CN101541738B - 胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种顺式富集的5-氨基-9-异丙基-苯并降冰片烯的制备方法，其中式(Ia(顺式))化合物与式(Ib(反式))化合物之比为70∶30到99∶1，所述方法包括在钯催化剂和溶剂的存在下，在至少2巴的压力和0℃到45℃的温度下，将式(II)化合物和氢气在压力容器中反应生成顺式富集的5-氨基-9-异丙基-苯并降冰片烯。

Description

胺的制备方法
本发明涉及一种顺式富集的5-氨基-9-异丙基-苯并降冰片烯的制备方法。
顺式富集的5-氨基-9-异丙基-苯并降冰片烯是一种用于制备顺式富集的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-苯并降冰片烯-5-基)酰胺的重要中间体。所述顺式富集的酰胺是一种WO04/35589和WO06/37632中描述的杀真菌剂。
WO06/37632描述了顺式富集的5-氨基-9-异丙基-苯并降冰片烯的制备方法，用不饱和的硝基化合物亚异丙基-5-硝基-苯并降冰片二烯作为直接前体(见图1)：
图1
Figure G2007800359440D00011
根据WO06/37632，该文献公开了亚异丙基-5-硝基-苯并降冰片二烯(A)的制备方法，在标准条件下可将其催化还原为所需胺(B)。用于所述还原反应的适合催化剂有Rh/C、Rh/Al2O3、Rh2O3、Pt/C、PtO2、Pd/C、Ir(COD)Py(Pcy)和Ra/Ni。根据WO06/37632，催化剂的选择对于最终胺化合物的顺/反之比起决定性作用。使用催化剂Rh/C、Rh/Al2O3、Rh2O3、Pt/C和PtO2得到顺式富集的胺。例如，使用Rh/C作催化剂，四氢呋喃作溶剂，获得9∶1的顺/反比(见WO06/37632第41页，实施例H3和H4)。根据WO06/37632的教导，使用催化剂Pd/C、Ir(COD)Py(Pcy)和Ra/Ni得到反式富集的胺。因此，在常压下用Pd/C作催化剂并用同样的溶剂(四氢呋喃)，获得3∶7的顺/反比。
考虑到铑和铂催化剂昂贵，采用这些催化剂的方法不适合生产顺式富集的5-氨基-9-异丙基-苯并降冰片烯，尤其是杀真菌剂的大规模生产。
因此，本发明目的在于提供一种顺式富集的5-氨基-9-异丙基-苯并降冰片烯的制备方法，其能够以经济的方式高收率且优质地制备顺式富集的5-氨基-9-异丙基-苯并降冰片烯。
令人惊讶的是，通过选择特定的压力范围并同时选择特定的温度范围，钯催化剂便具有顺式导向的特性。
所以，本发明涉及顺式富集的5-氨基-9-异丙基-苯并降冰片烯的制备方法，其中化合物式Ia(顺式)
与化合物式Ib(反式)
Figure G2007800359440D00022
之比为70∶30到99∶1，所述方法包括在钯催化剂和溶剂的存在下，在至少2巴的压力和0℃到45℃的温度下，将式II化合物
Figure G2007800359440D00023
和氢气在压力容器中反应生成顺式富集的5-氨基-9-异丙基-苯并降冰片烯。
5-氨基-9-异丙基-苯并降冰片烯是手性分子并可具有四种立体异构形式。这些形式是式II、III、IIII和IIV所示的对映异构体。
本发明中，式Ia(顺式)化合物
应理解为式II化合物；式III化合物；或者任意比例的式II化合物和式III化合物的混合物。本发明中，式Ia(顺式)化合物应理解为，优选式II化合物和式III化合物的外消旋混合物。
本发明中，式Ib(反式)化合物
Figure G2007800359440D00033
应理解为式IIII化合物；式IIV化合物；或任意比例的式IIII化合物和式IIV化合物的混合物。本发明中，式Ib(反式)化合物应理解为，优选式IIII化合物和式IIV化合物的外消旋混合物。
本发明中，两种对映异构体的“外消旋混合物”应理解为两种对映异构体基本上为1∶1比例的混合物。
本发明的方法尤其适于制备顺式富集的5-氨基-9-异丙基-苯并降冰片烯，其中式Ia(顺式)化合物和式Ib(反式)化合物之比为80∶20到99∶1，尤其优选85∶15到99∶1。
在进一步的实施方式中，本发明的方法尤其适于制备顺式富集的5-氨基-9-异丙基-苯并降冰片烯，其中式Ia(顺式)化合物和式Ib(反式)化合物之比为70∶30到90∶10，优选80∶20到90∶10，更优选85∶15到90∶10。
本发明的反应在压力容器中进行，如高压釜。
例如，将氢气加料到已存在钯催化剂或其前体的反应混合物中，直到达到所需压力；并且，在整个反应过程中维持所需压力。为了实现该目的，加料氢气并在整个反应过程中监测氢气的消耗。在该实施方式中，当不再有氢气吸收时终止反应。式I化合物在所选反应条件下完全氢化。
在进一步的实施方式中，一旦所需量的氢气消耗完就终止所述反应，尤其是基于式II化合物5当量的氢气。
所述钯催化剂可以是多相或均相钯催化剂。
适合的多相钯催化剂是，例如，负载于载体上的钯催化剂。所述载体在本发明反应条件下呈惰性。适合的载体是，例如，碳、氧化铝、氧化硅、碳酸钡、硫酸钡和碳酸钙。适合的多相钯催化剂可以有不同的水含量；水含量可高达80％(w/w)。
均相钯催化剂通常原位生成。均相钯催化剂的合适前体是，例如，乙酸钯、氯化钯、氢氧化钯和氧化钯。
反应所用钯催化剂适合的量是，例如，基于式II化合物的0.01到10摩尔％，优选0.1到1摩尔％。
本发明中的“溶剂”应理解为在本发明反应条件下为流体的惰性化合物。优选的溶剂是醇类、醚类、酯类、烃类以及它们的混合物。所述溶剂可以是任选卤化的。
优选的醇类是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和乙二醇；特别优选甲醇。优选的醚类是四氢呋喃、二氧六环和苯甲醚，优选四氢呋喃。优选的酯类是乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯和碳酸二甲酯。优选的烃类是苯、二甲苯和甲苯。混合溶剂的实例是甲醇/四氢呋喃混合物以及甲醇/乙醇混合物。
优选的卤化溶剂是三氟乙醇和氯苯。
优选的溶剂是醇类、醚类及其混合物。
本发明的一个实施方式中，所述反应在0.01到10当量添加剂的存在下进行，优选0.2到3当量。“当量”基于式II化合物。适合的添加剂是碱或酸。
适合的碱是有机碱，比如，举例来说，有机氮碱。适合的有机氮碱(organicnitrogen base)是，例如，三烷基胺类碱、如三乙胺、三甲胺、Hünig’s碱、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉和N-甲基哌啶。
适合的酸是无机强酸，例如无机酸，如盐酸或硫酸，或有机强酸，例如有机磺酸或羧酸，如甲磺酸或三氟乙酸。
在本发明的一个实施方式中，三烷基胺类碱，比如，举例来说，三乙胺，用作添加剂。
本发明的反应在至少2巴的压力下进行。优选2到50巴的压力，更优选5到50巴，尤其优选为7到50巴。
在本发明的一个实施方式中，所用压力为7到20巴，优选7到15巴；在该实施方式中更优选压力为8到12巴。
本发明的反应温度在0℃到45℃范围，优选20℃到45℃的范围，更优选20℃到30℃的范围。
本发明的反应时间通常为1到100小时。
本发明的反应能够在分离或不分离中间体的情况下进行。如果在第一步反应步骤后分离出没有完全氢化的中间体，那么接下来第二步的反应条件，比如，举例来说，溶剂，是可变的。优选的，本发明的反应在不分离中间体的情况下进行。
起始式II化合物是已知的并且可以根据如WO06/037632中所述方法制备。
通过下面的实施例对本发明进行更详细地说明：
实施例P1：在室温和10巴压力下制备顺式富集的5-氨基-9-异丙基-苯并 降冰片烯：
高压釜中，在5％的Pd/C(15mg)存在下、于室温和10巴下、磁力搅拌18小时，将5ml溶剂中的500mg(2.2mmol)异亚丙基-5-硝基-苯并降冰片二烯完全氢化。得到顺/反5-氨基-9-异丙基-苯并降冰片烯的混合物。反应产物的确定、其非对映异构体纯度(顺式％)和产率(％)通过气相色谱法确定。
  溶剂   顺式％   产率
  甲醇   83   98
  乙醇   81   98
  四氢呋喃   84   91
  二氧六环   76   58
  苯甲醚   80   87
  乙酸乙酯   86   90
  乙酸甲酯   83   59
  碳酸二甲酯   85   85
实施例P2：在室温和20巴压力下制备顺式富集的5-氨基-9-异丙基-苯并 降冰片烯：
高压釜中，在5％的Pd/C(25mg)存在下、于室温和20巴下、磁力搅拌18小时，将5ml溶剂中的500mg(2.2mmol)异亚丙基-5-硝基-苯并降冰片二烯完全氢化。得到顺/反5-氨基-9-异丙基-苯并降冰片烯的混合物。反应产物的确定、其非对映异构体纯度(顺式％)和产率(％)通过气相色谱法确定。
  溶剂   顺式％   产率
  甲苯   78   94
  三氟乙醇   77   94
实施例P3：反应压力对制备顺式富集的5-氨基-9-异丙基-苯并降冰片烯的 产率的影响：
高压釜中，在5％的Pd/C(15mg或25mg)存在下、室温下、磁力搅拌18小时，将5ml甲醇中的500mg(2.2mmol)异亚丙基-5-硝基-苯并降冰片二烯完全氢化。得到顺/反5-氨基-9-异丙基-苯并降冰片烯的混合物。反应产物的确定、其非对映异构体纯度(顺式％)和产率(％)通过气相色谱法确定。
  反应压力   Pd/C的用量   顺式％   产率
  1.5巴   25mg，5％w/w   63   90
  5巴   25mg，5％w/w   78   97
  10巴   15mg，3％w/w   83   98
  20巴   15mg，3％w/w   86   98
  40巴   25mg，5％w/w   84   100
  60巴   25mg，5％w/w   86   100
实施例P4：温度对制备顺式富集的5-氨基-9-异丙基-苯并降冰片烯的产率 的影响：
高压釜中，在5％的Pd/C(15mg)存在下、10巴下、磁力搅拌18小时，将5ml甲醇中的500mg(2.2mmol)异亚丙基-5-硝基-苯并降冰片二烯完全氢化。得到顺/反-5-氨基-9-异丙基-苯并降冰片烯的混合物。反应产物的确定、其非对映异构体纯度(顺式％)和产率(％)通过气相色谱法确定。
  温度   顺式％   产率
  室温   83   98
  50℃   64   99
  80℃   53   94
实施例P5：用氯化氢作添加剂制备顺式富集的5-氨基-9-异丙基-苯并降冰 片烯的产率：
高压釜中，在5％的Pd/C(25mg)存在下、于室温和20巴压力下、磁力搅拌18小时，将5ml溶剂中的500mg(2.2mmol)异亚丙基-5-硝基-苯并降冰片二烯完全氢化。得到顺/反-5-氨基-9-异丙基-苯并降冰片烯的混合物。反应产物的确定、其非对映异构体纯度(顺式％)和产率(％)通过气相色谱法确定。
  溶剂/添加剂   顺式％   产率
  甲醇，0.15当量的氯化氢   79   92
  甲醇，0.75当量的氯化氢   81   90
氯化氢以12％甲醇溶液的形式加入。氯化氢的用量以相对于异亚丙基-5-硝基-苯并降冰片二烯当量表示。
实施例P6：用三乙胺作添加剂制备顺式富集的5-氨基-9-异丙基-苯并降冰 片烯的产率：
高压釜中，在5％的Pd/C(15mg)存在下、于室温和10巴压力下、磁力搅拌18小时，将5ml溶剂中的500mg(2.2mmol)异亚丙基-5-硝基-苯并降冰片二烯完全氢化。得到顺/反-5-氨基-9-异丙基-苯并降冰片烯的混合物。反应产物的确定、其非对映异构体纯度(顺式％)和产率(％)通过气相色谱法确定。
溶剂/添加剂 顺式％  产率
甲醇 83  98
甲醇，1.6当量的三乙胺 87  98
三乙胺的用量以相对于异亚丙基-5-硝基-苯并降冰片二烯的当量表示。
本发明方法中起始原料的突出优点在于易于获得和便于操作并且价格低廉。

Claims (4)

1.一种顺式富集的5-氨基-9-异丙基-苯并降冰片烯的制备方法，其中式Ia (顺式)化合物
Figure FSB00000877070700011
与式Ib(反式)化合物
Figure FSB00000877070700012
之比为70∶30到99∶1，所述方法包括在钯催化剂和溶剂的存在下，在5到50巴的压力和0℃到45℃的温度下，将式II化合物
Figure FSB00000877070700013
和氢气在压力容器中反应生成顺式富集的5-氨基-9-异丙基-苯并降冰片烯。
2.根据权利要求1的方法，所述方法在7到50巴的压力下进行。
3.根据权利要求1的方法，所述方法在20℃到45℃的温度下进行。
4.根据权利要求1的方法，其中所述反应在0.01到10当量的添加剂存在下进行，其中“当量”基于式II化合物并且所述添加剂为三烷基胺类碱。
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