溶液至刻度，摇匀，处放置20分钟，以mll水为空白溶液，照分光光度法(中国药典2005年版一附录vA)，在718nm的波长处测定吸收度。绘制标准曲线。
供试品溶液的制备与测定：取本品5瓶，取内容物，混匀，从中取约50mg，精密称定，置50ml量瓶中，加水适量，使溶解并定至刻度，摇匀，精密量取1.0ml，置25ml量瓶中，按标准曲线的制备项下的方法，自“依次加入乙醇5ml”起操作，测定，即得。
(4)丹参素、原儿茶醛、丹酚酸B含量测定方法
照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VI D)测定
色谱条件与系统适应性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈为流动相A，以0.03％磷酸水溶液为流动相B，按下表的规定进行梯度洗脱，流速：0.8ml/min；柱温：30℃；检测波长：288nm；理论板数以丹酚酸B峰计算应不低于200000；
对照品溶液的制备：取经五氧化二磷真空干燥24小时的丹酚酸B对照品、丹参素对照品、原儿茶醛对照品各适量，精密称定，加10％甲醇溶液制成每1ml含丹酚酸B、丹参素对照品、原儿茶醛分别为0.2mg、0.2mg、0.1mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备：取本品5瓶，取内容物，混匀，精密称取适量，置5ml量瓶中，加10％甲醇溶液(内含0.2％冰乙酸)稀释至刻度，摇匀，即得。
测定法：分别精密吸取对照物溶液和供试品溶液各5ul，注入液相色谱仪，测定，计算，即得。
(5)盐酸川芎嗪含量测定
色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相：甲醇-水-冰醋酸(40∶60∶1.5，v/v/v)；流速：1.0ml·min-1，检测波长为295nm；柱温：30℃。
对照品溶液的制备：取盐酸川芎嗪对照品约10mg，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，得对照品储备液。精密量取对照品储备液1ml，置20ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，得对照品溶液。
供试品溶液的制备：取本品适量(约含川芎嗪10mg)，加水20ml溶解，加1mol/L氢氧化钠溶液1ml，加氯仿振摇提取4次，每次10ml，合并氯仿液，蒸干，残渣加加甲醇溶解，转置25ml量瓶中，甲醇稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置20ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液，作为供试品溶液。
测定法：分别精密吸取对照物溶液和供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，计算，即得。
以下通过具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明：
具体实施方式
实施例1：
人参 1000g
丹参 5000g
盐酸川芎嗪(以川芎嗪计) 80g
制成1000支。每支含人参1g、丹参5g、盐酸川芎嗪(以川芎嗪计)80mg。
a)将1000g人参加8倍量65％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，合并3次提取液，减压浓缩回收乙醇，以每小时0.5倍树脂体积的流速，上大孔树脂D101柱吸附，加1倍树脂体积纯化水洗涤树脂，以每小时0.5倍树脂体积的流速，用75％乙醇洗脱，收集75％乙醇洗脱液，回收乙醇，加适量水溶解，水溶液用截留分子量5000的超滤膜超滤，收集超滤液，加正丁醇萃取5次，合并正丁醇液，1％的氨水洗涤3次，继用纯化水洗涤至中性，回收正丁醇，减压干燥，得人参总皂苷有效部位(16g)；
b)将5000g丹参加8倍量水煎煮3次，每次1小时，滤过，滤液加浓盐酸调pH1～2，高速离心去沉淀，上清液以0.5倍树脂体积每小时的流速上D101大孔树脂柱吸附，加1倍树脂体积纯化水洗涤树脂，以0.5倍树脂体积每小时的流速，75％乙醇洗脱，收集75％乙醇洗脱液，回收乙醇，加适量水溶解，水溶液用截留分子量5000的超滤膜超滤，收集超滤液，加1mol/L盐酸调pH1～2，用乙酸乙酯萃取5次，回收乙酸乙酯，减压干燥，得丹参总酚酸有效部位(105g)；
c)上述二个有效部位加适量注射用水溶解，加入盐酸川芎嗪(以川芎嗪计)80g，加入甘露醇50g，1mol/L的氢氧化钠溶液调pH至6～7，加注射用水至2000ml，微孔滤膜滤过，精滤，分装成1000瓶，冷冻干燥，即得冻干粉针剂。
其中，冷冻干燥的步骤为：将分装后的药品放入冷冻干燥箱中，隔板温度降至-40℃以下，并保温3小时进行预冻，开真空泵，抽真空，缓缓打开蝶阀，保持真空度≤20pa，通过隔板下的加热系统缓缓加热，将隔板温度在1小时内迅速升温至-18℃，在该条件下保持8小时，再以5℃/小时的速度升温至5℃，在该条件下保持12小时，将制品在1小时内迅速升温至25℃，并在该条件下保持3小时。
实施例2：
人参 3000g
丹参 10000g
盐酸川芎嗪(以川芎嗪计) 20g
制成1000支。
制备方法同实施例1。其中，得到丹参总酚酸有效部位209g，人参总皂苷有效部位72g，甘露醇的用量为76g。
实施例3：
人参 6000g
丹参 5000g
盐酸川芎嗪(以川芎嗪计) 20g
制成1000支。
制备方法同实施例1。其中，得到丹参总酚酸有效部位129g，人参总皂苷有效部位125g，甘露醇的用量为69g。
实施例4：
人参 2000g
丹参 15000g
盐酸川芎嗪(以川芎嗪计) 40g
制成1000支。
制备方法同实施例1。其中，得到丹参总酚酸有效部位342g，人参总皂苷有效部位42g，甘露醇的用量为106g。
实施例5：
人参 5000g
丹参 10000g
盐酸川芎嗪(以川芎嗪计) 40g
制成1000支。
制备方法同实施例1。其中，得到丹参总酚酸有效部位240g，人参总皂苷有效部位100g，甘露醇的用量为95g。
实施例6：
人参 1000g
丹参 2500g
盐酸川芎嗪(以川芎嗪计) 60g
制成1000支。
制备方法同实施例1。其中，得到丹参总酚酸有效部位55g，人参总皂苷有效部位18g，甘露醇的用量为34g。
实施例7：
人参 4000g
丹参 12500g
盐酸川芎嗪(以川芎嗪计) 60g
制成1000支。
制备方法同实施例1。其中，得到丹参总酚酸有效部位239g，人参总皂苷有效部位89g，甘露醇的用量为97g。
实施例8：
人参 6000g
丹参 7500g
盐酸川芎嗪(以川芎嗪计) 80g
制成1000支。
制备方法同实施例1。其中，得到丹参总酚酸有效部位153g，人参总皂苷有效部位145g，甘露醇的用量为95g。
实施例9：
人参 3000g
丹参 2500g
盐酸川芎嗪(以川芎嗪计) 80g
制成1000支。
制备方法同实施例1。其中，得到丹参总酚酸有效部位57g，人参总皂苷有效部位57g，甘露醇的用量为49g。
实施例10：
人参 5000g
丹参 12500g
盐酸川芎嗪(以川芎嗪计) 100g
制成1000支。
制备方法同实施例1。其中，得到丹参总酚酸有效部位289g，人参总皂苷有效部位104g，甘露醇的用量为124g。
实施例11：
人参 2000g
丹参 5000g
盐酸川芎嗪(以川芎嗪计) 100g
制成1000支。
制备方法同实施例1。其中，得到丹参总酚酸有效部位103g，人参总皂苷有效部位33g，甘露醇的用量为59g。
实施例12：
人参 4000g
丹参 15000g
盐酸川芎嗪(以川芎嗪计) 120g
制成1000支。
制备方法同实施例1。其中，得到丹参总酚酸有效部位362g，人参总皂苷有效部位79g，甘露醇的用量为200g。
实施例13：
人参 1000g
丹参 10000g
盐酸川芎嗪(以川芎嗪计) 120g
制成1000支。
制备方法同实施例1。其中，得到丹参总酚酸有效部位255g，人参总皂苷有效部位17g，甘露醇的用量为98g。
实施例14：
人参 3000g
丹参 5000g
盐酸川芎嗪(以川芎嗪计) 140g
制成1000支。
制备方法同实施例1。其中，得到丹参总酚酸有效部位94g，人参总皂苷有效部位66g，甘露醇的用量为75g。
实施例15：
人参 6000g
丹参 15000g
盐酸川芎嗪(以川芎嗪计) 140g
制成1000支。
制备方法同实施例1。其中，得到丹参总酚酸有效部位278g，人参总皂苷有效部位122g，甘露醇的用量为135g。
实施例16：
人参 2000g
丹参 7500g
盐酸川芎嗪(以川芎嗪计) 160g
制成1000支。
制备方法同实施例1。其中，得到丹参总酚酸有效部位203g，人参总皂苷有效部位48g，甘露醇的用量为103g。
实施例17：
人参 5000g
丹参 2500g
盐酸川芎嗪(以川芎嗪计) 160g
制成1000支。
制备方法同实施例1。其中，得到丹参总酚酸有效部位67g，人参总皂苷有效部位103g，甘露醇的用量为83g。
实施例18：
人参 1000g
丹参 12500g
盐酸川芎嗪(以川芎嗪计) 180g
制成1000支。
制备方法同实施例1。其中，得到丹参总酚酸有效部位295g，人参总皂苷有效部位16g，甘露醇的用量为123g。
实施例19：
人参 4000g
丹参 7500g
盐酸川芎嗪(以川芎嗪计) 180g
制成1000支。
制备方法同实施例1。其中，得到丹参总酚酸有效部位159g，人参总皂苷有效部位79g，甘露醇的用量为105g。
实施例20：
人参 750g
丹参 3500g
盐酸川芎嗪(以川芎嗪计) 200g
制成1000支。
制备方法同实施例1。其中，得到丹参总酚酸有效部位64g，人参总皂苷有效部位15g，甘露醇的用量为70g。
实施例21：
人参 1000g
丹参 1000g
盐酸川芎嗪(以川芎嗪计) 240g
制成1000支。
制备方法同实施例1。其中，得到丹参总酚酸有效部位21g，人参总皂苷有效部位23g，甘露醇的用量为71g。
实施例22：
人参 1000g
丹参 5000g
磷酸川芎嗪(以川芎嗪计) 80g
制成1000支。
制备方法同实施例1。其中，得到丹参总酚酸有效部位103g，人参总皂苷有效部位21g，甘露醇的用量为50g。
实施例23：
人参 1000g
丹参 5000g
盐酸川芎嗪(以川芎嗪计) 80g
制成1000支。
a)将1000g人参加8倍量65％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，合并3次提取液，减压浓缩回收乙醇，以每小时0.5倍树脂体积的流速，上大孔树脂D101柱吸附，加1倍树脂体积纯化水洗涤树脂，以每小时0.5倍树脂体积的流速，用75％乙醇洗脱，收集75％乙醇洗脱液，回收乙醇，加适量注射用水溶解，水溶液用截留分子量5000的超滤膜超滤，收集超滤液；
b)将5000g丹参加8倍量水煎煮3次，每次1小时，滤过，滤液加浓盐酸调pH1～2，高速离心去沉淀，上清液以0.5倍树脂体积每小时的流速上D101大孔树脂柱吸附，加1倍树脂体积纯化水洗涤树脂，以0.5倍树脂体积每小时的流速，75％乙醇洗脱，收集75％乙醇洗脱液，回收乙醇，加适量注射用水溶解，水溶液用截留分子量5000的超滤膜超滤，收集超滤液；
c)合并以上两个超滤液，加入盐酸川芎嗪(以川芎嗪计)80g，加入甘露醇50g，1mol/L的氢氧化钠溶液调pH至6～7，加注射用水至2000ml，微孔滤膜滤过，精滤，分装成1000瓶，冷冻干燥，即得冻干粉针剂。
其中，冷冻干燥的步骤同实施例1。
通过以下实验来进一步阐述本发明所述药物组合物的有益效果：
实验1：本发明药物的抗血小板聚集作用
1 材料与方法
1.1 药物 本发明药物(实施例1)，以生理盐水溶解并配成相应浓度溶液；盐酸川芎嗪注射液(北京双鹤高科天然药物有限责任公司)，以生理盐水稀释成并配成相应浓度溶液作对照品。
1.2 试剂 麻醉剂：乌拉坦，新鲜配成20％浓度溶液。抗凝剂：枸橼酸钠，新鲜配成3.8％浓度溶液。诱导剂：二磷酸腺苷(ADP)，以pH7.4磷酸盐缓冲液配成1mg/ml溶液，冷藏。临用前稀释为0.25mg/m1，冰浴保存。
1.3 动物 Wistar大白鼠，体重180～250g，雌雄兼用。
1.4 仪器 MPG-3E型血液凝聚仪，上海斯隆医电设备有限公司生产；80-2型离心沉淀器，上海手术器械厂生产。
1.5 体内实验 本发明药物和盐酸川芎嗪均用生理盐水溶解或稀释配成溶液。取大白鼠35只，随机等分5组，以生理氯化钠溶液(NS)为阴性对照组，盐酸川芎嗪溶液为阳性对照组，本发明药物溶液为给药组。本发明药物剂量分低、中、高剂量组(10.5、21、42mg/kg)，其中中剂量组21mg/kg相当于生药人参0.1g/kg、丹参生药0.5g/kg、川芎嗪8mg/kg。盐酸川芎嗪组剂量为25mg/kg。各组动物均尾静脉注射，连续7d，d7注射后1h，用乌拉坦腹腔注射麻醉，手术分离颈总动脉，取血，置于盛有浓度为3.8％枸橼酸钠的离心管(全血∶枸橼酸钠溶液＝1∶9)。以500r·min-1离心5min，取上清液，剩余血浆再以1000r·min-1离心5min，取上清液，两者混合为富血小板血浆(PRP)。剩余血浆再以3000r·min-1离心5min，吸取上清液，为贫血小板血浆(PPP)。用PPP调PRP致血小板数为(45±10)万μL-1。各组分别吸取200μL PRP于比浊管，37℃预热后，加搅拌子，搅拌后加0.25mg/mL ADP 10μL，测定5min内血小板最大凝集率。
2 实验结果
2.2 体内实验
本发明药物对ADP诱导的血小板体内凝集具有显著的抑制作用，强于同剂量的阳性对照药盐酸川芎嗪，结果见表1：
表1 本发明药物对ADP诱导的血小板体内凝集的抑制作用n＝7，
*与NS组比较，P＜0.01；△与盐酸川芎嗪组比较，P＜0.01
3 实验结论：
本研究结果表明，与NS组比较，盐酸川芎嗪和本发明药物均有明显的抗体内血小板聚集作用。本发明药物在剂量10.50mg/kg以上，抗体内血小板聚集作用明显(P＜0.01)，剂量21mg/kg以上，抗体内血小板聚集作用与盐酸川芎嗪相当，剂量42mg/kg时，优于盐酸川芎嗪(P＜0.01)。
实验2：本发明药物对实验性脑血栓形成的作用
1 材料与方法
1.1 试剂与药品 本发明药物(实施例1)，制成溶液备用，丹参川芎嗪注射液(贵州益佰兴业制药有限公司)，复合血栓诱导剂(二磷酸腺苷、凝血酶、肾上腺素)，伊文思蓝。
1.2 实验动物 SD大鼠，体重220～260g，雌雄兼用。
1.3 实验性血栓形成 取SD大鼠24只，随机分为3组，即生理盐水对照、本发明药物组、丹参川芎嗪组。实验时腹腔注射戊巴比妥钠麻醉，分离结扎右颈动脉，于右颈动脉远心方向插入三通管。分别尾静脉注射生理盐水、本发明药物溶液、丹参川芎嗪溶液，5min后，经三通管注入复合血栓诱导剂0.01ml/kg，5min后，注入0.2％伊文思蓝0.05ml/kg，再经5min后，快速断头，取两大脑半球，称重，切成碎片，置于匀浆器中，加入0.5％Na2SO4 1.5ml及丙酮3.5ml，制成匀浆，放置1h以上，3000r/min离心10min，取上清液，于波长620nm处比色，以吸收度与脑重比例表示伊文思蓝的含量，以此表示脑血栓的严重程度。
2 实验结果
本发明药物、丹参川芎嗪通对实验性脑血栓形成的不同影响结果(见表2)：
表2 本发明药物、丹参川芎嗪对实验性脑血栓形成的影响
*与生理盐水比较P＜0.05；**与生理盐水比较P＜0.01；
△与丹参川芎嗪比较P＜0.05；△△与丹参川芎嗪比较P＜0.01
3 实验结论
实验结果表明本发明药物、丹参川芎嗪对实验性脑血栓形成均有明显的抑制作用，本发明药物的抑制血栓形成作用显著优于丹参川芎嗪。剂量21mg/kg以上，本品与丹参川芎嗪比较作用明显(P＜0.05)，剂量42mg/kg以上，与丹参川芎嗪比作用极显著(P＜0.05)
实验3 本发明药物抗脑缺血作用
1 材料与方法
1.1 试剂与药品 本发明药物(实施例1)，制成溶液备用，丹参川芎嗪注射液(贵州益佰兴业制药有限公司)，水合氯醛。
1.2 实验动物300g左右Wistar雄性大鼠。
1.3 实验方法 大鼠MCAO模型：300g左右Wistar雄性大鼠，水合氯醛350mg·kg-1ip麻醉后，左侧卧位固定于鼠板上，手术显微镜下沿外耳道与眼眦连线中点切开皮肤，露出颧弓，用虹膜扩张器将磷状骨与下颌骨间撑开，在颅骨底开一约1×1cm2的骨窗，暴露大脑中动脉，用高频电刀电凝阻断一侧大脑中动脉造成局部脑缺血，逐层缝合切口。假手术组除不电凝大脑中动脉外，余皆同模型组。术中术后室温严格控制在(22±1)℃。术后2h一次性尾静脉注射给药，24h后断头取前脑，分别以TTC染色法作梗塞区体积的测定和干湿法作脑水肿含量的测定。
2 实验结果 见表3。
表3：本发明药物、丹参川芎嗪抗脑缺血作用的结果
*：P＜0.05，**P＜0.01，与MCAO组相比。
3 实验结论 本发明药物剂量10.5mg/kg以上，可显著减少脑水肿(P＜0.05)，剂量21mg/kg以上，可显著减少脑梗塞体积(P＜0.05)，极显著减少脑水肿(P＜0.01)，且作与丹参川芎嗪相当，剂量42mg/kg以上，可极显著减少脑梗塞体积和脑水肿(P＜0.01)。
Claims (10)
1.一种具有益气活血作用的药物组合物，其特征在于，由下列重量份的原料药制成：人参500-6000份、丹参1000-15000份、川芎嗪以川芎嗪计或川芎嗪药用盐以川芎嗪计10-240份。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，由下列重量份的原料药制成：人参500-3000份、丹参2000-12000份、川芎嗪以川芎嗪计或川芎嗪药用盐以川芎嗪计40-160份。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，由下列重量份的原料药制成：人参800-2000份、丹参3000-7500份、川芎嗪以川芎嗪计或川芎嗪药用盐以川芎嗪计40-120份。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，由下列重量份的原料药制成：人参800-1200份、丹参4000-6000份、川芎嗪以川芎嗪计或川芎嗪药用盐以川芎嗪计60-100份。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，由下列重量份的原料药制成：人参1000份、丹参5000份、川芎嗪以川芎嗪计或川芎嗪药用盐以川芎嗪计80份。
6.权利要求1-5中任意一项所述的药物组合物的冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，该方法为：
a)将人参加不同浓度的乙醇回流提取，合并提取液，减压浓缩回收乙醇，上大孔树脂柱吸附，加纯化水洗涤树脂，用75％乙醇洗脱，收集75％乙醇洗脱液，回收乙醇，加适量水溶解，水溶液用超滤膜超滤，收集超滤液，加正丁醇萃取，合并正丁醇液，1％的氨水洗涤，继用纯化水洗涤至中性，回收正丁醇，减压干燥，得人参总皂苷有效部位；
b)丹参加水煎煮，滤过，滤液加浓盐酸调pH1～2，高速离心去沉淀，上清液上大孔树脂柱吸附，加纯化水洗涤树脂，75％乙醇洗脱，收集75％乙醇洗脱液，回收乙醇，加适量水溶解，水溶液用超滤膜超滤，收集超滤液，加1mol/L盐酸调pH1～2，用乙酸乙酯萃取，回收乙酸乙酯，减压干燥，得丹参总酚酸有效部位；
c)上述二个有效部位加适量注射用水溶解，加入川芎嗪或其药用盐，加入甘露醇，搅匀，1mol/L的氢氧化钠溶液调pH至6～7，加注射用水，微孔滤膜滤过，精滤，分装；冷冻干燥，即得冻干粉针剂。
7.根据权利要求6所述的冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，该方法为：
a)将人参加8倍量65％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，合并3次提取液，减压浓缩回收乙醇，以每小时0.5倍树脂体积的流速，上大孔树脂D101柱吸附，加1倍树脂体积纯化水洗涤树脂，以每小时0.5倍树脂体积的流速，用75％乙醇洗脱，收集75％乙醇洗脱液，回收乙醇，加适量水溶解，水溶液用截留分子量5000的超滤膜超滤，收集超滤液，加正丁醇萃取5次，合并正丁醇液，1％的氨水洗涤3次，继用纯化水洗涤至中性，回收正丁醇，减压干燥，得人参总皂苷有效部位；
b)丹参加8倍量水煎煮3次，每次1小时，滤过，滤液加浓盐酸调pH1～2，高速离心去沉淀，上清液以0.5倍树脂体积每小时的流速上D101大孔树脂柱吸附，加1倍树脂体积纯化水洗涤树脂，以0.5倍树脂体积每小时的流速，75％乙醇洗脱，收集75％乙醇洗脱液，回收乙醇，加适量水溶解，水溶液用截留分子量5000的超滤膜超滤，收集超滤液，加1mol/L盐酸调pH1～2，用乙酸乙酯萃取5次，回收乙酸乙酯，减压干燥，得丹参总酚酸有效部位；
c)上述二个有效部位加适量注射用水溶解，加入川芎嗪或其药用盐，加入甘露醇，搅匀，1mol/L的氢氧化钠溶液调pH至6～7，加注射用水，微孔滤膜滤过，精滤，分装；冷冻干燥，即得冻干粉针剂。
8.权利要求1-5中任意一项所述的药物组合物的冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，该方法为：
a)将人参加不同浓度的乙醇回流提取，合并提取液，减压浓缩回收乙醇，上大孔树脂柱吸附，加纯化水洗涤树脂，用75％乙醇洗脱，收集75％乙醇洗脱液，回收乙醇，加适量水溶解，水溶液用超滤膜超滤，收集超滤液；
b)丹参加水煎煮，滤过，滤液加浓盐酸调pH1～2，高速离心去沉淀，上清液上大孔树脂柱吸附，加纯化水洗涤树脂，75％乙醇洗脱，收集75％乙醇洗脱液，回收乙醇，加适量水溶解，水溶液用超滤膜超滤，收集超滤液；
c)合并上述二个超滤液，加入川芎嗪或其药用盐，加入甘露醇，搅匀，1mol/L的氢氧化钠溶液调pH至6～7，加注射用水，微孔滤膜滤过，精滤，分装；冷冻干燥，即得冻干粉针剂。
9.权利要求1-5中任意一项所述的川芎嗪或其药用盐，其特征在于，选自盐酸川芎嗪或磷酸川芎嗪。
10.根据权利要求9中所述的川芎嗪或其药用盐，其特征在于，选自盐酸川芎嗪。
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Owner name: BEIJING INCREASE PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: BEIJING YINKERUISI BIOLOGICAL PRODUCTS RESEARCH INSTITUTE Effective date: 20110919 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 102209 CHANGPING, BEIJING TO: 100088 XICHENG, BEIJING |
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| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20110919 Address after: 100088 Beijing city Xicheng District, New Street No. 2 Tiancheng Technology building block B room 4002 Applicant after: BEIJING INCREASE PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. Address before: 102209 Beijing city Changping District town Beiqijia hongxianghong Industrial Park C block 301 Applicant before: Beijing Increase Biological Products Research Institute |
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| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 100088 Beijing city Xicheng District, New Street No. 2 Tiancheng Technology building block B room 4002 Patentee after: BEIJING INCREASE PHARMACEUTICAL INSTITUTE Co.,Ltd. Address before: 100088 Beijing city Xicheng District, New Street No. 2 Tiancheng Technology building block B room 4002 Patentee before: BEIJING INCREASE PHARMACEUTICAL RESEARCH INSTITUTE Co.,Ltd. Address after: 100088 Beijing city Xicheng District, New Street No. 2 Tiancheng Technology building block B room 4002 Patentee after: BEIJING INCREASE PHARMACEUTICAL RESEARCH INSTITUTE Co.,Ltd. Address before: 100088 Beijing city Xicheng District, New Street No. 2 Tiancheng Technology building block B room 4002 Patentee before: BEIJING INCREASE PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. |
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| CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: Double camp 102299 West Road Beijing city Changping District Science Park No. 79, No. 24 building 6 layer cloud Valley Park Patentee after: Beijing Increasepharm Co.,Ltd. Address before: 100088 Beijing city Xicheng District, New Street No. 2 Tiancheng Technology building block B room 4002 Patentee before: BEIJING INCREASE PHARMACEUTICAL INSTITUTE Co.,Ltd. |
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| CP03 | Change of name, title or address | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20201113 Address after: 102299 5th floor 506, Building 24, Yungu Garden, 79 Shuangying West Road, Changping District, Beijing Patentee after: BEIJING INCREASE INNOVATIVE DRUG Co.,Ltd. Address before: 102299 Six Floors, Building 24, Yungu Garden, No. 79 Shuangying West Road, Changping District Science and Technology Park, Beijing Patentee before: Beijing Increasepharm Co.,Ltd. |
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| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20210730 Address after: 323010 No. 2 suisong Road, Lishui Economic Development Zone, Zhejiang Province Patentee after: ZHEJIANG WECOME PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Patentee after: Beijing Increasepharm Co.,Ltd. Address before: 102299 5th floor 506, Building 24, Yungu Garden, 79 Shuangying West Road, Changping District, Beijing Patentee before: BEIJING INCREASE INNOVATIVE DRUG Co.,Ltd. |