CN101440053A - 二苯甲基硫代乙酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种二苯甲基硫代乙酰胺的制备方法,以二苯甲醇为起始原料,先与巯基乙酸反应制得二苯甲基硫代乙酸,再与甲醇反应制得二苯甲基硫代乙酸甲酯,最后通入氨气反应制得二苯甲基硫代乙酰胺;制备步骤少,工艺简单,产品收率高、质量好,且避免使用腐蚀性试剂,对环境污染小,适合于工业化生产,具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法,特别涉及一种二苯甲基硫代乙酰胺的制备方法。
背景技术
莫达非尼(modafinil)是新型中枢兴奋药物,与咖啡因、安非他明、哌甲酯等传统中枢兴奋药物相比,具有起效快、毒副作用小、无依赖性等优点,有望取代哌甲酯成为治疗嗜睡症的首选药物,此外,其还被大量作为抗疲劳药物和睡眠调节剂使用,有着良好的应用前景。二苯甲基硫代乙酰胺作为合成莫达非尼的重要中间体,同样有着广阔的市场前景。
根据目前文献报道,二苯甲基硫代乙酰胺的制备方法主要有以下三条路线:
第一条路线:以二苯甲醇为起始原料,先与硫脲反应制得二苯甲硫醇,再与氯乙酸反应制得二苯甲基硫代乙酸,再与氯化亚砜反应制得二苯甲基硫代乙酰氯,最后与氨水反应制得二苯甲基硫代乙酰胺。该路线的缺点是反应路线长,工艺复杂,收率低,且使用腐蚀剂氯化亚砜,对环境有较大污染。
第二条路线:以二苯甲醇为起始原料,先与巯基乙酸反应制得二苯甲基硫代乙酸,再与氯化亚砜反应制得二苯甲基硫代乙酰氯,最后与氨水反应制得二苯甲基硫代乙酰胺。与第一条路线相比,该路线减少了反应步骤,简化了工艺,但仍需使用腐蚀剂氯化亚砜,对环境有较大污染。
第三条路线:以二苯甲醇为起始原料,先与硫脲反应制得二苯甲硫醇,再与氯乙酸甲酯反应制得二苯甲基硫代乙酸甲酯,最后与氨水反应制得二苯甲基硫代乙酰胺。与前两条路线相比,该路线减少了反应步骤,简化了工艺,且不使用腐蚀剂氯化亚砜,对环境污染小,但其仍然存在如下缺点:中间产物二苯甲硫醇具有恶臭,而中间产物二苯甲基硫代乙酸甲酯需分离纯化后再进行氨解反应,操作复杂,收率低。
发明内容
有鉴于此,本发明的目的在于提供一种二苯甲基硫代乙酰胺的制备方法,制备步骤少,工艺简单,产品收率高、质量好,且避免使用腐蚀性试剂,对环境污染小,更适合于工业化生产。
为达到上述目的,本发明的二苯甲基硫代乙酰胺的制备方法,包括以下步骤:
a、以二苯甲醇为起始原料,与巯基乙酸进行亲核取代反应,制得二苯甲基硫代乙酸,化学反应式如下:
b、将步骤a所得二苯甲基硫代乙酸与甲醇进行酯化反应,制得二苯甲基硫代乙酸甲酯,化学反应式如下:
c、将步骤b所得二苯甲基硫代乙酸甲酯与氨气进行氨解反应,制得二苯甲基硫代乙酰胺,化学反应式如下:
进一步,所述步骤a中二苯甲醇与巯基乙酸的投料重量比为1∶0.4~0.7;
进一步,所述步骤a中使用冰醋酸为反应溶剂,氢溴酸为反应催化剂;
进一步,所述步骤b中二苯甲基硫代乙酸与甲醇的投料重量比为1∶2~3;
进一步,所述步骤b中使用浓硫酸为反应催化剂;
进一步,所述步骤c是待步骤b酯化反应完全后,在步骤b所得反应液中直接通入氨气进行氨解反应。
本发明的有益效果在于:本发明公开了一种二苯甲基硫代乙酰胺的制备方法,以二苯甲醇为起始原料,经亲核取代、酯化和氨解共3步反应制得二苯甲基硫代乙酰胺;亲核取代反应使用冰醋酸为溶剂,氢溴酸为催化剂,可提高中间产物二苯甲基硫代乙酸的质量,使其纯度保持在99.5%以上;酯化反应和氨解反应采取一锅煮的方式,酯化反应完全后,中间产物二苯甲基硫代乙酸甲酯不需分离和纯化,直接进行下一步氨解反应,简化了工艺流程,可缩短生产时间,提高产品收率,降低生产成本;本发明方法未使用腐蚀性试剂,可延长设备使用寿命,对环境污染小,更适合于工业化生产。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚,下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1、二苯甲基硫代乙酰胺的制备
包括以下步骤:
a、二苯甲基硫代乙酸的制备
按二苯甲基硫代乙酸理论制得量56g计算原料用量;在500mL三颈圆底烧瓶中,加入二苯甲醇40g和冰醋酸32g,在搅拌条件下升温至温度40℃使完全溶解,缓慢滴加氢溴酸48g,滴加完毕后升温至温度60℃,加入巯基乙酸16g,继续升温至温度80℃搅拌反应2.5小时,用薄层色谱(TLC)法监测反应进度,待反应完全后,将反应液冷却至温度20℃,过滤,滤饼用水洗涤,温度55℃真空干燥,得二苯甲基硫代乙酸51.8g,纯度99.0%,收率92.5%;
b、二苯甲基硫代乙酸甲酯的制备
按二苯甲基硫代乙酰胺理论制得量39.85g计算原料用量;在500mL三颈圆底烧瓶中,加入步骤a所得二苯甲基硫代乙酸40g和甲醇80mL,搅拌使完全溶解,缓慢滴加浓硫酸10mL,滴加完毕后升温至温度65℃回流反应3小时,用TLC法监测反应进度至反应完全;
c、二苯甲基硫代乙酰胺的制备
将步骤b所得反应液冰水浴冷却至温度25℃,通入氨气,室温下密闭搅拌24小时,用TLC法监测反应进度,待反应完全后,降温至温度20℃,过滤,滤饼用温度10℃的水洗涤,温度55℃真空干燥,得产品二苯甲基硫代乙酰胺30g,纯度99.3%,收率75.3%。
从起始原料至最终产品共3步反应,总收率为69.7%。
实施例2、二苯甲基硫代乙酰胺的制备
包括以下步骤:
a、二苯甲基硫代乙酸的制备
按二苯甲基硫代乙酸理论制得量56g计算原料用量;在500mL三颈圆底烧瓶中,加入二苯甲醇40g和冰醋酸50g,在搅拌条件下升温至温度40℃使完全溶解,缓慢滴加氢溴酸56g,滴加完毕后升温至温度62℃,加入巯基乙酸20g,继续升温至温度90℃反应2小时,用TLC法监测反应进度,待反应完全后,将反应液冷却至温度20℃,过滤,滤饼用水洗涤,温度55℃真空干燥,得二苯甲基硫代乙酸53.8g,纯度99.8%,收率96.1%;
b、二苯甲基硫代乙酸甲酯的制备
按二苯甲基硫代乙酰胺理论制得量39.85g计算原料用量;在500mL三颈圆底烧瓶中,加入步骤a所得二苯甲基硫代乙酸40g和甲醇100mL,搅拌使完全溶解,缓慢滴加浓硫酸12mL,滴加完毕后升温至温度65℃回流反应3小时,用TLC法监测反应进度至反应完全;
c、二苯甲基硫代乙酰胺的制备
将步骤b所得反应液冰水浴冷却至温度25℃,通入氨气,室温下密闭搅拌25小时,用TLC法监测反应进度,待反应完全后,降温至温度20℃,过滤,滤饼用温度10℃的水洗涤,温度55℃真空干燥,得产品二苯甲基硫代乙酰胺34.6g,纯度99.5%,收率86.8%。
从起始原料至最终产品共3步反应,总收率为83.4%。
实施例3、二苯甲基硫代乙酰胺的制备
包括以下步骤:
a、二苯甲基硫代乙酸的制备
按二苯甲基硫代乙酸理论制得量56g计算原料用量;在500mL三颈圆底烧瓶中,加入二苯甲醇40g和冰醋酸42g,在搅拌条件下升温至温度40℃使完全溶解,缓慢滴加氢溴酸66g,滴加完毕后升温至温度64℃,加入巯基乙酸25g,继续升温至温度90℃反应2小时,用TLC法监测反应进度,待反应完全后,将反应液冷却至温度20℃,过滤,滤饼用水洗涤,温度55℃真空干燥,得二苯甲基硫代乙酸54.4g,纯度99.8%,收率97%;
b、二苯甲基硫代乙酸甲酯的制备
按二苯甲基硫代乙酰胺理论制得量39.85g计算原料用量;在500mL三颈圆底烧瓶中,加入步骤a所得二苯甲基硫代乙酸40g和甲醇85mL,搅拌使完全溶解,缓慢滴加浓硫酸8mL,滴加完毕后升温至温度65℃回流反应3小时,用TLC法监测反应进度至反应完全;
c、二苯甲基硫代乙酰胺的制备
将步骤b所得反应液冰水浴冷却至温度25℃,通入氨气,室温下密闭搅拌26小时,用TLC法监测反应进度,待反应完全后,降温至温度20℃,过滤,滤饼用温度10℃的水洗涤,温度55℃真空干燥,得产品二苯甲基硫代乙酰胺35g,纯度99.5%,收率87.8%。
从起始原料至最终产品共3步反应,总收率为85.2%。
实施例4、二苯甲基硫代乙酰胺的制备
包括以下步骤:
a、二苯甲基硫代乙酸的制备
按二苯甲基硫代乙酸理论制得量56g计算原料用量;在500mL三颈圆底烧瓶中,加入二苯甲醇40g和冰醋酸60g,在搅拌条件下升温至温度40℃使完全溶解,缓慢滴加氢溴酸72g,滴加完毕后升温至温度66℃,加入巯基乙酸28g,继续升温至温度100℃反应2小时,用TLC法监测反应进度,待反应完全后,将反应液冷却至温度20℃,过滤,滤饼用水洗涤,温度55℃真空干燥,得二苯甲基硫代乙酸54g,纯度99.2%,收率96.4%;
b、二苯甲基硫代乙酸甲酯的制备
按二苯甲基硫代乙酰胺理论制得量39.85g计算原料用量;在500mL三颈圆底烧瓶中,加入步骤a所得二苯甲基硫代乙酸40g和甲醇120mL,搅拌使完全溶解,缓慢滴加浓硫酸14mL,滴加完毕后升温至温度65℃回流反应3小时,用TLC法监测反应进度至反应完全;
c、二苯甲基硫代乙酰胺的制备
将步骤b所得反应液冰水浴冷却至温度25℃,通入氨气,室温下密闭搅拌28小时,用TLC法监测反应进度,待反应完全后,降温至温度20℃,过滤,滤饼用温度10℃的水洗涤,温度55℃真空干燥,得产品二苯甲基硫代乙酰胺30g,纯度99.3%,收率75.3%。
从起始原料至最终产品共3步反应,总收率为72.6%。
最后说明的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制,尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述,但本领域的普通技术人员应当理解,可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变,而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。
Claims (6)
2、根据权利要求1所述的二苯甲基硫代乙酰胺的制备方法,其特征在于:所述步骤a中二苯甲醇与巯基乙酸的投料重量比为1∶0.4~0.7。
3、根据权利要求2所述的二苯甲基硫代乙酰胺的制备方法,其特征在于:所述步骤a中使用冰醋酸为反应溶剂,氢溴酸为反应催化剂。
4、根据权利要求1所述的二苯甲基硫代乙酰胺的制备方法,其特征在于:所述步骤b中二苯甲基硫代乙酸与甲醇的投料重量比为1∶2~3。
5、根据权利要求4所述的二苯甲基硫代乙酰胺的制备方法,其特征在于:所述步骤b中使用浓硫酸为反应催化剂。
6、根据权利要求1所述的二苯甲基硫代乙酰胺的制备方法,其特征在于:所述步骤c是待步骤b酯化反应完全后,在步骤b所得反应液中直接通入氨气进行氨解反应。
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