CN101407468A - 一种合成萘二磺酸乙乳胆铵的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成萘二磺酸乙乳胆铵的新方法。该方法以乳酸和1,5-萘二磺酸钠为起始原料,经酯化、酰化、甲酯化反应后成盐,直接连续合成萘二磺酸乙乳胆铵,其各步反应中间体不需进行分离提纯。该制备方法工艺科学合理,制备工艺简单,减少了“三废”,同时降低了成本,适宜于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属药物化学领域,具体地涉及一种合成萘二磺酸乙乳胆铵的新方法。
背景技术
萘二磺酸乙乳胆铵是由日本富山化学工业株式会社开发的解痉药,1981年在日本上市,其英文名为Aclatonium Napadisilate,化学结构式为
本品是以从葛根(Pueraria root)提取的有平滑肌收缩作用的kassein R作为母体而开发的药物,作为平滑肌及消化道运动机能增强药,对胃、肠及胆道有兴奋作用。临床用于消化道功能异常,慢性胃炎,胆道运动障碍及消化道后的治疗。
萘二磺酸乙乳胆铵的文献合成方法主要有美国专利US 3903137中报道的以2-[2-(乙酰氧基)丙酰氧基]-N,N-二甲基乙胺为原料,经与1,5-萘二磺酸二甲酯在乙腈中反应而得;以及在美国专利US 3903137报道的第二种方法,以N,N-二甲基乙醇胺为原料,经与1,5-萘二磺酸二甲酯反应而成2-羟基-N,N,N-三甲基乙铵-1,5-萘二磺酸盐后,再与乙酰乳酸酐反应而得萘二磺酸乙乳胆铵。在中国专利CN 1948271A中,报道了以乳酸为原料,经一步法分别和乙酰氯,氯化亚砜,N,N-二甲基乙醇胺反应而成2-[2-(乙酰氧基)丙酰氧基]-N,N-二甲基乙胺后,再与1,5-萘二磺酸二甲酯反应而合成萘二磺酸乙乳胆铵。
已报道的萘二磺酸乙乳胆铵及其类似物的合成方法存在的问题是,所用原料不易获得、反应中间体的稳定性差、合成难度很大,中间体的分离和纯化比较困难,工艺设备要求高,大量对环境不友好试剂(如SOCl2)的使用,生产成本也较高,合成方法缺乏可靠性和优良的工业化生产条件。由于原料和合成工艺等因素,国内尚未正式投产。
发明内容
本发明的目的是提供一种以乳酸和1,5-萘二磺酸钠为起始原料,经酯化、酰化、甲酯化反应后直接成盐,其各步反应中间体不需进行分离提纯,直接连续合成萘二磺酸乙乳胆铵的新方法。
本发明提供一种式(I)所示化合物的合成方法
其特征在于包括以下步骤:
(1)在催化剂存在条件下,乳酸在有机溶剂中与2-N,N-二甲氨基乙醇反应,生成2-羟基丙酸2-N,N-二甲氨基乙酯;
(2)2-羟基丙酸2-N,N-二甲氨基乙酯在有机溶剂中与乙酰化试剂反应,生成2-乙酰基丙酸2-N,N-二甲氨基乙酯;
(3)2-乙酰基丙酸2-N,N-二甲氨基乙酯与1,5-萘二磺酸二甲酯在有机溶剂中反应,生成式(I)化合物;
其中,步骤(3)中的1,5-萘二磺酸二甲酯通过如下步骤制备:
(i)1,5-萘二磺酸钠与五氯化磷反应,生成1,5-萘二磺酰氯;
(ii)1,5-萘二磺酰氯在甲酯化试剂和碱性促进剂存在时与甲醇反应,生成1,5-萘二磺酸二甲酯。
在步骤(1)中所用的催化剂可以为无机强酸、固体酸、有机酸等Bronsted酸。其中无机强酸可以是浓硫酸、磷酸;固体酸可以是固体超强酸、强酸性离子交换树脂、弱酸性离子交换树脂等;有机酸可以是无水甲酸、无水乙酸、对甲基苯磺酸、苦味酸等不含水的有机酸;也可以为三氯化铝、三氯化铁、氯化锌、四氯化钛、硫酸钛、硝酸钛、磷酸钛、硼烷、氟硼烷等Lewis酸。
在步骤(1)中,所述Bronsted酸催化剂优选地为固体超强酸、强酸性离子交换树脂、对甲基苯磺酸等,最优选地为对甲基苯磺酸。
在步骤(1)中,所述Lewis酸催化剂优选地为三氯化铝、乙硼烷、硫酸钛等,最优选地为硫酸钛。
在步骤(1)中所用的催化剂可以是上述二种催化剂,即Bronsted酸或Lewis酸催化剂的一种或多种。催化剂的用量为相应反应物乳酸摩尔量的0.05~0.15倍。
在步骤(1)中所用有机溶剂可以为苯、甲苯、二甲苯等芳香性溶剂;也可以是环己烷、甲基环己烷、甲基环戊烷、二甲基环戊烷等环烷烃;还可以是二丙醚、二丁醚、二戊醚、丙丁醚、丙戊醚、丁戊醚、二氧六环、四氢呋喃等醚类溶剂;也可以是上述溶剂中的一种或几种的混合物。
在步骤(1)中进行的反应为催化脱水反应,该反应可以在脱水剂,如:DCC、多聚磷酸等存在下脱水酯化;也可以安装分水器进行分水脱水酯化反应;优选在分水器条件下的分水脱水酯化反应。
步骤(2)中,在缚酸剂存在下,2-羟基丙酸2-N,N-二甲氨基乙酯在有机溶剂中与乙酰化试剂反应,生成2-乙酰基丙酸2-N,N-二甲氨基乙酯。其中,乙酰化试剂可以是乙酸酐,乙酰氯,乙烯酮等常用的乙酰化试剂;也可以是乙酸叔丁酯、2-巯基苯并噻唑乙酸酯、乙酸对硝基苯酯等乙酸的活性酯。所用缚酸剂可以是三乙胺、三丁胺、二乙基甲胺、二异丙基乙胺、吡啶、对二甲氨基吡啶等有机缚酸剂;也可以是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等无机缚酸剂;优选地缚酸剂为三乙胺和碳酸钾,最优选地为三乙胺。
在步骤(2)中所用溶剂可以为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙醚、二氧六环、乙腈、丙酮、二甲亚砜等不含活泼氢的极性或非极性的有机溶剂,优选二氯甲烷和乙腈。反应温度为-20~100℃,优选-10~10℃,最佳为5~10℃。
步骤(3)中,2-乙酰基丙酸2-N,N-二甲氨基乙酯与1,5-萘二磺酸二甲酯在有机溶剂中反应,生成式(I)化合物的反应。其中所用的有机溶剂可以为氯仿、甲苯、二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯等有机溶剂的一种或者几种;优选乙醇、乙腈、丙酮;最佳为乙腈。该反应的温度可以为0~100℃,优60℃,最佳为55~60℃。
成品的纯化采用在甲醇、75%乙醇、95%甲醇、75%丙酮等单一溶剂或上述二种及多种溶剂中重结晶。优选甲醇和75%乙醇,最佳重结晶溶剂为甲醇。
步骤(i):1,5-萘二磺酸钠与五氯化磷反应,生成1,5-萘二磺酰氯。反应可以在三氯化磷、三氯氧磷等液态磷化物存在下进行反应;也可以直接与固态五氯化磷在无溶剂条件下进行的。优选直接与固态五氯化磷在无溶剂条件下进行酰氯化反应。反应温度为50~150℃,优选100~150℃。最佳温度为100~110℃。
步骤(ii):1,5-萘二磺酰氯在碱性促进剂存在下与甲酯化试剂反应,生成1,5-萘二磺酰二甲酯的反应。其中,所用的甲酯化试剂为碘甲烷,硫酸二甲酯,三氟甲磺酸甲酯,甲醇等,优选硫酸二甲酯和甲醇,最佳甲酯化试剂为甲醇。反应中所用的碱性促进剂为氢氧化钠,氢氧化钾,碳酸钾,碳酸钠等无机碱,也可以是三乙胺、三丁胺、吡啶、二异丙基甲胺等有机碱。优选氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺,最佳为氢氧化钠。该反应的温度可以为-10~50℃,优选0~20℃,最佳为5~10℃。
本发明的萘二磺酸乙乳胆胺的合成新方法以乳酸和1,5-萘二磺酸钠为起始原料,经酯化、酰化、甲酯化反应后成盐,直接连续合成萘二磺酸乙乳胆胺,其各步反应中间体不需进行分离提纯,因而无需一系列中间体分离提纯设备,使制备工艺大为简化,且合成工艺中均采用普通化学试剂,减少了“三废”,同时降低了成本,适宜于工业化生产。
具体实施方式
为了易于进一步理解本发明,下列实施例仅供阐述更特定的细节作用,本发明的范围不为这些实施例所限制。
实施例1 2-羟基丙酸2-N,N-二甲氨基乙酯的制备
在安装分水器的三口瓶中加入乳酸320g,甲苯300ml,升温至回流分水至无水分出,降温,加入10g硫酸钛,慢慢加入720g 2-N,N-二甲氨基乙醇,升温至回流分水反应,直至无水产生为止。降温,减压回收溶剂至干,减压蒸馏,收集80~88℃(1.2Kpa)的馏分,得2-羟基丙酸2-N,N-二甲氨基乙酯92.2g。
实施例2 2-羟基丙酸2-N,N-二甲氨基乙酯的制备
在安装分水器的三口瓶中加入乳酸320g,甲苯300ml,升温至回流分水至无水分出,降温,加入8g对甲基苯磺酸,慢慢加入720g 2-N,N-二甲氨基乙醇,升温至回流分水反应,直至无水产生为止。降温,减压回收溶剂至干,减压蒸馏,收集80~88℃(1.2Kpa)的馏分,得2-羟基丙酸2-N,N-二甲氨基乙酯90.3g。
实施例3 2-羟基丙酸2-N,N-二甲氨基乙酯的制备
在安装分水器的三口瓶中加入乳酸320g,环己烷300ml,升温至回流分水至无水分出,降温,加入16g 717强酸性苯乙烯型阴离子交换树脂,慢慢加入720g 2-N,N-二甲氨基乙醇,升温至回流分水反应,直至无水产生为止。降温,减压回收溶剂至干,减压蒸馏,收集80~88℃(1.2Kpa)的馏分,得2-羟基丙酸2-N,N-二甲氨基乙酯86.9g。
实施例4 2-羟基丙酸2-N,N-二甲氨基乙酯的制备
在安装分水器的三口瓶中加入乳酸320g,环己烷2000ml,升温至回流分水至无水分出,降温,加入2000ml四氢呋喃,700g DCC,室温搅拌反应30min,然后慢慢加入720g 2-N,N-二甲氨基乙醇,室温搅拌反应48h,过滤除去不溶物,滤液减压浓缩至干,减压蒸馏,收集80~88℃(1.2Kpa)的馏分,得2-羟基丙酸2-N,N-二甲氨基乙酯85.7g。
实施例5 2-乙酰氧基丙酸2-N,N-二甲氨基乙酯的制备
取上述制得的2-羟基丙酸2-N,N-二甲氨基乙酯90g,置于三口瓶中,加入二氯甲烷200ml,冰浴下滴加乙酰氯75g,滴完后撤去冰浴,5~10℃条件下反应5h,反应完毕后,冰浴下滴加水40ml,搅拌30min,再滴加浓的氢氧化钠溶液,直至体系pH 9~10,继续搅拌30min,再静置30min后,分去水层,水层用等体积的二氯甲烷萃取一次,合并有机层,有机层用无水硫酸镁干燥。减压回收溶剂至干,减压蒸馏,收集90~95℃(1.1Kpa)的馏分,得2-乙酰氧基丙酸2-N,N-二甲氨基乙酯88g,收率76%。
实施例6 2-乙酰氧基丙酸2-N,N-二甲氨基乙酯的制备
三口瓶中加入2-羟基丙酸2-N,N-二甲氨基乙酯90g,二氯甲烷200ml,三乙胺50ml,冰浴搅拌下滴加乙酸酐91g,控制滴加速度,使温度控制在5~10℃。滴完后撤去冰浴,5~10℃条件下反应5h,反应完毕后,冰浴下滴加水40ml,搅拌30min,用三乙胺调节pH 9~10,室温继续搅拌30min,静置分层,分去水层,水层用等体积的二氯甲烷萃取一次,合并有机层,有机层用无水硫酸镁干燥。减压回收溶剂至干,减压蒸馏,收集90~95℃(1.1Kpa)的馏分,得2-乙酰氧基丙酸2-N,N-二甲氨基乙酯86g,收率75.7%。
实施例7 2-乙酰氧基丙酸2-N,N-二甲氨基乙酯的制备
三口瓶中加入2-羟基丙酸2-N,N-二甲氨基乙酯90g,乙腈1000ml,无水碳酸钾50g,冰浴搅拌下滴加乙酸酐91g,控制滴加速度,使温度控制在5~10℃。滴完后撤去冰浴,5~10℃条件下反应5h,反应完毕后,冰浴下滴加水40ml,搅拌30min,用三乙胺调节pH 9~10,室温继续搅拌30min,过滤除去不溶物,滤液减压浓缩至干,减压蒸馏,收集90~95℃(1.1Kpa)的馏分,得2-乙酰氧基丙酸2-N,N-二甲氨基乙酯85.7g,收率75.6%。
实施例8 1,5-萘二磺酰氯的制备
在1L带有干燥管的空气冷凝管的反应瓶中加入307g五氯化磷和1,5-萘二磺酸钠200g,反应物充分混合后,强烈搅拌下升温至110℃反应1h,反应毕,控制内温100℃下减压蒸馏2h,除去生成的POCl3。残留物转移到5L反应瓶中,加入115ml水和3L氯仿加热回流,趁热分出氯仿层,氯仿层浓缩至350ml左右,冷却析晶,抽滤得无色固体,母液再次浓缩析晶,抽滤。合并两次析出固体,60℃鼓风干燥得1,5-萘二磺酰氯211g,收率87%,熔点181~183℃。
实施例9 1,5-萘二磺酰氯的制备
在1L带有干燥管的空气冷凝管的反应瓶中加入500ml三氯氧磷,307g五氯化磷和1,5-萘二磺酸钠200g,反应物充分混合后,强烈搅拌下升温至回流反应1h,反应毕,控制内温不超过100℃下减压蒸馏,回收三氯氧磷。残留物转移到5L反应瓶中,加入115ml水和3L氯仿加热回流,趁热分出氯仿层,氯仿层浓缩至300ml左右,冷却析晶,抽滤得无色固体,母液再次浓缩析晶,抽滤。合并两次析出固体,60℃鼓风干燥得1,5-萘二磺酰氯214.3g,收率89%,熔点181~182℃。
实施例10 1,5-萘二磺酰二甲酯的制备
在装有温度计、滴液漏斗、搅拌器的2L的三口瓶中加入1500ml甲醇,冰浴搅拌至10℃,搅拌下缓慢分批加入上述制得的1,5-萘二磺酰氯210g,加毕,冰浴冷却到0℃,剧烈搅拌下滴加35%的NaOH水溶液100ml,控制温度不超过10℃,滴加完毕,5~10℃搅拌反应3h,冰浴搅拌下用醋酸调pH=7,过滤收集固体,去离子水洗涤,60℃鼓风干燥,得白色固体1,5-萘二磺酰二甲酯163g,收率93%,熔点198~203℃。
实施例11 萘二磺酸乙乳胆铵的制备
在1000ml的三口反应瓶中加入520ml乙腈和65g 1,5-萘二磺酰二甲酯,室温搅拌下慢慢加入85g 2-乙酰氧基丙酸2-N,N-二甲氨基乙酯,搅拌下加热至50~55℃,反应30min,冷却析晶,过滤收集固体,300ml甲醇重结晶,50℃真空干燥,得白色固体萘二磺酸乙乳胆铵131g,收率85.1%,熔点184~186℃。
实施例12 萘二磺酸乙乳胆铵的制备
在1000ml的三口反应瓶中加入250ml乙腈和250ml丙酮的混合溶剂,再加入65g 1,5-萘二磺酰二甲酯,室温搅拌均匀,室温搅拌下下慢慢加入85g 2-乙酰氧基丙酸2-N,N-二甲氨基乙酯,搅拌下加热至50~55℃,反应30min,冷却析晶,过滤收集固体,500ml 75%乙醇中重结晶,50℃真空干燥,得白色固体萘二磺酸乙乳胆铵126g,收率81.9%,熔点184.5~186.0℃。
Claims (10)
2、根据权利要求1所述的方法,其中步骤(3)中的1,5-萘二磺酸二甲酯是通过如下步骤制备的:
(i)1,5-萘二磺酸钠与五氯化磷反应,生成1,5-萘二磺酰氯;
(ii)1,5-萘二磺酰氯在甲酯化试剂和碱性促进剂存在时与甲醇反应,生成1,5-萘二磺酸二甲酯。
3、根据权利要求1所述的方法,其中步骤(1)中所用的催化剂为Bronsted酸或Lewis酸催化剂的一种或多种,催化剂的用量为相应乳酸摩尔量的0.05~0.15倍,所用有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、环烷烃、或醚类的一种或几种。
4、根据权利要求3所述的方法,其中所述Bronsted酸为无机强酸、固体酸、或有机酸;所述的无机强酸可以是浓硫酸或磷酸;所述的固体酸可以是固体超强酸、强酸性离子交换树脂、或弱酸性离子交换树脂;有机酸可以是无水甲酸、无水乙酸、无水对甲基苯磺酸、或无水苦味酸;所述Lewis酸可以为三氯化铝、三氯化铁、氯化锌、四氯化钛、硫酸钛、硝酸钛、磷酸钛、硼烷、或氟硼烷。
5、根据权利要求1所述的方法,其中步骤(2)中所用的乙酰化试剂为乙酸酐,乙酰氯,乙烯酮,乙酸叔丁酯,2-巯基苯并噻唑乙酸酯,或乙酸对硝基苯酯;所用有机溶剂为四氢呋喃,二氯甲烷,或乙醚。
6、根据权利要求5所述的方法,其中步骤(2)反应温度为5~10℃。
7、根据权利要求1所述的方法,其中步骤(i)是在无溶剂条件下进行的,反应温度为100~110℃。
8、根据权利要求1所述的方法,其中步骤(ii)中所用的甲酯化试剂为碘甲烷,硫酸二甲酯,三氟甲磺酸甲酯,或甲醇;所用的碱性促进剂为氢氧化钠。
9、根据权利要求8所述的方法,其中步骤(ii)的反应温度为5~10℃。
10、根据权利要求1所述的方法,其中步骤(3)中所用的有机溶剂为氯仿,甲苯,二氯甲烷,甲醇,乙醇,乙腈,或丙酮的一种或者几种的混合。
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C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20090415 |