CN101401965A - 一种复合骨修复生物活性材料的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种复合骨修复生物活性材料的合成方法，它将高分子材料的水溶液和包覆二氧化硅的纳米羟基磷灰石的水分散液，通过液相共混复合而成，并在其中加入交联剂，以对高分子材料进行交联，然后通过冷冻干燥获得多孔支架材料，材料的孔隙率在80～95％，也可以通过热压干燥获得密实的块状材料。这种以表层包覆二氧化硅的纳米羟基磷灰石为无机成分的复合骨修复生物活性材料，在结构上与骨成分中的纳米磷灰石晶型相近，在生理反应活性上又能与生物活性玻璃相似，有效克服了现有羟基磷灰石复合骨修复材料无机成分中，单纯的纳米羟基磷灰石反应活性低，而硅掺杂改性的羟基磷灰石经烧结后晶体过大，团聚严重的缺点。
Description
技术领域
本发明涉及一种有机无机复合生物材料，尤其是一种用于外科医疗手术中修复和填充骨组织缺损的新型有机无机复合生物材料。
背景技术
组织工程学为骨缺陷的修复提供了新的方法和思路，三维支架材料，即细胞外基质替代物，是骨组织工程研究的关键之一。骨支架材料既可以诱导周围组织向骨的转变，又可以作为移植骨细胞的载体，应该具有良好的生物相容性、骨传导性、骨诱导性以及良好的机械性能。而现有的单一材料很难满足骨组织工程对支架材料的要求，基于仿生的概念，自然骨是由纳米磷灰石和高分子胶原纤维构成的无机有机复合材料，纳米磷灰石和高分子材料相结合制成的复合支架材料引起了人们广泛的关注，如Kikuchi M等人(Biomaterials，22(2003)：1705-1711)在仿生条件下通过自组织机理制备了羟基磷灰石-胶原复合材料；李玉宝等人制备了纳米磷灰石-聚酰胺复合支架材料((ZL 03135262.6)；姚康德等人制备了壳聚糖-明胶-磷酸钙复合支架材料(ZL 00136757.9 )。
上述组织工程支架中所使用的纳米羟基磷灰石与人体骨组织相似的无机成分，含有人体组织所必需的钙和磷元素，且不含其它有害元素。植入人体后，在体液的作用下，钙和磷会游离出材料表面，被机体组织所吸收，并能与人体骨骼组织形成化学键结合，生长出新的组织。而且，羟基磷灰石陶瓷是目前公认的具有良好生物相容性，并具有骨引导性，即生物活性的陶瓷材料。然而，相比于其它生物活性材料如生物玻璃陶瓷，采用羟基磷灰石的不利之处便是它与骨骼之间的反应性较低，且与骨骼整合的速率也相对较低，这意味着病人需要更长的康复时间。
近年来，随着再生医学研究和组织工程技术的发展，对生物材料的性能有了更高的要求，有学者提出了第三代生物材料的概念，认为新一代生物材料应该既具有生物活性，又可降解。研究发现，一些含硅的生物玻璃兼具有这两种特性，其生物活性体现在可以在模拟体液或体内环境中诱导形成类骨磷灰石，这种类骨磷灰石可以与骨组织形成健合。此外，研究显示这类生物玻璃材料具有促进细胞增殖和成骨基因表达的作用。但是，生物活性玻璃存在着不易再加工成型，进一步热处理后生物活性和降解性会发生变化等问题。
另外在羟基磷灰石应用中，为了提高羟基磷灰石的生物活性，借鉴生物玻璃的因含硅元素具有良好生物活性的特点，在其中添加硅元素来改善其临床性能。含硅的羟基磷灰石就是其中的一类改性材料。目前合成含硅羟基磷灰石均采用将硅引入到磷灰石的晶格中，如：合成羟基磷灰石后，直接涂敷正硅酸乙酯，然后煅烧，或者在羟基磷灰石固相反应中添加硅化合物后，一同煅烧(Arcos D，Rodriguez-Carvaial J，Vallet-Regi M.Neutron scattering for the study of improved bone implants.Physica B，2004，350：607-610)；或者在液相反应中直接加入正硅酸乙酯，一同反应后煅烧等(Gibson I P.Best S M，Bonfield W.Chemical characterize of silicon-substituted hydroxyapatite.J Biomed Mater Res，1999.4：422-428)，其目的都是为了让硅元素进入到羟基磷灰石的晶格中，从而使晶格形成缺陷和歧化，提高其在植入生物体内的反应活性。但从整个制备过程来看，无论是湿法制备还是干法制备，都将硅元素和磷灰石形成均相掺杂，进行高温煅烧，其目的是为了提高反应活性，但是制备出的羟基磷灰石粉体在干燥和煅烧过程中团聚现象严重，晶体增粗增大，与人体骨骼中的弱晶型纳米骨磷灰石结构相去甚远，降低了生物活性和界面反应活性。因此用硅改性的煅烧的羟基磷灰石，无论是单独使用，还是与高分子材料进行复合，其反应活性和生理降解性都有所降低。
因此目前纳米磷灰石和高分子材料相结合制成的复合支架作为骨组织工程材料，无论是将干燥或者煅烧后的纳米羟基磷灰石与高分子材料复合，还是直接与高分子材料原位复合制备的高分子-纳米羟基磷灰石复合材料，还是采用硅掺杂制备高生物活性的羟基磷灰石作为无机成分，都无法兼顾纳米羟基磷灰石的类骨磷灰石的结构尺度和结晶性，以及生理反应活性，因此，完全有必要对现有技术加以改进，以克服上述存在的不足。
发明内容
本发明需要解决的技术问题在于提供一种有机无机复合的骨修复生物活性材料，该材料的无机成分在结构上具有与骨成分中的纳米磷灰石相近的晶型，由于纳米羟基磷灰石表面包覆纳米级厚度的二氧化硅，因此具有与生物活性玻璃相似的生理反应活性。
本发明提供的复合骨修复生物活性材料通过下列工艺方法制得：将高分子材料的水溶液和包覆二氧化硅的纳米羟基磷灰石的水分散液，通过液相共混复合而成，并在其中加入交联剂，以对高分子进行交联，然后通过冷冻干燥获得多孔支架材料，材料的孔隙率在80～95％，也可以通过热压干燥获得密实的块状材料。其具体步骤如下：
步骤一、纳米羟基磷灰石水分散液的制备：
将纳米羟基磷灰石置于室内至少24小时进行陈化，用去离子水洗净陈化的纳米羟基磷灰石，加入去离子水配制成羟基磷灰石质量含量为2.5～25％的水分散液，备用；
步骤二、表面包覆二氧化硅的纳米羟基磷灰石制备：
(I)在室温、搅拌状态下，将正硅酸酯化合物，催化剂，水溶性有机溶剂加入到步骤一的纳米羟基磷灰石水分散液中，正硅酸酯化合物按正硅酸酯化合物与羟基磷灰石的摩尔比为1∶60～16∶1的量加入，水溶性有机溶剂按正硅酸酯化合物与水溶性有机溶剂的质量比1∶1～10的量加入，催化剂按正硅酸酯化合物与催化剂的质量比为1～100∶1的量加入，之后至少搅拌1小时，得混合液；
(2)在混合液的pH为8～11，反应温度为20～90℃条件下，继续搅拌2～48小时，之后将反应产物用去离子水洗涤至少3次，得到表面包覆二氧化硅的纳米羟基磷灰石；
步骤三、表面包覆二氧化硅的纳米羟基磷灰石与高分子材料的合成：
在室温下，将步骤二所得的表面包覆二氧化硅的纳米羟基磷灰石与水配制成固体含量为2.5～25％的分散液；按纳米羟基磷灰石∶水溶性高分子＝10∶1～1∶9的质量比，将固体含量为2.5～25％的表面包覆二氧化硅的纳米羟基磷灰石分散液与浓度为1～20％的水溶性高分子溶液进行混合，同时按高分子质量的0.5～5％加入水溶性高分子交联剂，搅拌30分钟～12小时后，将反应产物用去离子水洗涤至少3次；之后采用现有技术的冷冻干燥法，获得孔隙率在80～95％的多孔支架材料，或者采用现有技术的热压干燥法获得密实的块状材料。多孔支架材料或块状材料均可作为骨修复的生物活性材料。
所述步骤一中的纳米羟基磷灰石采用常规液相法制备。
所述步骤二的正硅酸酯化合物为正硅酸甲酯、正硅酸乙酯、正硅酸丙酯、正硅酸丁酯中的一种或几种。
所述步骤二中的水溶性有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、乙醚、异丙醇、乙二醇单丁醚、丙酮、环己烷、聚乙二醇中的一种或几种。
所述步骤二中的催化剂为氨水，盐酸、氢氧化钠溶液中的任意一种。
所述步骤三中的交联剂为戊二醛，乙醛，二醇缩水甘油醚、三缩水甘油醚中的任意一种或几种。
所述步骤三的水溶性高分子材料为壳聚糖，胶原，明胶，纤维素，聚乙烯醇，蛋白多肽，透明质酸，硫酸软骨素中的一种或几种，所用纯度均为医用级。
本发明与现有技术相比具有如下优点：
A、本发明是将表面包覆二氧化硅的纳米羟基磷灰石与高分子材料复合制备出的骨修复材料，由于在纳米羟基磷灰石颗粒表面包覆有二氧化硅，因此与普通纳米羟基磷灰石所制备的复合材料相比，能够有效提高材料与骨的反应活性和整合速率。
B、本发明提供的骨修复生物活性材料，与硅改性羟基磷灰石和生物玻璃作为无机成分的复合骨修复材料相比，其无机成分无需高温烧结，同时在与高分子复合和干燥过程中避免了纳米羟基磷灰石的直接团聚，保持了液相法制备纳米羟基磷灰石所具有的类骨磷灰石特性，具有与生物活性玻璃相似的生理反应活性，且复合材料的有机成分与无机成分之间的混合更加均匀。
C、克服了现有羟基磷灰石复合骨修复材料的无机成分中，单纯的纳米羟基磷灰石反应活性低，而硅掺杂改性的羟基磷灰石烧结后晶体过大，团聚严重等缺点。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步描述，但本发明之内容并不局限于此。
实施例1
步骤一、纳米羟基磷灰石水分散液的制备
(1)、用现有技术中的液相法制备纳米羟基磷灰石：将0.5mol分析纯氢氧化钙(含量为96％)加去离子水配成浓度为0.5mol/升的氢氧化钙分散液，以1000转/分的转速搅拌30分钟后；将0.3mol分析纯的磷酸(含量为85％)加去离子水至1.5升，配成浓度为0.2Mol/升的磷酸溶液；然后将磷酸溶液，滴加到氢氧化钙分散液中，之后搅拌2小时，于室温下陈化24小时，得纳米羟基磷灰石；
(2)、用去离子水将上述(1)所得纳米羟基磷灰石离心洗涤3次，之后加离子水配制成羟基磷灰石质量含量为7.5％的水分散液1033g；
步骤二、表面包覆二氧化硅的纳米羟基磷灰石制备
在搅拌条件下，在上述的纳米羟基磷灰石水分散液中，加入异丙醇100g，25ml氨水，正硅酸丙酯16.5g，以1000转/分的搅拌速度搅拌1小时，之后控制反应温度40℃，并用氨水将反应溶液的pH控制在8，降低速度为250转/分继续搅拌48小时，之后用去离子水离心洗涤3次，得到具有核壳结构的表面包覆二氧化硅的纳米羟基磷灰石；
步骤三、表面包覆二氧化硅的纳米羟基磷灰石与高分子材料的合成
(1)、将步骤二所得表面包覆二氧化硅的纳米羟基磷灰石加去离子水配制成固体含量为15％的具有核壳结构的表面包覆二氧化硅的纳米羟基磷灰石水分散液530g；
(2)、将10g医用级蛋白多肽和医用级15克明胶溶解于水中，配制成浓度为15％的高分子溶液；用实验室常用的分散机以2000转/分的转速分散羟基磷灰石水分散液30分钟，然后在同样的分散条件，按表面包覆二氧化硅的纳米羟基磷灰石∶水溶性高分子＝3.2∶1的质量比缓慢加入上述高分子溶液，之后继续分散30分钟，缓慢加入0.25g含量为95％的乙二醇缩水甘油醚作为交联剂，以100转/分继续低速搅拌60分钟，之后用去离子水离心洗涤三次，得反应物；
(3)、将上述反应物转入不锈钢模具中，在现有技术的热压机上进行热压干燥，热压温度为80℃，压力为10Mpa，时间为36小时，最后得到密实的块状有机无机复合的骨修复生物活性材料，材料的有机无机比为1∶3.2。
实施例2
步骤一、纳米羟基磷灰石水分散液的制备
(1)、用现有技术中的液相法制备纳米羟基磷灰石：将0.3mol分析纯磷酸钠配置成1升水溶液，将磷酸钠溶液温度调整到70℃，同时将0.5mol硝酸钙配置1升水溶液，然后在搅拌状态将上述硝酸钙滴加到配制的磷酸钠溶液中，滴加时间为2小时，滴加完毕后，用稀氢氧化钠溶液将反应产物的pH调节到10，继续搅拌一个小时，室温陈化24小时，离心去除上层清液，得纳米羟基磷灰石；
(2)、用去离子水将上述(1)所得纳米羟基磷灰石离心洗涤3次，之后加离子水配制成羟基磷灰石含量为25％的水分散液201g；
步骤二、表面包覆二氧化硅的纳米羟基磷灰石制备
使用实验室常用的高速分散机，将上述获得的纳米羟基磷灰石的水分散液以4000转/分的转速搅拌30分钟后采用1000转/分的转速继续搅拌，并依次加入丙酮110g，正硅酸甲酯212g，20毫升1mol/升的盐酸，并在同样条件下继续搅拌一小时，之后将反应温度控制为60℃，同时用氨水将反应溶液的pH控制在9，将搅拌速度降低到200转/分继续搅拌反应48小时，之后用去离子水离心洗涤3次，得到具有核壳结构的表面包覆二氧化硅的纳米羟基磷灰石；
步骤三、表面包覆二氧化硅的纳米羟基磷灰石与高分子材料的合成
(1)、将步骤二所得表面包覆二氧化硅的纳米羟基磷灰石加去离子水配制成固体含25％具有核壳结构的表面包覆二氧化硅的纳米羟基磷灰石的水分散液400g；
(2)、用pH为4的醋酸溶液将25g的医用级的I型胶原溶解解为浓度为10％的胶原溶液，用实验室常用的分散机以2000转/分的转速分散上述核壳结构的表面包覆二氧化硅的纳米羟基磷灰石水分散液30分钟，然后在同样的分散条件，按表面包覆二氧化硅的纳米羟基磷灰石∶水溶性高分子＝4∶1的质量比加入上述胶原溶液，加入完毕后继续分散30分钟，缓慢加入浓度为5％的乙醛水溶液10g作为交联剂，然后100转/分继续低速搅拌60分钟，得到反应产物；
(3)、将上述混合物注入玻璃模具中，之后用现有技术中的支架材料冷冻干燥法制备方法得到多孔的复合支架材料，将得到的复合支架用0.1mol的磷酸二氢钠溶液冲洗3次，去离子冲洗3次以上，直至洗液的pH值为中性，得到孔隙率约为80％，有机无机比为1∶4的有机无机复合的骨修复生物活性支架材料。
实施例3
步骤一、纳米羟基磷灰石水分散液的制备
(1)、用现有技术中的液相法制备纳米羟基磷灰石：将分析纯的硝酸钙配置成0.1mol/升的溶液，将0.06mol分析纯的磷酸三乙酯溶于150毫升的无水乙醇转入烧瓶中，在1000转/分的速度搅拌的条件下将1升配制好的硝酸钙溶液快速加入到磷酸三乙酯乙醇溶液中，然后用氨水将上述溶液的pH调节到11，并置于温度为50℃的水浴中，加热搅拌4小时，反应完毕后室温陈化24小时，离心去除上层清液，得纳米羟基磷灰石；
(2)用去离子水将上述(1)所得纳米羟基磷灰石离心洗涤3次，之后加离子水配制成羟基磷灰石含量为7.5％的水分散液133g；
步骤二、表面包覆二氧化硅的纳米羟基磷灰石制备
在上述获得的纳米羟基磷灰石的水分散液中加入0.89g的正硅酸丁酯，丙酮5g，浓度为10％的氨水10毫升，然后用搅拌器以1000转/分的转速继续搅拌一小时；之后将反应温度控制为60℃，并用氨水将反应溶液的pH控制在9，降低搅拌器转速到200转/分继续搅拌48小时，之后用去离子水离心洗涤3次，得到具有核壳结构的表面包覆二氧化硅的纳米羟基磷灰石；
步骤三、表面包覆二氧化硅的纳米羟基磷灰石与高分子材料的合成
(1)、将步骤二所得表面包覆二氧化硅的纳米羟基磷灰石加去离子水配制成固体含量为20％具有核壳结构的表面包覆二氧化硅的纳米羟基磷灰石的水分散液51g；
(2)将30g医用级明胶，30g医用级蛋白多肽，30克医用级透明质酸一并用去离子水溶解，配制成浓度为15％的高分子水溶液，用实验室常用的分散机以300转/分的转速搅拌，然后在同样的搅拌条件，按表面包覆二氧化硅的纳米羟基磷灰石∶水溶性高分子＝1∶9的质量比缓慢加入上述具有核壳结构的表面包覆二氧化硅的纳米羟基磷灰石的水分散液，加入完毕后继续搅拌60分钟，然后缓慢加入含量为5％的戊二醛溶液10g，以及4.5g含量为95％的三缩水甘油醚作为交联剂，然后100转/分继续低速搅拌12小时，得到反应产物；
(3)、将上述产物转入玻璃模具中然后进行急冷最后冷冻干燥得到多孔的复合支架，将得到的复合支架用0.1mol/升的磷酸二氢钠溶液冲洗3次，去离子冲洗3次以上至pH值到中性，得到有机无机比为9∶1的多孔复合支架材料，支架的孔隙率约为85％有机无机复合的骨修复生物活性支架材料。
实施例4
将步骤三的高分子溶液换成1％的聚乙烯醇溶液，其他同实施例3。
实施例5
将步骤三的高分子溶液换成20％的透明质酸溶液，其他同实施例2。
实施例6
将步骤三的高分子溶液换成5％的纤维素和5％硫酸软骨素，其他同实施例3。
Claims (6)
1、一种复合骨修复生物活性材料的合成方法，其特征在于经过下列步骤制得：
步骤一、纳米羟基磷灰石水分散液的制备
将纳米羟基磷灰石置于室内至少24小时进行陈化，用去离子水洗净陈化的纳米羟基磷灰石，加入去离子水配制成羟基磷灰石质量含量为2.5～25％的水分散液；
步骤二、表面包覆二氧化硅的纳米羟基磷灰石制备
(I)在室温、搅拌状态下，将正硅酸酯化合物，催化剂，水溶性有机溶剂加入到步骤一的纳米羟基磷灰石水分散液中，正硅酸酯化合物按正硅酸酯化合物与羟基磷灰石的摩尔比为1∶60～16∶1的量加入，水溶性有机溶剂按正硅酸酯化合物与水溶性有机溶剂的质量比为1∶1～10的量加入，催化剂按正硅酸酯化合物与催化剂的质量比为1～100∶1的量加入，之后至少搅拌1小时，得混合液；
(2)在混合液的pH为8～11，反应温度为20～90℃条件下，搅拌2～48小时，之后将反应产物用去离子水洗涤至少3次，得到表面包覆二氧化硅的纳米羟基磷灰石；
步骤三、表面包覆二氧化硅的纳米羟基磷灰石与高分子材料的合成：
在室温下，将步骤二所得的表面包覆二氧化硅的纳米羟基磷灰石与水配制成固体含量为2.5～25％的分散液；按纳米羟基磷灰石∶水溶性高分子＝10∶1～1∶9的质量比，将固体含量为2.5～25％的表面包覆二氧化硅的纳米羟基磷灰石分散液与浓度为1～20％的水溶性高分子溶液进行混合，同时按高分子质量的0.5～5％加入水溶性高分子交联剂，搅拌30分钟～12小时后，将反应产物用去离子水洗涤至少3次；之后采用现有技术的冷冻干燥法，获得孔隙率在80～95％的多孔支架材料，或者采用现有技术的热压干燥法获得密实的块状材料。
2、如权利要求1所述的有机无机复合的骨修复生物活性材料，其特征在于所述步骤二中的水溶性有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、乙醚、异丙醇、乙二醇单丁醚、丙酮、环己烷、聚乙二醇中的一种或几种。
3、如权利要求1所述的有机无机复合的骨修复生物活性材料，其特征在于所述步骤二中的催化剂为氨水，盐酸、氢氧化钠溶液中的任意一种。
4、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤三中的交联剂为戊二醛，乙醛，乙二醇缩水甘油醚、三羟甲基丙烷三缩水甘油醚中的任意一种或几种。
5、如权利要求1所述的有机无机复合的骨修复生物活性材料，其特征在于所述步骤二的正硅酸酯化合物为正硅酸甲酯、正硅酸乙酯、正硅酸丙酯、正硅酸丁酯中的一种或几种。
6、如权利要求1所述的有机无机复合的骨修复生物活性材料，其特征在于所述步骤三中的高分子材料为壳聚糖，胶原，明胶，纤维素，聚乙烯醇，蛋白多肽，透明质酸，硫酸软骨素中的一种或几种。
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