CN101437516B - 使用纳美芬及其类似物治疗疾病 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了纳美芬及其衍生物用于治疗病症或疾病的方法，所述治疗作用并非通过阿片剂受体介导。所述病症和疾病包括病毒感染如乙型肝炎和丙型肝炎、器官损伤、败血性休克、各种癌症及和与超氧化物、TNF-α或iNOS超量产生有关的疾病。

Description

使用纳美芬及其类似物治疗疾病
发明背景
本申请要求2004年9月8日申请的美国申请系列号第10/936,431号的优先权。
本发明涉及6-亚甲基吗啡喃如纳美芬(Nalmefene)的新医药用途。
在PCT公开WO03/097608中，我们已描述过包括纳曲酮(naltrexone)在内的阿片和阿片样化合物的很多新医药用途。
纳美芬(6-亚甲基6-脱氧-N-环丙基甲基-14-羟基二氢去甲吗啡)是一个具有纯拮抗剂活性的长效用、可口服的、强效的麻醉药拮抗剂(narcoticantagonist)。美国专利第3,814,768号和3,896,226号(两专利颁予Fishman)为纳美芬最早的专利。
关于纳美芬的多种医药用途很多已被提出过。
美国专利第4,863,928号(Atkinson授权给BakerCummins)描述纳美芬用于治疗关节性疾病或相关炎症，所述待治疗的疾症包括类风湿性关节炎、幼年型类风湿关节炎、骨关节炎、关节强硬性脊椎炎、牛皮癣性关节炎、急性痛风性关节炎、赖特尔综合征(Reiter’ssyndrome)、滑囊炎及腱炎。
美国专利第4,877,791号和第4,923,875号揭示：纯麻醉药拮抗剂如纳美芬及纳曲酮可能抑制膀胱壁和皮肤中的肥大细胞组胺的释放。
美国专利第4,994,466号(Sherman授权给BakerCummins)描述一种治疗多发性硬化的方法，这方法可能解除症状、预防症状阶段的重现及诱导缓解减轻。该专利也揭示多发性硬化的病人每天可施用大约1到100毫克的纯麻醉药拮抗剂如纳美芬及纳曲酮，为病人的方便、舒适及安全，口服是优选的，但是肠胃外及其它的服用方法也可使用。
美国专利第5,013,740号(Glover)建议用纳美芬来治疗与外伤压力后的病症及治疗昏迷相关的“感情的麻木”。
美国专利第5817665号与5856332号(Dante)描述联合阿片样物质的拮抗剂(纳美芬被提及)与一种或多种5-羟色胺(5-HT)或去甲肾上腺素再摄取抑制剂和/或锂，用于治疗通过抑郁症、强迫症、焦虑性抑郁症、躁狂、燥狂性抑郁症、同时有狂躁事件的抑郁症、以及与引起癫痫发作的疾病(可用卡马西平(carbamazepine)抑制)伴发的抑郁症表征的精神病或情感病、任意这些精神病、情感病、或伴有癫痫发作的精神病或情感病的组合。
美国专利第4873076号(Fishman)描述benzodiazepines与阿片镇痛药(包括纳美芬)的组合可导致麻醉或神志清楚的方法。
美国专利第4880813号(Frost，授权给BakerCummins)描述在可药用的液体载体中的纳美芬局部施用至患者的鼻道，用于治疗过敏性鼻炎。
美国专利第4946848号(Tuttle，授权给BakerCummins)描述以口服方法治疗受试者的抗原诱导的或疾病诱导的瘙痒，纳美芬的剂量约1至约25毫克。
纳美芬除了能拮抗阿片样物质的镇静、呼吸机能降低和其它作用之外，在专利文献也描述它可用于治疗其它疾病例如：儿童运动过强(美国专利第4,454,142号)，老年性痴呆(美国专利第4,511,570号)，婴儿突然死亡综合征(美国专利第4,639,455号)，自体免疫病(美国专利第4,857,533号)，关节炎和炎性疾病(美国专利第4,863,928号)，间质膀胱炎(美国专利第4,877,791号和欧洲公开367533)，过敏性鼻炎(美国专利第4,880,813号)。美国专利第4,923,875号公开了局部施用纳美芬治疗风疹、各种各样的湿疹和其它肥大细胞导致的皮肤性疾病(不使用在全身性肥大细胞疾病中的口服纳美芬)。PCT申请US86/02268号公开了纳美芬用于治疗抗原诱导的过敏反应，其包括那些肥大细胞的脱颗粒为起因的过敏反应。
美国专利第5057322号和欧洲公开第471525号(Frost，授权给BakerCummins)描述纯麻醉药拮抗剂(例如纳美芬)可用于治疗患有肥大细胞疾病的病人。
美国专利第4,863,928号公开每日施用麻醉药拮抗剂(例如纳美芬或纳曲酮)用于治疗患有关节炎疾病的病人或动物的方法。
美国专利第5,086,058号公开治疗酒精中毒的方法。这方法是让病人饮用酒精饮料，用麻醉药拮抗剂纳美芬阻断乙醇在脑中的正面增强作用。
四名患有多囊状卵巢综合征及黑棘皮症的妇女病人施用纳美芬后，原本升高的胰岛素浓度被降下，所述降下延伸了好几天(R.Givens等；J.Clin.Endocr.&Metab.64/2，1987年，pp.377-382)。文献已有报道：相似于纳曲酮，纳美芬有相当好的受体结合特征，并有更好的效力及对肝没有毒性。这个报告包括胰岛素和葡萄糖浓度，胰岛素葡萄糖比率(I/G)作为胰岛素抗性的测度，并且包括研究生长激素(GH)、黄体生成素(LH)、促卵泡激素(FSH)、脱氢表雄酮硫酸盐(DHEAS)、皮质醇、睾甾酮和催乳素(PRL)的水平。然而这个报告并没有提到血脂的任意值，如游离脂肪酸(FFA)、甘油三酯(TG)和任一胆固醇级分。
美国专利第5878750号，6262062号和6528520号(Clemens)建议用纳美芬治疗慢性心脏病风险因素。
美国专利第6004970号(O”Malley)建议用纳美芬来帮助放弃抽烟。
美国专利第652225062号(Levine，授权给加州大学)教导使用相对地低剂量的κ阿片样物质Nalbuphine与低剂量的阿片样物质拮抗剂的组合以治疗人的疼痛，其阿片样物质拮抗剂选自纳洛酮(naloxone)、纳曲酮和纳美芬。
美国专利第6734188号(Rhodes)描述纳美芬为一个较不优选的阿片样物质拮抗剂用于治疗肠惹急综合征。美国专利第6737400号(Crain，授权给AlbertEinstein医学院)则讨论关于它这方面的用途。
在此项领域中的先前研究工作通常集中于这些吗啡衍生物作为止痛剂、吗啡拮抗剂或止咳药用途的研究。但是，最近文献已报道一些吗啡衍生物的潜在新用途，其可能不通过吗啡受体介导。
在中枢神经系统的神经退行疾病研究上的最近进展公开：阿片样物质可在调节炎性因子如促炎性细胞因子、自由基和花生四烯酸的代谢物在小胶质细胞中的表达，及在介导与免疫相关的神经退行性疾病上起作用，Adv.Exp.Med.Biol.402：29-33(1996)；Mov.Disord.12：855-858(1997)。纳洛酮(naloxone)，一种吗啡拮抗剂，公开在J.Pharmacol.Exp.Therap.293，607-617(2000)中，其通过抑制小胶质细胞活化作用和超氧化物产生而使大鼠多巴胺能神经元免于炎性损害。
对反复使用阿片样物质的耐药性及身体依赖性发展的可能性是所有阿片样药物的典型特性，并且发展为心理依赖性(意即成瘾性)的可能性是使用阿片样物质治疗疼痛的主要顾虑之一。与使用阿片样物质相关的另一主要顾虑是这些药物从疼痛中的病人转移到另一个为娱乐目的的人(非病人)，例如成瘾者。因此，希望提供用于预防或治疗如本文中所述的各种病症的阿片样物质和阿片样物质样化合物。
由氧还原获取能量的需氧生物对少量O2 -、OH及H2O2的损害作用敏感，这些物质在氧的代谢中、尤其是在线粒体的电子转移系统对氧的还原过程中会不可避免地会产生。这三种物质(即O2 -、OH及H2O2)及脂类过氧化作用中不稳中间体一起被称为活性氧类(ReactiveOxygenSpecies，ROS)。许多疾病与自由基和自由基清除系统之间的失衡造成的ROS损害(一种称为氧化应激的状况)有关，所述疾病的非限制性举例有阿尔茨海默症、帕金森氏病、老化、癌、心肌粳塞、动脉粥样硬化、自体免疫疾病、放射伤害、气肿、日灼伤、及关节疾病都与被称为氧化应激(oxidativestress)情况中自由基的产生(radical-generating)及自由基的清除(radical-scavenging)系统中ROS损害有关(a.Everythingcytokine&beyond，细胞因子小综述，章节：活性氧类(ROS)，版权2003R&DSystems；b.ChannonKM，GuzikTJ，人血管中超氧化物产生的机制：与内皮功能不良、临床和基因风险因素的关系，J.physiol.Pharmacol.，2002，53(4)，515-524；c.Henrotin，YE等，活性氧类在体内平衡和软骨退化的角色。OsteoArthritisandCartilage2003，11，747-755；d.ArzimanoglouA等，癫痫症和神经保护：说明性综述论文。EpilepticDisord2002，3，173-82；e.SeidmanMD等，线粒体代谢物对老化与年龄有关的听力丧失的生物活性。AmJOtol2000，21(2)：161-7)。McCord及Fridovich对红细胞铜蛋白的超氧化物岐化酶(SOD)活性的发现(McCord，J.M.&I.Frido-vichJ.Biol.Chem.1969，244：6049)及几乎所有哺乳动物细胞均含有SOD的发现，表明至少中枢的活性氧类(ROS)，即超氧化物，的生理学作用。
TNF-α(组织TNF-α)是一种在诱发身体炎性反应中扮演重要角色的细胞因子，在患有类风湿性关节炎的关节中其量极高，在免疫系统中有免疫调节剂的作用。TNF-α抑制剂已被证明能阻止软骨破坏的发展并缓和重关节炎的症状。约30％的中度至严重关节炎病人对这些治疗无反应(FeldmanM，MainiRN，TNF-α在类风湿性关节炎中作为治疗目标的发现：临床前和临床研究。JointBoneSpine2002，69，12-18；LipskyPE等，Infliximab和methotrexate用于治疗类风湿性关节炎。N.Engl.J.Med.2000，3431954-1602)。以动物及人所作的研究显示TNF在节段性回肠炎，溃疡性肠炎，胰岛素抗性，多发性坏死，多器官衰竭，肺纤维化，及动脉粥样硬化上有调节作用(NewtonRC，DeciccoCP，抑制组织TNF-α-α的治疗潜力和策略。J.Med.Chem.1999，42，2295-2314)。Biswas等人报告在U937细胞克隆中TNF-α驱动HIV-1复制(BiswasP等，在U937细胞克隆中TNF-α驱动HIV-1复制并上调CXCR4。Cytokine.2001，13，55-59)。最近文献已报告肝脏损伤与TNF-α的释放有关(McClainCJ等，醇性肝病的进展。CurrentGastroenterologyReports，2004，6，71-76)。败血过程中有氧化氮(NO)产生。其代谢物与升高的内毒素水平共同损伤正常的血管反应性。NO合成酶抑制剂恢复血压，降低心脏指数(cardiacindex)，增加肺及全身血管阻力。以iNOS为拮抗目标的选择性NOS抑制剂可能是有益的。以一种抑制相关鸟苷酸环化酶的NOS抑制剂即亚甲蓝作的小型研究，显示亚甲蓝对有败血性休克的病人的心血管参数有良好效果[Preiser，JC，LejeuneP，RomanA等，亚甲蓝施用于败血性休克：临床试验。Crit.CareMed.，23：259-64(1995)；GachotB.BedosJP，VeberB.等，亚甲蓝对败血性休克的患者在血液动力学和气体交换的短期作用。IntensiveCareMed21：1027-31；Vincent，JL，SunQ，Dubois，M-J，败血病和败血性休克的免疫调节疗法的临床试验。CID，34：1084-1093(2002)]。
发明概述
本发明涉及根据式R-A-X的化合物用于治疗多种疾病或病症或用于产生治疗此类疾病的药物的用途，所述式R-A-X的化合物中R与氧原子相连且X与氮原子相连，其中：
R为H、烷基、烯丙基、苯基、苄基或(CH2)mR4，其中m为0到6，且R4可为环结构，
A是
X可为H、烯丙基、肉桂酰基、巴豆酰基、(CH2)C6H5-4F、(CH2)nC＝CR1R2、(CH2)nC≡CR3、(CH2)nR5及(CH2)mCHR6R7，其中m为0到6、n为0至6，R3可为H、烷基或与R4相同，其中R4为上述，且R5可为烷基、CN、COR8，或为选自由下列结构组成的群组的结构：
其中Y可为O、S或N；R6和R7各自独立地与如上文定义的R4相同，R8为烷基、与如上文定义的R4相同、或当R5选自上述结构(IX-XVIII)时与R5相同。根据式R-A-X的新化合物可为其对映异构体、非对映异构体及可用药盐。
可构成R4的环结构可为例如苯基、萘基和联苯基，其中所述环任选地用1-3个选自卤素、烷基、NO2、CN、CF3的取代基取代；并且低级烷氧基R4可为具有选自O、S及N的一个或多个杂原子的五元杂环，其中所述杂环用低级烷基或取代的苯基取代；R4可为吡啶环，其中该吡啶环任选地用卤素、烷基、NO2、CN、CF3、OCH3或NR1R2取代，其中R1和R2各自独立地为H或烷基，或R1和R2及与它们连接的氮一起形成环状环，其中该环状环为3-至7-元脂环族环，在该环中任选地具有双键。R4可为喹啉。R4可为异喹啉。R4可为4-环己基苯基。R4可为环状环，其中该环状环为3-至7-元脂环族环，在该环中任选地具有双键。
特别优选纳美芬，该化合物中X为环丙基甲基且R为H。
发明详述
根据本发明的治疗或产生的药物治疗包括那些为预防或治疗病毒感染例如乙型肝炎和丙型肝炎和疾病，例如败血性休克、器官损伤、神经学病症、神经退化疾病、癌症、及与超氧阴离子自由基、TNF-α或iNOS的超量产生有关的疾病。
根据本发明的其它实施方案，本发明涉及预防或治疗患有乙型肝炎和丙型肝炎患者的病毒感染和以下疾病的方法，所述疾病为例如败血性休克、器官损伤、神经学病症、神经退化疾病、癌症、及与超氧阴离子自由基、TNF-α或iNOS的超量产生有关的疾病，该方法包括对需要其的受试者施与药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种的这些特定的化合物。
本发明的方法在预防或治疗以下病症可有特殊用途，所述疾病为器官损伤，特别地肝脏、肾脏或肺的损伤、和可被治疗的癌症，这包括皮肤癌、小细胞肺癌、睾丸癌症、食管癌症、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、中枢神经系统癌症、肝癌和前列腺癌。
现在将针对本文中所述的其它实施方案，更详细地描述本发明的前述及其它方面。应了解，本发明可以不同形式具体表现，且不应被解释为受限于本文所提出的实施方案。当然，提供这些实施方案，致使本公开内容全面和完整，并将对所属领域的技术人员充分传达本发明的范围。
在文中描述本发明所用的术语，仅为描述特定实施方案的目的，并非想要限制于本发明。当用于描述本发明和后附权利要求时，单数形式“一”及“该”也意在包括复数形式，除非本文另外明确说明。
除非另有定义，否则本文中所用的所有科技术语具有与所属领域技术人员一般所了解的相同意义。
在文中引用的所有公开案、专利申请、专利及其它参考文献，以其全文并入本文中，关于其中呈现该参考资料的句子和/或段落有关的内容供示教所用。
文中所用术语“烷基”是指含有C1-C20，线性、支链或环状、饱和或不饱和碳氢链，包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊基、己烯基、辛烯基、丁二烯基及丙二烯基。烷基可为未经取代或经一或多个无干扰性取代基取代，所述取代基例如卤素、烷氧基、酰氧基、羟基、巯基、羧基、苄氧基、苯基、苄基或其它已被保护基适当阻断以使得该官能基无干扰性的官能基。各取代基可视情况经其它无干扰性取代基取代。“无干扰性”一词表表示这些取代基不会不利于将要如本发明方法所实行的任何反应。
本文所用术语“低级烷基”是指C1到C8烷基，包括C1到C3、C1到C4、C1到C5、C1到C6，和C1到C7，其可为线性或支链，及饱和或不饱和。
本文所用术语“环烷基”通常为C3、C4或C5到C6或C8环烷基。
本文所用术语“芳基”是指C6到C10环状芳族基团，例如，苯基、苄基、萘基等，并包括经取代的芳基如甲苯基。
本文所用术语“杂环”是指单价饱和、不饱和或芳族碳环基团，其具有单环或多稠环，并在环内具有至少一个杂原子如N、O或S，其可视情况为未经取代或经羟基、烷基、烷氧基、卤素、巯基及其它无干扰性取代基取代。氮杂环的实例包括(但不限于)：吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烯、咪唑啉、哌啶、哌嗪及吲哚啉。
本文所用术语“卤”是指任何卤素基团，如氯、氟、溴或碘。
本文所用术语“阿片样物质”是指展示出鸦片或吗啡样特性包括激动剂和拮抗剂活性的化合物，其中此类化合物可与脑部及其它组织中的立体特异性及可饱和结合位点相互作用。药理学性质在先前已包括：倦睡、呼吸抑制、情绪变化及精神浑浊，而不造成意识丧失。本文所用术语“阿片样物质样”是指在结构和/或药理学作用形态上类似于已知阿片样化合物的化合物。
本文所用术语“治疗”或“进行治疗”是指对受疾病困扰的病人给予使之受益的任何类型的治疗，包括在病人病况(例如在一种或多种症状上)的改善，在病况进展上的延迟，疾病发作的预防或延迟等。
本文所用术语“可药用”成份(如盐、载体、赋形剂或稀释剂)意谓：根据疾病严重性和治疗必要性，在无过分有害副作用情况下，适合向受试者施用以实现本文所述治疗的化合物或组合物。
本文所用术语“治疗有效量”是指预防、延迟或降低相关病况严重性所需的量，并且也包括加强正常生理学功能所需的量。
一些上述本发明化合物可具有麻醉与止痛性质，以及抗氧化性质。但是，本发明化合物的某些治疗作用可通过与阿片剂受体交互作用以外的机制所介导。
本发明的活性化合物可为水溶性，也可包括已知的水溶性阿片样物质和阿片样物质样衍生物。
本发明化合物可具有不对称碳原子，并因此能够以对映异构体或非对映异构体存在。因此，本发明化合物包括对映异构体和非对映异构体，以及本发明化合物的可药用盐。
本发明的活性化合物可单独或与其它治疗剂并用。例如，本发明的活性化合物可与目前已知或随后经确认的化合物共同施用，以用于预防和/或治疗病毒感染和以下疾病：例如败血性休克、炎症、器官损伤、神经疾病、神经退行性疾病、癌症、心脏病、及与超氧阴离子自由基、TNF-α或iNOS的超量产生有关的疾病。示例性化合物包括但不限于止痛剂、麻醉剂、抗真菌剂、抗生素、消炎剂、驱肠虫剂、解毒剂、止吐剂、抗组胺剂、抗高血压剂、抗疟剂、抗微生物剂、抗精神病剂、解热剂、防腐剂、抗关节炎剂、抗结核剂、止咳剂、抗病毒剂、强心剂、泻剂、化学治疗剂、类皮质激素(类固醇)、抗抑郁剂、抑制剂、诊断助剂、利尿剂、酶制剂、祛痰剂、激素、安眠剂、矿物质、营养补充剂、类副交感神经剂、钾补充剂、镇静药、磺胺制剂、兴奋剂、拟交感神经剂、镇定剂、抗泌尿感染剂、血管收缩剂、血管扩张剂、维生素、黄嘌呤衍生物等。
阿片样化合物和阿片样物质样化合物在中枢神经系统中可具有不想要的副作用。因此，其中不良副作用为最少至不存在的本发明化合物为首选。
如上所述，纳美芬是在文献已有很多报告、市面上可以买得到的化合物。其它用于本发明的化合物可经常规的化学方法或利用类似在PCT公开WO03/097608中描述的技术修改纳美芬而制得。
本文所用术语“活性剂”包括该化合物的可药用盐。可药用盐为保留母体化合物所想要的生物学活性，并且不给予不良毒物学作用的盐。此类盐的实例为：(a)与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等形成的酸加成盐；及与有机酸如醋酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、棕榈酸、褐藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸等形成的盐；及(b)从元素阴离子如氯、溴及碘形成的盐。在其它特定实施方案中，可药用盐为以苹果酸形成。在特定实施方案中，可药用盐以盐酸形成。
用于制备本发明组合物的活性剂，备选地可呈活性剂的可药用游离碱形式。由于化合物的游离碱比该盐较不可溶，因此采用游离碱组合物，以提供活性剂向目标区的较持久释放。存在于目标区中尚未进入溶液的活性剂，不能诱发生理反应，但充当生物可利用药物的储库，其会逐渐进入溶液中。
药物制剂
本发明的阿片样物质和阿片样物质样化合物，可用作医药活性剂，并可以散装形式使用。但是，首选为，将这些化合物调配成供施用的药物制剂。许多适当药物制剂中的任何一种可作为载体，用于本发明化合物的施与。
应了解，上述化学式的某些化合物可具有(多个)不对称碳原子，并因此能够作为对映异构体存在。除非另有指明，否则本发明包括此类对映异构体，包括消旋物。该等分别的对映异构体可从手性起始物质制得，或者该等消旋物可通过化学技术上所熟知的程序进行拆分，所述程序为：手性色谱法、非对映异构体盐的分级结晶等。
本发明化合物可经调配以供施用，以用于治疗多种症状。在制造如本发明药物制剂中，本发明化合物及其生理学上可接受的盐，或任一种的酸衍生物(下文称为“活性化合物”)，通常与尤其是可接受的载体相混和。当然，在与制剂中任何其它成份相容的意义上，载体必须是可接受的，并且必须对病人无害。载体可为固体或液体或两者，且优选与化合物调配成单位剂型如片剂，其可含有0.5％至95％重量比的活性化合物。在一特定实施方案中，药物组合物包含低于80重量％的活性化合物。在其它特定实施方案中，药物组合物包含低于50重量％的活性化合物。可将一种或多种各活性化合物并入本发明制剂中，其可通过任何熟知制药技术制得，基本上包括将诸成份互混，视情况包含一种或多种辅助成份。
尽管在任何特定情况下的最适合途径取决于所治疗症状的性质和严重性，及所用特定活性化合物的性质，本发明的剂型仍包括适合经口、经直肠、经局部、经颊(例如舌下)、肠胃外(例如皮下、肌内、皮内或静脉内)及经皮施与的剂型。
适于口服施用的剂型可以不连续单元呈现，例如胶囊剂、扁胶剂、锭剂、片剂、糖锭剂或糖浆，各含预定量的活性化合物；作成粉末或颗粒；在水性或非水性液体中，作成溶液或悬浮液；或作成水包油型或油包水型乳液。此类剂型可通过任何适当制药方法制成，所述方法包括将活性化合物与适当载体(其可含有一种或多种如上述的辅助成份)相组合的步骤。
一般而言，本发明的制剂是通过将活性化合物与液体或细分固体载体或两者均匀且密切混合，然后(若必要)则使所得混合物成形而制成。例如，片剂可通过压缩或成型含有活性化合物的粉末或颗粒而制成，其视情况使用一种或多种辅助成份。压缩片剂可通过在合适机器中压缩呈自由流动形式的化合物如粉末或颗粒，视情况与(多种)粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂/分散剂混合而制成。成型片剂可通过在适当机器中成型经惰性液体粘合剂湿润的粉末状化合物而制成。
适于经颊(舌下)施用的制剂，包括锭剂，其包含在调味基料通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍树胶的活性化合物；及软锭剂，其包含在惰性基料中如明胶和甘油或蔗糖及阿拉伯胶中的化合物。
适于肠胃外施用的本发明制剂，可合宜地包括活性化合物的无菌水性制剂，该等制剂优选地与预期接受者的血液等渗。该等制剂可通过皮下、静脉内、肌内或皮内注射施用。此类制剂可合宜地通过将化合物与水或甘氨酸缓冲剂混和，并使所得的溶液无菌且与血液等渗而制成。
适于直肠施用的制剂优选地以单位剂量栓剂呈现。其可通过将活性化合物与一种或多种常用固体载体如可可豆脂混和，然后将所得混合物成形而制成。
适于局部施用至皮肤的制剂优选地采用软膏、乳膏、洗剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气溶胶或油的形式。
适于经皮施用的制剂可以适合保持与接受者的表皮层密切接触历经长期时间的不连续贴药呈现。适于经皮施用的制剂也可通过离子电渗法递送(参阅，例如，PharmaceuticalResearch3(6)：318(1986))，且通常采用活性化合物的视情况经缓冲水溶液的形式。适当制剂包含柠檬酸盐或双/三羟甲基氨基甲烷(bis\tris)缓冲液(pH6)或乙醇/水，并含有0.01至0.2M活性成份。
本发明也可被调配成持续释放制剂。持续释放组合物包括(但不限于)其中活性成份被结合至离子交换树脂，所述树脂任选地涂有扩散障壁，以改良树脂的释放性质。
可使用的载体和/或稀释剂包括：凡士林、羊毛脂、甘油、植物油，或脂肪乳化液、聚乙二醇、醇、经皮增强剂、天然或硬化油或蜡，及其两种或多种的组合。
使用方法
除了本文中所述化学式的化合物以外，本发明也提供可使用的治疗方法。例如，本发明提供了治疗病毒感染和败血性休克、炎症、器官损伤、神经疾病、神经退行性疾病、癌症、心脏病、及与超氧阴离子自由基、TNF-α或iNOS的超量产生有关的疾病。在一些实施方案中，病毒感染包括但不限于乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染。
在特定实施方案中，器官损伤包括(但不限于)肝脏损伤、肾脏损伤及肺脏损伤。此种伤害由以下原因引起，包括(但不限于)酒精滥用、肝硬化、肝炎及败血性休克，例如由细菌感染或环境毒素如四氯化碳所造成的败血病。
在其它特定实施方案中，神经疾病包括(但不限于)：发作性病症，如癫痫、妥瑞症(TouretteSyndrome)、中风，及神经退行性疾病，其包括(但不限于)帕金森病、阿尔茨海默症、认知缺陷病症、记忆丧失、肌萎缩性侧索硬化及多发性硬化。
在特定实施方案中，示例性癌症包括(但不限于)：白血病、淋巴瘤、结肠癌、肾癌、肝癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、黑素瘤、小细胞肺癌、睾丸癌、食管癌、胃癌、子宫内膜癌、中枢神经系统癌症等。术语“癌症”具有其在此项技术中已被理解的意义，例如组织的不受控制生长，其具有扩散至身体的远距离位置的可能性(意即转移)。优选地为治疗和预防形成肿瘤的癌症的方法。术语“肿瘤”也是此项技术中所理解，例如为在多细胞有机体内未分化细胞的异常团块。肿瘤可为恶性或良性。本文中所揭示的本发明化合物和方法，首选用于预防和治疗恶性肿瘤。
在其它特定实施方案中，心脏病包括(但不限于)：心脏局部缺血、充血性心力衰竭及高血压。
在其它特定实施方案中，与超氧阴离子自由基、TNF-α或iNOS的超量产生有关的疾病包括(但不限于)：阿尔茨海默症、帕金森病、老化、癌症、心肌粳塞、动脉粥样硬化、自体免疫疾病、放射伤害、气肿、日灼伤、关节疾病与氧化应激。本发明治疗的适当受试者包括鸟类和哺乳动物受试者，优选为哺乳动物。如本发明的哺乳动物包括(但不限于)：犬、猫、牛、山羊、马、羊、猪、啮齿动物(例如大鼠和小鼠)、兔类、灵长类等，且涵盖在子宫内的哺乳动物。首选为人类。
如本发明的例证性鸟类包括：鸡、鸭、火鸡、鹅、鹌鹑、雉鸡、平胸鸟(如鸵鸟)及驯养鸟(如鹦鹉和金丝雀)，且包括在卵内的鸟。鸡和火鸡为较佳。
需要如本发明治疗的任何哺乳动物受试者都适合。人类受试者为较佳。两种性别及处于任何发育阶段(意即新生儿、婴儿、幼年、青年期、成年)中的人类受试者，均可根据本发明进行治疗。
如上述，本发明提供药物制剂，其包含本文中所述化学式的化合物或其可药用盐，在可药用载体中用于任何适当施用途径，包括(但不限于)：经口、经直肠、经局部、经颊、肠胃外、经肌内、经皮内、经静脉内及经皮施用。
如本发明，本发明的方法包括向受试者施用有效量的如上述的本发明组合物。在本发明的范围内使用的组合物有效量随受试者不同而稍有改变，并取决于因素如受试者的年龄和症状，及递送途径。该等剂量可根据所属领域技术人员已知的常规药理学程序决定。例如，可将本发明化合物以下列量施与受试者，以组合物的重量计，所述量范围从下限约0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.20、0.30、0.40、0.50、0.60、0.70、0.80、0.90、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0或10％，至上限约10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100％内变化。在一些实施方案中，以组合物的重量计，该等化合物占约0.05至约95％。在其它实施方案中，以组合物的重量计，化合物占约0.05至约60％。在其它实施方案中，以组合物的重量计，化合物占约0.05至约10％。
任何特定化合物的治疗有效量将随化合物、受试者不同而稍有改变，并取决于受试者的症状及递送途径。作为一般提议，约0.1至约50毫克/千克的剂量将具有治疗功效，较高剂量可用于口服和/或气溶胶施用。较高水平时的毒性顾虑可将经静脉内剂量限制到较低水平如不超过约10毫克/千克，所有重量均以活性基料的重量为基准计算，包括采用盐的情况。对经静脉内或经肌内施用，通常采用约0.5毫克/千克至约5毫克/千克的剂量。对口服施用可采用约10毫克/千克至约50毫克/千克的剂量。
在特定实施方案中，本发明化合物可以日服剂量为约0.1毫克至约20毫克每千克动物体重施用，其可以分剂量每日一次至每日四次或以持续释放形式给出。对人类而言，总每日剂量可在约5毫克至约1,400毫克的范围内，而在其它特定实施方案中，总日服剂量在约10毫克至约100毫克的范围内。在其它实施方案中，适于口服施用的单位剂量形式，可包含约2毫克至约1,400毫克化合物，该化合物视情况与固体或液体医药载体或稀释剂混合。本发明化合物可以适合所施与受试者的以治疗所要治疗症状的任何量施用，其由所属领域技术人员参考相关教科书和文献和/或利用常规实验法确定(参阅，例如Remington，TheScienceAndPracticeofPharmacy(第9版，1995)。但是，一般而言，当本发明化合物以日剂量约0.1毫克至约20毫克每千克动物体重施用，优选地以分剂量，一天1至4次或呈持续释放形式给出时，得到满意结果。
本发明以下列非限制性实施例得以更详细地解释。
前述为对本发明的说明，并非解释为其限制。本发明由下述权利要求所界定，包括所述权利要求的等效事项。

Claims (10)

1.纳美芬用于制备药物的用途，所述药物用来治疗疾病，所述疾病选自器官损伤，其中所述器官损伤为肝脏损伤、肺损伤或肾脏损伤，附带条件是所述器官损伤不是缺血损伤器官，所述的用途包括施用口服剂量每日为2毫克到100毫克的治疗有效量的纳美芬。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述器官损伤为肝损伤。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述器官损伤为肾脏损伤。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述器官损伤为肺损伤。
5.根据权利要求2所述的用途，其中所述肝损伤是由酒精滥用、肝硬化、肝炎、细菌感染或环境毒素造成的，所述的用途包括施用口服剂量每日为2毫克到100毫克的治疗有效量的纳美芬。
6.根据权利要求1所述的用途，其中所述器官损伤是由酒精滥用、肝硬化、肝炎或败血性休克造成的。
7.根据权利要求1所述的用途，其中所述器官损伤是由细菌感染或环境毒素所造成的败血病造成的。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述环境毒素是四氯化碳。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的用途，其中所述药物组合物经口施用。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的用途，其中所述药物为纳美芬与选自抗生素、抗微生物剂和抗病毒剂的至少一种其它治疗剂联合施用。
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