CN101536983A - 兽用盐酸氧阿苯达唑预混剂 - Google Patents

Abstract

本发明属于饲料药物添加剂应用技术领域，具体涉及一种兽用盐酸氧阿苯达唑预混剂的制备及应用。本发明以盐酸氧阿苯达唑为有效成分，用载体沸石粉混合均匀后制成预混剂，按重量份计：含水量小于1％的盐酸氧阿苯达唑1～20份，含水量小于1％的沸石粉80～99份，按照常规方法混合为成品。本发明制备的预混剂可添加于猪、羊、牛全价配合料中，用于防治家畜体内寄生虫病。按活性成分计给药剂量为5～10毫克/公斤体重。本发明制备的预混剂性能优良，生物利用度高，残留消除快。

Description

兽用盐酸氧阿苯达唑预混剂

技术领域

本发明涉及饲料药物添加剂制备和应用技术领域，具体涉及一种兽用抗体内寄生虫预混剂的制备及应用。

背景技术

盐酸氧阿苯达唑是我国正在研究的一种新的苯并咪唑类抗寄生虫药，其为氧阿苯达唑的盐酸盐形式。氧阿苯达唑可以与微管蛋白结合，抑制虫体的吸收功能，致使虫体死亡，还可以抑制延胡索酸还原酶系统，阻碍三磷酸腺苷的生成，其对胃肠道线虫、肺蠕虫、某些绦虫、肝片吸虫均有良好疗效。

阿苯达唑水溶性很差(25℃在水中溶解度仅为0.2μg/ml)，导致生物利用度较低，JECFA报道，阿苯达唑在猪体内的生物利用度为35％左右，在牛体内的生物利用度为50％左右，低的生物利用度，影响了阿苯达唑全身性的驱虫疗效。阿苯达唑用药后母药浓度很低，几乎不可检测，主要以氧阿苯达唑形式发挥疗效。氧阿苯达唑直接用药后不经肝脏代谢即可发挥疗效，已经在新西兰、澳大利亚、英国等国上市，2001年我国批准为新兽药。氧阿苯达唑水溶性比阿苯达唑稍高，但仍然较低，25℃水溶液的溶解度仅为62μg/m1。已有报道，氧阿苯达唑在羊和牛体内的生物利用度仅仅只有27％和36％，因此不能认为氧阿苯达唑比阿苯达唑具有更高的生物利用度。而当氧阿苯达唑形成盐酸氧阿苯达唑后，水溶性大大提高，因此可能具有较高的生物利用度。

申请号为01109659.4的中国专利报道了一种含盐酸氧阿苯达唑的兽用注射剂，申请号为02156693.3的中国专利报道了一种含盐酸氧阿苯达唑的经皮给药制剂，申请号为200310103244.4的中国专利报道了一种含盐酸氧阿苯达唑的液体制剂，申请号为200410037952.7的中国专利报道了一种含盐酸氧阿苯达唑的复方粉针制剂，申请号为03100590.X的中国专利报道了一种含盐酸氧阿苯达唑的口腔喷剂，国外未见有盐酸氧阿苯达唑制剂的报道，国内外亦未见有盐酸氧阿苯达唑预混剂的报道。

寄生虫病是一种长期性、群发性疾病，通常需要定期驱虫才能达到良好的防治作用。现在规模化养殖场养殖规模往往达到万头以上，如果以片剂、混悬液、注射剂等剂型来防治寄生虫病，工作量将十分巨大。预混剂是一种临床应用方便，饲养工人乐于使用的剂型，特别适用于整群动物的预防性治疗，如果将驱虫药制成预混剂，直接添加到饲料中投给，不但省时省力，而且可以避免用药时对动物造成的应激。

发明内容

本发明的目的在于研制一种含盐酸氧阿苯达唑的兽用抗体内寄生虫预混剂，即，将盐酸氧阿苯达唑与载体一起制成预混剂，可添加于猪、牛、羊全价配合料中使用。用于治疗家畜的线虫感染，或者用于规模化养殖场的常规驱虫，方便实用，可解决当前家畜线虫感染严重的问题。

本发明的技术方案如下：

一种兽用盐酸氧阿苯达唑预混剂，以盐酸氧阿苯达唑为有效药用成分，以沸石粉为载体，按重量份计的组分及配比如下：

含水量小于1％的盐酸氧阿苯达唑：1～20份；

含水量小于1％的沸石粉：80～99份；

它是按照下列步骤制备的：

将盐酸氧阿苯达唑和载体沸石粉粉碎后分别过4号标准药筛，于105℃烘箱中干燥2h，使其含水量小于1％，按配方量准确秤取盐酸氧阿苯达唑和沸石粉，先将全量一半的的沸石粉倒入混合机，再将盐酸氧阿苯达唑用等量的沸石粉稀释后倒入混合机，补足沸石粉至全量，混合时间为5～15min。

本发明的优选方案之一，按重量份计的组分及配比如下：

含水量小于1％的盐酸氧阿苯达唑：2～10份；

含水量小于1％的沸石粉：90～98份。

本发明的预混剂的最佳方案，按重量份计的组分及配比如下：

含水量小于1％的盐酸氧阿苯达唑：5份；

含水量小于1％的沸石粉：95份。

通过实验表明，本发明制备的预混剂能够在猪、牛、羊全价配合料中应用，按活性成分计的给药剂量为5～10毫克/公斤体重。

在本发明的实施例中本发明制备的预混剂，也可加入0.3～0.5份的二氧化硅作防结块剂和流散剂。为消除静电和减少粉尘，也可添加少许油脂，如棕榈油。

本发明制备的预混剂在高温、光照条件下稳定性均较好，在高湿条件下吸湿性较小，抗分级能力较强，这些实验结果将在实施例6、7中详述。本发明制备的预混剂，生物利用度大大高于阿苯达唑和氧阿苯达唑，其在猪体内的生物利用度达到90％以上，这一实验结果将在实施例8中详述。已有报道氧阿苯达唑的AUC值与驱虫疗效存在相关性，因此本品对体内寄生虫的效力要优于阿苯达唑和氧阿苯达唑，可以解决阿苯达唑对全身性寄生虫感染效力较差的缺陷。同时本品与阿苯达唑片相比，在猪体内的休药期大大缩短，我国农业部规定阿苯达唑片在猪体内的休药期为7天，而本品在猪体内的休药期为2天，这一实验结果将在实施例9中详述。由于阿苯达唑及其代谢物具有胚胎毒性和致畸性，因此用盐酸氧阿苯达唑代替阿苯达唑应用于家畜寄生虫的防治，可以降低兽药残留的风险，对食品安全有较大意义。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明要求保护的范围。

实施例1

制备1％盐酸氧阿苯达唑预混剂

将商用盐酸氧阿苯达唑(含量为98％，购自四川华蜀动物药业有限公司)、沸石粉粉碎后过4号标准药筛于105℃烘箱中干燥2h，使其含水量小于1％。准确称量1.02kg盐酸氧阿苯达唑与98.98kg沸石粉，先将一半重量份的沸石粉倒入常用的混合机(下同)，盐酸氧阿苯达唑用等量沸石粉稀释后再倒入混合机，然后再加入剩余沸石粉，计时混合10min，即为成品。

实施例2

制备2％盐酸氧阿苯达唑预混剂

将盐酸氧阿苯达唑(含量为98％，购自四川华蜀动物药业有限公司)、沸石粉粉碎后过4号标准药筛，于105℃烘箱中干燥2h，使其含水量小于1％。准确称量2.04kg盐酸氧阿苯达唑(含量98％)与97.96kg沸石粉，先将一半重量份的沸石粉倒入混合机，盐酸氧阿苯达唑用等量沸石粉稀释后再倒入混合机，然后再加入剩余沸石粉，计时混合10min，即为成品。

实施例3

制备5％盐酸氧阿苯达唑预混剂

将盐酸氧阿苯达唑(含量为98％，购自四川华蜀动物药业有限公司)、沸石粉粉碎后过4号标准药筛，于105℃烘箱中干燥2h，使其含水量小于1％。准确称量5.10kg盐酸氧阿苯达唑(含量98％)与94.90kg沸石粉，先将一半重量份的沸石粉倒入混合机，盐酸氧阿苯达唑用等量沸石粉稀释后再倒入混合机，然后再加入剩余沸石粉，计时混合10min，即为成品。

实施例4

制备10％盐酸氧阿苯达唑预混剂

将盐酸氧阿苯达唑(含量为98％，购自四川华蜀动物药业有限公司)、沸石粉粉碎后过4号标准药筛，于105℃烘箱中干燥2h，使其含水量小于1％。准确称量10.20kg盐酸氧阿苯达唑(含量98％)与89.80kg沸石粉，先将一半重量份的沸石粉倒入混合机，盐酸氧阿苯达唑用等量沸石粉稀释后再倒入混合机，然后再加入剩余沸石粉，计时混合10min，即为成品。

实施例5

制备20％盐酸氧阿苯达唑预混剂

将盐酸氧阿苯达唑(含量为98％，购自四川华蜀动物药业有限公司)、沸石粉粉碎后过4号标准药筛，于105℃烘箱中干燥2h，使其含水量小于1％。准确称量20.41kg盐酸氧阿苯达唑(含量98％)与79.59kg沸石粉，先将一半重量份的沸石粉倒入混合机，盐酸氧阿苯达唑用等量沸石粉稀释后再倒入混合机，然后再加入剩余沸石粉，计时混合10min，即为成品。

实施例6

应用实施例(5％盐酸氧阿苯达唑预混剂的抗分级实验)

摔落抗分级实验：将含量均匀度检查合格的四种处方进行包装后(铝箔袋内包装，纸盒外包装)，由2m高空摔落100次，摔落后，参照中国兽药典委员会编，《中华人民共和国兽药典》2005年版，化学工业出版社出版，一部附录101页含量均匀度检查方法检查四种处方的含量均匀度。实验过程中应使纸盒底面与地面平行，尽量减少纸盒触地后的翻倒。

振荡抗分级实验：将含量均匀度检查合格的四种处方进行包装后(铝箔袋内包装，纸盒外包装)，于台式冷冻恒温振荡器中连续振荡24h，振荡频率为200次/分。振荡结束后，参照中国兽药典委员会编，《中华人民共和国兽药典》2005年版，化学工业出版社出版，一部附录101页含量均匀度检查方法检查四种处方的含量均匀度。

本发明制备的预混剂抗分级能力优秀，摔落和振荡后均未发生分级作用，实验结果见表1。

表15％盐酸氧阿苯达唑预混剂的抗分级实验

实施例7

应用实施例(5％盐酸氧阿苯达唑预混剂去除包装的影响因素实验)

高温实验：将5％盐酸氧阿苯达唑预混剂供试品置于玻璃培养皿中，摊成≤5mm厚的薄层，于恒温恒湿培养箱60℃条件下放置10天，第5天和第10天分别取样，检测供试品的性状、含量和有关物质。

高湿实验：将5％盐酸氧阿苯达唑预混剂供试品置于玻璃培养皿中，摊成≤5mm厚的薄层，于恒温恒湿培养箱25℃、相对湿度90±5％条件下放置10天，第5天和第10天分别取样，检测供试品的性状、干燥失重、含量和有关物质。

光照实验：将5％盐酸氧阿苯达唑预混剂供试品置于玻璃培养皿中，摊成≤5mm厚的薄层，置光照培养箱内，用照度计检查照度，于照度4500±500Lux条件下放置10天，第5天和第10天分别取样，检测供试品的性状、含量和有关物质。

本发明制备的预混剂在高温、光照条件下稳定性均较好，在高湿条件下吸湿性较小，结果见表2。

表25％盐酸氧阿苯达唑预混剂影响因素实验

*为了直观表述含量变化，初始相对含量定为100.0％

**有关物质按面积归一化法计算

“-”：未测定

实施例8

应用实施例(5％盐酸氧阿苯达唑预混剂的生物利用度实验)

选8头健康杜长大三元杂交(杜洛克×长白×大约克)去势公猪(50日龄左右，体重21.6±2.1kg)，给药前1d称重，分两期给药，两期间隔为7d。第1期，按盐酸氧阿苯达唑10毫克/公斤体重剂量准确称取盐酸氧阿苯达唑原料药，2mL生理盐水溶解，耳静脉注射给药。第2期，按盐酸氧阿苯达唑10毫克/公斤体重剂量准确称取5％盐酸氧阿苯达唑预混剂，40mL蒸馏水调配成混悬液，通过连有注射器的导胃管推进猪胃内。给药后前腔静脉采血，经提取净化后，高效液相法测定血浆中氧阿苯达唑的含量。猪静注、灌胃给药后各时间点氧阿苯达唑及其代谢物的血药浓度检测结果见表3、表4，5％盐酸氧阿苯达唑预混剂在8头猪的生物利用度见表5。

表3静注给药氧阿苯达唑及代谢物各时间点平均血药浓度(μg/mL)

ND：低于检测限或未检出

表4灌胃给药氧阿苯达唑及代谢物各时间点平均血药浓度(μg/mL)

ND：低于检测限或未检出

表5盐酸氧阿苯达唑预混剂在8头猪的生物利用度

实施例9

应用实施例(5％盐酸氧阿苯达唑预混剂在猪体内的残留消除规律试验)

将5％盐酸氧阿苯达唑预混剂预混剂添加到饲料中，混合均匀，使ABZSO·HCl的量为100mg/kg，随机抽样检查，高效液相法检查合格。20头猪常规饲养7d后，给予添加药物的饲料，连续给药7d，自由采食，保证猪食槽中始终盛有饲料。7d后，将残留的含药饲料清理并将食槽洗刷干净后，给予不加药物的空白饲料。于停药后6h、12h、24h、36h、48h随机取2头公猪和2头母猪宰杀，宰杀后取腿肌、肝脏、肾脏和脂肪。样品经提取净化后，高效液相法测定各组织中氧阿苯达唑及其代谢物的含量。根据欧洲药品管理局(EMEA)制定的ABZSO在牛、羊组织中的MRL，采用EMEA推荐的方法，使用WT1.4软件(网上下载的共享软件)以双侧95％置信限计算各组织中的休药期。

20头猪停药后，氧阿苯达唑及其代谢物总残留各采样时间点在各种组织中的平均浓度见表6，停药后各种组织中总残留的休药期见表7。肝脏、肾脏、肌肉和脂肪中的休药期分别为25.7h、32.6h、32.0h和38.0h，脂肪组织中休药期最长，可以确定5％盐酸氧阿苯达唑预混剂在猪体内的休药期为2d。

表620头猪停药后氧阿苯达唑及其代谢物在各采样点的平均组织浓度(Mean±S.D.，μg/kg)

ND：未检出

表7猪停药后各组织中总残留的休药期

Claims (5)

1、一种兽用盐酸氧阿苯达唑预混剂，其特征在于，以盐酸氧阿苯达唑为有效药用成分，以沸石粉为载体，按重量份计的组分及配比如下：

含水量小于1％的盐酸氧阿苯达唑：1～20份；

含水量小于1％的沸石粉：80～99份；

它是按照下列步骤制备的：

将盐酸氧阿苯达唑和载体沸石粉粉碎后分别过4号标准药筛，于105℃烘箱中干燥2h，使其含水量小于1％，按配方量准确秤取盐酸氧阿苯达唑和沸石粉，先将全量一半的沸石粉倒入混合机，再将盐酸氧阿苯达唑用等量的沸石粉稀释后倒入混合机，补足沸石粉至全量，混合时间为5～15min。

2、根据权利要求1所述的预混剂，其特征在于，按重量份计的组分及配比如下：

含水量小于1％的盐酸氧阿苯达唑：2～10份；

含水量小于1％的沸石粉：90～98份。

3、根据权利要求1所述的预混剂，其特征在于，按重量份计的组分及配比如下：

含水量小于1％的盐酸氧阿苯达唑：5份；

含水量小于1％的沸石粉：95份。

4、权利要求1、2或3所述的预混剂在猪、牛、羊全价配合料中的应用。

5、权利要求4的应用，其特征是，按活性成分计的给药剂量为5～10毫克/公斤体重。