CN101541729A - 用于脑调节的植物萃取物 - Google Patents

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Abstract

可从植物例如桉树属的植物或从微生物中获得的化合物显示可用作CNS活性调节剂，例如用于治疗抑郁症、用于提升情绪和/或用于增加行为主观努力等。这种用途和相关方面构成本发明的实施方案。还呈现了像这样的化合物。有用的化合物是式I的酰基间苯三酚衍生物，其中取代基如说明书中所定义。

Description

用于脑调节的植物萃取物
本发明涉及天然化合物或其衍生物，包含其的组合物，和/或其作为在人或其他动物中的几种脑功能中的调节剂的用途。
桉树(Eucalyptus)包含在植物中发挥数种作用的许多化学化合物。这些包括抵抗昆虫和脊椎动物食草动物的防御以及抵抗UV辐射和冷应激的保护。最为人知的化合物是萜类化合物，其构成给出桉树叶其特有气味的大多数精油。然而，桉树也是酚组成成分例如单宁和较简单的酚类的丰富来源。这些中的某些已构成过去工业中的基础。例如，单宁从棕色桉(Eucalyptus astringens)中萃取，并且芦丁从长嘴桉(E.macrorhyncha)中萃取(Lassak EV和McCarthy T1992Australian Medicinal Plants.Mandarin，Port.Melbourne)。
然而，在来自桉树的酚类化合物中最近最令人感兴趣的已集中于称为甲酰基化间苯三酚化合物(FPCs)的新近鉴定的群体(Lawler IR，Foley WJ，Eschler B.M2000 Foliar concentration of a singletoxin creates habitat patchiness for a marsupial folivore.Ecology 81：1327-1338)。这个群体包括非正式地称为蓝桉醛(euglobal)、大果桉醛(macrocarpal)和sideroxylonals的亚类。所有FPCs具有相同的完全取代的、甲酰基化的芳香族部分，但在侧链的结构中不同。在大果桉醛和蓝桉醛中，侧链是衍生自共有的叶状萜烯例如双环大牻牛儿烯、蒎烯或水芹烯的C10或C15单位，但在sideroxylonals和简单FPCs(例如jensenone)中，侧链是C5单位(Ghisalberti EL 1996 Bioactive acylphloroglucinol derivativesfrom Eucalyptus species，Phytochem，41：7-22)。
甲酰基化间苯三酚化合物具有广泛多样的生物学作用例如防塞(antifouling)性质(Singh IP，Umehara K，Etoh H.Macrocarpalsin Eucalyptus SPP.as attachment-inhibitors against the bluemussel.Natural Product Letters(1999)，14(1)，11-15，Mytilusedulis galloprovincialis，from two species of Eucalyptus.Biosci Biotechnol Biochem 60：1522-1523；Terada Y，Saito J，Kawai T，Singh IP，Etoh H1999 Structure-activity relationshipof phloroglucinol compounds from Eucalyptus，as marineantifoulants.Biosci Biotechnol Biochem63：276-280)、抗菌活性(Yamakoshi Y，Murata M，Shimizu A，Homma S.Isolation andcharacterization of macrocarpals B-G antibacterial compoundsfrom Eucalyptus macrocarpa.Bioscience，Biotechnology，andBiochemistry(1992)，56(10)，1570-6；Osawa K，Yasuda H，Morita H，Takeya K，Itokawa H Macrocarpals H，I，and J from theleaves of Eucalyptus globulu s.Journal of Natural Products(1996)，59(9)，823-827)、HIV-Rtase的抑制活性(NishizawanM，Emura M，Kan Y，Yamada H，Ogawa K，Hamanaka N1992 MacrocarpalsHIV-reverse transcriptase inhibitors of Eucalyptus globulus.Tetrahedron Lett 33：2983-6)、血管紧张素转化酶(Saeki T，OhsawaK，Yasuda H Angiotensin-converting enzyme inhibitors and foodsand beverages containing them.JP11060498A2)、醛糖还原酶(Murata M，Yamakoshi Y，Homm S，Arai K，Nakamura Y.1992Macrocarpals，antibacterial compounds from Eucalyptus，inhibitaldose reductase.Biosci Biotechnol Biochem 56：2062-3)、肿瘤抑制(Takasaki M，Konoshima T，Kozuka M，Tokuda H1995Anti-tumor-promoting activities of euglobals from Eucalyptusplants.Biol Pharm Bull 18：435-438)、神经酰胺形成促进剂(Kusuoku H，Shibuya Y，Ohashi S，Takagi Y，Okubo K.Macrocarpalsand ceramide formation promoters containing themJP2001055325A2)和葡萄糖基转移酶(Osawa K，Saeki T，Yasuda H，Morita H，Takeya K，Itokawa H1998 Antibacterial activity ofEucalyptus globulus on cariogenic bacteria and its inhibitoryeffect on glucosyltransferase.Nat Med(Tokyo)52：32-37)。此外，它们在澳大利亚森林中起主要的生态学作用，因为它们充当抵抗昆虫和有袋动物食草动物有效的拒食素(Pass DM，Foley，WJ，BowdenB1998 Vertebrate herbivory on Eucalyptus-identification ofspecific feeding deterrents for common ringtail possums(Pseudocheirus peregrinus)by bioassay-guided fractionationof Eucalyptus ovata foliage.J Chem Ecol 24：1513-1527，Lawler等人2000参见上文)。
甲酰基化间苯三酚化合物可能并非存在于所有桉树中。初步研究(Eschler BM，Pass DM，Willis R，Foley WJ(2000)Distributionof foliar formylated phloroglucinol derivatives amongstEucalyptus species.Biochem Syst Ecol 28：813-824)暗示FPCs集中于非正式的双蒴盖(Symphyomyrtus)亚属中。它们看起来不存在于非正式的单蒴盖(Monocalyptus)亚属和单特异性非正式的Idiogenes亚属(大花序桉(E.cloeziana))。
在评估植物萃取物以便发现与精神疾病和病症相关的新活性的研究中，我们制备了来自桉树属的种的萃取物，并且在复杂的测定法中检测了这些萃取物，以证实它们影响神经递质水平的能力。
来自桉树的油的组分已与某些积极的心理学作用相联系，参见，例如GB 2374284，DE 4447336A1和
Figure A20078004352500111
等人，Cephalalgia 14，228-234(1994)。
本发明解决的问题是制备可用的新化合物或组合物，其在处理(包括治疗和预防)各种神经学和/或精神疾病或病症、或者改善基本上健康的个体中的神经学或精神状态中有用。
令人惊讶的是，得自蓝桉(Eucalyptus globulus)叶的萃取物可以显示出通过未知机制对神经递质浓度的增强作用，所述萃取物包含属于酰基间苯三酚衍生物类别的某些化合物以及来自这类此种萃取物的某些纯化的化合物，如下文更详细地描述的。
更令人惊讶的是，该化合物不能在主要包含萜类的来自桉树的油中发现，且因此使得新类别的化合物在动物特别是人的神经学和/或精神病状的治疗中可用。
因此，在第一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或式I的化合物的混合物，
Figure A20078004352500121
其中
R1和R2彼此独立地是氢或者线性或分支的C1-C10-烷基；R3和R4彼此独立地是氢或者线性或分支的C1-C10-烷基；R5是氢或者线性或分支的C1-C10-烷基；和
R6是其自身由具有至少一个环状元件的C3-C25-烃基取代的线性或分支的C1-C12-烷基，所述环状元件是饱和的或者包括一个或多个分离的——非共轭的或累积的——碳-碳双键和/或三键，并且是未取代的或者由独立地选自下述的一个或多个取代基取代：羟基、线性或分支的C1-C5-烷基、线性或分支的C1-C5-亚烷基(alkyliden)、(线性或分支的C1-C5-烷基)氧、羟基-C1-C5-烷基、氧代(oxo)、由氧代取代的线性或分支的C1-C10烷基和具有3-10个碳原子部分的环烷基，所述环烷基其自身是未取代的或者由选自下述的一个或多个取代基取代：羟基、线性或分支的C1-C5-烷基、线性或分支的C1-C5-亚烷基、(线性或分支的C1-C5-烷基)氧、羟基-C1-C5-烷基、氧代和由氧代取代的线性或分支的C1-C10烷基；
或R3和R5之一是氢或者线性或分支的C1-C10-烷基，另一个是与如上文对于R6定义的由未取代的或者取代的C3-C25-烃基取代的C1-C12-烷基的C3-C25-烃基部分的键，所述C3-C25-烃基部分因此经由第一个键和R3或R5与之结合的O结合且经由第二个键与R6的C1-C12-烷基部分结合，形成具有至少一个环状元件的C3-C25-烃二基(hydrocarbondiyl)，所述环状元件是饱和的或者包括一个或多个分离的——非共轭的或累积的——碳-碳双键和/或三键，其中3个非末端CH2基团之一可以由O替代，并且是未取代的或者由独立地选自下述的一个或多个取代基取代：羟基、线性或分支的C1-C5-烷基、线性或分支的C1-C5-亚烷基、(线性或分支的C1-C5-烷基)氧、羟基、羟基-C1-C5-烷基、氧代、由氧代取代的线性或分支的C1-C10烷基和具有3-10个碳原子部分的环烷基，所述环烷基其自身是未取代的或者由选自下述的一个或多个取代基取代：羟基、线性或分支的C1-C5-烷基、线性或分支的C1-C5-亚烷基、(线性或分支的C1-C5-烷基)氧、羟基、羟基-C1-C5-烷基、氧代和由氧代取代的线性或分支的C1-C10烷基，所述C3-C25-烃二基因此与式I中结合R3或R5的O、式I中结合所述O的碳和结合R6的碳、连接这2个碳的键和R6的位置中结合的C1-C12-烷基一起形成进一步的环，
条件是R6的烷基部分和carbohydryl一起具有至少10个碳，
和/或其一种或多种互变异构体、一种或多种溶剂化物、一种或多种酯和/或一种或多种盐，
其用作中枢神经系统(CNS)活性调节剂在个体特别是期望或需要此种治疗的个体中用于预防性和/或治疗性处理。
本发明的其他和特别优选的实施方案在下文和权利要求中给出，所述权利要求因此也通过引用并入说明书作为作为其部分。
在本公开内容中，一般表达优选具有下述含义，其中在每个实施方案中，一个、超过一个或所有更一般的表达可以由更具体的定义替代，从而形成本发明的优选实施方案：
烷基可以是线性的或分支的，即直链的或具有一个或多个分支。优选的是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或异戊基。
烃基R6优选由至少一个环状元件特别是高达3个环组成，选自简单碳环部分，例如，C3-C12-环烷基，缩合的多环部分，例如具有4-25个环碳原子的缩合的二、三或四环部分，具有5-25个环碳原子的桥连多环部分，例如二环(优选具有一个或多个桥连碳原子以区分仅具有在2个环共有的碳原子(桥头)之间的键的二环(双环)系统)、三环、四环或五环部分，和单或多螺旋-碳环部分，例如单或双螺旋-碳环部分；或此种环状部分的任何组合。它可以由上文提及的一个或多个特别是高达5个取代基取代。
烃基优选具有4-20个碳原子(不计算取代基的碳)。
非末端CH2意指与2个碳原子结合的任何此种基团。
优选地，R6中的烃基选自具有下式的环系统，波浪线标记在与线性或分支的C1-C12-烷基(其优选是甲基或乙基，或是在C1处由烃基取代的异戊基，即异戊-1，1-二基)结合的优选位置处的键的末端，所述C1-C12-烷基由它与之形成R6的所述烃基取代：
Figure A20078004352500141
分离的双键意指这些双键并非共轭的(如在-CH＝CH-CH＝CH-中)或累积的(如在-CH＝C＝CH-中)，但至少由通过单键彼此结合的3个碳原子分开。优选地，高达3个，更优选1或2个三键和/或(优选地)双键存在于烃基中。
其中R3或R5和R6一起形成C3-C25-烃二基，后者优选是如对于R6定义的烃基，其一方面以一个键与它经由其结合以形成R6的线性或分支的C1-C10-烷基部分结合，另一方面以另一个键与式I中结合R3或R5的氧结合。更优选地，R6中的烃二基选自具有下式的环系统，波浪线标记在与线性或分支的C1-C12-烷基(其优选如上文给出的烃基R6的优选式进行定义)结合的优选位置处的键的末端，并且星号标记其中式I中结合R3或R5的O结合的键的优选末端：
任何双键(也如关于烃基和烃二基的上式中的优选构成中所示)可以以顺式或反式或两者存在，优选以所示的形式存在。
根据本发明有用的式I的非常优选的化合物(其各自可以单独或以其中2个或多个的组合使用)选自由所给出的下述列表表示的组(其中优选地一种或多种化合物的特征在于其分子式，其名称和/或(特别是)化合物归入的CAS-编号，这些化合物通过引用并入本文)：
Figure A20078004352500181
Figure A20078004352500191
Figure A20078004352500201
Figure A20078004352500211
Figure A20078004352500221
Figure A20078004352500231
Figure A20078004352500241
高度优选的是命名为Eucalyptone的化合物和/或命名为大果桉醛A的化合物(其以游离形式、作为一种或多种互变异构体、作为一种或多种溶剂化物、作为一种或多种酯和/或作为一种或多种盐，也是本发明的实施方案，其特征在于如图1中给出的1H-NMR谱，和/或如实施例2中描述的分离方法)或其盐，或这2种化合物和/或其盐的混合物的用途，或包含式I的化合物的萃取物，优选可如下所述获得的萃取物，优选其中式I的化合物表示萃取物干重的20-100％，更优选50-100％的萃取物的用途。
其中在本公开内容中无论何时提及式I的化合物或式I的化合物的混合物，其意欲包括游离(富集的或基本上纯的)形式和/或一种或多种(特别是药学上可接受的)盐(其中存在成盐基团，例如酚OH-基团)、溶剂化物、酯和或互变异构体(其中例如氧代/烯醇类型的互变异构现象是可能的)，或那些特定形式的2种或多种的混合物。混合物可以是式I的2种或多种化合物的萃取和/或混合的结果。
存在的互变异构体可以(不排除其他可能的互变异构体或互变异构体混合物)例如由式I的中心部分的下述互变异构体形式表示：
Figure A20078004352500251
溶剂化物是例如与其他溶剂(例如在萃取或加工过程中使用的其他溶剂)的水合物或溶剂化物。
酯可以是携带一个或多个羟基的式I化合物的一种或多种(优选)有机酸(例如羧酸或磺酸，例如C1-C10-烷酰基或)和/或一种或多种无机酸(例如卤酸(halohalic acid)例如HCl等，随后导致相应的卤素例如氟、氯、溴或碘化合物)的酯，所述式I化合物在一个或多个这些羟基上进行酯化。
如本文使用的，术语“盐”指与无机和/或有机酸和碱形成的盐。药学上或营养医学上(nutraceutically)可接受的(即无毒的、生理上可接受的)盐是优选的，尽管其他盐也是有用的，例如在制备期间可以采用的分离或纯化步骤中有用。式I的化合物的盐可以例如通过使本发明的酰基间苯三酚衍生物与一定量例如等量的碱在介质中(例如其中盐沉淀的介质中)反应来形成，或在水性介质中反应随后冻干来形成，或通过任何其他常规方法包括离子交换层析或与离子交换剂的分批反应来形成。
例如，包含酸性部分(特别是酚OH基团)的本发明的酰基间苯三酚衍生物可以与各种有机和无机碱形成盐。示例性碱性盐包括铵盐，碱金属盐例如钠、锂和钾盐，碱土金属盐例如钙和镁盐，与有机碱(例如有机胺)例如苄星青霉素、二环己胺、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁胺的盐，以及与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等的盐。还包括混合盐(具有超过一种的抗衡离子，或其中抗衡离子具有不同基团(例如氨基和羧基)。
此外，式I的化合物可以作为立体异构体的混合物或作为纯立体异构体存在，从而使得这些包括在式I下，例如由于在各种取代基上的不对称碳原子而可能存在的那些，包括对映体形式(这甚至在不存在不对称碳原子的情况下也可能存在)和非对映体形式。本发明的酰基间苯三酚衍生物的单个立体异构体可以例如基本上不含其他同分异构体，或可以例如作为外消旋体或与所有其他、或其他所选择的立体异构体混合。
“包含”或“包括”或“具有”在本文中使用时意欲不限制于在此种术语后陈述的任何元件，而是包含具有或不具有功能重要性的未特别提及的一种或多种进一步的元件，即，所列出的步骤、元件或选项不需要是详尽的。相比之下，“含有”将在其中元件限制于在“含有”后特别陈述的那些的情况下使用。
当使用“约”或“基本上”时，这优选意指指定的数值可以与“约”后给出的值偏离一定程度，例如，优选给出的数值的±20％，更优选±10％。
“可获得的”意指可以获得产物(例如化合物)，优选通过指定方法获得。
当组分的比以％的形式给出时，除非另外说明，这意指重量％。
术语CNS活性调节剂特别意指根据本发明的化合物或混合物可以用于处理(治疗上或预防上)患者或健康个体。作为CNS活性调节剂的用途因此特别意指调节，特别是刺激CNS活性的用途。
本发明的化合物可以显示在啮齿类动物的注意力测试(Robbins，J.Neuropsychiatry Clin.Neurosci.(2001)13，326-35)，即5项选择系列反应时间测试(5-CSRTT)中增加注意力。在这个测试中，大鼠必须观察包含5个洞的壁。当其中之一中出现闪光时，大鼠必须在5秒内作出鼻子戳进正确的洞中的反应，以便接受在另一侧壁中由饲养者递送的食物丸回报。
本发明的化合物还可以显示在小鼠和大鼠中的社会识别测试中(Ennaceur和Delacour，Behav.Brain Res.(1988)31，47-59)的学习/记忆增强效应。
然而，最重要的是，本发明的化合物可以显示影响大鼠突触体中神经递质的转运过程。这些是通过在体外制备中的分离的神经末梢形成的囊泡(Gray EG，Whittaker VP(1962)The isolation of nerveendings from brain：an electronmicroscopic study of cellfrag-ments derived by homogenization and centrifugation.J.Anat.96：79-88)。构建测试系统以便获得全细胞系统中的转运的变化。从而结果在特定神经递质结合而不是作用方式的水平上进行定量。
根据实施例中特别显示的活性，式I的化合物或式I的化合物的混合物在调节几种脑功能中是有用的。
由于其例如在实施例中显示的药理学特征，式I的化合物预期用于治疗与CNS相关疾病(优选的)一样广泛的疾病或病状，以及外周神经(PNS)相关疾病特别是在它们也影响CNS活性或受CNS活性影响的范围内，例如与炎症、疼痛和由化学物质的滥用引起的戒断症状相关的疾病；与CNS相关的疾病或病症包括一般的焦虑症、认知障碍、学习和记忆缺陷和功能障碍、阿尔茨海默病、ADHD、帕金森病、亨廷顿病、ALS、朊病毒性神经变性病症例如克雅病(Creutzfeld-Jacobdisease)和库鲁病、日勒德拉图雷特综合征(Gilles de laTourette′s)综合征、精神病、抑郁症和抑郁性病症、躁狂症、躁狂抑郁症、精神分裂症、精神分裂症中的认知缺陷、强迫症、恐慌症、进食障碍、发作性睡病、伤害感受、AIDS-痴呆、老年性痴呆、与年龄相关的轻度认知功能障碍、孤独症、阅读障碍、迟发型运动障碍、癫痫症和惊厥性病症、创伤后应激障碍、短暂缺氧、假性痴呆、经前综合征、晚期黄体期综合征、慢性疲劳综合征和时差综合征。进一步地，本发明的化合物可以用于治疗内分泌紊乱，例如甲状腺毒症、嗜铬细胞瘤、高血压和心律不齐以及心绞痛、运动过度、早泄和勃起困难。再进一步地，本发明的化合物可以用于治疗炎性病症(Wang等人，Nature 2003，421，384)，包括炎性皮肤病症、克罗恩氏病、炎性肠病、溃疡性结肠炎和腹泻的病症或病状。本发明的化合物可以进一步用于治疗由成瘾物质的使用终止引起的戒断症状，所述成瘾物质如烟草、尼古丁、阿片样物质、苯二氮卓类和酒精。此外，本发明的化合物可以用于治疗疼痛，例如由偏头痛引起的疼痛、手术后疼痛、幻肢痛或与癌症相关的疼痛。疼痛可以包含炎性痛或神经病理性疼痛、中枢性疼痛、慢性头痛、与糖尿病神经病变相关的疼痛、与治疗后神经痛相关的疼痛或与外周神经损伤相关的疼痛。
根据本发明有用的化合物可以例如优先用于治疗和/或预防抑郁症、抑郁性病症、焦虑症和情感障碍，例如特别是这样的疾病或病症，其中一种或多种下述症状或病症存在和/或待预防性地避免：一般的焦虑症、恐惧、认知障碍、学习和记忆缺陷和功能障碍、躁狂抑郁症、强迫症、恐慌症、进食障碍、发作性睡病、睡眠障碍例如慢性疲劳综合征和时差综合征、缺乏做决定的能力、缺乏注意力集中、自卑感、嗜睡症、无反应性、缺乏驱动力、烦躁不安、忧郁症、减少的情感健康、情绪低落、精神低迷、内心烦乱不安、罪恶感、罪恶妄想、思维僵硬、思维抑制、循环思维、无助感、绝望感、食欲不振、由于情绪低落扩大的对感染的易感性、减少的认知能力和/或其他症状，以及用于健康个体中的情绪提升、和/或用于治疗精神分裂症或精神病。
特别地，术语CNS活性调节剂包括根据本发明有用的化合物显示情绪提升活性、增加认知性能、正面影响记忆的获得、增强工作记忆、正面影响动机、正面影响行为主观努力且因此增加总体的生活质量，且因此可以用于避免或改善这些状况的任何缺乏。
这些活性被认为主要是由于在脑中表现的效应，例如一种或多种神经递质的水平的升高，所述神经递质例如血清素(例如通过抑制其再摄取或其他机制例如生物合成或从贮存位点的释放)、多巴胺、去甲肾上腺素等、和/或某些神经递质受体的抑制，所述受体例如胆碱能受体、α-肾上腺素能受体或组胺受体，但此处不应排除其他作用机制。
式I的化合物的混合物可以例如是通过植物材料的萃取而形成的混合物，和/或通过使2种或多种富集或分离的式I的化合物或者一种或多种式I的化合物与萃取物等相混合而形成的混合物。优选地，与其天然存在形式相比较，一种或多种化合物是富集或分离的形式。
根据本发明有用的作为CNS活性调节剂的化合物或化合物混合物的功效因此可以在体外或特别地在细胞或基于细胞的测定法中显示，如上文或实施例中显示的。
此外，功效可以在体内例如在动物测定法或临床研究中加以证实。
作为动物测定法的例子，可提及小鼠中的高架十字迷宫测试(Elevated Plus-Maze Test in the Mouse)。检测抗焦虑活性的这种方法遵循由Handley和Mithani(Naunyn Schmiedbergs Arch.Pharmacol.327.1-5，1984)描述的那种。啮齿类动物避免开放空间(例如高架十字迷宫的开放臂)。抗焦虑剂增加在开放臂中的探索活性，如由增加的在开放臂上花费的时间和/或由增加的开放臂进入％指示的。迷宫由以加号(+)形式排列的相等长度和宽度(14×5cm)的4个臂组成。2个相对的臂由12cm高的壁封闭(闭合臂)。另2个臂没有壁(开放臂)。迷宫升高超过地面56cm。将小鼠(雄性Rj：来自Elevage Janvier，53940Le Genest-Saint-Isle，France的NMRI小鼠，各20-30g，每个实验的最大范围＝5g)置于十字迷宫的中心且留下探索5分钟。记录进入开放和闭合臂的进入次数和在开放臂上花费的时间。计算开放臂进入％(开放臂进入/总臂进入×100)。每组研究10只小鼠。式I的测试物质或测试物质的混合物(作为溶于水的10ml/kg溶液或作为使用研钵和研棒在作为媒介物的0.2％羟丙基甲基纤维素(HPMC)中的分散物)在3个剂量上进行评估，例如10、30和100mg/kg，其在测试前15分钟p.o.施用，且与媒介物对照组进行比较。在测试前60分钟p.o.施用的氯巴占(16mg/kg p.o.，在0.2％HPMC中分散)用作参考测试物质。当测试化合物不预期使检查者对处理一无所知时，所有动物接受另外的媒介物施用。因此，式I的化合物的每个实验包括5个组。通过使用不配对的Student’s t检验比较处理组与媒介物组对数据进行分析。此处，可以发现式I的化合物特别是例如大果桉醛A的抗焦虑活性。
更优选地，促精神活性可以使用大理石埋藏测试(Marble BuryingTest)在小鼠中进行测试。检测抗焦虑/镇定活性的该方法遵循由Broekkamp等人(Eur.J.Pharmacol.，126，223-229，1986)描述的那种。该测试的原理是暴露于新物体(大理石)的小鼠将把它们埋藏在锯屑地板覆盖物中。抗焦虑剂以非镇静剂量(non-sedativedoses)减少埋藏的大理石的数目。对于该实验，将小鼠(雄性Rj：NMRI小鼠，在实验开始时称重20-30g(每个实验的最大范围＝5g)，得自Elevage Janvier，53940Le Genest-Saint-Isle，France)个别地置于在地板上具有5cm锯屑的透明塑料笼(33×21×18cm)中。25块大理石聚集在笼的中心。该笼用倒转的塑料笼覆盖。通过将10只小鼠留在笼内15分钟使每个测试笼连同大理石一起预先充满小鼠气味。这些小鼠随后在实验中不发挥进一步的作用。小鼠在测试前用测试物质腹膜内(i.p.)处理30分钟。施用体积：10ml/kg，测试不同剂量(例如，选自1、3、10、30和100mg/kg的2个或多个剂量)。通过使最高预期剂量在生理盐水中冷搅拌10分钟测试测试物质的溶解性。如果可溶，那么生理盐水充当媒介物。如果不可溶，那么测试物质使用研钵和研棒在溶于生理盐水的0.2％羟丙基甲基纤维素(HPMC)中进行均质化和分散，所述溶于生理盐水的0.2％HPMC随后充当媒介物。除非另有说明，对于在溶液中的测试物质制备剂量W/V(原液)，随后V/V(系列稀释)，对于在悬浮液中的测试物质通过分开称重(W/V)制备剂量。新鲜制备制剂用于每天施用，并且在施用期间注意保存悬浮液的同质性(如果可应用)。作为对照，施用媒介物。随后在30分钟测试结束时计数被锯屑覆盖的大理石数目(2/3或更多)。每组研究15只小鼠。测试不知情地进行。每种测试物质以3个剂量进行评估，其在测试前30分钟i.p.施用，并且与媒介物对照组进行比较。在相同实验条件下施用的氟西汀(32mg/kg i.p.)用作参考物质。每个实验因此包括5个组。通过使用不配对Student’s t检验比较处理组与媒介物对照对数据进行分析，使用商业软件(Microsoft
Figure A20078004352500311
Version 8.2，GBVersion 6.5)。使用这种测试系统，用式I的化合物，可以发现埋藏的大理石数目减少且因此可发现抗焦虑作用，优选通过1-100mg/kg的i.p.剂量的显著作用(p＜0.01)。
本发明的化合物也可以在商业上用作研究化学制品用于建立关于所提及的疾病或病症或活性的动物模型等。
式I的化合物或式I的化合物的混合物可以根据本发明例如以营养食品(nutraceutical)或药物组合物的形式使用，或它们可以像这样加入例如食物、化妆产品(例如唇膏、化妆品、软膏、油、凝胶等)或其他消费品中。
根据本发明的“营养食品”(有时也称为“功能食物”、“功能食物产品”、“功能食品”、“医学食物”或“设计食物”)定义为适合于人类消费的食物产品(包括饮料)——该表达包含具有除提供营养物的基本营养功能外的健康促进和/或疾病预防性质的任何新鲜或加工食物，包括由功能食物成分制备的或由健康促进添加剂增强的食物，特别是在本文提及的一种或多种病症的预防或治疗中具有作用的食物，特别是允许情绪提升功能且其中根据本发明的式I的化合物或式I的化合物的混合物作为健康利益试剂的成分(特别是添加剂)添加(特别是以有效量添加)的食物，以及任何部分或全部人工构成的食物。
营养食品可以根据任何合适的方法进行制备，优选包括
(a)从上文和下文提及的一种或多种生物材料萃取一种或多种化合物和/或化合物的混合物，特别是根据如下所述的方法进行萃取；和
(b)在功能食物产品的制备中添加所得到的一种或多种化合物和/或化合物的混合物作为成分。
这种制备因此也构成了本发明的实施方案。
进一步的加工步骤可以如下，例如干燥、冷冻干燥、巴氏灭菌、灭菌、冷冻、溶解、分散、过滤、离心、调制等。
当根据本发明的一种或多种化合物和/或化合物混合物加入食物产品中时，这导致根据本发明的功能食物产品。
优选地，食物产品包含0.001-50重量％，例如0.001-3重量％的式I的化合物。
可以包括进一步的添加剂，例如维生素、矿物质，例如以矿物盐形式的矿物质、不饱和脂肪酸或包含其的油或脂肪、其他萃取物等。
根据本发明的功能食物产品可以是任何食物类型。它们可以依照所需类型的食物产品以合适的量包含除所述食物产品外的一种或多种常见食物成分，例如调味剂、糖、水果、矿物质、维生素、稳定剂、增稠剂、膳食纤维、蛋白质、氨基酸等，或其2种或多种的混合物。
根据本发明的基本食物产品和因此的功能食物产品的例子是水果或果汁产品、其浓缩物、柠檬水；提取物例如咖啡、茶、绿茶；乳制品型产品、冷冻糖果产品、烘焙物品、涂层食品，例如人造黄油、黄油、花生黄油蜂蜜；零食、意大利面制品或其他谷类制品，即食食品(ready-to-serve-dishes)；冷冻食物、罐头食物、糖浆、调味料、填料、蘸料、口香糖、冰冻果子露、香料、食盐、速溶饮料粉末或例如用于布丁或其他甜点的其他速溶粉末；等。
还可以存在调味剂或其他添加剂，例如选自下述的一种或多种：稳定剂例如增稠剂；着色剂例如可食用色素或食用色素；填充剂(bulking agent)，多元醇例如木糖醇、甘露醇、麦芽糖醇等；防腐剂，例如苯甲酸钠或苯甲酸钾、碳酸钠或碳酸钙或其他食物级别的防腐剂；抗氧化剂例如抗坏血酸、carotionoids、生育酚或多酚；单糖、寡糖或多糖，例如葡萄糖、果糖、蔗糖、大豆低聚糖、低聚木糖、低聚半乳糖；其他人工或天然无卡路里或低卡路里甜味剂，例如阿斯巴甜或安赛蜜；可食用酸形式的酸化剂，例如柠檬酸、乙酸、乳酸、肥酸；调味剂，例如人工或天然的调味剂(例如植物调味剂)；乳化剂；稀释剂，例如maltodextrose；湿润剂例如甘油；稳定剂；涂层；等渗剂；吸收促进或延迟剂；等。
根据本发明的营养食品组合物可选择地可以以各种形式进行制备，例如粒剂、片剂、丸剂、栓剂、胶囊、悬浮液、药膏、洗剂、悬浮液等。
根据本发明的一种或多种化合物或化合物混合物也可以包含在加入食物包括饮料中的调制制剂中(还包括纯化合物或化合物混合物)，例如以粉剂或粒剂的形式，例如冷冻干燥的或喷射干燥的、浓缩物、溶液、分散物或其他速溶形式等。
对于在药物组合物(其可以例如用作药物或食物补充剂，与维生素制剂相当)中的用途，式I的化合物和/或其药学上可接受的盐可以作为单一活性剂施用，或者与一种或多种式I的其他活性剂和/或其药学上可接受的盐、或特别是通常特别用于治疗本文提及的病症或进一步的其他病症的其他活性剂组合施用，所述其他活性剂例如一种或多种光学治疗剂(phytotherapeutics)和/或常见的(例如化学或生物技术)药物，所述施用可以以任何惯常方式进行，例如经肠地，例如经直肠地，例如以栓剂的形式，口服，例如以片剂、胶囊(例如硬或软明胶胶囊)、丸剂、囊剂、粉剂、粒剂等的形式，或作为鼻制剂，例如滴鼻剂、喷雾剂或软膏，或作为用于外部(例如局部)施用的制剂，例如溶液、悬浮液、软膏、洗剂、乳膏、水凝胶、脂质体凝胶(lipogels)、微粒化粉剂、喷雾剂、气雾剂、硬膏剂(例如经皮治疗系统)等，或肠胃外，例如以注射或输注溶液或分散物(包括乳剂或悬浮液)的形式，例如用于i.v.、i.m.、s.c.或其他施用。
关于对皮肤或粘膜的局部施用，上述化合物可以例如制备为软膏、酊剂、乳膏、凝胶、溶液、洗剂；鼻喷雾剂；用于吸入的气雾剂和干粉；悬浮液、香波、洗发皂、香水等。事实上，任何常规组合物可以在本发明中利用。这些制剂优选包含基于组合物的总重量0.1-50.0重量％，优选0.3-20.0重量％的活性化合物。
当然，对于上述或其他病症的治疗，式I的化合物(活性成分)或包含此种化合物的混合物的合适剂量将依下述因素而变化：例如宿主、施用方式、以及待治疗的病状的性质和严重性、还有采用的本发明的具体试剂的相对功效。例如，需要的活性剂的量可以基于已知的体外和体内技术进行确定，所述技术确定血浆中的具体活性剂浓度保持在疗效的可接受水平上多长时间。一般而言，在动物中的良好结果在约0.1-约1000.00mg/kg的日剂量时获得。例如，在人中，可能指示的日剂量是约1mg-100g/天，优选5mg-10g/天，例如1-约8000mg/天，最优选10mg-5g/天(优选p.o.)(70kg人)，方便地一次或以每天高达4x的分份剂量或以持续释放方式施用。因此，剂型相应适当地包含与合适的药学上可接受的稀释剂或载体混合的，约0.1或1.0-约500或2000mg本发明的化合物或化合物混合物。
药物组合物包含例如约0.1％-约100(例如约99.9)％，优选约20％-约60％的活性成分。
包含本发明的化合物或化合物混合物的液体组合物的例子包括例如，固体分散物、水性溶液，例如包含溶解剂、微乳剂和0.1-1％、例如0.5％的式I的化合物或式I的化合物的混合物的悬浮液。组合物可以通过合适的缓冲剂缓冲至例如pH3.5-9.5，例如pH4.5。
在组合的情况下，组合伴侣分开施用的药物组合物和/或以固定组合施用的药物组合物，即包含至少2种组合伴侣的单一植物制剂组合物，根据本发明可以以自身已知的方式进行制备，并且是这样的组合物，其适合于经肠例如经口或经直肠、外部和/或肠胃外施用于哺乳动物包括人，包含单独的或与一种或多种药学上可接受的载体组合的治疗有效量的至少一种药理学活性组合伴侣，特别适合于经肠或肠胃外应用。
用于经肠或肠胃外或外部施用的组合疗法的药物制剂是例如以单位剂型的那些，例如糖衣片、片剂、胶囊、栓剂、安瓿、乳膏、洗剂、硬膏剂或软膏。如果未另外说明，那么这些制剂以自身已知的方式进行制备，例如借助于常规混合、粒化、包糖衣、溶解或冻干过程进行制备。应当理解，包含在每个剂型的单独的剂量中的组合伴侣的单位含量其自身无需构成有效量，因为所需的有效量可以用单一剂量单位代替，也可以通过施用2个或多个剂量单位来达到。
特别地，各组合伴侣的治疗有效量可以同时或顺次且以任何顺序施用，并且组分可以分开(例如在固定或可变的时间段后顺次)或作为固定组合进行施用。例如，根据本发明病症的治疗(包括缓和)方法可以包括(i)施用以游离或药学上可接受的盐形式的组合伴侣(a)(本发明的化合物)和(ii)施用以游离或药学上可接受的盐形式的组合伴侣(b)(例如本发明的不同化合物或不同配方的活性成分)，所述施用同时或以任何顺序顺次，以联合治疗有效量，优选以协同有效量，例如以相应于本文描述的量的日剂量进行。单独的组合伴侣可以在疗程期间在不同时间点分开施用，或以分份或单一组合形式同时施用。此外，术语“施用”还包含在体内转化成组合伴侣的组合伴侣的前体药物像这样的使用。本发明因此应当理解为包含同时和/或交替治疗的所有此种方案，并且术语“施用”也应相应地进行解释。
采用的组合伴侣的有效剂量可以例如依下述因素而变化：采用的具体化合物或药物组合物、施用方式、待治疗的病症、和/或待治疗的病症的严重性。因此，给药方案依照各种因素进行选择，包括施用途径、经由患者的代谢以及患者的肾和肝功能。具有普通技术的内科医生、临床医生或兽医可以容易地确定且开出预防、缓和、对抗或阻止病症所需的单一活性成分的有效量。达到在产生功效而无毒性的范围内的活性成分浓度的最佳精确度需要基于活性成分对靶位点的可用性的动力学的方案。
依照前述，本发明还包含下述实施方案(其可以插入至任何提及化合物或化合物混合物“用于”的位置)：
(1)式I的化合物、或式I的化合物的混合物，用于动物优选哺乳动物特别是人的诊断或特别是治疗(包括预防)处理；特别是用作CNS活性调节剂，更特别地用作情绪提升试剂，例如用于任何一种或多种病症，特别是上文和下文阐述的任何一种或多种具体病症的治疗(包括缓和)。
(2)包含式I的化合物、或式I的化合物的混合物作为活性成分连同药学上可接受的稀释剂或载体的药物或营养食品组合物，特别是用于上文提及的一种或多种疾病或病症的治疗和/或预防处理。
(2′)用于治疗或预防病症的药物组合物，其包含式I的化合物或式I的化合物的混合物，和药学上可接受的稀释剂或载体，在所述病症中CNS活性被阻抑，更特别地神经递质的水平在脑中太低或非常特别地在突触间隙中太低。
(3)用于治疗需要此种治疗的受试者中的病症，特别是上文阐述的任何一种或多种具体病症的方法，其包括施用药学有效量的式I的化合物、或式I的化合物的混合物，特别是给有此需要的个体施用。
(3′)用于治疗或预防其中CNS活性被阻抑，更特别地神经递质的水平在脑中太低或非常特别地在突触间隙中太低的病症的方法，其包括给有此需要的哺乳动物，特别是给有此需要的个体施用治疗有效量的式I的化合物、或式I的化合物的混合物。
(4)式I的化合物或式I的化合物的混合物用于制备用于治疗或预防如上所述的疾病或病症的药物或食物补充剂的用途；
(4′)式I的化合物或式I的化合物的混合物用于制备用于疾病或病症，特别是上文提及的一种或多种病症的药物或食物补充剂的用途，在所述疾病或病症中CNS活性被阻抑，更特别地神经递质的水平在脑中太低或非常特别地在突触间隙中太低。
(5)如上定义的方法，其包括共施用，例如伴随或顺次共施用，治疗有效量的式I的化合物、或式I的化合物的混合物，和不同的药学活性化合物和/或其药学上可接受的盐，所述不同的药学活性化合物和/或其盐特别用于治疗上文或下文阐述的任何一种或多种病症。
(6)包含治疗有效量的式I的化合物、或式I的化合物的混合物，和不同的药学活性化合物和/或其药学上可接受的盐的组合产物，所述第二种药学活性化合物和/或其盐特别用于治疗上文阐述的任何一种或多种具体病症，或具有治疗上文阐述的任何一种或多种具体病症的用途。
“施用”在本文中特别意指给细胞培养物中的细胞或特别地给患者施用治疗有效量的式I的化合物或式I的化合物的混合物。“治疗有效剂量”在本文中优选意指产生其为此施用的效应的剂量。
药物或营养食品制剂可以进行灭菌和/或可以包含佐剂，例如防腐剂、稳定剂、粘合剂、崩解剂、湿润剂、皮肤或粘膜穿透促进剂、乳化剂、用于改变渗透压的盐和/或缓冲剂、或本领域已知的其他成分、赋形剂或载体材料。
适合于口服和局部使用的药物级别或食物级别的有机或无机载体和/或稀释剂可以用于配制包含治疗活性的式I的化合物的组合物。本领域已知的稀释剂包括水性介质、植物和动物油和脂肪。稳定剂、湿润和乳化剂、用于改变渗透压的盐或用于确保合适的pH值的缓冲剂、以及皮肤穿透促进剂可以用作辅助试剂。药物或营养食品组合物还可以包括下述中的一种或多种：载体蛋白质例如血清白蛋白；缓冲剂；填充物例如微晶纤维素、乳糖、玉米和其他淀粉；结合剂；甜味剂和其他调味剂；着色剂；和聚乙二醇。这些添加剂是本领域众所周知的，并且在各种制剂中使用。
用于本发明用途的“患者”、“个体”或“受试者”包括人和其他动物。因此，式I的化合物、或式I的化合物的混合物可应用于人和动物。在优选实施方案中，患者是人。患者可以以预防或治疗意图进行处理。然而，还可以治疗“健康”个体，例如用于一般地提升其情绪或显示上文给出的其他优选效应。
一般地，在药物和/或营养食品中，式I的化合物或式I的化合物的混合物的部分可以为0.001-100重量％，更优选为0.01-30重量％。
制备方法
式I的一种或多种化合物(在下文中也称为酰基间苯三酚)可以根据已知的化学反应进行制备，或从生物学材料中例如从上文提及的生物中进行分离。还可以分离酰基间苯三酚衍生物的前体，且根据已知的化学反应制备其衍生物。酰基间苯三酚衍生物可以例如如附加实施例中所述进行分离。用于检测的方法包括在反相硅胶(C18)上用水/乙腈梯度作为洗脱溶剂的高压液相色谱法(HPLC)，其具有UV(紫外线)以及MS(质谱法)检测，其用于产物分析和生产优化。对于具有本领域普通技术的人员显而易见的是，本发明的酰基间苯三酚衍生物可以根据标准方法进行合成，所述标准方法例如可以由下述出版物推导：March′s Advanced Organic Chemistry：Reaction，Mechanismsand Structure，第5版，由Michael B.Smith，Jerry March编辑，Wiley-Interscience；2001；Classics in Total Synthesis：Targets，Strategies，Methods by K.C.Nicolaou，E.J.Sorensen John Wiley& Son Ltd，1996和The Art and Science of Total Synthesis at theDawn of the Twenty-First Century.Nicolaou KC Vour-loumis，D，Winssinger N，Baran PS.，Angew Chem Int Ed Engl 2000，39(1)：44-122。
然而，优选地，它们或随后可以用于形成其的它们的前体从生物学材料中进行富集或优选分离，特别是从桉树属的植物和某些微生物如桔黄假单胞菌(Pseudomonas aurantiaca)和荧光假单胞菌(P.fluorescens)中，更优选从下述中：
E.aggregate、淡白桉(E.albens)、高山桉(E.alpina)、广叶桉(E.amplifolia)、杏仁桉(E.amygdalina)、E.angustissima、E.apodophylla、E.approximans、E.archeri、E.argophloia、澳洲桉(E.australiana)、E.barberi、布氏桉(E.blakelyi)、葡萄桉(E.botryoides)、E.brookeriana、赤桉(E.camaldulensis)、灰桉(E.cinerea)、E.cladocalyx、E.clarksoniana、柠檬桉(E.citriodora)、大花序桉(E.cloeziana)、E.cneorifolia、聚果桉(E.coccifera)、E.coolabah、E.cordata、E.coronata、山桉(E.dalrympleana)、E.debeuzevillei、异色桉(E.diversicolor)、E.dawsonii、E.dorrigoensis、E.dumosa、E.dundasii、E.famelica、红花桉(E.ficifolia)、粉绿桉(E.glaucescens)、蓝桉(E.globulus)、巨桉(E.grandis)、E.gregsoniana、岗尼桉(E.gunnii)、E.horistes、E.incrassata、E.jensenii、E.johnstonii、E.kartzoffiana、E.kochii、E.kybeanensis、E.largiflorens、E.leptopoda、伞果桉(E.leucoxylon)、E.loxophleba、毛皮桉(E.macarthurii)、大果桉(E.macrocarpa)、斑皮桉(E.maculata)、E.mannifera、蜜味桉(E.melliodora)、小叶桉(E.microcarpa)、E.mitchelliana、E.moluccana、E.moorei、E.morrisbyi、E.myriadena、E.neglecta、E.nicholii、雪桉(E.niphophila)、亮果桉(E.nitens)、E.occidentalis、卵叶桉(E.ovata)、E.parvifolia、E.parvula、E.perriniana、E.petiolaris、E.piperita、E.plenissima、E.polyanthemos、多苞叶桉(E.polybractea)、E.porosa、E.pulchella、E.pulverulenta、红铁桉(E.sideroxylon)、E.risdonii、大叶桉(E.robusta)、E.rodwayi、赤桉(E.rostrata)、何红桉(E.rubida)、红铁桉、E.sieberi、E.staigeriana、E.subcrenulata、E.tenuiramis、细叶桉(E.tereticornis)、E.tetraptera、E.tricarpa、E.urnigera、E.vegrandis、多枝桉(E.viminalis)、E.viridis、尤曼桉(E.youmanii)、以及在存在这样的化合物的范围内，从E.delegatensis、E.haemastoma、E.nitida、斜叶桉(E.obliqua)、疏花桉(E.pauciflora)、E.radiata、王桉(E.regnans)、或小星芒桉(E.stellulata)中，或从桉树属的其他植物中。当然，还可以使用此类材料的混合物。
这些植物源自全世界，主要来自东亚和澳大利亚。它们在传统医学例如在中国和澳大利亚中使用。
式I的化合物可以通过植物材料的植物萃取来获得，例如植物的砍切部分(hackled part)作为植物材料，例如从植物的叶、树皮、果实或进一步地树干、根或其他部分萃取。该方法的特征在于任选在水的存在下，用有机溶剂优选醇彻底萃取新鲜或干燥的植物材料，且浓缩至粗萃取物。需要时，粗萃取物用极性升高的一种或多种不同的有机溶剂(特别是在这种再萃取的实施例中提及的那些溶剂)进行再萃取，随后再次浓缩。此种高级萃取物将任选经由常规纯化方法例如层析或结晶分离成纯成分。
可以显示这些萃取物具有与已知的精油不同的组成，即：
组1，包含桉树脑(或桉叶醇)的油，在这个组中蓝桉是最重要的；
组2，包含香茅醛的油，在这个组中斑皮桉是最重要的；
组3，包含柠檬醛的油，其中柠檬铁皮桉(E.staigeriana F.vonMuell.)是一般的例子；
组4，薄荷气味的油，其中E.piperita是例子；
和组5，较不出名的不同气味的油。
这些油在水蒸汽驱动的过程中进行制备。这富集了低分子量的化合物，如单帖例如松萜(pinen)、桉叶醇和香芹酮，以及倍半萜(sequiterpenes)例如香橙烯、古芸烯和蓝桉醇。通过偶联的高效液相色谱/质谱法(HPLC-MS)在这些油中未检测出式I的化合物。
本发明的一个实施方案因此还涉及生产药物或营养食品产品的方法，其包括
a)从生物材料特别是植物或植物部分，优选来自桉树属的叶和/或树皮中萃取(特别地如上文描述的或更特别地如实施例中描述的)式I的化合物、或式I的化合物的混合物，和
b)使可获得的萃取物、可获得的萃取的式I的化合物、或可获得的萃取的式I的化合物的混合物与进一步的成分(特别是如上所述的任何添加剂等)相混合，以形成营养食品和/或药物组合物。
在一个实施方案中，本发明还包含如上文给出的制备方法中描述可获得的营养食品或药物组合物。
式I的化合物的立体异构体混合物，例如非对映体或顺式/反式同分异构体的混合物，以及起始材料的立体异构体混合物可以以自身已知的方式借助于合适的分离方法分离成其相应的同分异构体。非对映体混合物或顺式/反式化合物的混合物例如可以借助于分馏结晶、层析(例如在硅胶上，例如通过厚层层析)、溶剂分配和相似操作，而分离成其单独的非对映体或顺式/反式同分异构体。对映体可以通过非对映体盐的形成，例如通过用对映体纯的手性酸的盐形成进行分离，或借助于层析，例如通过HPLC，使用具有手性配体的层析底物进行分离。
实施例
下述实施例用于举例说明本发明而非限制其内容：其中显示的实施方案可以进行变化，以便产生由本发明包含但未具体公开的萃取物。此外，以略微不同的方式产生相同萃取物的方法的变化对于本领域技术人员将是显而易见的。
一般的实验操作：
使用与LCT质谱仪(Micromass，Manchester，UK)偶联的AgilentHP1100(Agilent，Waldbronn，Germany)液相色谱仪，以正和负电喷射离子化(ESI)方式，基于先前描述的方法[9]的轻微改良进行LC-MS分析。Waters对称柱用作固定相。移动相A：溶于水的0.1％甲酸，移动相B：溶于乙腈的0.1％甲酸；梯度：0-1分钟，100％A，1-6分钟到90％B，6-8分钟到100％B，8-10％分钟100％B。记录分子量范围在150-1.600U的LC-MS谱。HPLC-UV/Vis分析在HP1100 Series分析型HPLC系统(Agilent，Waldbronn，Germany)上进行，所述分析型HPLC系统包含G 1312A二元泵系统、G 1315A二极管阵列检测器、G 1316A柱室、G 1322A除气器和G 1313A自动注射器。移动相：A＝溶于水的0.1％三氟乙酸，B＝溶于乙腈的0.1％三氟乙酸。(反相)Macherey & Nagel(Düren，Germany)Nucleodur RP 18柱(125×4mm，粒子大小5μm)充当固定相。样品的等分试样(表示2-10μg甲醇可溶性材料，根据主要代谢产物的浓度)于40℃以1ml/分钟的流动在下述梯度中进行分析：从0％B到100％B的线性20分钟，其后在100％乙腈下的等强度条件5分钟；随后为柱的再生5分钟。记录在210nm和254nm处的HPLC-UV层析谱。二极管阵列检测(DAD)用于记录190-600nm范围中的HPLC-UV/Vis谱。HP ChemStation软件允许自动搜索在粗萃取物中的校正的标准化合物。制备型HPLC在室温下在制备型HPLC系统(Gilson Abimed，Ratingen，Germany)上进行，所述制备型HPLC系统包含Gilson Unipoint软件、306二元泵系统、204馏分收集器、155UV-Vis检测器、806测压模块和811C动态混合器，使用如下所述的不同梯度和固定相。NMR谱在以500.13MHz质子频率操作的Bruker DMX500上进行记录。所有谱在DMSO-d6溶液中以302K进行测量。溶剂峰用作质子和碳化学位移(δH：2.50，δc：39.5)的内部参考。
实施例1A：meroterpenes的混合物的萃取：
2kg干燥的蓝桉干叶(Mueggenburg Pflanzliche Rohstoffe GmbH&Co KG，Hambur g，Germany)进行砍切且其后用10L 95％(v/v)甲醇在剧烈搅拌下萃取3次，每次在室温下进行3小时。组合的萃取物在真空下在旋转蒸发器中进行过滤和缩减。剩余水相(约900ml)的再萃取首先用500mL石油醚(PE)，其次用250mL二氯甲烷，再次用250mL乙酸乙酯，以及最后用200mL丁醇来进行，每次有机萃取执行3次。合并的乙酸乙酯萃取物经过硫酸钠干燥且在减压下进行蒸发，产生36.7g粗产物，下文称为萃取物。(PE：115g，CH2Cl2：102.1，丁醇：34.3g，水残渣：72.5g)
实施例1B：meroterpenes的混合物的萃取：
2kg干燥的蓝桉干叶或干果(Alfred Galke GmbH，Gittelde/Harz，Germany)进行砍切，粉碎且其后用3.6L 95％(v/v)乙醇或100％丙酮在剧烈搅拌下萃取3次，每次在室温下进行30分钟。组合的萃取物在真空下在旋转蒸发器中进行过滤和缩减。剩余水相(约1000ml)的再萃取进行2次，第一次用1000mL正庚烷，和第二次用1000mL乙酸乙酯，每次有机萃取执行4次。合并的乙酸乙酯萃取物经过硫酸钠干燥且在减压下进行蒸发，产生128g粗产物，下文称为萃取物。(庚烷：36g，水残渣：78g)
实施例2：式I的化合物的纯化：
粗萃取物的第一个纯化步骤在(反相)Chromabond P300-20 C18柱，370×90mm(Macherey & Nagel，Düren，Germany)上进行，使用水(溶剂A)/乙腈(溶剂B)/2-丙醇(溶剂C)混合物作为洗脱剂，从50％乙腈开始，使用下述洗脱方案：
  ％A   ％B   2-丙醇   体积
  50   50   0   1×2000mL(馏分1)
  40   60   0   2×1000mL(馏分2-3)
  30   70   0   4×500mL(馏分4-7)
  20   80   0   2×500mL(馏分8-9)
  20   80   0   4×250mL(馏分10-13)
  10   90   0   8×250mL(馏分14-21)
  0   100   0   8×500mL(馏分22-29)
  0   0   100   2×2000mL(馏分30)
每种馏分通过HPLC-UV/VIS进行分析。所需产物在馏分4-9(Eucalyptone)和13-23(大果桉醛A+B)中洗脱。
Eucalyptone：第二个HPLC纯化步骤的线性梯度在30分钟内从50％B运行直至70％B，在5分钟内直至100％且继续另外20分钟，使用Nucleodur Chromabond 100-5 C18ec柱，250×20mm(Macherey& Nagel，Düren，Germany)。所需产物在26-30分钟的保留时间(Rt)时洗脱。最后一个HPLC纯化步骤在30分钟内从30％B运行直至100％B且继续另外10分钟。所需产物在23-25分钟的保留时间(Rt)时洗脱，且具有23mg的产量。光谱数据与报道的数据(Osawa，K.等人，Phytochemistry，1995，40，183-184)一致。
大果桉醛A：第二个HPLC纯化步骤在等强度条件(60％乙腈125分钟)下完成，使用Nucleodur Chromabond 100-20C18ec柱，130×40mm(Macherey & Nagel，Düren，Germany)。所需产物在82-92分钟的保留时间(Rt)时洗脱。
对于最后一个HPLC纯化步骤，使用下述洗脱方案：
  ％A   ％B   [分钟]
  55   45   0
  55   45   1
  55   45   30
  40   60   55
  40   60   60
  55   45   65
  55   45   75
在42-48分钟的保留时间时，所需产物125mg的产量洗脱。光谱数据与报道的数据一致。(Nishizawa，M.，等人，Tet.Lett.，1992，33，2983)
实施例3：基于细胞的测定法
材料：
5-[1，2-3H(N)]-羟色胺-肌酐硫酸盐    NET-498，批次3499-250(配
(5-HT)                              体)
左旋-[环-2，5，6-3H]-去甲肾上腺素   NET-678，批次3557477(配体)
(NA)
3，4-[环-2，5，6-3H]-二羟苯基乙胺   NET-637，批次3557411(配体)
(DA)
氟伏沙明                            Sigma F2802，批次71K4702
盐酸地昔帕明                        Sigma D3900，批次064K1370
马来酸诺米芬新                      Sigma N1530，批次095K4064
盐酸多巴胺                          Fluka 56610，批次361042/1
                                    51597
重酒石酸去甲肾上腺素                Sigma A9512，批次100K 1484
HEPES                               Sigma H4034，批次81K5418
Ultima Gold                         Packard  Nr.6013329，
                                    Charge：77-060201
其他材料具有如通常商购可得的合适的级别。
测定法描述(还参见关于大鼠突触体中神经递质的转运过程的一般描述)：
雄性wistar大鼠(200-300g，8-12周龄)在CO2麻醉下进行断头，并且快速取出脑。将新皮质组织立刻浸入用10mM HEPES pH7.4缓冲的10体积的冰冷0.32M蔗糖，且用Potter-Elvehjem玻璃/特氟隆(teflon)匀浆器在500rpm(IKA，Müllheim，Germany)下进行均质化。所得到的制剂在900xg下于4℃离心10分钟。弃去沉淀且使上清液于4℃在10.000xg(Biofuge 28RS，Heraeus，Hanau，Germany)下再次离心。弃去上清液且用0.32M蔗糖/HEPES使沉淀贮存在冰上直至需要时。
测定在包含50μM浓度的MAO抑制剂帕吉林(pargyline)的Farnebo缓冲液pH7.4(121mM NaCl、1.8mM KCl、1.3mM CaCl2、1.2mM MgSO4、25mM NaHCO3、1.2mM KH2PO4、11mM葡萄糖、0.57mM抗坏血酸，用95％O2/5％CO2饱和)中进行。将包含突触体的沉淀以约1mg/ml的蛋白质浓度重悬浮于Farnebo缓冲液中。
实验在96孔过滤平板(Multiscreen，Millipore，Eschborn，Germany)中进行。对于每块平板，测定对照摄取和非特异性摄取(在10μM氟伏沙明(5-HT)、10μM地昔帕明(NA)或10μM诺米芬新(DA)的存在下)。每个药物浓度在4个孔中进行测量。对于一块平板，使用相同的突触体制剂。
将溶于DMSO、非特异性配体或缓冲液的10μl药物溶液、1801Farnebo缓冲液和重悬浮于Farnebo缓冲液中的50μl突触体制剂加入用Farnebo缓冲液预湿润的96孔过滤平板的每个孔中。温育在室温下进行10分钟，之后加入10μl[3H]-配体(终浓度：5-HT：2nM，NA：20nM，DA：30nM)至250μl的总体积。温育在室温下进行15分钟(DA，NA)或20分钟(5-HT)。温育通过快速过滤和用Farnebo缓冲液洗涤来终止。在滤器上保留的放射性用液体闪烁计数器以约50％的效率进行估计。特异性结合定义为总结合减去在10μM氟伏沙明(5-HT)、10μM地昔帕明(NA)或10μM诺米芬新(DA)的存在下的结合。
EC50值[μg/ml]
化合物         多巴胺    去甲肾上腺素      血清素
GTG 183-1-1    10        13                31
GTG 184-1-1    4         4                 17
GTG 183-1-1：根据实施例1制备的萃取物
GTG 184-1-1：纯Eucalyptone和大果桉醛A按重量1∶1的混合物
实施例4：体内测试(大理石埋藏)
该测试如上文所述进行。
大果桉醛A和氟西汀在小鼠的大理石埋藏测试中的作用
(15只小鼠/组)
Figure A20078004352500461
Student’s t检验：NS＝不显著；**＝p＜0.01；***＝p＜0.001
结果表明在剂量范围3-10mg/kg i.p上清楚的和剂量依赖性的抗焦虑样活性的存在。
实施例5：药物组合物
下述成分用于制备各自包含200mg活性成分(根据实施例1的萃取物或纯Eucalyptone和大果桉醛A的1∶1混合物)的5000个片剂：
活性成分              1000g
玉米淀粉              680g
胶体硅                200g
硬脂酸镁              20g
硬脂酸                50g
羧甲基淀粉钠          250g
水                    适量
将作为活性成分的在前述实施例(例如实施例1)中提及的式I的化合物之一、50g玉米淀粉和胶体硅的混合物与淀粉糊一起加工，以形成湿团块，所述淀粉糊由250g玉米淀粉和2.2kg去矿质水制成。使其通过具有3mm筛孔的筛，且于45℃在流化床干燥器中干燥30分钟。使干颗粒加压通过具有1mm筛孔的筛，与玉米淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸和羧甲基淀粉钠的330g预筛混合物(1mm筛)相混合，且进行压缩以形成略微双凸的片剂。

Claims (14)

1.式I的化合物或式I的化合物的混合物，
Figure A2007800435250002C1
其中
R1和R2彼此独立地是氢或者线性或分支的C1-C10-烷基；
R3和R4彼此独立地是氢或者线性或分支的C1-C10-烷基；
R5是氢或者线性或分支的C1-C10-烷基；和
R6是其自身由具有至少一个环状元件的C3-C25-烃基取代的线性或分支的C1-C12-烷基，所述环状元件是饱和的或者包括一个或多个分离的——非共轭的或累积的——碳-碳双键和/或三键，并且是未取代的或者由独立地选自下述的一个或多个取代基取代：羟基、线性或分支的C1-C5-烷基、线性或分支的C1-C5-亚烷基、(线性或分支的C1-C5-烷基)氧、羟基-C1-C5-烷基、氧代、由氧代取代的线性或分支的C1-C10烷基和具有3-10个碳原子部分的环烷基，所述环烷基其自身是未取代的或者由选自下述的一个或多个取代基取代：羟基、线性或分支的C1-C5-烷基、线性或分支的C1-C5-亚烷基、(线性或分支的C1-C5-烷基)氧、羟基-C1-C5-烷基、氧代和由氧代取代的线性或分支的C1-C10烷基；
或R3和R5之一是氢或者线性或分支的C1-C10-烷基，另一个是与如上文对于R6定义的由未取代的或者取代的C3-C25-烃基取代的C1-C12-烷基的C3-C25-烃基部分的键，所述C3-C25-烃基部分因此经由第一个键和R3或R5与之结合的O结合且经由第二个键与R6的C1-C12-烷基部分结合，形成具有至少一个环状元件的C3-C25-烃二基，所述环状元件是饱和的或者包括一个或多个分离的——非共轭的或累积的——碳-碳双键和/或三键，并且是未取代的或者由独立地选自下述的一个或多个取代基取代：羟基、线性或分支的C1-C5-烷基、线性或分支的C1-C5-亚烷基、(线性或分支的C1-C5-烷基)氧、羟基-C1-C5-烷基、氧代、由氧代取代的线性或分支的C1-C10烷基和具有3-10个碳原子部分的环烷基，所述环烷基其自身是未取代的或者由选自下述的一个或多个取代基取代：羟基、线性或分支的C1-C5-烷基、线性或分支的C1-C5-亚烷基、(线性或分支的C1-C5-烷基)氧、羟基-C1-C5-烷基、氧代和由氧代取代的线性或分支的C1-C10烷基，所述C3-C25-烃二基因此与式I中结合R3或R5的O、式I中结合所述O的碳和结合R6的碳、连接这2个碳的键和R6的位置中结合的C1-C12-烷基一起形成进一步的环，
条件是所述R6的烷基部分和carbohydryl一起具有至少10个碳原子，
和/或其一种或多种互变异构体、一种或多种溶剂化物、一种或多种酯和/或一种或多种盐，
其具有用作中枢神经系统(CNS)活性调节剂用于个体的预防性和/或治疗性处理的用途。
2.用于根据权利要求1的用途的式I的一种或多种化合物，其中所述一种或多种化合物选自这样的化合物，其中
R1和R2彼此独立地是氢或者线性或分支的C1-C10-烷基；
R3和R4彼此独立地是氢或者线性或分支的C1-C10-烷基；
R5是氢或者线性或分支的C1-C10-烷基；
R6是其自身由C3-C25-烃基取代的线性或分支的C1-C12-烷基，所述C3-C25-烃基选自具有下式的环系统，其中波浪线标记在与所述线性或分支的C1-C12-烷基结合的优选位置处的键的末端，所述C1-C12-烷基优选是甲基或乙基，或是在C1处由烃基取代的异戊基，即异戊-1，1-二基，所述C1-C12-烷基由它与之形成R6的所述烃基取代：
Figure A2007800435250004C1
或R3和R5之一是氢或者线性或分支的C1-C10-烷基，另一个是与如上文对于R6定义的由C3-C25-烃基取代的C1-C12-烷基的C3-C25-烃基部分的键，所述C3-C25-烃基部分因此经由第一个键和R3或R5与之结合的O结合且经由第二个键与R6的C1-C12-烷基部分结合，形成C3-C25-烃二基，所述C3-C25-烃二基与式I中结合R3或R5的O、式I中结合所述O的碳和结合R6的碳、连接这2个碳的键和所述R6的位置中结合的C1-C12-烷基一起形成进一步的环，且所述C3-C25-烃基选自具有下式的环系统，其中波浪线标记在与线性或分支的C1-C12-烷基结合的优选位置处的键的末端，所述C1-C12-烷基优选如上文给出的烃基R6的优选式进行定义，并且星号标记其中式I中结合R3或R5的O结合的键的优选末端：
Figure A2007800435250005C1
其中C3-C25-烃基和/或C3-C25-烃二基各自是未取代的或由一个或多个特别是高达5个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、线性或分支的C1-C5-烷基、线性或分支的C1-C5-亚烷基、(线性或分支的C1-C5-烷基)氧、羟基、羟基-C1-C5-烷基、氧代和由氧代取代的线性或分支的C1-C10烷基和具有3-10个碳原子部分的环烷基，所述环烷基其自身是未取代的或者由选自下述的一个或多个取代基取代：羟基、线性或分支的C1-C5-烷基、线性或分支的C1-C5-亚烷基、(线性或分支的C1-C5-烷基)氧、羟基，羟基-C1-C5-烷基、氧代和由氧代取代的线性或分支的C1-C10烷基；
条件是所述R6的烷基部分和carbohydryl一起具有至少10个碳原子，
和/或其一种或多种互变异构体、一种或多种溶剂化物、一种或多种酯和/或一种或多种盐。
3.用于根据权利要求1或2的用途的式I的化合物或化合物的混合物，其是萃取物，优选其中式I的一种或多种化合物总共以20-100重量％、更优选50-100重量％的纯度存在。
4.用于根据权利要求3的用途的式I的化合物或化合物的混合物，其是来自桉树属的植物或植物材料和/或来自假单胞菌属(Pseudomonas)的微生物的萃取物。
5.以根据权利要求3或4中任一项的萃取物的形式，用于根据权利要求1的用途的式I的化合物或化合物的混合物，其可通过制备方法获得，所述方法包括在水存在或不存在的情况下，用有机溶剂优选醇萃取来自桉树属的植物的植物材料，特别是所述植物的砍切部分，更特别地树皮、果实、树干、根或特别地叶；和，需要时，用极性升高的一种或多种不同溶剂再萃取粗萃取物；和，需要时，进一步纯化所述可获得的萃取物，特别是通过层析和/或结晶进一步纯化。
6.根据权利要求1-5中任一项的化合物或化合物的混合物，其中所述一种或多种化合物选自具有下述名称的化合物：大果桉醛B、大果桉醛C、大果桉醛A、抗生素GR 95647X、大果桉醛G、Euvimal 1、大果桉醛D、蓝桉醛G1、蓝桉醛G2、蓝桉醛G8、蓝桉醛G9、蓝桉醛G10、蓝桉醛G11、蓝桉醛Ia1、蓝桉醛Ia2、蓝桉醛IIc、蓝桉醛IIc Δ7-同分异构体、蓝桉醛T1、蓝桉醛T1Δ7-同分异构体、蓝桉醛G4、蓝桉醛G3、蓝桉醛G12、蓝桉醛IIb、大叶桉二醛A、蓝桉醛Am1、大叶桉二醛A7-差向异构体、蓝桉醛Am2、蓝桉醛Ic、蓝桉醛IIa、蓝桉醛BI1、蓝桉醛Ib、蓝桉醛In1、蓝桉醛In2、蓝桉醛In3、蓝桉醛III、蓝桉醛IVb、蓝桉醛IVa、蓝桉醛VII、蓝桉醛V、Eucalyptone、蓝桉醛G5、大果桉醛I、大果桉醛J、大果桉醛I的差向异构体、大果桉醛D、大果桉醛E、大果桉醛H和大果桉醛K，和/或其一种或多种互变异构体、一种或多种溶剂化物、一种或多种酯和/或一种或多种盐。
7.用于根据权利要求1的用途的式I的化合物或化合物的混合物，其中所述一种或多种化合物选自Eucalpytone和大果桉醛A、或其一种或多种酯、一种或多种溶剂化物和/或一种或多种盐。
8.根据权利要求1的式I的化合物或化合物的混合物，其中所述用途是预防性和/或治疗性地提升情绪、增加认知性能、正面影响记忆的获得、增强工作记忆、正面影响动机、正面影响行为主观努力和/或增加总体生活质量。
9.式I的化合物或式I的化合物的混合物在制备药物组合物或营养食品中的用途，其中所述化合物或化合物混合物如权利要求1-7中任一项所定义，和/或其一种或多种互变异构体、一种或多种溶剂化物、一种或多种酯和/或一种或多种盐，所述药物组合物或营养食品用于治疗和/或预防抑郁症、抑郁性病症、焦虑症和情感障碍，特别是这样的疾病或病症，其中一种或多种下述症状或病症存在和/或待预防性地避免：一般的焦虑症、恐惧、认知障碍、学习和记忆缺陷和功能障碍、躁狂抑郁症、强迫症、恐慌症、进食障碍、发作性睡病、睡眠障碍例如慢性疲劳综合征和时差综合征、缺乏做决定的能力、缺乏注意力集中、自卑感、嗜睡症、无反应性、缺乏驱动力、烦躁不安、忧郁症、减少的情感健康、情绪低落、精神低迷、内心烦乱不安、罪恶感、罪恶妄想、思维僵硬、思维抑制、循环思维、无助感、绝望感、食欲不振、由于情绪低落扩大的对感染的易感性、减少的认知能力和/或其他症状，以及用于健康个体中的情绪提升、和/或用于治疗精神分裂症或精神病。
10.根据权利要求9的用途，其用于制备药物制剂。
11.根据权利要求9的用途，其用于制备营养食品制剂。
12.根据权利要求9的用途，其用于制备食物补充剂。
13.根据权利要求9的用途，其用于制备功能食物。
14.药物或营养食品组合物，其包含作为活性成分的如权利要求1-7中任一项所示的式I的化合物或式I的化合物的混合物，和/或其一种或多种互变异构体、一种或多种溶剂化物、一种或多种酯和/或一种或多种盐，和药学上可接受的稀释剂或载体，用于治疗性和/或预防性处理选自下述的一种或多种疾病或病症：抑郁症、抑郁性病症、焦虑症和情感障碍，特别是这样的疾病或病症，其中一种或多种下述症状或病症存在和/或待预防性地避免：一般的焦虑症、恐惧、认知障碍、学习和记忆缺陷和功能障碍、躁狂抑郁症、强迫症、恐慌症、进食障碍、发作性睡病、睡眠障碍例如慢性疲劳综合征和时差综合征、缺乏做决定的能力、缺乏注意力集中、自卑感、嗜睡症、无反应性、缺乏驱动力、烦躁不安、忧郁症、减少的情感健康、情绪低落、精神低迷、内心烦乱不安、罪恶感、罪恶妄想、思维僵硬、思维抑制、循环思维、无助感、绝望感、食欲不振、由于情绪低落扩大的对感染的易感性、减少的认知能力和/或其他症状，以及用于健康个体中的情绪提升、和/或用于治疗精神分裂症或精神病。
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