CN101440053A - 二苯甲基硫代乙酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种二苯甲基硫代乙酰胺的制备方法，以二苯甲醇为起始原料，先与巯基乙酸反应制得二苯甲基硫代乙酸，再与甲醇反应制得二苯甲基硫代乙酸甲酯，最后通入氨气反应制得二苯甲基硫代乙酰胺；制备步骤少，工艺简单，产品收率高、质量好，且避免使用腐蚀性试剂，对环境污染小，适合于工业化生产，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，特别涉及一种二苯甲基硫代乙酰胺的制备方法。
背景技术
莫达非尼(modafinil)是新型中枢兴奋药物，与咖啡因、安非他明、哌甲酯等传统中枢兴奋药物相比，具有起效快、毒副作用小、无依赖性等优点，有望取代哌甲酯成为治疗嗜睡症的首选药物，此外，其还被大量作为抗疲劳药物和睡眠调节剂使用，有着良好的应用前景。二苯甲基硫代乙酰胺作为合成莫达非尼的重要中间体，同样有着广阔的市场前景。
根据目前文献报道，二苯甲基硫代乙酰胺的制备方法主要有以下三条路线：
第一条路线：以二苯甲醇为起始原料，先与硫脲反应制得二苯甲硫醇，再与氯乙酸反应制得二苯甲基硫代乙酸，再与氯化亚砜反应制得二苯甲基硫代乙酰氯，最后与氨水反应制得二苯甲基硫代乙酰胺。该路线的缺点是反应路线长，工艺复杂，收率低，且使用腐蚀剂氯化亚砜，对环境有较大污染。
第二条路线：以二苯甲醇为起始原料，先与巯基乙酸反应制得二苯甲基硫代乙酸，再与氯化亚砜反应制得二苯甲基硫代乙酰氯，最后与氨水反应制得二苯甲基硫代乙酰胺。与第一条路线相比，该路线减少了反应步骤，简化了工艺，但仍需使用腐蚀剂氯化亚砜，对环境有较大污染。
第三条路线：以二苯甲醇为起始原料，先与硫脲反应制得二苯甲硫醇，再与氯乙酸甲酯反应制得二苯甲基硫代乙酸甲酯，最后与氨水反应制得二苯甲基硫代乙酰胺。与前两条路线相比，该路线减少了反应步骤，简化了工艺，且不使用腐蚀剂氯化亚砜，对环境污染小，但其仍然存在如下缺点：中间产物二苯甲硫醇具有恶臭，而中间产物二苯甲基硫代乙酸甲酯需分离纯化后再进行氨解反应，操作复杂，收率低。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种二苯甲基硫代乙酰胺的制备方法，制备步骤少，工艺简单，产品收率高、质量好，且避免使用腐蚀性试剂，对环境污染小，更适合于工业化生产。
为达到上述目的，本发明的二苯甲基硫代乙酰胺的制备方法，包括以下步骤：
a、以二苯甲醇为起始原料，与巯基乙酸进行亲核取代反应，制得二苯甲基硫代乙酸，化学反应式如下：
b、将步骤a所得二苯甲基硫代乙酸与甲醇进行酯化反应，制得二苯甲基硫代乙酸甲酯，化学反应式如下：
c、将步骤b所得二苯甲基硫代乙酸甲酯与氨气进行氨解反应，制得二苯甲基硫代乙酰胺，化学反应式如下：
进一步，所述步骤a中二苯甲醇与巯基乙酸的投料重量比为1∶0.4～0.7；
进一步，所述步骤a中使用冰醋酸为反应溶剂，氢溴酸为反应催化剂；
进一步，所述步骤b中二苯甲基硫代乙酸与甲醇的投料重量比为1∶2～3；
进一步，所述步骤b中使用浓硫酸为反应催化剂；
进一步，所述步骤c是待步骤b酯化反应完全后，在步骤b所得反应液中直接通入氨气进行氨解反应。
本发明的有益效果在于：本发明公开了一种二苯甲基硫代乙酰胺的制备方法，以二苯甲醇为起始原料，经亲核取代、酯化和氨解共3步反应制得二苯甲基硫代乙酰胺；亲核取代反应使用冰醋酸为溶剂，氢溴酸为催化剂，可提高中间产物二苯甲基硫代乙酸的质量，使其纯度保持在99.5％以上；酯化反应和氨解反应采取一锅煮的方式，酯化反应完全后，中间产物二苯甲基硫代乙酸甲酯不需分离和纯化，直接进行下一步氨解反应，简化了工艺流程，可缩短生产时间，提高产品收率，降低生产成本；本发明方法未使用腐蚀性试剂，可延长设备使用寿命，对环境污染小，更适合于工业化生产。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1、二苯甲基硫代乙酰胺的制备
包括以下步骤：
a、二苯甲基硫代乙酸的制备
按二苯甲基硫代乙酸理论制得量56g计算原料用量；在500mL三颈圆底烧瓶中，加入二苯甲醇40g和冰醋酸32g，在搅拌条件下升温至温度40℃使完全溶解，缓慢滴加氢溴酸48g，滴加完毕后升温至温度60℃，加入巯基乙酸16g，继续升温至温度80℃搅拌反应2.5小时，用薄层色谱(TLC)法监测反应进度，待反应完全后，将反应液冷却至温度20℃，过滤，滤饼用水洗涤，温度55℃真空干燥，得二苯甲基硫代乙酸51.8g，纯度99.0％，收率92.5％；
b、二苯甲基硫代乙酸甲酯的制备
按二苯甲基硫代乙酰胺理论制得量39.85g计算原料用量；在500mL三颈圆底烧瓶中，加入步骤a所得二苯甲基硫代乙酸40g和甲醇80mL，搅拌使完全溶解，缓慢滴加浓硫酸10mL，滴加完毕后升温至温度65℃回流反应3小时，用TLC法监测反应进度至反应完全；
c、二苯甲基硫代乙酰胺的制备
将步骤b所得反应液冰水浴冷却至温度25℃，通入氨气，室温下密闭搅拌24小时，用TLC法监测反应进度，待反应完全后，降温至温度20℃，过滤，滤饼用温度10℃的水洗涤，温度55℃真空干燥，得产品二苯甲基硫代乙酰胺30g，纯度99.3％，收率75.3％。
从起始原料至最终产品共3步反应，总收率为69.7％。
实施例2、二苯甲基硫代乙酰胺的制备
包括以下步骤：
a、二苯甲基硫代乙酸的制备
按二苯甲基硫代乙酸理论制得量56g计算原料用量；在500mL三颈圆底烧瓶中，加入二苯甲醇40g和冰醋酸50g，在搅拌条件下升温至温度40℃使完全溶解，缓慢滴加氢溴酸56g，滴加完毕后升温至温度62℃，加入巯基乙酸20g，继续升温至温度90℃反应2小时，用TLC法监测反应进度，待反应完全后，将反应液冷却至温度20℃，过滤，滤饼用水洗涤，温度55℃真空干燥，得二苯甲基硫代乙酸53.8g，纯度99.8％，收率96.1％；
b、二苯甲基硫代乙酸甲酯的制备
按二苯甲基硫代乙酰胺理论制得量39.85g计算原料用量；在500mL三颈圆底烧瓶中，加入步骤a所得二苯甲基硫代乙酸40g和甲醇100mL，搅拌使完全溶解，缓慢滴加浓硫酸12mL，滴加完毕后升温至温度65℃回流反应3小时，用TLC法监测反应进度至反应完全；
c、二苯甲基硫代乙酰胺的制备
将步骤b所得反应液冰水浴冷却至温度25℃，通入氨气，室温下密闭搅拌25小时，用TLC法监测反应进度，待反应完全后，降温至温度20℃，过滤，滤饼用温度10℃的水洗涤，温度55℃真空干燥，得产品二苯甲基硫代乙酰胺34.6g，纯度99.5％，收率86.8％。
从起始原料至最终产品共3步反应，总收率为83.4％。
实施例3、二苯甲基硫代乙酰胺的制备
包括以下步骤：
a、二苯甲基硫代乙酸的制备
按二苯甲基硫代乙酸理论制得量56g计算原料用量；在500mL三颈圆底烧瓶中，加入二苯甲醇40g和冰醋酸42g，在搅拌条件下升温至温度40℃使完全溶解，缓慢滴加氢溴酸66g，滴加完毕后升温至温度64℃，加入巯基乙酸25g，继续升温至温度90℃反应2小时，用TLC法监测反应进度，待反应完全后，将反应液冷却至温度20℃，过滤，滤饼用水洗涤，温度55℃真空干燥，得二苯甲基硫代乙酸54.4g，纯度99.8％，收率97％；
b、二苯甲基硫代乙酸甲酯的制备
按二苯甲基硫代乙酰胺理论制得量39.85g计算原料用量；在500mL三颈圆底烧瓶中，加入步骤a所得二苯甲基硫代乙酸40g和甲醇85mL，搅拌使完全溶解，缓慢滴加浓硫酸8mL，滴加完毕后升温至温度65℃回流反应3小时，用TLC法监测反应进度至反应完全；
c、二苯甲基硫代乙酰胺的制备
将步骤b所得反应液冰水浴冷却至温度25℃，通入氨气，室温下密闭搅拌26小时，用TLC法监测反应进度，待反应完全后，降温至温度20℃，过滤，滤饼用温度10℃的水洗涤，温度55℃真空干燥，得产品二苯甲基硫代乙酰胺35g，纯度99.5％，收率87.8％。
从起始原料至最终产品共3步反应，总收率为85.2％。
实施例4、二苯甲基硫代乙酰胺的制备
包括以下步骤：
a、二苯甲基硫代乙酸的制备
按二苯甲基硫代乙酸理论制得量56g计算原料用量；在500mL三颈圆底烧瓶中，加入二苯甲醇40g和冰醋酸60g，在搅拌条件下升温至温度40℃使完全溶解，缓慢滴加氢溴酸72g，滴加完毕后升温至温度66℃，加入巯基乙酸28g，继续升温至温度100℃反应2小时，用TLC法监测反应进度，待反应完全后，将反应液冷却至温度20℃，过滤，滤饼用水洗涤，温度55℃真空干燥，得二苯甲基硫代乙酸54g，纯度99.2％，收率96.4％；
b、二苯甲基硫代乙酸甲酯的制备
按二苯甲基硫代乙酰胺理论制得量39.85g计算原料用量；在500mL三颈圆底烧瓶中，加入步骤a所得二苯甲基硫代乙酸40g和甲醇120mL，搅拌使完全溶解，缓慢滴加浓硫酸14mL，滴加完毕后升温至温度65℃回流反应3小时，用TLC法监测反应进度至反应完全；
c、二苯甲基硫代乙酰胺的制备
将步骤b所得反应液冰水浴冷却至温度25℃，通入氨气，室温下密闭搅拌28小时，用TLC法监测反应进度，待反应完全后，降温至温度20℃，过滤，滤饼用温度10℃的水洗涤，温度55℃真空干燥，得产品二苯甲基硫代乙酰胺30g，纯度99.3％，收率75.3％。
从起始原料至最终产品共3步反应，总收率为72.6％。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。
Claims (6)
1、一种二苯甲基硫代乙酰胺的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
a、以二苯甲醇为起始原料，与巯基乙酸进行亲核取代反应，制得二苯甲基硫代乙酸，化学反应式如下：
b、将步骤a所得二苯甲基硫代乙酸与甲醇进行酯化反应，制得二苯甲基硫代乙酸甲酯，化学反应式如下：
c、将步骤b所得二苯甲基硫代乙酸甲酯与氨气进行氨解反应，制得二苯甲基硫代乙酰胺，化学反应式如下：
2、根据权利要求1所述的二苯甲基硫代乙酰胺的制备方法，其特征在于：所述步骤a中二苯甲醇与巯基乙酸的投料重量比为1∶0.4～0.7。
3、根据权利要求2所述的二苯甲基硫代乙酰胺的制备方法，其特征在于：所述步骤a中使用冰醋酸为反应溶剂，氢溴酸为反应催化剂。
4、根据权利要求1所述的二苯甲基硫代乙酰胺的制备方法，其特征在于：所述步骤b中二苯甲基硫代乙酸与甲醇的投料重量比为1∶2～3。
5、根据权利要求4所述的二苯甲基硫代乙酰胺的制备方法，其特征在于：所述步骤b中使用浓硫酸为反应催化剂。
6、根据权利要求1所述的二苯甲基硫代乙酰胺的制备方法，其特征在于：所述步骤c是待步骤b酯化反应完全后，在步骤b所得反应液中直接通入氨气进行氨解反应。
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