CN105669469B - 一种盐酸甲氧那明的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种盐酸甲氧那明的合成方法，以邻甲氧基苯基丙酮和一甲胺为原料，在有机溶剂中合成邻甲氧基苯基肟；邻甲氧基苯基肟经过硼氢化钠或硼氢化钾还原得到盐酸甲氧那明游离碱；盐酸甲氧那明游离碱的溶液中加入盐酸/乙醇溶液调节PH＝2～3，分离纯化得到盐酸甲氧那明。本发明采用硼氢化钠或硼氢化钾，大大降低反应成本；反应条件温和，避免了加氢气反应爆炸的可能及加氢工艺所需的钯碳或铂金等贵金属催化剂，可实现工业化。

Description

一种盐酸甲氧那明的合成方法
技术领域
本发明涉及医药原料和化工中间体合成领域，具体涉及到盐酸甲氧那明的合成方法。
背景技术
盐酸甲氧那明，化学名：2-甲氧基-N，α-二甲苯乙胺的盐酸盐,为β肾上腺素受体激动药，具有松弛支气管平滑肌解除支气管痉挛的作用。其平喘作用强于麻黄碱，中枢兴奋及心血管方面则较弱。
目前的报道的合成方法多采用金属催化氢化反应：
Heinzelman R.V.报道了一种合成方法(Journal of the American ChemicalSociety，1953，75：921-5)，邻甲氧基苯基丙酮，用氧化铂作催化剂，甲胺溶于甲醇中(7.7％浓度)，在三个大气压的条件下加压氢化，时间1-3小时，收率90％。
Zenichi H等报道了另外的一个合成方法(Yakugaku Zasshi，1957，77：256-8.)，邻甲氧基苯基丙酮3克和20克30％的甲胺甲醇溶液，在雷尼镍和二氯化铂的催化氢化下得到1.6克产物。
中国专利“一种盐酸甲氧那明的合成方法”(CN200910264415.9)，在邻甲氧基苯基丙酮和甲胺醇溶液的催化氢化反应中，采用钯碳为催化剂。
上述用邻甲氧基苯基丙酮和甲胺甲醇反应的方法中，要用到氧化铂、二氯化铂、钯碳作催化剂，催化剂价格昂贵，会显著增加生产成本；且在加氢气过程中，容易发生爆炸，危险性较高。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术存在的缺陷，提供一种盐酸甲氧那明的合成方法，采用硼氢化钠或硼氢化钾还原邻甲氧基苯基肟，成本低，产品含量高，容易工业化，摩尔收率大于80％。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
反应公式如下：
一种盐酸甲氧那明的合成方法，其步骤如下：
(1)合成邻甲氧基苯基肟：将邻甲氧基苯基丙酮、溶剂A加入反应釜中搅拌，在20～35℃下，通入一甲胺气，通气时间为11～13小时，监测邻甲氧基苯基丙酮含量低于5％后，停止反应，反应液不需要进一步处理，直接用于下一步反应；
(2)合成盐酸甲氧那明游离碱：降温至-8～-10℃，在步骤(1)的反应液中加入硼氢化钠或硼氢化钾，反应1～1.5小时，加入水破坏未反应的硼氢化钠或硼氢化钾，反应结束后，反应液分离纯化得到盐酸甲氧那明游离碱；
(3)合成盐酸甲氧那明：将步骤(2)中得到的盐酸甲氧那明游离碱溶于无水乙醇中，在0℃以下，加入盐酸/乙醇溶液调节PH＝2～3，反应液分离纯化得到盐酸甲氧那明。
步骤(1)中，所述溶剂A为甲醇，乙醇，乙酸乙酯。
所述硼氢化钠或硼氢化钾的质量用量为邻甲氧基苯基丙酮的质量的0.18～0.2倍。
步骤(1)中，所述有机溶剂A的质量用量为邻甲氧基苯基丙酮的质量的3～3.5倍。
步骤(3)中，所述无水乙醇的质量用量为邻甲氧基苯基丙酮的质量的0.8～1倍。
有益效果：本发明解决了背景技术中存在的缺陷，采用硼氢化钠或硼氢化钾还原邻甲氧基苯基肟，大大降低反应成本；反应条件温和，避免了加氢反应发生爆炸的可能及所需的催化剂钯碳或二月氧化铂等贵金属；同时摩尔收率大于80％，可实现工业化。
具体实施方式
以下实施例仅为进一步说明本发明方案之用，并非任何形式的对本发明的进一步限制。
实施例1
将邻甲氧基苯基丙酮80kg和甲醇240g加入反应釜内，在25℃下搅拌混合30分钟后，通过一甲胺气，温度控制在20℃，通气约11小时后，反应至邻甲氧基苯基丙酮的浓度低于反应液的5％，停止通气。
降温至-8℃，分次加入硼氢化钠14.4kg，搅拌1小时，加入50kg水破坏未反应的硼氢化钠；真空蒸馏蒸除溶剂，再加入100kg水，搅拌1.5小时，静置1小时，打开分水器将水层分出，真空蒸馏蒸除水。
加入无水乙醇64kg，搅拌1小时后过滤，降温至0℃以下，滤液中滴加盐酸/乙醇溶液调节PH＝2；在-8℃下，析晶12小时，过滤得盐酸甲氧那明粗品，无水乙醇重结晶后，真空80℃干燥4小时，得盐酸甲氧那明86.5kg，产率为82.3％。
实施例2
将邻甲氧基苯基丙酮80kg和甲醇280kg加入反应釜内，在25℃下搅拌混合30分钟后，通过一甲胺气，温度控制在35℃，通气约13小时后，反应至邻甲氧基苯基丙酮的浓度低于反应液的5％，停止通气。
降温至-10℃，分次加入硼氢化钠16kg，搅拌1小时，加入50kg水破坏未反应的硼氢化钠；真空蒸馏蒸除溶剂，再加入100kg水，搅拌1.5小时，静置1小时，打开分水器将水层分出，真空蒸馏蒸除水。
加入无水乙醇80kg，搅拌1小时后过滤，降温至0℃以下，滤液中滴加盐酸/乙醇溶液调节PH＝3；在-8℃下，析晶12小时，过滤得盐酸甲氧那明粗品，无水乙醇重结晶后，真空80℃干燥4小时，得盐酸甲氧那明87.2kg，产率为83.0％。
实施例3
将邻甲氧基苯基丙酮80kg和甲醇264kg加入反应釜内，在25℃下搅拌混合30分钟后，通过一甲胺气，温度控制在30℃，通气约12小时后，反应至邻甲氧基苯基丙酮的浓度低于反应液的5％，停止通气。
降温至-9℃，分次加入硼氢化钠15.2kg，搅拌1小时，加入50kg水破坏未反应的硼氢化钠；真空蒸馏蒸除溶剂，再加入100kg水，搅拌1.5小时，静置1小时，打开分水器将水层分出，真空蒸馏蒸除水。
加入无水乙醇72kg，搅拌1小时后过滤，降温至0℃以下，滤液中滴加盐酸/乙醇溶液调节PH＝2；在-8℃下，析晶12小时，过滤得盐酸甲氧那明粗品，无水乙醇重结晶后，真空80℃干燥4小时，得盐酸甲氧那明88.5kg，产率为84.2％。
实施例3
将邻甲氧基苯基丙酮80kg和甲醇264kg加入反应釜内，在25℃下搅拌混合30分钟后，通过一甲胺气，温度控制在30℃，通气约12小时后，反应至邻甲氧基苯基丙酮的浓度低于反应液的5％，停止通气。
降温至-9℃，分次加入硼氢化钾16kg，搅拌1小时，加入50kg水破坏未反应的硼氢化钾；真空蒸馏蒸除溶剂，再加入100kg水，搅拌1.5小时，静置1小时，打开分水器将水层分出，真空蒸馏蒸除水。
加入无水乙醇72kg，搅拌1小时后过滤，降温至0℃以下，滤液中滴加盐酸/乙醇溶液调节PH＝2；在-8℃下，析晶12小时，过滤得盐酸甲氧那明粗品，无水乙醇重结晶后，真空80℃干燥4小时，得盐酸甲氧那明85.6kg，产率为81.4％。
应当理解，以上所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明。由本发明的精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。

Claims (5)

1.一种盐酸甲氧那明的合成方法，其特征在于：其步骤如下：
(1)合成邻甲氧基苯基肟：将邻甲氧基苯基丙酮、溶剂A加入反应釜中搅拌，在20～35℃下，通入一甲胺气，通气时间为11～13小时，监测邻甲氧基苯基丙酮含量低于5％后，停止反应，反应液不需要进一步处理，直接用于下一步反应；
(2)合成盐酸甲氧那明游离碱：降温至-8～-10℃，在步骤(1)的反应液中加入硼氢化钠或硼氢化钾，反应1～1.5小时，加入水破坏未反应的硼氢化钠或硼氢化钾，反应结束后，反应液分离纯化得到盐酸甲氧那明游离碱；
(3)合成盐酸甲氧那明：将步骤(2)中得到的盐酸甲氧那明游离碱溶于无水乙醇中，在0℃以下，加入盐酸/乙醇溶液调节pH ＝2～3，反应液分离纯化得到盐酸甲氧那明；
所述的盐酸甲氧那明的反应式如下所示：
。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述溶剂A为甲醇，乙醇，乙酸乙酯。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：其中硼氢化钠或硼氢化钾的质量用量为邻甲氧基苯基丙酮的质量的0.18～0.2倍。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：在步骤(1)中，其中有机溶剂A的质量用量为邻甲氧基苯基丙酮的质量的3～3.5倍。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：在步骤(3)中，其中无水乙醇的质量用量为邻甲氧基苯基丙酮的质量的0.8～1倍。
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