MX2007002778A

MX2007002778A - Tratamiento de enfermedades usando nalmefeno y sus analogos.

Info

Publication number: MX2007002778A
Application number: MX2007002778A
Authority: MX
Inventors: Edwin S C Wu
Original assignee: Jenken Biosciences Inc
Priority date: 2004-09-08
Filing date: 2005-09-06
Publication date: 2008-03-05
Also published as: US7923454B2; AU2010200924A1; US20110243889A1; WO2006029167A2; WO2006029167A3; JP2008512462A; CA2579378A1; EP1789047A2; CN101437516B; US20050107415A1; US8404706B2; SG155898A1; CA2579378C; AU2005282480A1; CN105560240A; CN101437516A; EP1789047A4

Abstract

Se describe el uso de nalmefeno y sus analogos para el tratamiento de condiciones o enfermedades que no son mediadas a traves de receptores de opiatos. Estas condiciones y enfermedades incluyen infecciones virales tales como hepatitis B y C, dano a organos, choque septico, varios canceres y condiciones asociadas con la sobreproduccion de superoxido, FNT-( e iNOS.

Description

TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES USANDO NALMEFENO Y SUS ANÁLOGOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos usos médicos de 6-metilen morfinanos tales como nalmefeno. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En la publicación de PCT WO 03/097608 se ha descrito un número de nuevos usos médicos de opiodes y compuestos tipo opiode, incluyendo naltrexona. El nal efeno (6-metilen-6-desoxi-N-ciclopropilmetil-14-hidroxidihidronormorfina) es un potente antagonista narcótico de larga duración y oralmente disponible con actividad antagonista pura. Fue patentado primero en las patentes de E.U.A. Nos. 3,814,76 y 3,896,226 (ambas a nombre de Fishan) . Se ha propuesto para una variedad de usos médicos. El uso de nalmefeno para tratar enfermedades artríticas o inflamación asociada se describe en US 4,863,928 (Atkinson cedida a Baker Cummins) . Entre las condiciones que se dice son tratadas están artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, osteoartritis, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica, artritis gotosa aguda, síndrome de Reiter, bursitis y tendinitis. En las patentes de E.U.A. Nos. 4,877,791 y 4,923,875 se describe que antagonistas narcóticos puros tales como nalmefeno y naltrexona pueden suprimir la liberación de REF.: 180272 histamina de células cebadas encontradas en las paredes de la vejiga y la piel. La patente de E.U.A. No. 4,994,466 (Sherman cedida a Baker Cummins) describe un método de tratamiento de esclerosis múltiple que puede lograr alivio sintomático, evitar la recurrencia de la fase sintomática e inducir remisión. Para mantenerse con este objetivo describe la administración diaria a pacientes que sufren de esclerosis múltiple de alrededor de 1 a 100 miligramos de un antagonista narcótico puro, por ejemplo, nalméfeno o naltrexona. Se prefiere la ruta oral de administración para la conveniencia, comodidad y seguridad del paciente, pero se pueden utilizar la ruta parenteral y otros medios de administración. La patente de E.U.A. No. 5; 013, 740 (Glover) sugiere el uso de nalmefeno para el tratamiento de "adormecimiento emocional" asociado con trastorno de estrés postraumático y para tratar comas . Las patentes de E.U.A. Nos. 5,817,665 y 5,856,332 (Dante) describen el uso de un antagonista opiode, nalmefeno siendo mencionado, en combinación con uno o más inhibidores de la reabsorción de serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT) o norepinefrina y/o litio para tratar trastornos mentales o emocionales caracterizados por depresión, obsesividad, depresión con ansiedad, manía, depresión maniaca, depresión con episodios maniacos y depresión concomitante con una enfermedad que ocasione ataques que sean inhibidos por carbamazepina, o una combinación de cualquiera de estas enfermedades mentales o emocionales,! o enfermedades mentales o emocionales con ataques. La patente de E.U.A. No. 4,873,076 (Fishman) describe métodos para inducir anestesia o sedación consciente mediante la administración de benzodiazepinas en combinación con analgésicos opiodes incluyendo nalmefeno. La patente de E.U.A. No. 4,880,814 (Frost, cedida a Baker Cummins) describe la administración tópica de nalmefeno a los conductos nasales de un paciente que sufre de rinitis alérgica en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable. La patente de E.U.A. No. 4,946,848 (Tuttle, cedida a Baker Cummins) describe un método para tratar prurito, ya sea inducido por antígenos o inducido por enfermedad, al administrar oralmente al sujeto alrededor de 1 a aproximadamente 25 mg de nalmefeno. Aparte de esta utilidad en antagonizar la sedación, depresión respiratoria y otras acciones de agentes opiodes, también se ha encontrado que el nalmefeno es útil para tratar diversas condiciones tales como hiperquinesia en niños (patente de E.U.A. No. 4,454,142), demencia senil (patente de E.U.A. No. 4,511,570), síndrome de muerte infantil repentina (patente de E.U.A. No. 4,639,455), enfermedades autoinmunes (patente de E.U.A. No. 4,857,433), enfermedades artríticas e inflamatorias (patente de E.U.A. No. 4,863,928), cistitis intersticial (patente de E.U.A. No. 4,877,791 y la publicación europea 367533), rinitis alérgica (patente de E.U.A. No. 4,880,813). En la patente de E.U.A. No. 4,923,875 se describe la utilidad de nalmefeno tópico para tratar urticaria, varios eccemas y otros trastornos dermatológicos mediados por células cebadas, pero no el uso de nalmefeno oral en enfermedad sistémica de células cebadas. En la solicitud de PCT No. US86/02268, se describió que el nalmefeno es útil para el tratamiento de respuestas alérgicas inducidas por antígenos, incluyendo! aquellas en las que la desgranulación de células cebadas podría ser un factor causante. La patente de E.U.A. No. 5,057,322 y la publicación europea 471 525 (Frost, cedida a Baker Cummins) describe el uso de un antagonista narcótico puro, por ejemplo, nalmefeno para tratar pacientes que sufren de una enfermedad de células cebadas . La patente de E.U.A. No. 4,863,928 describe un método para tratar un paciente humano o animal que sufra de una enfermedad artrítica que comprende la administración diaria de los antagonistas narcóticosi nalmefeno o naltrexona. La patente de E.U.A. No.l 5,086,058 describe un método para tratar alcoholismo. El método incluye hacer que el paciente beba bebidas alcohólicas1 mientras nalmefeno, un antagonista opiode, bloquea los efectos de refuerzo positivos del etanol en el cerebro. Se han reducido las concentraciones elevadas de insulina, durante un periodo de pocos días, en una población de pacientes selectos de cuatro mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos con Acanthosis' Nigerians, mediante la administración de nalmefeno (J. R. Givens et al . , J. Clin. Endocr. & Metab. 64/2, 1987, p . 377-382). Se reporta que el nalmefeno tiene relativas características de unión a receptor similares a las de la naltrexona, pero de potencia incrementada y sin toxicidad hepática. Este reporte cubre concentraciones de insulina y glucosa, la relación de insulina a glucosa (I/G) como una medida de resistencia a insulina, así como hormona de crecimiento (GH) , hormona luteinizante (LH) , hormona estimuladora de folículos (FSH) , sulfato de deshidroepiandroesterona (DHEAS) , cortisol, testosterona y prolactina (PRL) durante el estudio. Sin embargo, este reporte no menciona ningún valor en lípidos en sangre, es decir ácidos grasos libres (FFA) , triglicéridos (TG) y cualquiera de las fracciones de colesterol. Las patentes de E.U.A. Nos, 5,878,750, 6,262,062 y 6,528,520 (Clemens) sugieren el uso de nalmefeno para tratar factores de riesgo en enfermedades cardiacas crónicas. La patente de E.U.A. Nó . 6,004,970 (O'Malley) sugiere el uso de nalmefeno para ayudar a dejar de fumar.

La patente de E.U.A. No. 652225062 (Levine, cedida a la Universidad de California) ¡enseña tratar dolor en humanos usando una combinación del kappa-opiode nalbufina, a una dosis relativamente baja, con una baja dosis de un antagonista opiode seleccionado de naloxona, naltrexona y nalmefeno . La patente de E.U.A. No. 6,734,188 (Rhodes) describe nalmefeno como uno de los antagonistas opiodes menos preferidos para tratar síndrome del intestino irritable y otra discusión de su uso para este propósito se encuentra en la patente de E.U.A. No. 6,737,400 (Crain, cedida a Albert Einstein College of Medicine) . El trabajo previo en esta área se ha enfocado generalmente en la investigación del uso de estos derivados de morfina como analgésicos, antagonistas de morfina o antitusivos. Sin embargo, literatura reciente ha reportado nuevos usos potenciales para algunos ' derivados de morfina que podrían no ser mediados a través de receptores de morfina. Avances recientes en la investigación de enfermedades neurodegenerativas del sistema nervioso central ha revelado que los opiodes pueden jugar un papel en modular la expresión de factores inflamatorios tales como citocinas proinflamatorias, radicales libres y metabolitos de ácido araquidoníco en microglia y en la mediación de neurodegeneración relacionada con el sistema inmune. Adv.

Exp . Med . Biol . 402: 29-33 (1996); \Mov. Disord. 12: 855-858 (1997). La naloxona como un antagonista de morfina, se describe en J. Pharmacol . Exp . Therap . , 293, 607-617 (2000) para proteger neuronas dopaminérgicas de rata contra daño inflamatorio a través de la inhibición de la activación de microglia y generación de superóxido. El potencial para el desarrollo de tolerancia y dependencia física con uso repetido de opiodes es una característica clave de todos los fármacos opiodes, y la posibilidad de desarrollar dependencia sicológica (es decir, adicción) es una de las principales preocupaciones en el uso del tratamiento de dolor con opiodes . Otra preocupación principal asociada con el uso de opiodes es la diversión de estos fármacos del paciente en dolor a otro (no paciente) para propósitos recreativos, por ejemplo, a un adicto. Así, es deseable proporcionar compuestos1 opiodes y tipo opiode útiles para la prevención o tratamiento de varios trastornos como los descritos en la presente. Los organismos aeróbicos, los cuales derivan su energía de la reducción de oxígeno, son susceptibles a las acciones dañinas de las pequeñas cantidades de 02, OH y H202 que inevitablemente se forman durante el metabolismo de oxígeno, especialmente en la reducción de oxígeno por el sistema de transferencia de electrones de la mitocondria. Estas tres especies, junto con intermediarios inestables en la peroxidación de lípidos, son referidos como Especies de Oxígeno Reactivas (ROS, por sus siglas en inglés) . Muchas enfermedades tales como, pero no limitadas a, enfermedad de Alzheimer, mal de Parkinson, envejecimiento, cáncer, infarto de miocardio, ateroesclerosis, enfermedades autoinmunes, lesión por radiación, enfisema, quemaduras solares y enfermedades de las articulaciones (a . Everything cytokine & beyond, Cytokines Mini-Reviews , Capítulo: Reactive Oxygen Species (ROS), Copyright 2003 ©R&D Systems; b. Channon KM, Guzik TJ, Mechanisms of superoxide production in human blood vessels: relationship to endothelial dysfunction, clinical and genetic risk factors. J". Physiol . Pharmacol . 2002, 53 (4 ) , 515-524; c. Henrotin, YE et al. The role of reactive oxygen species in homeostasis and degradation of carti'lage. OsteoArthri tis and Cartilage 2003, 11 , 747-755; d. Arzimanoglou A et al. Epilepsy and neuroprotection: An illustrated review article. Epileptic Disord 2002, 3, 173-82; e. Seidman MD et al., Biologic activity of mitochondrial metabolites on aging and age-related hearing loss. Am J Otol 2000, 21 (2 ) : 161-7. ) están ligadas a daño de ROS como resultado de un desequilibrio entre los sistemas generadores de radicales y depuradores de radicales - una condición llamada estrés oxidante. El descubrimiento por McCord y Fridovich (McCord, J.M. & I. Fridovich <J. Biol . Chem . 1969, 244:6049) de la actividad superóxido dismutasa (SOD) de la eritrocupreína, junto con el descubrimiento de que casi todas las células de mamífero contienen SOD, sugiere un papel fisiológico de al menos el ROS central, superóxido. FNT-a (factor de necrosisi tumoral) , una citocina que juega un papel importante en desarrollar la respuesta inflamatoria del cuerpo y está presente a niveles anormalmente altos en las articulaciones de individuos que sufren de artritis reumatoide, ha estado implicado como un modulador inmune en el sistema inmunológico. Los inhibidores de FNT-a han demostrado detener la progresión de la destrucción de cartílago y aliviar los síntomas de artritis severa. Aproximadamente 30% de los pacientes artríticos moderados a severos no responden a estos tratamientos (Feídman M, Maini RN, Discovery of FNT-a as a therapeutic target in rheumatoid arthritis: preclinical and clinical studies. Joint Bone Spine 2002, 69, 12-18; Lipsky PE, et al . Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. N. Engl . J. Med. 2000, 343 1954-1602). Estudios en animales en asociación con estudios llevados a cabo en humanos indican un papel potencial de la modulación de FNT en enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, resistencia a insulina, esclerosis múltiple, insuficiencia orgánica múltiple, fibrosis pulmonar y ateroesclerosis (Newton RC, Decicco CP, Therapeutic potential and strategies for inhibiting tumor necrosis factor-a. J. Med. Chem . 1999, 42, 2295-2314). Biswas P, et al . reportaron que FNT-a conduce a la replicación de VIH-l en clones de¡ células U937 (Biswas P, et al . Tumor necrosis factor-alpha drives HIV-1 replication in U937 cell clones and upregulates GXCR4. Cytokine . 2001,13, 55-59). Daños hepáticos están asociados con la liberación de FNT-a y han sido reportados recientemente (McClain CJ, et al . Advances in Alcoholic Liver Disease, Current Gastroenteroiogy Reports , 2004, 6, 71-76) . Durante el curso de sepsis, se produce óxido nítrico (NO) . Sus metabolitos deterioran la reactividad vascular normal, en conjunto con niveles elevados de endotoxinas. Los inhibidores de NO sintasa reestablecen la presión sanguínea, reducen el ritmo cardiaco e incrementan la resistencia pulmonar y vascular sistémica. Los inhibidores selectivos de NOS dirigidos contra iNOS pueden probar ser benéficos. Un pequeño estudio con un inhibidor de la acción de NOS, en particular azul de metileno, el cual inhibe la enzima guanilil ciclasa asociada, ha indicado efectos benéficos contra los parámetros cardiovasculares descritos arriba en pacientes con choque séptico [Preiser, JC, Lejeune P, Rom n A, et al. Methylene blue administration in septic shock: a clinical trial . Crit. Care Med., 23: 259-64(1995); Gachot B, Bedos JP, Veber B, et al. Short term effects of methylene blue on hemodynamics and gas exchange in humans with septic shock, Intensive Care Med 21:1027-31; Vincent, JL, Sun Q, Dubois, M-J, Clinical Triáis of Immunomodulatory Therapies in Severe Sepsis and Septic Shock, CID, 34: 1084-1093 (2002)].

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula R-A-X, R estando unido al átomo de oxígeno y X al átomo de nitrógeno, en el tratamiento de varias enfermedades o condiciones o para la producción de medicamentos para el tratamiento de estas condiciones, en donde : R es H, alquilo, alilo, fenilo, bencilo o (CH2)mR, en donde m es de 0 a 6 , y R puede ser una estructura de anillo. A es X puede ser hidrógeno, aliío, cinamoilo, crotonilo, (CH2)C6H5-4F, (CH2)nC=CR?R2, (CH2)nC=CR3, (CH2)nR5 y ( CH2 ) mCHR6R7 , en donde m es 0 a 6 y n es de 0 ' a 6. R3 puede ser H, alquilo, o el mismo que R, en donde | R se describió arriba y R5 puede ser alquilo, CN, CORs, o estructuras seleccionadas del grupo que consiste en las siguientes estructuras : IX XIV xv XVI xvri xvpi en donde Y puede ser O, S o N . R6 y R7 son cada uno independientemente el mismo que R como se definió arriba y R8 es alquilo, el mismo que R4 definido arriba, o el mismo que R5 cuando R5 puede ser las estructuras descritas arriba (IX-XVIII) . Los compuestos nuevos de acuerdo con la fórmula R-A-X pueden ser enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las estructuras de anillo que pueden constituir R pueden ser, por ejemplo, fenilo, naftilo y bifenilo, en donde el anillo es sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados del glrupo que consiste en halógeno, alquilo, N02, CN, CF3 y alcoxi inferior, R puede ser un anillo heterocíclico de cinco miembros que tenga uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en 0, S y N, en donde el anillo heterocíclico es sustituido con un alquilo inferior o un grupo fenilo sustituido; R puede ser un anillo de piridina en donde el anillo de piridina esté sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo, N02, CN, CF3, 0CH3 o NR?R2, en donde Rx y R2 son cada uno independientemente H o alquilo, o Rx y R2 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman conjuntamente un anillo cíclico, en donde el anillo cíclico es un anillo alicíclico de tres a siete miembros que tiene opcionalmente un doble enlace en el anillo. R4 puede ser quinolina. R4¡ puede ser isoquinolina. R puede ser 4-ciclohexilfenilo . R4 puede ser un anillo cíclico, en donde el anillo cíclico sea un anillo alicíclico de 3 a 7 miembros que tenga opcionalmente un doble enlace en el anillo. Se prefiere particularmente nalmefeno como el compuesto en donde X es ciclopropilmetilo y R es hidrógeno.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los tratamientos o medicamentos producidos de acuerdo con la invención incluyen aquellos para prevenir o tratar infecciones virales tales como hepatitis B y hepatitis I C y condiciones tales como choque séptico, daño a órganos, trastornos neurológicos, enfermedades neurodegenerativas, cáncer y enfermedades asociadas con la sobreproducción del radical aniónico superóxido, FNT-a o ¡iNOS. De acuerdo con otras modalidades de la presente invención, la presente invención sei refiere a métodos para prevenir o tratar infecciones virales en pacientes con hepatitis B y hepatitis C y condiciones tales como choque séptico, daño a órganos, trastornos neurológicos, enfermedades neurodegenerativas, cáncer y enfermedades asociadas con la sobreproducción I del radical aniónico superóxido, FNT-a o iNOS, que comprenden administrar a un sujeto que lo requiera, una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos especificados. Los métodos de la invención pueden ser de particular uso en la prevención enl tratamiento de daño a órganos, especialmente daño del hígado, ríñones o pulmones, cánceres que pueden tratarse incluyendo cáncer de piel, cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer testicular, cáncer esofágico, cáncer de mama, cáncer endometrial, cáncer ovárico, cáncer del sistema nervioso central, cáncer hepático y cáncer de próstata. Los anteriores y otros aspectos de la presente invención se describirán ahora en más detalle con respecto a otras modalidades descritas en la presente. Se debe apreciar que la invención puede ser incorporada en diferentes formas y no debe considerarse como limitada a las modalidades descritas en la presente. En lugar de ello, estas modalidades se proporcionan de tal forma que esta descripción sea cuidadosa y completa, y transmita completamente el alcance de la invención a aquellos expertos en la técnica. La terminología usada en la descripción de la invención en la presente tiene el propósito de describir modalidades particulares únicamente y no está destinada a ser limitativa de la misma invención. Según se usa en la descripción de la invención y las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "uno", "una", "el" y "la" están destinadas a incluir las formas plurales así como, a menos que el contexto indique claramente lo, contrario. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado que el entendido comúnmente por alguien de capacidad ordinaria en la técnica a la cual esta invención pertenece. Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes y otras referencias citadas en la presente se incorporan a manera de referencia en ¡sus totalidades para las enseñanzas relevantes a la frase y/o párrafo en el cual se presente la referencia. El término "alquilo" según se usa en la presente se refiere a cadenas de hidrocarburo de C?-C2o inclusive, lineales, ramificadas o cíclicas, saturadas o insaturadas, incluyendo por ejemplo grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, octilo, etenilo, propenilo, butenilo, pentilo, hexenilo, octenilo, butadienilo y alenilo. Los grupos alquilo pueden ser ya sea no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes interferentes, por ejemplo, halógeno, alcoxi, aciloxi, hidroxi, mercapto, carboxy, benciloxi, fenilo, bencilo u otra funcionalidad que haya sido bloqueada adecuadamente con un grupo protector para de esta manera hacer a la funcionalidad no interferente. Cada sustituyente puede ser sustituido opcionalmente con sustituyente no interferentes adicionales. El término "no interferente" caracteriza a los sustituyente como no afectando adversamente cualquier reacción que será llevad a cabo de acuerdo con el procedimiento de esta invención. El término "alquilo inferior" según se usa en la presente se refiere a alquilo de Cx a C8, incluyendo Cx a C3, Cx a C4, Cx a C5, Cx a C6 y Cx a C7, ell cual puede ser lineal o ramificado y saturado o insaturado. El término "cicloalquilo" según se usa en la presente es típicamente cicloalquilo de C3, C4 o C5 o Ce o Cs. El término "arilo" según sje usa en la presente se refiere a grupos aromáticos cíclicos de Ce a C?o tales como fenilo, bencilo, naftilo y similares, e incluye grupo arilo sustituidos tales como tolilo. El término "heterociclo" > según se usa en la presente se refiere a un grupo carbocíclico monovalente, saturado, insaturado o aromático que tiene un solo anillo o varios anillos condensados y que tiene al menos un heteroátomo, tal como N, O o S, dentro del anillo, el cual puede ser opcionalmente no sustituido o sustituido con hidroxi, alquilo, alcoxi, halo! I mercapto y otros I sustituyentes no interferentes. Ejemplos de heterociclos de nitrógeno incluyen, pero no están limitados a, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina e indolina. El término "halo" según se usa en la presente se refiere a cualquier grupo halógeno, tal como cloro, fluoro, bromo o yodo . El término "opioide" según se usa en la presente se refiere a compuestos que exhiben propiedades tipo opio o morfina, incluyendo actividad agonista o antagonista, en donde estos compuestos pueden interactuar con sitios de unión estereoespecíficos y saturables en el cerebro y otros tejidos. Las propiedades farmacológicas han incluido previamente somnolencia, depresión respiratoria, cambios en el estado de ánimo y turbidez mental sin una pérdida de conciencia resultante. El término "tipo opioide" según se usa en la presente se refiere a compuestos que son similares en estructura y/o perfil farmacológico a compuestos opioides conocidos . "Tratar" o "tratamiento" según se usa en la presente se refiere a cualquier tipo de tratamiento que imparta un beneficio a un paciente afligido con una enfermedad, incluyendo la mejora en la condición del paciente (por ejemplo, en uno o más síntomas), retraso en la progresión de la condición, prevención o retraso del inicio de la enfermedad, etc.. Según se usa en la presente, un componente "farmacéuticamente aceptable" (tal como una sal, vehículo, excipiente o diluyente) significa que el compuesto o composición es adecuado para su administración a un sujeto para lograr los tratamientos descritos en la presente, sin efectos secundarios indebidamente dañinos en vista de la severidad de la enfermedad y necesidad del tratamiento. "Cantidad terapéuticamente efectiva" según se usa en la presente se refiere a una cantidad necesaria para prevenir, retrasar o reducir la severidad de la condición de interés y también incluye una cantidad necesaria para mejorar el funcionamiento fisiológico normal. Algunos de los compuestos de la presente invención descritos arriba pueden poseer propiedades narcóticas o analgésicas así como propiedades antioxidantes. Sin embargo, ciertos efectos terapéuticos de los compuestos de la presente invención pueden ser mediados a través de mecanismos que no sean a través de la interacción con receptores de opiato. Los compuestos activos de la presente invención pueden ser solubles en agua y también pueden comprender derivados opioides y tipo opioides solubles en agua. Los compuestos de la presente invención pueden poseer un átomo o átomos de carbono asimétricos y por lo tanto son capaces de existir como enantiómeros o diastereoisómeros. De esta manera, los compuestos de la presente invención incluyen enantiómeros y diastereisómeros así como sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención. Los compuestos activos de la presente invención pueden ser administrados solos o en combinación con otros agentes terapéuticos. Por ejemplo, ios compuestos activos de la presente invención pueden ser coadministrados con compuestos conocidos ahora, o identificados más tarde, para ser útiles en la prevención y/o tratamiento de infecciones y condiciones virales tales como choque séptico, inflamación, daño orgánico, trastornos neurológicos, enfermedades neurodegenerativas, cáncer y trastornos cardiacos, y enfermedades asociadas con sobreproducción de radical aniónico superóxido, FNT-a e iNOS. Los compuestos ejemplares incluyen, pero no están limitados a, analgésicos, anestésicos, antimicóticos, antibióticos, antiinflamatorios, antihelmínticos, antídotos, antieméticos, antihistamínicos, antihipertensivos, antimaláricos, antimicrobianos, antisicóticos, antipiréticos, antisépticos, antiartríticos, antiuberculósicos , antitusivos, antivirales, fármacos cardioactivos , catárticos, agentes quimioterapéuticos, corticoides (esteroides), antidepresivos, depresivos, auxiliares de diagnóstico, siuréticos, enzimas, expectorantes, hormonas, hipnóticos, minerales, suplementos nutricionales, parasimpatomiméticos, suplementos de potasio, sedativos, sulfonamidas, estimulantes, simpatomiméticos , tranquilizantes, antiinfectivos urinarios, vasoconstrictores, vasodilatadores, vitaminas, derivados de xantina y similares. Los compuestos opioides y compuestos tipo opioide pueden tener efectos secundarios no deseados en el sistema nervioso central. Por lo tanto, se prefieren los compuestos de la presente invención en los cuales los efectos secundarios no deseados son mínimos a inexistentes. Como se indicó arriba, el nalmefeno es un compuesto bien documentado y disponible comercialmente. Otros compuestos de uso en la presente invención pueden obtenerse mediante la modificación de nalmefeno mediante métodos químicos de rutina o mediante el uso de técnicas análogas a aquellas descritas en la publicación de PCT WO 03/097608. El término "agente activo" según se usa en la presente, incluye las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto. Las sales farmacéuticamente aceptables son sales que conservan la actividad biológica deseada del compuesto de origen y no imparten efectos toxicológicos indeseados. Ejemplos de estas sales son (a) sales acidas de adición formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares; y sales formadas con ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido cítrico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido palmítico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido naftalensulónico, ácido metansulfónico, ácido p-tluensulfónico, ácido naftalendisulfónico, ácido poligalacturónico y similares; y (b) sales formadas a partir de aniones elementales tales como cloro, bromo y yodo. En otras modalidades particulares, las sales farmacéuticamente aceptables se forman con ácido málico. En modalidades particulares, las sales farmacéuticamente aceptables se forman con ácido clorhídrico. Los agentes activos usados para preparar las composiciones de la presente invención pueden estar alternativamente en forma de base libre farmacéuticamente aceptable del agente activo. Ya que la base libre del compuesto es menos soluble que la sal, las composiciones de base libre se emplean para proporcionar una liberación más prolongada de agente activo al área objetivo. El agente activo presente en el área objetivo que no ha entrado en solución no está disponible para inducir una respuesta fisiológica, pero sirve como un depósito de fármaco biodisponible que gradualmente entra en solución.

Formulaciones farmacéuticas Los compuestos opioides y tipo opioides de la presente invención son útiles como agentes farmacéuticamente activos y pueden utilizarse en forma global. Muy preferiblemente, sin embargo, estos compuestos se formulan en formulaciones farmacéuticas para administración. Cualquiera de un número de formulaciones farmacéuticas adecuadas pueden ser utilizadas como un vehículo para la administración de los compuestos de la presente invención. Se apreciará que ciertos compuestos de las fórmulas anteriores pueden poseer uno o más átomos de carbono asimétricos y son entonces capaces de existir como enantiómeros. A menos que se especifique lo contrario, esta invención incluye tales enantiómeros, incluyendo racematos . Los enantiómeros separados pueden ser sintetizados de materiales de partida quirales, o los racematos pueden ser resueltos mediante procedimientos que sean bien conocidos en la técnica de química tales como cromatografía quiral, cristalizacción fraccional de sales diastereoméricas y similares . Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para su administración para el tratamiento de una variedad de condiciones . En la fabricación de una formulación farmacéutica de acuerdo con la invención, los compuestos de la presente invención y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos, o los derivados de ácido de cualquiera de ellos (en adelante referidos en la presente como el "compuesto activo") típicamente se mezclan con, entre otros, un vehículo aceptable. El vehículo debe, por supuesto, ser aceptable en el sentido de ser compatible con cualquier otro ingrediente en la formulación y no debe ser dañino para el paciente. El vehículo puede ser un sólido o un líquido, o ambos, y se formula de preferencia con el compuesto como una formulación de dosis única, por ejemplo, una tableta, la cual puede contener de 0.5% a 95% en peso del compuesto activo. En una modalidad particular, una composición farmacéutica comprende menos de 80% en peso de compuesto activo. En otras modalidades particulares, una composición farmacéutica comprende menos de 50% en peso de compuesto activo. Uno o más de cada uno de los compuestos activos puede ser incorporado en las formulaciones de la invención, los cuales pueden prepararse mediante cualquier técnica bien conocida de farmacia que consista esencialmente en mezclar los componentes, incluyendo opcionalmente uno o más ingredientes accesorios. Las formulaciones de la invención incluyen aquellas adecuadas para administración oral, rectal, tópica, bucal (por ejemplo, sublingual) , parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa) y transdérmica, aunque la ruta más adecuada en cualquier caso dado dependerá de la naturaleza y severidad de la condición que se esté tratando y de la naturaleza del compuesto activo particular que se esté usando.

Las formulaciones adecuadas para administración oral pueden ser presentadas en unidades individuales, tales como cápsulas, sacos, pastillas, tabletas, grageas o jarabes cada uno conteniendo una cantidad predeterminada del compuesto activo; como un polvo o granulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso o como una emulsión de aceite en agua o agua en aceite. Estas formulaciones pueden ser preparadas mediante cualquier método de farmacia adecuado que incluya la etapa de poner en asociación el compuesto activo y un vehículo adecuado (el cual puede contener uno o más ingredientes accesorios como los indicados arriba) . En general, las formulaciones de la invención se preparan al mezclar uniforme e íntimamente el compuesto activo con un vehículo líquido o sólido finamente dividido, o ambos, y luego, si es necesario, configurando la mezcla resultante. Por ejemplo, una tableta puede prepararse al comprimir o moldear un polvo o granulos que contengan el compuesto activo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas pueden prepararse al comprimir, en una máquina adecuada, el compuesto en una forma de flujo libre, tal como un polvo o granulos mezclados opcionalmente con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o agentes tensioactivos/dispersantes . Las tabletas moldeadas pueden hacerse al moldear, en una máquina adecuada, el compuesto en polvo humedecido con un aglutinante líquido inerte. Las formulaciones adecuadas para administración bucal (sublingual) incluyen trociscos que comprenden el compuesto activo en una base saborizada, normalmente sucrosa y acacia o tragacanto; y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sucrosa y acacia. Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración parenteral comprenden convenientemente preparaciones acuosas estériles del compuesto activo, preparaciones que son de preferencia isotónicas con la sangre del receptor deseado. Estas preparaciones pueden ser administradas por medio de inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular o intradérmica. Estas preparaciones pueden prepararse convenientemente al mezclar el compuesto con agua o un regulador de pH de glicerina y haciendo la solución resultante estéril e isotónica con la sangre. Las formulaciones adecuadas para administración rectal se presentan de preferencia como supositorios de dosis única. Éstos pueden ser preparados al mezclar el compuesto activo con uno o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo, manteca de cacao, y luego configurando la mezcla resultante.

Las formulaciones adecuadas para aplicación tópica a la piel tienen de preferencia la forma de un ungüento, crema, loción, pasta, gel, spray, aerosol u aceite. Las formulaciones adecuadas para administración transdérmica pueden presentarse como parches individuales adaptados para permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un periodo de tiempo prolongado. Las formulaciones adecuadas para administración transdérmica también pueden ser suministradas mediante iontoforesis (véase, por ejemplo, Pharmaceuti cal Research 3(6):318 (1986)) y típicamente tienen la forma de una solución acuosa opcionalmente de pH regulado del compuesto activo. Las formulaciones adecuadas comprenden regulador de pH de citrato o bis/tris (pH 6) o etanol/agua y contienen de 0.01 a 0.2M de ingrediente activo. La presente invención puede formularse también en una preparación de liberación prolongada. Una composición de liberación prolongada incluye, pero no está limitada a, aquellas en las cuales el ingrediente activo es unido a una resina de intercambio iónico que está recubierta opcionalmente con una barrera de difusión para modificar las propiedades de liberación de la resina. Los vehículos y/o diluyentes que pueden usarse incluyen vaselina, lanolina, glicerina, aceites vegetales o emulsiones grasas, polietilenglicoles1, alcoholes, mejoradores de penetración transdérmicas, aceites o ceras naturales o endurecidos, y combinaciones de dos o más de los mismos.

Métodos de uso Además de los compuestos de las fórmulas descritas en la presente, la presente invención proporciona también métodos terapéuticos útiles. Por ejemplo, la presente invención proporciona un método para tratar infecciones virales y choque séptico, inflamación, daño a órganos, trastornos neurológicos, enfermedades neurodegenerativas, cáncer y trastornos cardiacos, y enfermedades asociadas con sobreproducción de radical radical aniónico superóxido, FNT-a e iNOS. En algunas modalidades, las infecciones virales incluyen, pero no están limitadas a, infecciones por virus de la hepatitis B y virus de la hepatitis C. En modalidades particulares, daño a órganos incluye, pero no está limitado a, daño hepático, daño renal y daño pulmonar. Este daño puede originarse de causas que incluyen, pero no están limitadas a, abuso del alcohol, cirrosis, hepatitis y choque séptico! tal como sepsis que se origina de infecciones bacterianas o toxinas ambientales tales como tetracloruro de carbono. En otras modalidades particulares, los trastornos neurológicos incluyen, pero no están limitados a trastornos convulsivos tales como epilepsia, síndrome de Tourette, apoplejía y enfermedades neurodegenerativas que incluyen, pero no están limitadas a, mal de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, trastorno de déficit cognitivo, pérdida de la memoria, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple. En modalidades particulares, los cánceres ejemplares incluyen, pero no están limitados a, leucemia, linfoma, cáncer de colon, cáncer renal, cáncer hepático, cáncer de mama, cáncer pulmonar, cáncer de próstata, cáncer ovárico, melanoma, cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer testicular, cáncer esofágico, cáncer de estómago, cáncer endometrial, cáncer del sistema nervioso central y similares. El término "cáncer" tiene su significado entendido en la técnica, por ejemplo, un crecimiento descontrolado de tejido que tiene el potencial de esparcirse a sitios distantes del cuerpo (es decir, metastatizarse) . Se prefieren los métodos de tratamiento y prevención de cánceres formadores de tumores. El término" tumor" se entiende también en la técnica, por ejemplo, como una masa anormal de células no diferenciadas dentro de un organismo multicelular. Los tumores pueden ser malignos o benignos. De preferencia, los compuestos y métodos de la invención descritos en la presente se usan para prevenir y tratar tumores malignos. En otras modalidades particulares más, los trastornos cardiacos incluyen pero no están limitados a, isquemia cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva e hipertensión. En otras modalidades particulares, las enfermedades asociadas con sobreproducción de radical radical aniónico superóxido, FNT-a e iNOS incluyen, pero no están limitadas a, enfermedad de Alzheimer, mal de Parkinson, envejecimiento, cáncer, infarto de miocardio, aterpsclerosis, enfermedades autoinmunes, lesión por radiación, enfisema, quemaduras solares, enfermedades de las articulaciones y estrés oxidante. Los sujetos adecuados para ser tratados de acuerdo con la presente invención incluyen sujetos tanto aves como mamíferos, de preferencia mamíferos. Los mamíferos de acuerdo con la presente invención incluyen pero no están limitados a caninos, felinos, bovinos, caprinos, equinos, ovinos, porcinos, roedores (por ejemplo, ratas y ratones), lagomorfos, primates y similares, y abarcan mamíferos en el útero. Se prefieren los humanos. Las aves ilustrativas de acuerdo con la presente invención incluyen pollos, patos, pavos, gansos, codornices, faisanes, ratitas (por ejemplo, avestruz) y pájaros domésticos (por ejemplo, loros y canarios) , e incluyen pájaros en el huevo. Se prefieren pollos y pavos. Cualquier sujeto mamífero en necesidad de ser tratado de acuerdo con la presente invención es adecuado. Se prefieren los sujetos humanos. Los sujetos humanos de ambos géneros y en cualquier etapa de desarrollo (es decir, neonatos, infantes, juveniles, adolescentes, adultos) pueden ser tratados de acuerdo con la presente invención. Como se indicó arriba, la presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de las fórmulas descritas en la presente, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en vehículos farmacéuticamente aceptables para cualquier ruta de administración adecuada, incluyendo pero no limitada a, administración oral, rectal, tópica, bucal, parenteral, intramuscular, intradérmica, intravenosa y transdérmica. De acuerdo con la presenté invención, los métodos de esta invención comprenden administrar una cantidad efectiva de una composición de la presente invención como la descrita arriba a un sujeto. La cantidad efectiva de la composición, el uso de la cual está en el alcance de la presente invención, variará un poco de sujeto en sujeto, y dependerá de factores tales como la edad y condición del sujeto y la ruta de suministro. Estas dosis pueden determinarse de acuerdo con procedimientos farmacológicos de rutina conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados al sujeto en una caritidad que varíe de un límite inferior de alrededor de 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.10, 0.20,1 0.30, 0.40, 0.50, 0.60, 0.70, 0.80, 0.90, 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 9.0 o 10% hasta un límite superior que varíe de aproximadamente 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 179, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 o 100% en peso de la composición. En algunas modalidades, los compuestos comprenden alrededor de 0.05 a aproximadamente 95% en peso de la composición. En otras modalidades, los compuestos comprenden alrededor de 0 J 05 a aproximadamente 60% en peso de la composición. En otras modalidades más, los compuestos comprenden alrededor de 0.05 a aproximadamente 10% en peso de la composición. La dosis terapéuticamente efectiva de cualquier compuesto específico variará un < poco de compuesto en compuesto, paciente en paciente, y dependerá de la condición del paciente y la ruta de suministro. Como una propuesta general, una dosis de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg/kg tendrá eficacia terapéutica, con dosis aún más altas siendo empleadas potencialmente par administración oral y/o en aerosol . Las preocupaciones de, toxicidad al nivel más alto pueden restringir las dosis intravenosas hasta un nivel inferior tal como hasta aproximadamente 10 mg/kg, todos los pesos siendo calculados con base en el peso de la base activa, incluyendo los casos en donde se emplee una sal. Típicamente una dosis de alrededor de 0.5 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg se empleará para administración intravenosa o intramuscular. Una dosis de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg( puede emplearse para administración oral. En modalidades particulares, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados a una dosis diaria de aproximadamente 0.1 mg a alrededor de 20 mg por kg de peso corporal del animal, la cuál puede darse en dosis divididas q.d. a q.i.d. o en una forma de liberación prolongada. Para humanos, la dosis diaria total puede estar en la escala de aproximadamente 5 mg a alrededor de 1,400 mg, y en otras modalidades particulares, la dosis diaria total está en la escala de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg. En otras modalidades más, las formas de dosis única adecuadas para administración oral pueden comprender alrededor de 2 mg a aproximadamente 1,400 mg del compuesto mezclado opcionalmente con un , vehículo o diluyente farmacéutico sólido o líquido. Los Compuestos de la presente invención pueden administrarse en cualquier cantidad adecuada para administrar al sujeto para el tratamiento de la condición que se desee tratar como lo determine alguien de capacidad ordinaria en la técnica mediante referencia a los textos y literatura pertinentes y/o usando experimentación de rutina. (Véase, por ejemplo, Remington, The Science And Practice of Pharmacy (novena edición, 1995). Sin embargo, en general, se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos de la invención se administran a una dosis diaria de aproximadamente 0.1 mg a alrededor de 20 mg por kilogramo de peso corporal del animal, de preferencia dados en dosis divididas una a cuatro veces al día o en forma de liberación prolongada. Lo anterior es ilustrativo de la presente invención, y no debe considerarse como limitación de la misma. La invención se definei por las siguientes reivindicaciones, con equivalentes de las reivindicaciones a ser incluidos en las mismas . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el ique resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un método para prevenir o tratar una condición seleccionada de infecciones virales, choque séptico, daño a órganos, trastornos neurológicos, enfermedades neurodegenerativas y cáncer, y enfermedades asociadas con la sobreproducción del radical aniónico superóxido, FNT-a o iNOS, caracterizado porque comprende administrar a un humano o animal que lo requiera, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula R-A-X, en donde: R es H, alquilo, alilo, fenilo, bencilo o (CH2)mR , en donde m es de 0 a 6 , y R4 puede ser una estructura de anillo. X puede ser hidrógeno, alilo, cinamoilo, crotonilo, (CH2)C6H5-4F, (CH2)nC=CR?R2, (CH2)nO=CR3, (CH2)nR5 y (CH2 ) p,CHR6R7 , en donde m es 0 a 6 y n es de 0 a 6. R puede ser H, alquilo, o el mismo que R4, en donde R4 se describió arriba y R5 puede ser alquilo, CN, CORs, o estructuras seleccionadas del grupo que consiste en las siguientes estructuras: IX xrv xv xvi en donde Y puede ser 0, S o N. R6 y R7 son cada uno independientemente el mismo que R como se definió arriba y R8 es alquilo, el mismo que R definido arriba, o el mismo que R5 cuando R5 puede ser las estructuras descritas arriba (IX-XVIII) .

2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es nalmefeno.

3. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque la condición es la prevención de daño a órganos .

4. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el daño a órganos es daño al hígado.

5. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el daño a órganos es daño al riñon.

6. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el daño a órganos es daño al pulmón.

7. El método de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 2, caracterizado porque la condición es una enfermedad asociada con sobreproducción de radical aniónico superóxido, FNT-a o iNOS.

8. El método de conformidad! con la reivindicación 1 o reivindicación 2, caracterizado porque el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de piel, cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer testicular, cáncer esofágico, cáncer de mama, cáncer endometrial, cáncer ovárico, cáncer del sistema nervioso central , cáncer hepático y cáncer de próstata.

9. El método de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 2, caracterizado 'porque la condición es hepatitis B o hepatitis C.

10. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la composición farmacéutica se administra oralmente.

11. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, car cterizado porque la composición farmacéutica se administra parenteralmente.

12. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque los efectos terapéuticos del compuesto no son mediados a través de receptores de opiato .

13. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque un compuesto de la fórmula RAX se administra en combinación con otros agentes terapéuticos.

14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque los otros compuestos se seleccionan de analgésicos, anestésicos, antimicóticos, antibióticos, antiinflamatorios, antihelmínticos, antídotos, antieméticos, antihistamínicos, antihipertensivos, antimaláricos, antimicrobianos, antisicóticos, antipiréticos, antisépticos, antiartríticos, antituberculósicos, antitusivos, antivirales, fármacos cardioactivos, catárticos, agentes quimioterapéuticos, corticoides (esteroides), antidepresivos, I depresivos, auxiliares de diagnóstico, diuréticos, enzimas, expectorantes, hormonas, hipnóticos, minerales, suplementos nutricionales, parasimpatomiméticos, suplementos de potasio, sedativos, sulfonamidas, estimulantes, simpatomiméticos, tranquilizantes, antiinfectivos urinarios, vasoconstrictores, vasodilatadores, vitaminas, derivados de xantina y similares.