CN101559049A - 肝纤维化抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种能够抑制慢性肝炎继发的肝纤维化、并且安全的肝纤维化抑制剂。本发明的纤维化抑制剂含有由通式(1)表示的化合物或其环糊精包合物构成的对苯二酚衍生物作为有效成份；所述通式(1)中，R1表示碳原子数为4～8的烷基，R2表示氢原子、碳原子数为2～6的烷基羰基或碳原子数为2～6的烷氧基羰基。

Description

肝纤维化抑制剂
技术领域
本发明涉及一种肝纤维化抑制剂。
背景技术
肝纤维化是指在病毒性肝炎、酒精性肝障碍、自身免疫性肝障碍以及代谢性肝障碍等引起的坏死的肝细胞的修复过程中，在由胶原和复合糖构成的被称为细胞外基质的纤维组织产生促进、炎症进行的同时，这些纤维组织缓慢蓄积的状态。
在炎症的初期，增生的细胞外基质最终被吸收而不发生蓄积，从而治愈，但在炎症状态持续的慢性肝炎中，基质的产生超过了分解/吸収，纤维组织持续蓄积。其结果，被蓄积的纤维组织压迫的肝实质细胞发生障碍，进而反复发生纤维组织产生被促进这样的恶性循环，最终纤维组织导致肝脏发生硬化成为肝硬化。
在发展成肝硬化的情况下，修复肝硬化是极其困难的，其中很多发展为肝癌。特别是，在由于给予被污染的血液制剂而发生感染这样的成为社会问题的丙型肝炎中，慢性肝炎经由肝硬化会以很高的比例发展为肝癌。因此，抑制炎症和纤维化的治疗非常重要，但现状却是副作用少而效果好的治疗药非常少。
近年来，认为肝星状细胞和TGF-β在肝纤维化进展中担任重要作用。肝星状细胞被巨噬细胞等炎症细胞释放的细胞因子活化后，即活跃地产生以I型胶原为代表的细胞外基质。另一方面，TGF-β是作为促进正常成纤维细胞的转化和增殖的细胞因子而被发现的，具有促进活化的星状细胞增殖、促进细胞外基质产生和抑制肝实质细胞增殖的作用。因此，为了控制肝纤维化，抑制TGF-β的作用或抑制TGF-β过量产生的治疗药正在努力开发中。
从这样的观点出发，例如专利文献1中对整合素抑制剂、专利文献2对ALK5抑制剂、专利文献3对抗TGF-β受体多肽等作为具有抗TGF-β作用或TGF-β产生抑制作用的肝纤维化的抑制剂进行了研究。另外，例如，专利文献4中记载了具有NO产生抑制作用的、特定结构的iNOS活性抑制剂已被确认具有TGF-β的产生抑制和肝纤维化抑制作用。
另一方面，下述通式(1)表示的对苯二酚衍生物是具有很强的抗氧化作用和NO产生抑制作用的物质，本发明的发明人已公开了用本发明化合物作为有效成分的抗氧化剂(专利文献5)、慢性类风湿性关节炎或非特异性肠炎等难治的炎症性疾病的治疗药(专利文献6)、致癌阻断剂(专利文献7)、动脉硬化治疗剂(专利文献8)的相关发明。
Figure A20091013355700041
另外，在本发明的发明人的专利文献9中公开了用本发明化合物作为有效成分的肝脏疾病治疗用组合物，并且通过药理试验例具体地公开了其对小鼠的α-异硫氰酸萘酯(ANIT)诱导的急性肝障碍有效，以及通过安全性试验例公开了其安全性也很高。
专利文献1：日本特表2002-530431号公报
专利文献2：日本特开2005-343889号公报
专利文献3：日本特开2007-186519号公报
专利文献4：日本特开2005-41837号公报
专利文献5：日本特开平5-301836号公报
专利文献6：日本特开2004-352661号公报
专利文献7：日本特开平6-100441号公报
专利文献8：日本特开2002-241366号公报
专利文献9：日本特开平8-67627号公报
但是，专利文献1～4记载的化合物作为肝纤维化抑制剂均处于研究阶段，还无法预见其是能够有效抑制肝纤维化和肝硬化的进行的药剂。即使对于通式(1)的化合物，在专利文献5～9的任一个中也没有记载其抑制肝纤维化的作用。
发明内容
在此，本发明的发明人发现了作为抗vero毒素II-抗体反应性物质而新被发现的属于生体内蛋白质的Naofen(GenBank登记号：EF613262)的抗体滴度在大鼠的利用四氯化碳(CCl4)诱导的肝硬化、肝纤维化模型中上升。另外，从其上升先于TGF-β1和胶原的产生而发生的现象可见，Naofen比TGF-β1的产生更早地与肝硬化、肝纤维化相关。
因此，发现在模型中具有抑制肝内Naofen的抗体滴度上升的活性的物质应当可作为具有肝纤维化抑制作用的物质，从而推进了研究的深入。另外，从上述通式(1)的对苯二酚衍生物具有抑制肝障碍的作用预测，具有抑制Naofen的活性，从而进一步推进了研究。
另一方面，肝纤维化和TGF-β1产生与诱导型NO合成酶来源的NO之间的因果关系尚不清楚，因此NO产生抑制作用是否以有效的肝纤维化抑制作用的方式发挥作用尚不清楚。本发明的发明人还从上述通式(1)的对苯二酚衍生物具有NO产生抑制作用预测，其与iNOS活性抑制剂同样地具有TGF-β的产生抑制作用，并具有肝纤维化抑制作用，从而进一步推进了研究。
其结果发现，上述化合物能够抑制Naofen的表达，进而抑制了TGF-β1mRNA的表达，具有抑制肝纤维化的作用，因此能够用作肝纤维化抑制剂，从而完成了本发明。
即，本发明提供一种肝纤维化抑制剂，其特征在于，其含有由下述通式(1)表示的化合物构成的对苯二酚衍生物作为有效成份；
Figure A20091013355700051
所述通式(1)中，R1表示碳原子数为4～8的烷基，R2表示氢原子、碳原子数为2～6的烷基羰基或碳原子数为2～6的烷氧基羰基。
另外，这些化合物抑制先于TGF-β1与肝纤维化相关的物质、Naofen的表达。关于这些化合物抑制Naofen表达的详细机理，目前还不清楚，但本发明的发明人预测，可能与对苯二酚衍生物通过IκB的磷酸化抑制机理的NO产生抑制作用类似，通过抑制IκB激酶活化的机理，对Naofen进行抑制。另外，这些化合物具有抑制NO产生的作用，与iNOS活性抑制剂同样地抑制促进肝纤维化的TGF-β1的产生。通过这些作用，抑制纤维化肝脏中胶原产生，抑制纤维组织的蓄积，从而抑制肝纤维化。
另外，本发明还提供一种肝纤维化抑制剂，其中，通式(1)表示的化合物为2，3，5-三甲基对苯二酚-1-己醚或2，3，5-三甲基对苯二酚-1-己醚4-乙酸酯。
由通式(1)表示的化合物构成的本发明的对苯二酚衍生物通过抑制与肝纤维化相关的Naofen的表达以及抑制TGF-β1的产生，能够显著地抑制肝纤维化。并且，对肝的安全性高。因此，以该对苯二酚衍生物为有效成分的本发明组合物能够有效地用作肝纤维化抑制剂。
另外，2，3，5-三甲基对苯二酚-1-己醚或2，3，5-三甲基对苯二酚-1-己醚4-乙酸酯由于在药理活性和生物相容性方面优异，因此能够特别有效地使用。
附图说明
图1为表示化合物1对肝脏中Naofen的mRNA的表达量的作用的图。
图2为表示化合物1对肝脏中TGF-β1mRNA的表达量的作用的图。
图3为表示化合物1对肝脏中I型胶原α1mRNA的表达量的作用的图。
图4为表示通过给予化合物1，纤维组织的蓄积减轻的图。
图5为表示通过给予化合物1，TGF-β1的表达被抑制的图。
图6为表示大鼠四氯化碳诱导肝硬化模型的肝脏中Naofen的mRNA的表达量的图。
图7为表示大鼠四氯化碳诱导肝硬化模型的肝脏中TGF-β1的mRNA的表达量的图。
图8为表示大鼠四氯化碳诱导肝硬化模型的肝脏中胶原的mRNA的表达量的图。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。
在本发明的肝纤维化抑制剂中含有的由通式(1)所示的化合物中，R1表示的碳原子数为4～8的烷基可以是直链状、支链状或环状中的任一种，作为其例子，可列举出各种丁基、各种戊基、各种己基、各种庚基、各种辛基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。从药理活性与生物相容性的角度出发，优选碳原子数为4～7的直链状基团，特别优选正己基。
另外，R2中的碳原子数为2～6的烷基羰基可以是直链状、支链状中的任一种，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基等。另外，R2中的碳原子数为2～6的烷氧基羰基可以是直链状、支链状中的任一种，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基等。
通式(1)的化合物中，作为从药理活性的角度出发特别优选的化合物，可列举出2，3，5-三甲基对苯二酚-1-丁醚、2，3，5-三甲基对苯二酚-1-己醚和2，3，5-三甲基对苯二酚-1-己醚4-乙酸酯。
上述通式(1)表示的化合物，可以采用例如专利文献5中记载的方法来制造。
本发明的肝纤维化抑制剂含有上述通式(1)表示的对苯二酚衍生物作为有效成分，并可加入制剂用载体或赋形剂等作为医药品添加剂而容许添加的添加剂以制成制剂。可以适当采用片剂、颗粒剂、胶囊剂、内服用液体制剂等适于从消化道吸收的形态的经口给药制剂，注射剂、栓剂和贴剂、糊剂等经皮吸収剂等非经口给药剂，和固体制剂，液体制剂，从流通性、保存性等出发在使用時需要将固体溶剂在适当溶剂中溶解等以往通常采用的形态任一种形态。另外，为了提高本化合物的生物利用度和稳定性，也可以采用包括微胶囊、微粉末化、包合等制剂技术的给药系统。
给药量由于因目标治疗效果、给药方法、年龄、体重等的变化而变化，不能一概地进行规定，但通常作为有效成分的一日非经口的给药量相对于单位体重为约0.01～100mg，优选为约0.05～10mg。经口的给药量为约0.1～300mg，优选为约0.5～100mg，可以在1日中分成1～5次给药。
实施例
下面，通过试验例对本发明进行详细地说明，但本发明并不受试验例的任何限定。
(在大鼠四氯化碳诱导肝硬化模型中的作用)
(试验例1)
对6周龄的Wister系雄性大鼠依次以3mL/kg经皮给予含40％四氯化碳的橄榄油或仅给予橄榄油，每周2次，连续8周。另外，将上述通式(1)表示的对苯二酚衍生物中的2，3，5-三甲基对苯二酚-1-己醚(化合物1)以0.3mg/mL的浓度溶解于饮用水中，设定与四氯化碳的给药并行的每日给药组和仅给予水的组。即，设计橄榄油给药组、橄榄油+化合物1给药组、四氯化碳给药组、四氯化碳+化合物1给药组共4组，每组分配10只动物。在开始给予四氯化碳后第8周杀死动物，进行检查。检查项目为：利用ELISA法测定血清中抗Naofen的抗体滴度，和利用RT-PCR法测定肝脏中Naofen的mRNA表达量。
本发明的发明人发现：如图6表示的mRNA表达量所示，在给予四氯化碳的组中，Naofen的表达在肝硬化进行的初期阶段显著地增加。并且从其表达比图7表示的TGF-β1的表达、图8表示的肝内胶原的表达更早期地发生的现象发现：其在肝硬化的纤维化中，发生得比TGF-β1的表达更早。
本试验中mRNA表达量示于图1。可见，Naofen的表达量增加在给予化合物1的情况下(6周(+)，8周(+))受到抑制。
血清中抗Naofen的抗体滴度测定结果的Fischer Direct Probability Table示于表1。抗体滴度上升16倍的例数在化合物1给药组(+)中与橄榄油给药组(-)相比显著地少。
表1
  HX   V≥16   4＜V＜16   V≤4   总计
  -   7   0   1   8
  +   2   1   4   7
  总计   9   1   5   15
这些结果显示：化合物1抑制在肝硬化、肝纤维化模型中上升的Naofen的表达，即通过由NO的产生抑制所引起的TGF-β1的抑制以及其它的途径，抑制了与肝硬化、肝纤维化相关的物质。
(试验例2)
除了将化合物1的浓度设定为0.1mg/mL以外，在与试验例1同样的条件下制备大鼠四氯化碳诱导肝硬化模型。检查项目进行：作为肝障碍指标的血中AST、ALT、白蛋白(ALB)、总胆红素(T-Bil)，和作为肝纤维化标记物的透明质酸(HA)浓度的测定、解剖检查、体重和脏器重量的测定、肝细胞中的利用RT-PCR法的TGF-β1mRNA和I型胶原α1mRNA表达量的测定以及病理组织学的检查。
在试验结果中，血中AST、ALT和HA浓度的测定结果示于表2，肝和脾脏重量和腹水潴留动物数示于表3，TGF-β1mRNA和I型胶原α1mRNA的表达量测定结果示于图2和3，Masson染色和利用免疫组化染色的肝组织照片示于图4和5(A：橄榄油给药例，B：四氯化碳给药例，C：橄榄油+化合物1给药例，D：四氯化碳+化合物1给药例，右下的水平线为100μm)。
表2：对大鼠四氯化碳诱导肝硬化模型中血液化学检查的检查值的影响
  检查项目   橄榄油   橄榄油+化合物1   CCl4   CCl4+化合物1
  AST(IU/L)   195.7±90.4   192.7±93.4   2215.5±110.2***   603.6±126.3**++
  ALT(IU/L)   94.7±35.1   93.7±34.1   1418.3±181.2***   422.4±60.5**++
  ALB(g/dL)   4.3±0.1   4.3±0.1   3.1±0.1**   3.8±0.2*+
  T-Bil(mg/dL)   0   0   0.34±0.05*   0.03±0.02+
  HA(ng/mL)   131.0±19.5   136.7±16.6   435.0±19.7**   237.7±36.6*+
化合物1：2，3，5-三甲基对苯二酚-1-己醚
数值为平均值±标准偏差(n＝10)
**：p＜0.01  ***：p＜0.001(与橄榄油组或橄榄油+化合物1给药组相比)
+：p＜0.05   ++：＜0.01(与CCl4组相比)
表3：对大鼠四氯化碳诱导肝硬化模型中体重、肝脏和脾脏重量以及腹水的影响
  检查项目   橄榄油   橄榄油+化合物1   CCl4   CCl4+化合物1
  体重(g)   358.3±6.1   361.5±1.5   226.5±7.9**   240.8±8.7*
  肝脏相对重量   14.4±1.6   14.8±1.5   10.9±2.1*   16.1±1.8+
  脾脏相对重量   0.20±0.01   0.20±0.01   0.38±0.06*   0.28±0.01+
  腹水潴留动物数   0   0   8   1
化合物1：2，3，5-三甲基对苯二酚-1-己醚
数值为平均值±标准偏差(n＝10)
肝脏和脾脏的相对重量：g(每100g体重)
*：p＜0.05  ***：p＜0.001(与橄榄油组或橄榄油+化合物1给药组相比)
+：p＜0.05(与CCl4组相比)
表2、3和图2、3所示的结果显示：化合物1抑制给予四氯化碳所导致的AST、ALT和透明质酸浓度的上升、TGF-β1mRNA和I型胶原α1mRNA的表达量增加。在图4、5表示的病理组织学检查中，可以确认给予化合物1抑制了纤维组织的蓄积和TGF-β1的表达。
另外，在试验例1和2的任一个中都未见橄榄油+化合物1给药组需要特别记录的异常发生，由此可知，化合物1的安全性高，可以非常有用地用作肝纤维化抑制剂。

Claims (2)

1.一种肝纤维化抑制剂，其特征在于，其含有由通式(1)表示的化合物构成的对苯二酚衍生物作为有效成份；
Figure A2009101335570002C1
所述通式(1)中，R1表示碳原子数为4～8的烷基，R2表示氢原子、碳原子数为2～6的烷基羰基或碳原子数为2～6的烷氧基羰基。
2.根据权利要求1所述的肝纤维化抑制剂，其中，通式(1)表示的化合物为2，3，5-三甲基对苯二酚-1-己醚或2，3，5-三甲基对苯二酚-1-己醚4-乙酸酯。
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