CN101560202A - 一种2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯的制备方法 - Google Patents

一种2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯的制备方法 Download PDF

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张爱青
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Shandong Lixin Pharmaceutical Co., Ltd.
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Abstract

本发明涉及一种2－(2－噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯的制备方法，其主要利用噻吩－2－乙醇与对甲苯磺酰氯发生酯化反应来合成2－(2－噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯，特别是，酯化反应在吡啶类催化剂的存在下进行。由于采用吡啶类催化剂对酯化反应进行催化，酯化反应的反应速度大幅提高，只需1.5－3小时，反应即完全。此外，本发明所得的目标产品的收率高(大于85％)，尤其是当所使用的催化剂为N，N－二甲基氨基吡啶时，目标产品的收率可达98％。本发明的制备方法生产成本低、适于工业化生产，同时还有利于下游产品氯吡格雷成本的降低。

Description

一种2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，特别涉及一种制备2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯的方法。
背景技术
2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯是合成药物氯吡格雷的重要中间体。氯吡格雷是一种新型高效的抗血小板聚集药物，临床上已将其广泛应用于治疗和预防心肌梗塞、心脑血管疾病等。氯吡格雷每年全球的需求量都非常巨大。因此对氯吡格雷工艺的改进和优化是具有非常重要的意义。现有技术中，2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯主要由噻吩-2-乙醇与对甲基苯磺酰氯反应制得，其化学方程如下：
美国专利US2007/0225320公开了使上述反应在甲苯溶剂中进行，并且反应时加入三乙胺作为缚酸剂，该反应需要在温度30℃下进行30小时，反应时间长，且在较高温度时，2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯易水解，导致收率较低，因而该方法不适于工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术的不足，提供一种2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯的制备方法，其反应时间短、目标产物收率高。
为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：
一种2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯的制备方法，利用噻吩-2-乙醇与对甲苯磺酰氯发生酯化反应合成2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯，该制备方法的具体过程如下：
首先，向反应容器中加入溶剂甲苯和对甲苯磺酰氯，充分搅拌使对甲苯磺酰氯溶解，得到对甲苯磺酰氯的甲苯溶液；
其次，将上述对甲苯磺酰氯的甲苯溶液冷却至5℃以下，加入噻吩-2-乙醇、吡啶类催化剂和缚酸剂三乙胺得到反应液，然后使该反应液在温度-5℃～25℃下保温反应1.5～3小时，得到含有2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯的产物溶液；
最后，过滤上述产物溶液，所得滤液经洗涤、干燥即得所述的2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯。
所述的吡啶类催化剂可以为N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、吡啶及六氢吡啶中的一种或多种的混合物，优选N，N-二甲基氨基吡啶。所述的吡啶类催化剂的用量为噻吩-2-乙醇质量的1％～10％，优选4％～5％。
本发明在现有技术基础之上，使用吡啶类催化剂对酯化反应进行催化，与现有技术相比，大大提高了酯化反应的反应速度，只需1.5～3小时，反应即完全。此外，本发明所得的目标产品的收率高(大于85％)，尤其是当所使用的催化剂为N，N-二甲基氨基吡啶时，目标产品的收率可达98％。本发明的制备方法生产成本低、适于工业化生产，同时还有利于下游产品氯吡格雷成本的降低。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式进行说明，但不限于这些实施例。
实施例1
按照本实施例的2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯的制备方法包括如下步骤：
首先，在干燥洁净的反应瓶中加入400mL甲苯和163.2g(0.85mol)对甲苯磺酰氯，搅拌使对甲苯磺酰氯溶解，得到对甲苯磺酰氯的甲苯溶液；
其次，将所得对甲苯磺酰氯的甲苯溶液冷却至5℃，加入100g(0.78mol)的噻吩-2-乙醇和9.5g(0.078mol)N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)，再加入130g的三乙胺，室温搅拌2h，得到含有2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯的混合溶液；
最后，使用布氏漏斗过滤上述混合溶液，并用2×100mL的甲苯进行漂洗，所得滤液用5×200mL的水进行洗涤，弃去水层，有机层减压蒸馏(蒸馏温度不超过70℃)至干即得2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯产品215g，收率98％。
实施例2
按照本实施例的2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯的制备方法包括如下步骤：
首先，在干燥洁净的反应瓶中加入400mL甲苯和163.2g(0.85mol)对甲苯磺酰氯，搅拌使对甲苯磺酰氯溶解，得到对甲苯磺酰氯的甲苯溶液；
其次，将所得对甲苯磺酰氯的甲苯溶液冷却至5℃，加入100g(0.78mol)的噻吩-2-乙醇和4.8g(0.04mol)N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)，再加入130g的三乙胺，室温搅拌2h，得到含有2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯的混合溶液；
最后，使用布氏漏斗过滤上述混合溶液，并用2×100mL的甲苯进行漂洗，所得滤液用5×200mL的水进行洗涤，弃去水层，有机层减压蒸馏(蒸馏温度不超过70℃)至干即得2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯产品215g，收率98％。
实施例3
按照本实施例的2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯的制备方法包括如下步骤：
首先，在干燥洁净的反应瓶中加入400mL甲苯和163.2g(0.85mol)对甲苯磺酰氯，搅拌使对甲苯磺酰氯溶解，得到对甲苯磺酰氯的甲苯溶液；
其次，将所得对甲苯磺酰氯的甲苯溶液冷却至5℃，加入100g(0.78mol)的噻吩-2-乙醇和1.0g(0.008mol)的N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)，再加入130g的三乙胺，室温搅拌3h，得到含有2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯的混合溶液；
最后，使用布氏漏斗过滤上述混合溶液，并用2×100mL的甲苯进行漂洗，所得滤液用5×200mL的水进行洗涤，弃去水层，有机层减压蒸馏(蒸馏温度不超过70℃)至干即得2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯产品194g，收率88％。
实施例4
按照本实施例的2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯的制备方法包括如下步骤：
首先，在干燥洁净的反应瓶中加入400mL甲苯和163.2g(0.85mol)对甲苯磺酰氯，搅拌使对甲苯磺酰氯溶解，得到对甲苯磺酰氯的甲苯溶液；
其次，将所得对甲苯磺酰氯的甲苯溶液冷却至5℃，加入100g(0.78mol)的噻吩-2-乙醇和6.2g(0.078mol)的吡啶，再加入130g的三乙胺，室温搅拌3h，得到含有2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯的混合溶液；
最后，使用布氏漏斗过滤上述混合溶液，并用2×100mL的甲苯进行漂洗，所得滤液用5×200mL的水进行洗涤，弃去水层，有机层减压蒸馏(蒸馏温度不超过70℃)至干即得2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯产品205g，收率92％。
实施例5
按照本实施例的2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯的制备方法包括如下步骤：
首先，在干燥洁净的反应瓶中加入400mL甲苯和163.2g(0.85mol)对甲苯磺酰氯，搅拌使对甲苯磺酰氯溶解，得到对甲苯磺酰氯的甲苯溶液；
其次，将所得对甲苯磺酰氯的甲苯溶液冷却至5℃，加入100g(0.78mol)的噻吩-2-乙醇和3.1g(0.004mol)的吡啶，再加入130g的三乙胺，室温搅拌4h，得到含有2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯的混合溶液；
最后，使用布氏漏斗过滤上述混合溶液，并用2×100mL的甲苯进行漂洗，所得滤液用5×200mL的水进行洗涤，弃去水层，有机层减压蒸馏(蒸馏温度不超过70℃)至干即得2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯产品200g，收率90％。
实施例6
按照本实施例的2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯的制备方法包括如下步骤：
首先，在干燥洁净的反应瓶中加入400mL甲苯和163.2g(0.85mol)对甲苯磺酰氯，搅拌使对甲苯磺酰氯溶解，得到对甲苯磺酰氯的甲苯溶液；
其次，将所得对甲苯磺酰氯的甲苯溶液冷却至5℃，加入100g(0.78mol)的噻吩-2-乙醇和6.6g(0.078mol)的六氢吡啶，再加入130g的三乙胺，室温搅拌3h，得到含有2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯的混合溶液；
最后，使用布氏漏斗过滤上述混合溶液，并用2×100mL的甲苯进行漂洗，所得滤液用5×200mL的水进行洗涤，弃去水层，有机层减压蒸馏(蒸馏温度不超过70℃)至干即得2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯产品198g，收率90％。
实施例7
按照本实施例的2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯的制备方法包括如下步骤：
首先，在干燥洁净的反应瓶中加入400mL甲苯和163.2g(0.85mol)对甲苯磺酰氯，搅拌使对甲苯磺酰氯溶解，得到对甲苯磺酰氯的甲苯溶液；
其次，将所得对甲苯磺酰氯的甲苯溶液冷却至5℃，加入100g(0.78mol)的噻吩-2-乙醇和3.3g(0.04mol)的六氢吡啶，再加入130g的三乙胺，室温搅拌3h，得到含有2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯的混合溶液；
最后，使用布氏漏斗过滤上述混合溶液，并用2×100mL的甲苯进行漂洗，所得滤液用5×200mL的水进行洗涤，弃去水层，有机层减压蒸馏(蒸馏温度不超过70℃)至干即得2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯产品190g，收率86％。

Claims (7)

1、一种2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯的制备方法，由噻吩-2-乙醇与对甲苯磺酰氯发生酯化反应合成所述的2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯，其特征在于：该制备方法的具体过程为：
首先，向反应容器中加入溶剂甲苯和对甲苯磺酰氯，充分搅拌使对甲苯磺酰氯溶解，得到对甲苯磺酰氯的甲苯溶液；
其次，将上述对甲苯磺酰氯的甲苯溶液冷却至5℃以下，加入噻吩-2-乙醇、吡啶类催化剂和缚酸剂三乙胺得到反应液，然后使该反应液在温度-5℃～40℃下保温反应1.5～3小时，得到含有2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯的产物溶液；
最后，过滤上述产物溶液，所得滤液经洗涤、干燥即得所述的2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯。
2、根据权利要求1所述的一种2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯的制备方法，其特征在于：所述的吡啶类催化剂为N，N-二甲基氨基吡啶、吡啶及六氢吡啶中的一种或多种的混合物。
3、根据权利要求1或2所述的一种2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯的制备方法，其特征在于：所述的吡啶类催化剂为N，N-二甲基氨基吡啶。
4、根据权利要求1或2所述的一种2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯的制备方法，其特征在于：所述的吡啶类催化剂的用量为噻吩-2-乙醇质量的1％～10％。
5、根据权利要求4所述的一种2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯的制备方法，其特征在于：所述的吡啶类催化剂的用量为噻吩-2-乙醇质量的4％～5％。
6、根据权利要求1所述的一种2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯的制备方法，其特征在于：所述的噻吩-2-乙醇、对甲苯磺酰氯以及三乙胺的摩尔投料比为1∶1.05～1.2∶1.5～2.0。
7、根据权利要求1所述的一种2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯的制备方法，其特征在于：所述的酯化反应在室温下反应。
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