CN101564418A - 一种治疗口腔溃疡和白塞氏综合症的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗口腔溃疡和白塞氏综合症的药物组合物是由以下组分制成的：金银花提取物60～80％、甘草提取物19.8～34％、蟾酥提取物0.1～3％和雷公藤提取物0.1～3％。剂型可以是片剂、散剂、贴膜剂或喷雾剂等各种剂型，并可以作为制备治疗口腔溃疡、咽喉肿痛、白塞氏综合征等疾病中的用途。该药物组合物能够消炎止痛，临床主要用于治疗自身免疫性疾病如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、免疫性肾小球肾炎等，也有临床应用雷公藤治疗白塞氏综合症报道。

Description

一种治疗口腔溃疡和白塞氏综合症的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种中药组合物，具体涉及一种治疗口腔溃疡和白塞氏综合症的药物，它是以纯中药为原料制备的多种剂型。

技术背景

口腔溃疡和白塞氏综合症是严重危害人类健康的多发性疾病，目前世界上口腔溃疡和白塞氏综合症的发病率为15～20％左右，随着人们生活节奏加快，发病率有逐年增加的趋势。口腔慢性溃疡长久不愈，可导致多种并发症，如营养不良、二重感染、癌变等，因此，早期处理在临床治疗中起着至关重要的作用。

目前复发性口腔溃疡和白塞氏病病因尚不十分明确，有人认为是病毒感染或对感染因素的过敏反应引起，也有人认为与免疫有着很密切的关系。也就是由于各种因素，使人体正常的免疫系统，对自身组织抗原，产生免疫反应，引起组织的破坏而发病。最近在免疫学方面研究发现有些病人血清中免疫球蛋白、免疫复合物等均升高，并有多种抗体，如抗口腔粘膜抗体、抗动脉壁抗体等。所以大多数人认为本病可能是某些因素，特别是由病毒所诱发的一种自身免疫病。

目前国内外治疗本病的药物较多，但都有令人不满意之处，如烧灼法仅适合于数量少面积小的轻型溃疡，而且烧灼时病人有较强的疼痛感；各类漱口水由于配方单一，效果较差；应用大量抗生素会造成二重感染，产生假膜性口腔炎和肠炎等；全身应用肾上腺皮质激素可以满意控制症状，但无根治效果，而且长期应用会产生胃肠反应和机体免疫功能低下等严重的不良反应；局部应用可改善症状但停用后易复发；免疫抑制剂如硫唑嘌呤由于副作用大而不被患者所接受；常用的中药制剂都存在药物质量难以掌握和监控的缺点，常造成批次之间疗效出现差异，难以进入国际市场，另外中药复方药物作用机理不明，导致走向国际市场受阻。如常用的冰硼散由硼砂、冰片、玄明粉、朱砂组成，临床有一定疗效，但在向患处涂药时，患者常常感觉疼痛而拒绝再次用药，是治疗难以维持，而且药物作用机理不明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗口腔溃疡和白塞氏综合症的药物组合物，该药物组合物能够消炎止痛，愈合口腔溃疡和治疗白塞氏综合症。

本发明提供的治疗口腔溃疡和白塞氏综合症的药物组合物是由以下组分制成的，其用量为重量百分比：

金银花提取物60～80％、甘草提取物19.8～34％、蟾酥提取物0.1～3％、雷公藤提取物0.1～3％。

上述各组分的优选范围为：金银花提取物70～75％、甘草提取物24.1～28.9％、蟾酥提取物0.1～0.2％、雷公藤提取物0.8～0.9％。

上述金银花提取物中绿原酸含量为30～35％(HPLC法)、甘草提取物中甘草酸含量为30～35％(HPLC法)、蟾酥提取物中华蟾酥毒基和脂蟾毒配基总含量为50～65％(HPLC法)、雷公藤提取物中雷公藤总苷含量为20～25％(HPLC法)。

上述组合物的剂型可以是片剂、散剂、贴膜剂或喷雾剂等各种剂型，并可以作为制备治疗口腔溃疡、咽喉肿痛、白塞氏综合征等疾病中的用途。

中医认为，金银花性寒、味甘、气平，具有清热解毒之功效，可以治疗热毒肿疡、痈疽疔疮等症，现代医学研究证明：绿原酸是金银花的主要有效成分之一，它具有清除自由基、抗菌消炎、抗病毒、降糖、降脂、保肝利胆等多种功效。

蟾酥为蟾蜍耳后腺、皮肤腺分泌的白色浆液的干燥品，是珍贵的中药材，内含多种生物成分，有解毒、消肿、止痛、强心利尿、抗癌、麻醉、抗辐射等功效，可治疗心力衰竭、口腔炎、咽喉炎、咽喉肿痛、皮肤癌等。现代医学研究证明，其主要成份：甾体强心苷化合物和蟾蜍吲哚碱衍生物。甾体强心苷化合物包括蟾毒精、脂蟾毒配基等，具有强心利尿、兴奋中枢(大脑皮层和脑干呼吸中枢)、局部麻醉止痛等作用。蟾蜍吲哚碱衍生物包括蟾蜍色胺、蟾蜍甲碱、5-羟色胺、肾上腺素等，具有抗炎、提升血压的作用。然而蟾蜍吲哚碱衍生物具有平滑肌收缩作用而导致疼痛，同时由于血管的收缩致使溃疡面愈合困难，因此在治疗溃疡性疾患时应去除蟾蜍吲哚碱衍生物而保留蟾酥的局部麻醉作用，本发明采用有机溶剂提取再过硅胶柱分离纯化方法可实现这一目的。

雷公藤为卫矛科植物，现代医学研究表明雷公藤总苷可明显抑制异型小鼠脾细胞诱导的迟发型超敏反应，抑制混合淋巴细胞反应以及抑制杀伤性T淋巴细胞杀伤靶细胞活性。临床主要用于治疗自身免疫性疾病如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、免疫性肾小球肾炎等，也有临床应用雷公藤治疗白塞氏综合症报道。

甘草性味甘平，有补脾、清热、解毒、润肺及调和诸药之功效。其中的主要有效成分甘草酸及甘草甜素具有抗炎、抗病毒及增强免疫功能等作用；而甘草苷、异甘草苷、甘草素等黄酮类化合物则有解疮抗溃疡的功能。甘草调和诸药的功效，使四味药的抑菌、抗病毒、解热、免疫抑制等功效得到充分发挥而毒副作用明显减少，从而促进溃疡愈合。

具体实施方式

本发明的解决方案是基于现代生物医学对口腔溃疡发病机理的认识及治疗原则，精选吸收快、止痛快、能使粘膜溃疡组织迅速修复的纯天然中药为原料配制而成的混合物，而且该混合物中各组分含量稳定，质量检测指标清晰，各组分的药理作用机理明确，配伍合理。

以下是本发明的实施例，本发明给出的实施例是为了进一步说明本发明的具体实施例方案，而不是用来限制本发明的保护范围。

实施例1

取甘草1.0Kg，粉碎，用8倍量(W/V)60％乙醇回流提取2h，过滤，滤渣再加6倍量(W/V)60％乙醇回流提取2h，过滤，合并滤液，减压浓缩至比重为1.10时(20℃)，滴加浓硫酸至pH1.0～1.5，静置过夜，取沉淀水洗3次，然后干燥得甘草提取物，HPLC检测甘草酸含量为30％，备用。取金银花2.0Kg，粉碎，用8倍量(W/V)60％乙醇回流提取2h，过滤，滤渣再加6倍量(W/V)60％乙醇回流提取2小时，过滤，合并滤液，减压浓缩至比重为1.06(20℃)，加至已预处理的大孔吸附树脂上，加水洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥得金银花提取物，HPLC检测绿原酸含量35％，备用。取雷公藤200g，用8倍量(W/V)60％乙醇回流提取2h，过滤，滤渣再加6倍量(W/V)60％乙醇回流提取2h，过滤，合并滤液，减压浓缩至比重为1.10时(20℃)，加入2倍(V/V)乙酸乙酯萃取3次，取乙酸乙酯部分减压浓缩，干燥得雷公藤提取物，HPLC检测雷公藤总苷含量为20％，备用。取蟾酥100g，用8倍量70％乙醇(W/V)回流提取2h，过滤，滤渣再加6倍量(W/V)70％乙醇回流提取2h，过滤，合并滤液，减压浓缩，冷冻干燥。取冻干粉过硅胶柱，不同流动相洗脱，在薄层扫描监控下，收集含有蟾蜍灵、华蟾毒、脂蟾蜍苷元部分，减压浓缩，得蟾酥提取物，HPLC检测中华蟾酥毒基和脂蟾毒配基总含量为65％，备用。

取金银花提取物7.0g，甘草提取物2.89g，蟾酥提取物0.02g，雷公藤提取物0.09g，混匀备用。聚乙烯醇(PVC，分子量为7400)30g，用适量85％乙醇浸泡24h，滤干后再用水浸泡24h，使其充分膨胀，在90℃水浴上加热溶解，待全溶后加入适量水浸泡的CMC-Na 15g搅匀，呈无色澄清粘稠性液体，过80目筛，得滤液备用，将前述的药物混合物溶于200ml纯化水中，加入糖精钠0.5g，甘油25g搅拌，再与上述备用的PVC，CMC-Na胶浆混合乳化，加适量纯化水至1000mL，在50℃水浴超声脱气保温20-30min，待气泡完全消失后，在经过消毒处理并涂有少量液体石蜡的玻璃板上铺成20×20cm的膜，置于水平台面上自然干燥后涂一层疏水性薄膜。根据使用需要，裁成适当大小的药膜，在紫外灯下照射15min灭菌，分装于塑料袋中(每平方厘米含主药1mg)。

本药膜使用方法为：患处贴药膜，疏水性薄膜朝外，每天1～2次，全口腔每日贴膜总数不超过10片。

实施例2

取甘草1.0Kg，粉碎，加0.5％的稀氨水2500mL，在室温下渗漉24h，收集渗漉液，减压浓缩至500mL，加浓硫酸调pH至1.5，分离沉淀物，水洗3次，干燥，HPLC检测甘草酸含量为35％，备用。取金银花1kg，加(15、10)倍量的水，80～90℃提取2次，每次2h，滤过，合并滤液，滤液浓缩至原体积的2/5后，加入20％的石灰乳调pH值10～12，静置12h，取沉淀，加2倍量95％乙醇混悬，加50％硫酸调pH值3～4，充分搅拌，离心过滤，滤液用40％NaOH调pH值6～7，减压回收乙醇，至比重1.0时，用盐酸调pH至2，以乙酸乙酯提取数次，减压干燥得金银花提取物，HPLC检测绿原酸含量30％，备用。取雷公藤200g，用8倍量(W/V)乙酸乙酯回流提取2h，过滤，滤渣再加6倍量(W/V)乙酸乙酯回流提取2h，过滤，合并滤液，减压浓缩，干燥，得雷公藤粗提物，粗提物加少量95％乙醇溶解，加至已预处理的大孔吸附树脂上，不同浓度乙醇洗脱，收集目标洗脱液，减压浓缩，真空干燥得雷公藤提取物，HPLC检测雷公藤总苷含量为25％，备用。取蟾酥100g，用8倍量甲醇(W/V)回流提取2h，过滤，滤渣再加6倍量甲醇回流提取2h，过滤，合并滤液，减压浓缩，真空干燥。取干粉过硅胶柱，不同流动相洗脱，在薄层扫描监控下，收集含有蟾蜍灵、华蟾毒、脂蟾蜍苷元部分，减压浓缩，得蟾酥提取物，HPLC检测中华蟾酥毒基和脂蟾毒配基总含量为50％，备用。

取金银花提取物7.5g，甘草提取物2.41g，蟾酥提取物0.01g，雷公藤提取物0.08g，粉碎，过200目筛，充分混匀，灭菌后装瓶即为散剂。

本药粉使用方法为：患处涂药，每天3～4次。

实施例3-8

取实施例1所得的各种提取物，按下表所述比例混合，溶解于95％乙醇中，滤纸过滤，添加蒸馏水至100mL，即制备得到液体喷雾剂。

本喷雾剂使用方法为：患处喷药，每天数次。

实施例9

取豚鼠24只，雌雄各半。取内径为5mm的玻璃管，用小棉球沾90％石炭酸(湿润不溢出为度)至管口处，将豚鼠用乙醚麻醉，牵开上下唇，暴露口腔颊部黏膜，离心管垂直于口腔黏膜表面，烧灼60S，可见口腔黏膜苍白，左右面颊各一个。24h后，观察创面已变成直径为5mm的圆形溃疡，表面充血，有水肿，无伪膜，边界清晰。随机将口腔溃疡模型豚鼠分为3组，每组8只，单笼饲养。第1组为空白对照组，溃疡创面给予药用淀粉治疗；第2组溃疡创面给予冰硼散治疗；第3组溃疡创面给予本发明组合物实施例1药膜治疗，2次/d，动物乙醚浅麻醉后给药，为了保证药物在溃疡面的作用时间，在给药20min后撤出乙醚让动物苏醒，恢复活动和进食。每天上午治疗前用游标卡尺记录溃疡面积大小的变化，以mm为单位，记录动物进食量，并进行统计处理。

表1豚鼠口腔溃疡变化(mm；M±SD；溃疡个数＝16)

注：与空白组比较，^*P＜0.05；^**P＜0.01

表2豚鼠每日进食量(g；M±SD；n＝8)

注：与空白组比较，^*P＜0.05；

从表1中可以看出，口腔溃疡面积在治疗前各组无显著差异，P＞0.05，随着治疗时间的推移，本发明实验组的溃疡面积明显比模型组愈合快，而且比阳性对照药冰硼散效果要好；从表2中可以看出豚鼠日进食量在未造模以前无差异，为62克左右，造模后溃疡疼痛造成动物进食量明显下降，本发明实验组的动物进食量恢复较快，可能是蟾酥的镇痛作用和溃疡面炎症的减轻所致。

Claims (5)

1.一种治疗口腔溃疡、白塞氏综合征的纯中药组合物，其特征在于有以下重量百分比的原料制成：金银花提取物60～80％、甘草提取物19.8～34％、蟾酥提取物0.1～3％、雷公藤提取物0.1～3％。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于各组分的百分比为：金银花提取物70～75％、甘草提取物24.1～28.9％、蟾酥提取物0.1～0.2％、雷公藤提取物0.8～0.9％。

3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于各组分中有效成分含量为：金银花提取物中绿原酸含量为30～35％(HPLC法)、甘草提取物中甘草酸含量为30～35％(HPLC法)、蟾酥提取物中华蟾酥毒基和脂蟾毒配基总含量为50～65％(HPLC法)、雷公藤提取物中雷公藤总苷含量为20～25％(HPLC法)。

4.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于剂型为片剂、散剂、贴膜剂、喷雾剂。

5.根据权利要求1或2所述的组合物在制备治疗口腔溃疡、咽喉肿痛、白塞氏综合征等疾病中的用途。