CN101407468A - 一种合成萘二磺酸乙乳胆铵的新方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种合成萘二磺酸乙乳胆铵的新方法。该方法以乳酸和1，5－萘二磺酸钠为起始原料，经酯化、酰化、甲酯化反应后成盐，直接连续合成萘二磺酸乙乳胆铵，其各步反应中间体不需进行分离提纯。该制备方法工艺科学合理，制备工艺简单，减少了“三废”，同时降低了成本，适宜于工业化生产。

Description

一种合成萘二磺酸乙乳胆铵的新方法

技术领域

本发明属药物化学领域，具体地涉及一种合成萘二磺酸乙乳胆铵的新方法。

背景技术

萘二磺酸乙乳胆铵是由日本富山化学工业株式会社开发的解痉药，1981年在日本上市，其英文名为Aclatonium Napadisilate，化学结构式为

本品是以从葛根(Pueraria root)提取的有平滑肌收缩作用的kassein R作为母体而开发的药物，作为平滑肌及消化道运动机能增强药，对胃、肠及胆道有兴奋作用。临床用于消化道功能异常，慢性胃炎，胆道运动障碍及消化道后的治疗。

萘二磺酸乙乳胆铵的文献合成方法主要有美国专利US 3903137中报道的以2-[2-(乙酰氧基)丙酰氧基]-N，N-二甲基乙胺为原料，经与1，5-萘二磺酸二甲酯在乙腈中反应而得；以及在美国专利US 3903137报道的第二种方法，以N，N-二甲基乙醇胺为原料，经与1，5-萘二磺酸二甲酯反应而成2-羟基-N，N，N-三甲基乙铵-1，5-萘二磺酸盐后，再与乙酰乳酸酐反应而得萘二磺酸乙乳胆铵。在中国专利CN 1948271A中，报道了以乳酸为原料，经一步法分别和乙酰氯，氯化亚砜，N，N-二甲基乙醇胺反应而成2-[2-(乙酰氧基)丙酰氧基]-N，N-二甲基乙胺后，再与1，5-萘二磺酸二甲酯反应而合成萘二磺酸乙乳胆铵。

已报道的萘二磺酸乙乳胆铵及其类似物的合成方法存在的问题是，所用原料不易获得、反应中间体的稳定性差、合成难度很大，中间体的分离和纯化比较困难，工艺设备要求高，大量对环境不友好试剂(如SOCl₂)的使用，生产成本也较高，合成方法缺乏可靠性和优良的工业化生产条件。由于原料和合成工艺等因素，国内尚未正式投产。

发明内容

本发明的目的是提供一种以乳酸和1，5-萘二磺酸钠为起始原料，经酯化、酰化、甲酯化反应后直接成盐，其各步反应中间体不需进行分离提纯，直接连续合成萘二磺酸乙乳胆铵的新方法。

本发明提供一种式(I)所示化合物的合成方法

其特征在于包括以下步骤：

(1)在催化剂存在条件下，乳酸在有机溶剂中与2-N，N-二甲氨基乙醇反应，生成2-羟基丙酸2-N，N-二甲氨基乙酯；

(2)2-羟基丙酸2-N，N-二甲氨基乙酯在有机溶剂中与乙酰化试剂反应，生成2-乙酰基丙酸2-N，N-二甲氨基乙酯；

(3)2-乙酰基丙酸2-N，N-二甲氨基乙酯与1，5-萘二磺酸二甲酯在有机溶剂中反应，生成式(I)化合物；

其中，步骤(3)中的1，5-萘二磺酸二甲酯通过如下步骤制备：

(i)1，5-萘二磺酸钠与五氯化磷反应，生成1，5-萘二磺酰氯；

(ii)1，5-萘二磺酰氯在甲酯化试剂和碱性促进剂存在时与甲醇反应，生成1，5-萘二磺酸二甲酯。

在步骤(1)中所用的催化剂可以为无机强酸、固体酸、有机酸等Bronsted酸。其中无机强酸可以是浓硫酸、磷酸；固体酸可以是固体超强酸、强酸性离子交换树脂、弱酸性离子交换树脂等；有机酸可以是无水甲酸、无水乙酸、对甲基苯磺酸、苦味酸等不含水的有机酸；也可以为三氯化铝、三氯化铁、氯化锌、四氯化钛、硫酸钛、硝酸钛、磷酸钛、硼烷、氟硼烷等Lewis酸。

在步骤(1)中，所述Bronsted酸催化剂优选地为固体超强酸、强酸性离子交换树脂、对甲基苯磺酸等，最优选地为对甲基苯磺酸。

在步骤(1)中，所述Lewis酸催化剂优选地为三氯化铝、乙硼烷、硫酸钛等，最优选地为硫酸钛。

在步骤(1)中所用的催化剂可以是上述二种催化剂，即Bronsted酸或Lewis酸催化剂的一种或多种。催化剂的用量为相应反应物乳酸摩尔量的0.05～0.15倍。

在步骤(1)中所用有机溶剂可以为苯、甲苯、二甲苯等芳香性溶剂；也可以是环己烷、甲基环己烷、甲基环戊烷、二甲基环戊烷等环烷烃；还可以是二丙醚、二丁醚、二戊醚、丙丁醚、丙戊醚、丁戊醚、二氧六环、四氢呋喃等醚类溶剂；也可以是上述溶剂中的一种或几种的混合物。

在步骤(1)中进行的反应为催化脱水反应，该反应可以在脱水剂，如：DCC、多聚磷酸等存在下脱水酯化；也可以安装分水器进行分水脱水酯化反应；优选在分水器条件下的分水脱水酯化反应。

步骤(2)中，在缚酸剂存在下，2-羟基丙酸2-N，N-二甲氨基乙酯在有机溶剂中与乙酰化试剂反应，生成2-乙酰基丙酸2-N，N-二甲氨基乙酯。其中，乙酰化试剂可以是乙酸酐，乙酰氯，乙烯酮等常用的乙酰化试剂；也可以是乙酸叔丁酯、2-巯基苯并噻唑乙酸酯、乙酸对硝基苯酯等乙酸的活性酯。所用缚酸剂可以是三乙胺、三丁胺、二乙基甲胺、二异丙基乙胺、吡啶、对二甲氨基吡啶等有机缚酸剂；也可以是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等无机缚酸剂；优选地缚酸剂为三乙胺和碳酸钾，最优选地为三乙胺。

在步骤(2)中所用溶剂可以为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙醚、二氧六环、乙腈、丙酮、二甲亚砜等不含活泼氢的极性或非极性的有机溶剂，优选二氯甲烷和乙腈。反应温度为-20～100℃，优选-10～10℃，最佳为5～10℃。

步骤(3)中，2-乙酰基丙酸2-N，N-二甲氨基乙酯与1，5-萘二磺酸二甲酯在有机溶剂中反应，生成式(I)化合物的反应。其中所用的有机溶剂可以为氯仿、甲苯、二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯等有机溶剂的一种或者几种；优选乙醇、乙腈、丙酮；最佳为乙腈。该反应的温度可以为0～100℃，优60℃，最佳为55～60℃。

成品的纯化采用在甲醇、75％乙醇、95％甲醇、75％丙酮等单一溶剂或上述二种及多种溶剂中重结晶。优选甲醇和75％乙醇，最佳重结晶溶剂为甲醇。

步骤(i)：1，5-萘二磺酸钠与五氯化磷反应，生成1，5-萘二磺酰氯。反应可以在三氯化磷、三氯氧磷等液态磷化物存在下进行反应；也可以直接与固态五氯化磷在无溶剂条件下进行的。优选直接与固态五氯化磷在无溶剂条件下进行酰氯化反应。反应温度为50～150℃，优选100～150℃。最佳温度为100～110℃。

步骤(ii)：1，5-萘二磺酰氯在碱性促进剂存在下与甲酯化试剂反应，生成1，5-萘二磺酰二甲酯的反应。其中，所用的甲酯化试剂为碘甲烷，硫酸二甲酯，三氟甲磺酸甲酯，甲醇等，优选硫酸二甲酯和甲醇，最佳甲酯化试剂为甲醇。反应中所用的碱性促进剂为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸钠等无机碱，也可以是三乙胺、三丁胺、吡啶、二异丙基甲胺等有机碱。优选氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺，最佳为氢氧化钠。该反应的温度可以为-10～50℃，优选0～20℃，最佳为5～10℃。

本发明的萘二磺酸乙乳胆胺的合成新方法以乳酸和1，5-萘二磺酸钠为起始原料，经酯化、酰化、甲酯化反应后成盐，直接连续合成萘二磺酸乙乳胆胺，其各步反应中间体不需进行分离提纯，因而无需一系列中间体分离提纯设备，使制备工艺大为简化，且合成工艺中均采用普通化学试剂，减少了“三废”，同时降低了成本，适宜于工业化生产。

具体实施方式

为了易于进一步理解本发明，下列实施例仅供阐述更特定的细节作用，本发明的范围不为这些实施例所限制。

实施例1  2-羟基丙酸2-N，N-二甲氨基乙酯的制备

在安装分水器的三口瓶中加入乳酸320g，甲苯300ml，升温至回流分水至无水分出，降温，加入10g硫酸钛，慢慢加入720g 2-N，N-二甲氨基乙醇，升温至回流分水反应，直至无水产生为止。降温，减压回收溶剂至干，减压蒸馏，收集80～88℃(1.2Kpa)的馏分，得2-羟基丙酸2-N，N-二甲氨基乙酯92.2g。

实施例2  2-羟基丙酸2-N，N-二甲氨基乙酯的制备

在安装分水器的三口瓶中加入乳酸320g，甲苯300ml，升温至回流分水至无水分出，降温，加入8g对甲基苯磺酸，慢慢加入720g 2-N，N-二甲氨基乙醇，升温至回流分水反应，直至无水产生为止。降温，减压回收溶剂至干，减压蒸馏，收集80～88℃(1.2Kpa)的馏分，得2-羟基丙酸2-N，N-二甲氨基乙酯90.3g。

实施例3  2-羟基丙酸2-N，N-二甲氨基乙酯的制备

在安装分水器的三口瓶中加入乳酸320g，环己烷300ml，升温至回流分水至无水分出，降温，加入16g 717强酸性苯乙烯型阴离子交换树脂，慢慢加入720g 2-N，N-二甲氨基乙醇，升温至回流分水反应，直至无水产生为止。降温，减压回收溶剂至干，减压蒸馏，收集80～88℃(1.2Kpa)的馏分，得2-羟基丙酸2-N，N-二甲氨基乙酯86.9g。

实施例4  2-羟基丙酸2-N，N-二甲氨基乙酯的制备

在安装分水器的三口瓶中加入乳酸320g，环己烷2000ml，升温至回流分水至无水分出，降温，加入2000ml四氢呋喃，700g DCC，室温搅拌反应30min，然后慢慢加入720g 2-N，N-二甲氨基乙醇，室温搅拌反应48h，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩至干，减压蒸馏，收集80～88℃(1.2Kpa)的馏分，得2-羟基丙酸2-N，N-二甲氨基乙酯85.7g。

实施例5  2-乙酰氧基丙酸2-N，N-二甲氨基乙酯的制备

取上述制得的2-羟基丙酸2-N，N-二甲氨基乙酯90g，置于三口瓶中，加入二氯甲烷200ml，冰浴下滴加乙酰氯75g，滴完后撤去冰浴，5～10℃条件下反应5h，反应完毕后，冰浴下滴加水40ml，搅拌30min，再滴加浓的氢氧化钠溶液，直至体系pH 9～10，继续搅拌30min，再静置30min后，分去水层，水层用等体积的二氯甲烷萃取一次，合并有机层，有机层用无水硫酸镁干燥。减压回收溶剂至干，减压蒸馏，收集90～95℃(1.1Kpa)的馏分，得2-乙酰氧基丙酸2-N，N-二甲氨基乙酯88g，收率76％。

实施例6  2-乙酰氧基丙酸2-N，N-二甲氨基乙酯的制备

三口瓶中加入2-羟基丙酸2-N，N-二甲氨基乙酯90g，二氯甲烷200ml，三乙胺50ml，冰浴搅拌下滴加乙酸酐91g，控制滴加速度，使温度控制在5～10℃。滴完后撤去冰浴，5～10℃条件下反应5h，反应完毕后，冰浴下滴加水40ml，搅拌30min，用三乙胺调节pH 9～10，室温继续搅拌30min，静置分层，分去水层，水层用等体积的二氯甲烷萃取一次，合并有机层，有机层用无水硫酸镁干燥。减压回收溶剂至干，减压蒸馏，收集90～95℃(1.1Kpa)的馏分，得2-乙酰氧基丙酸2-N，N-二甲氨基乙酯86g，收率75.7％。

实施例7  2-乙酰氧基丙酸2-N，N-二甲氨基乙酯的制备

三口瓶中加入2-羟基丙酸2-N，N-二甲氨基乙酯90g，乙腈1000ml，无水碳酸钾50g，冰浴搅拌下滴加乙酸酐91g，控制滴加速度，使温度控制在5～10℃。滴完后撤去冰浴，5～10℃条件下反应5h，反应完毕后，冰浴下滴加水40ml，搅拌30min，用三乙胺调节pH 9～10，室温继续搅拌30min，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩至干，减压蒸馏，收集90～95℃(1.1Kpa)的馏分，得2-乙酰氧基丙酸2-N，N-二甲氨基乙酯85.7g，收率75.6％。

实施例8  1，5-萘二磺酰氯的制备

在1L带有干燥管的空气冷凝管的反应瓶中加入307g五氯化磷和1，5-萘二磺酸钠200g，反应物充分混合后，强烈搅拌下升温至110℃反应1h，反应毕，控制内温100℃下减压蒸馏2h，除去生成的POCl₃。残留物转移到5L反应瓶中，加入115ml水和3L氯仿加热回流，趁热分出氯仿层，氯仿层浓缩至350ml左右，冷却析晶，抽滤得无色固体，母液再次浓缩析晶，抽滤。合并两次析出固体，60℃鼓风干燥得1，5-萘二磺酰氯211g，收率87％，熔点181～183℃。

实施例9  1，5-萘二磺酰氯的制备

在1L带有干燥管的空气冷凝管的反应瓶中加入500ml三氯氧磷，307g五氯化磷和1，5-萘二磺酸钠200g，反应物充分混合后，强烈搅拌下升温至回流反应1h，反应毕，控制内温不超过100℃下减压蒸馏，回收三氯氧磷。残留物转移到5L反应瓶中，加入115ml水和3L氯仿加热回流，趁热分出氯仿层，氯仿层浓缩至300ml左右，冷却析晶，抽滤得无色固体，母液再次浓缩析晶，抽滤。合并两次析出固体，60℃鼓风干燥得1，5-萘二磺酰氯214.3g，收率89％，熔点181～182℃。

实施例10  1，5-萘二磺酰二甲酯的制备

在装有温度计、滴液漏斗、搅拌器的2L的三口瓶中加入1500ml甲醇，冰浴搅拌至10℃，搅拌下缓慢分批加入上述制得的1，5-萘二磺酰氯210g，加毕，冰浴冷却到0℃，剧烈搅拌下滴加35％的NaOH水溶液100ml，控制温度不超过10℃，滴加完毕，5～10℃搅拌反应3h，冰浴搅拌下用醋酸调pH＝7，过滤收集固体，去离子水洗涤，60℃鼓风干燥，得白色固体1，5-萘二磺酰二甲酯163g，收率93％，熔点198～203℃。

实施例11  萘二磺酸乙乳胆铵的制备

在1000ml的三口反应瓶中加入520ml乙腈和65g 1，5-萘二磺酰二甲酯，室温搅拌下慢慢加入85g 2-乙酰氧基丙酸2-N，N-二甲氨基乙酯，搅拌下加热至50～55℃，反应30min，冷却析晶，过滤收集固体，300ml甲醇重结晶，50℃真空干燥，得白色固体萘二磺酸乙乳胆铵131g，收率85.1％，熔点184～186℃。

实施例12  萘二磺酸乙乳胆铵的制备

在1000ml的三口反应瓶中加入250ml乙腈和250ml丙酮的混合溶剂，再加入65g 1，5-萘二磺酰二甲酯，室温搅拌均匀，室温搅拌下下慢慢加入85g 2-乙酰氧基丙酸2-N，N-二甲氨基乙酯，搅拌下加热至50～55℃，反应30min，冷却析晶，过滤收集固体，500ml 75％乙醇中重结晶，50℃真空干燥，得白色固体萘二磺酸乙乳胆铵126g，收率81.9％，熔点184.5～186.0℃。

Claims (10)

1、式(I)所示化合物的合成方法

其特征在于包括以下步骤：

(1)乳酸在催化剂存在条件下在有机溶剂中与2-N，N-二甲氨基乙醇反应，生成2-羟基丙酸2-N，N-二甲氨基乙酯；

(2)2-羟基丙酸2-N，N-二甲氨基乙酯在有机溶剂中与乙酰化试剂反应，生成2-乙酰基丙酸2-N，N-二甲氨基乙酯；

(3)2-乙酰基丙酸2-N，N-二甲基胺基乙酯与1，5-萘二磺酸二甲酯在有机溶剂中反应，生成式(I)化合物。

2、根据权利要求1所述的方法，其中步骤(3)中的1，5-萘二磺酸二甲酯是通过如下步骤制备的：

(i)1，5-萘二磺酸钠与五氯化磷反应，生成1，5-萘二磺酰氯；

(ii)1，5-萘二磺酰氯在甲酯化试剂和碱性促进剂存在时与甲醇反应，生成1，5-萘二磺酸二甲酯。

3、根据权利要求1所述的方法，其中步骤(1)中所用的催化剂为Bronsted酸或Lewis酸催化剂的一种或多种，催化剂的用量为相应乳酸摩尔量的0.05～0.15倍，所用有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、环烷烃、或醚类的一种或几种。

4、根据权利要求3所述的方法，其中所述Bronsted酸为无机强酸、固体酸、或有机酸；所述的无机强酸可以是浓硫酸或磷酸；所述的固体酸可以是固体超强酸、强酸性离子交换树脂、或弱酸性离子交换树脂；有机酸可以是无水甲酸、无水乙酸、无水对甲基苯磺酸、或无水苦味酸；所述Lewis酸可以为三氯化铝、三氯化铁、氯化锌、四氯化钛、硫酸钛、硝酸钛、磷酸钛、硼烷、或氟硼烷。

5、根据权利要求1所述的方法，其中步骤(2)中所用的乙酰化试剂为乙酸酐，乙酰氯，乙烯酮，乙酸叔丁酯，2-巯基苯并噻唑乙酸酯，或乙酸对硝基苯酯；所用有机溶剂为四氢呋喃，二氯甲烷，或乙醚。

6、根据权利要求5所述的方法，其中步骤(2)反应温度为5～10℃。

7、根据权利要求1所述的方法，其中步骤(i)是在无溶剂条件下进行的，反应温度为100～110℃。

8、根据权利要求1所述的方法，其中步骤(ii)中所用的甲酯化试剂为碘甲烷，硫酸二甲酯，三氟甲磺酸甲酯，或甲醇；所用的碱性促进剂为氢氧化钠。

9、根据权利要求8所述的方法，其中步骤(ii)的反应温度为5～10℃。

10、根据权利要求1所述的方法，其中步骤(3)中所用的有机溶剂为氯仿，甲苯，二氯甲烷，甲醇，乙醇，乙腈，或丙酮的一种或者几种的混合。