CN111153816A - 一种托莫西汀的制备方法 - Google Patents

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马国辰
李恩民
赵国磊
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/06—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton from hydroxy amines by reactions involving the etherification or esterification of hydroxy groups
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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及了治疗注意缺陷多动症药物盐酸托莫西汀的制备方法。本发明采用市售易得的3‑(甲基氨基)‑1‑苯基丙酮为起始物料，经不对称还原、取代等反应制备托莫西汀。本发明主要目的为，通过不对称合成方法制备托莫西汀，拓展盐酸托莫西汀制备方法。

Description

一种托莫西汀的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及治疗注意缺陷多动障碍（ADHD）药物盐酸托莫西汀中间体的制备方法。
背景技术
盐酸托莫西汀（atomoxetine hydrochloride），化学名：(R)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯基-1-丙胺盐酸盐，由美国Lilly制药公司研发并于2002年11月获得美国FDA批准，且在2003年1月在美国上市。迄今为止盐酸托莫西汀的制备方法主要是通过制备消旋体游离碱，然后通过(+)-扁桃酸手性拆分得到R构型。 但采用不对称合成构建手性中心来制备盐酸托莫西汀的方法并没有太多报导。
发明内容
本发明的目的就是提供一种新的治疗注意缺陷多动症药物托莫西汀的制备方法。其优点在于采用不对称合成方法制备(S)-3-（甲基氨基）-1-苯基丙烷-1-醇，后经过与邻甲苯酚的Mitsunobu反应制备托莫西汀。各工序反应条件温和，操作简单。具体合成路线反如下（反应式）：
Figure 30161DEST_PATH_IMAGE001
步骤一是3-(甲基氨基)-1-苯基丙酮的不对称还原反应，其中所用S构型手性催化剂有手心膦配体、手性膦配体-铑(Rh)、BINAP-Ru等。步骤一中所用溶剂可以选自四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、乙醚、异丙醚、乙二醇二甲醚中的一种或任意两种混合物；手性催化剂的加入量为1 mol%～5 mol%。
步骤一反应温度在25℃~35℃，反应时间2h~10h。
步骤二中化合物与邻甲苯酚发生Mitsunobu反应，构型翻转得到化合物III，即托莫西汀。反应中所用三取代磷试剂为三苯基膦（PPh3）、三丁基磷（ n Bu3P）等，偶氮二羧酸酯类试剂为偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）、偶氮二甲酰二哌啶（ADDP）、偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）等。三取代磷试剂及偶氮二羧酸酯类试剂与化合物II的摩尔数比为2:1。反应中可不加溶剂，也可以用四氢呋喃、乙醚、甲苯等。
步骤二反应温度在-50℃～120℃，反应时间2h~12h。
本发明所涉及的原料与试剂均市售易得。
本发明所述化合物与溶剂质量体积比为1:(1～50)，单位为g/mL。即化合物单位为g，溶剂单位为mL。
具体实施实例
以下结合实例对本发明进行更详细的描述，但不作为对本发明的限制。
实例一
室温下向250mL三口瓶中加入四氢呋喃（50mL）并缓慢加入化合物I (10.0g,61.3mmol)，打开搅拌，继续向体系加入手性催化剂催化剂 (S)-BINAP-Ru（5 mol%,），室温反应 2 h。TLC监测反应完全。硅藻土过滤，收集滤液，旋除溶剂，柱层析纯化（石油醚：乙酸乙酯=10:1 to 1:1），后旋除溶剂得到8.3g类白色固体，收率81.93%。
实例二
室温下向250mL三口瓶中加入乙腈（30mL）并缓慢加入化合物I (10.0g, 61.3mmol)，打开搅拌，继续向体系加入手性催化剂催化剂(S)-(-)-BINAP（2 mol%,），室温反应5h。TLC监测反应完全。硅藻土过滤，收集滤液，旋除溶剂，柱层析纯化（石油醚：乙酸乙酯=10:1 to 1:1），后旋除溶剂得到9.1g类白色固体，收率89.83%。
实例三
向250 mL三口瓶中依次加入化合物II(5.0g，30.3mmol)，甲苯（50mL），PPh3（15.9g，60.6mmol），DEAD（10.5g,60.6mmol）将反应升温至120℃，搅拌2h。浓缩混合物柱层析纯化，得化合物III5.8g，收率79.45%。
实例四
向250 mL三口瓶中依次加入化合物II(5.0g，30.3mmol)，无水四氢呋喃（50mL）， n Bu3P（12.2g，60.6mmol），ADDP（15.5g,60.6mmol）将反应升温至60℃，搅拌3h。浓缩混合物柱层析纯化，得化合物III5.5g，收率75.34%。

Claims (9)

1.一种托莫西汀的制备方法，其特征在于化合物I经过不对称还原制备中间体化合物II；中间体化合物II与邻甲苯酚发生取代反应得到化合物III，即托莫西汀；具体合成路线如下：
Figure 554083DEST_PATH_IMAGE001
。
2.根据权利要求书1所述的托莫西汀的合成工艺，其中步骤一是化合物I在手性催化剂存在下发生不对称还原反应制备化合物II的过程；所用手性催化剂有(S）-(-)-BINAP，(S,S)-CHIRAPHOS，(S,S)-NORPHOS，Rh-(S)-(-)-BINAP，Ru-(S)-(-)-BINAP，优选(S)-(-)-BINAP。
3.根据权利要求书1所述的制备方法，反应溶剂选四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、乙醚、异丙醚、乙二醇二甲醚中的一种或任意两种混合物，优选四氢呋喃。
4.根据权利要求书1所述的制备方法，手性催化剂的加入量为1 mol%～5 mol%。
5.根据权利要求书1所述的制备方法，步骤二是化合物II和邻甲苯酚发生Mitsunobu反应，构型翻转得到化合物III的过程；所用三取代磷试剂为三苯基膦（PPh3）、三丁基磷（ n Bu3P）等，优选三丁基磷。
6.根据权利要求书1所述的制备方法，步骤二中偶氮二羧酸酯类试剂为偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）、偶氮二甲酰二哌啶（ADDP）、偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）等，优选ADDP。
7.根据权利要求书1所述的制备方法，步骤二中三取代磷试剂及偶氮二羧酸酯类试剂与化合物II的摩尔数比为2:1。
8.根据权利要求书1所述的制备方法，步骤二中可不加溶剂，也可以用四氢呋喃、乙醚、甲苯等。
9.根据权利要求书1所述的制备方法，步骤二反应温度在-50℃～120℃，反应时间2h～12h。
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