CN101433734A - 一种纳米羟基磷灰石生物活性材料的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种纳米羟基磷灰石生物活性材料的合成方法。本发明首先采用液相法合成纳米羟基磷灰石水分散液，然后将正硅酸酯化合物，催化剂，水溶性有机溶剂加入到纳米羟基磷灰石水分散液中，在混合液的pH为8～11，反应温度为20～90℃条件下，搅拌2～48小时，之后洗涤反应产物至少3次，得到表面包覆二氧化硅的纳米羟基磷灰石。本发明方法无需经过高温烧制和成型，即可制备出核壳结构的二氧化硅包裹的纳米羟基磷灰石生物活性材料，其晶粒尺度、结构和主体成分均与自然骨的骨纳米磷灰石晶体相近，因此兼具纳米羟基磷灰石结构仿生性好，以及生物玻璃生物活性高的优点，因此，是一种制备医疗用骨修复材料和骨填充料的极好原料。
Description
技术领域
本发明涉及一种纳米羟基磷灰石生物活性材料的合成方法，所得纳米羟基磷灰石生物活性材料可作为外科医疗手术中修复和填充骨组织缺损的新型无机生物材料。
技术背景
核/壳型复合结构纳米粒子是一种构造新颖的、由一种纳米材料通过化学键或其他相互作用将另一种纳米材料包覆起来形成的纳米尺度的有序组装结构，是更高层次的复合纳米结构。在过去十几年内，研究者们对纳米核壳包覆技术的研究主要致力于一定功能，磁、光-电转换、光催化等性质的核壳材料上。已在纳米粒子的表面包覆了聚合物，有机物，无机化合物，元素单质，生物大分子等壳层材料，改善了粒子的表面性能，增强了粒子的稳定性等，进一步拓宽了纳米材料的应用范围，使核壳材料在化学，生物科学和材料科学等方面的都得到了应用。方便有效的合成方法成为制备纳米核壳粒子的关键，人们根据对最终产物的性能要求以及前驱物的属性，采用一种或者几种方法制备纳米复合材料。其中溶胶凝胶法是一种常用的方法，溶胶凝胶法是指金属有机或者无机化合物经过溶胶、凝胶而固化，在经过热处理而生成氧化物或者其它化合物固体的方法。溶胶凝胶法将所需包覆的颗粒分散在所制备的溶胶中，再在一定的反应条件下完成凝胶化，即可在颗粒表明形成所需的包覆层，如A Imhof等在锤形α-Fe2O3粒子外部利用Stober水解法将正硅酸乙酯(TEOS)在2-丙醇中水解直接沉积厚度均一的SiO2(AImhof.，Preparation and Characterization of Titania-Coated Polystyrene Spheres and HollowTitania Shells，Langmuir，2001，17：3579-3585)。Liz-Marzan等成功地在金纳米粒子外部包覆厚度可控的SiO2层(Liz-Marzan Luis M，Michael Giersig，Paul Mulvaney.Synthesis ofnanosized gold-silica core-shell particles[J]，Langmuir，1996，12：4329-4335)。上述制备核壳结构的方法在纳米无机生物材料中还未见报道。
而在生物材料领域，纳米羟基磷灰石作为生物材料的显著特点是，无论在成分、晶体尺寸和结晶度方面都与自然骨中的骨磷灰石非常接近，因此具有非常好的骨诱导性，在各种骨修复生物材料中得到广泛的应用。植入体内后，在体液的作用下，纳米羟基磷灰石的钙和磷会游离出材料表面，被机体组织所吸收，并能与人体骨骼组织形成化学键结合，生长出新的组织，因此，纳米羟基磷灰石是目前公认的具有良好生物相容性，并具有骨诱导性，即生物活性的材料。
然而无论是纳米羟基磷灰石还是普通的羟基磷灰石，与生物活性玻璃相比，植入体的不利之处便是它们与骨骼之间的反应性较低，且与骨骼整合的速率也相对较低，这意味着病人需要更长的康复时间。生物活性玻璃一个很大优点是除了含有骨骼成分的钙和磷以外，还含有二氧化硅成分。二氧化硅在体液环境中，能够水解后在材料表面形成含钙和磷的凝胶层，并诱导类骨磷灰石形成，这种富含钙磷的凝胶层和以及形成的类骨磷灰石能与骨组织之间有很好的键合，比普通的磷酸钙陶瓷，如羟基磷灰石，β-磷酸三钙等具有更高的生物反应和表面活性。但生物玻璃需要经过高温烧制和成型，而且多次高温处理和组成的改变对生物活性存在明显的影响，而且生物玻璃加工成型较为困难。
另外在羟基磷灰石应用中，为了提高羟基磷灰石的生物活性，借鉴生物玻璃的由于含硅元素具有良好生物活性的特点，在其中添加硅元素来改善其临床性能。含硅羟基磷灰石就是其中的一类改性材料。目前合成含硅羟基磷灰石均采用将硅引入到磷灰石的晶格中，如合成羟基磷灰石后直接涂敷正硅酸乙酯然后煅烧，或者羟基磷灰石固相反应中添加硅化合物，一同煅烧(Arcos D，Rodriguez-Carvajal J，Vallet-Regi M.Neutron scattering for thestudy of improved bone implants.Physica B，2004，350：607-610)；或者在液相反应中直接加入正硅酸乙酯，一同反应后煅烧等(Gibson I P，Best S M，Bonfield W.Chemical characterize ofsilicon-substituted hydroxyapatite.J Biomed Mater Res，1999.4：422-428)，其目的是为了硅元素进入到羟基磷灰石的晶格中，从而使得晶格形成缺陷和歧化，提高其在植入生物体内的反应活性。但从整个制备过程来看，无论是湿法制备还是干法制备，为了将硅元素和磷灰石形成均相掺杂，进行高温煅烧，其目的是为了提高反应活性，但是制备出的羟基磷灰石粉体在干燥和煅烧过程团聚现象严重，晶体增粗增大，与人体骨骼中的弱晶型纳米骨磷灰石结构相去甚远，降低了生物活性和界面反应活性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种纳米羟基磷灰石生物活性材料的合成方法。
本发明通过下列技术方案实现：一种纳米羟基磷灰石生物活性材料的合成方法，其特征在于经过下列工艺步骤：
步骤一、纳米羟基磷灰石水分散液的制备
将纳米羟基磷灰石置于室内至少24小时进行陈化，用水洗净陈化的纳米羟基磷灰石，加水配制成羟基磷灰石质量含量为2.5～25％的水分散液，备用；
步骤二、表面包裹二氧化硅的纳米羟基磷灰石制备
(I)在室温、搅拌状态下，将正硅酸酯化合物，催化剂，水溶性有机溶剂加入到步骤一的纳米羟基磷灰石水分散液中，正硅酸酯化合物按正硅酸酯化合物与羟基磷灰石的摩尔比为1:60～16:1的量加入，水溶性有机溶剂按正硅酸酯化合物与水溶性有机溶剂的质量比1:1～10的量加入，催化剂按正硅酸酯化合物与催化剂的质量比为1～100:1的量加入，之后至少搅拌1小时，得混合液；
(2)在混合液的pH为8～11，反应温度为20～90℃条件下，继续搅拌2～48小时，之后将反应产物用水洗涤至少3次，得到表面包覆二氧化硅的纳米羟基磷灰石。
所述步骤一中的纳米羟基磷灰石采用常规液相法制备。
所述步骤二中的水溶性有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、乙醚、异丙醇、乙二醇单丁醚、丙酮、环己烷、聚乙二醇中的一种或几种。
所述步骤二中的催化剂为氨水，盐酸、氢氧化钠溶液中的任意一种。
所述步骤二的正硅酸酯化合物为正硅酸甲酯、正硅酸乙酯、正硅酸丙酯、正硅酸丁酯中的一种或几种。
本发明与现有技术相比具有如下优点：
1、本发明通过液相法制备纳米羟基磷灰石，并用溶胶凝胶法在纳米羟基磷灰石表面包裹二氧化硅壳层，制备出具有核壳结构的二氧化硅包裹的纳米羟基磷灰石，提高了纳米羟基磷灰石在生物体中的表面反应活性、界面结合性，以及与骨的反应活性和整合速率，克服了现有纳米羟基磷灰石过于稳定，反应活性不足的缺点。
2、本发明通过液相法和溶胶凝胶法制备具有核壳结构的二氧化硅包裹的纳米羟基磷灰石，避免了纳米羟基磷灰石在制备的干燥过程和使用过程中直接团聚，保持了液相法制备纳米羟基磷灰石的原始纳米尺寸结构和类骨磷灰石特性。
3.、本发明通过液相法和溶胶凝胶法制备具有核壳结构二氧化硅包裹的纳米羟基磷灰石，制备过程无需烧结，保持了液相法合成纳米羟基磷灰石的纳米弱晶结构，克服高温煅烧制备硅改性羟基磷灰石晶体粒径过大，与骨磷灰石的晶体尺寸和结构差异较大的缺点。
4、通过本发明制备出的具有核壳结构二氧化硅包裹的纳米羟基磷灰石，从而比具有良好的生物表面反应活性生物玻璃相在材料的颗粒晶体的尺度和组成与骨磷灰石更加接近，有利于刺激和诱导骨组织的修复生长，而且利于加工成型。
5.、本发明通过直接加入活性正硅酸的溶胶凝胶法制备具有核壳结构二氧化硅包裹的纳米羟基磷灰石，制备过程中无需加入催化剂和有机助溶剂，制备过程更加简化，减少了残余有机杂质对生物材料制品的污染。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步描述，但本发明之内容并不局限于此。
实施例1
步骤一、纳米羟基磷灰石水分散液的制备
(1)、用现有技术中的液相法制备纳米羟基磷灰石：将0.5mol分析纯氢氧化钙(含量为96％)加去离子水配成浓度为0.5mol/升的氢氧化钙分散液，以1000转/分的转速搅拌30分钟后；将0.3mol分析纯的磷酸(含量为85％)加去离子水至1.5升，配成浓度为0.2Mol/升的磷酸溶液；然后将磷酸溶液，滴加到氢氧化钙分散液中，之后搅拌2小时，于室温下陈化24小时，得纳米羟基磷灰石；
(2)、用去离子水将上述(1)所得纳米羟基磷灰石离心洗涤3次，之后加离子水配制成羟基磷灰石质量含量为7.5％的水分散液1033g；
步骤二、表面包覆二氧化硅的纳米羟基磷灰石制备
在搅拌条件下，在上述的纳米羟基磷灰石水分散液中，加入异丙醇100g，25ml氨水，正硅酸丙酯16.5g，以1000转/分的搅拌速度搅拌1小时，之后控制反应温度40℃，并用氨水将反应溶液的pH控制在8，降低速度为250转/分继续搅拌48小时，之后用去离子水离心洗涤3次，得到具有核壳结构的表面包覆二氧化硅的纳米羟基磷灰石。然后再将产物用无水乙醇洗涤三次，最后用现有的冷冻干燥技术干燥反应产物，得到核壳结构的二氧化硅包裹的纳米羟基磷灰石。该产品可直接用于局部骨缺损的填充修复，或者与生物高分子复合后制成块状的有机无机复合材料，用于骨缺损的修复或体外骨细胞培养的支架材料。
实施例2
步骤一、纳米羟基磷灰石水分散液的制备
(1)、用现有技术中的液相法制备纳米羟基磷灰石：将0.3mol分析纯磷酸钠配成0.1mol/升的水溶液，将磷酸钠溶液温度调整到70℃，同时将0.5mol硝酸钙配成0.2mol/升的水溶液，然后在搅拌状态将上述硝酸钙滴加到配制的磷酸钠溶液中，滴加时间为2小时，滴加完毕后，用稀氢氧化钠溶液将反应产物的pH调节到10，继续搅拌一个小时，室温陈化24小时，离心去除上层清液，得纳米羟基磷灰石；
(2)、用去离子水将上述(1)所得纳米羟基磷灰石离心洗涤3次，之后加离子水配制成羟基磷灰石含量为25％的水分散液201g；
步骤二、表面包覆二氧化硅的纳米羟基磷灰石制备
使用实验室常用的高速分散机，将上述获得的纳米羟基磷灰石的水分散液以4000转/分的转速搅拌30分钟后采用1000转/分的转速继续搅拌，并依次加入丙酮110g，正硅酸甲酯212g，20毫升1mol/升的盐酸，并在同样条件下继续搅拌一小时，之后将反应温度控制为60℃，同时用氨水将反应溶液的pH控制在9，将搅拌速度降低到200转/分继续搅拌反应48小时，之后用去离子水离心洗涤3次，得到具有核壳结构的表面包覆二氧化硅的纳米羟基磷灰石。该产品可直接用于局部骨缺损的填充修复，或者与生物高分子复合后制成块状的有机无机复合材料，用于骨缺损的修复或体外骨细胞培养的支架材料。
实施例3
步骤一、纳米羟基磷灰石水分散液的制备
(1)、用现有技术中的液相法制备纳米羟基磷灰石：将分析纯的硝酸钙配置成0.1mol/升的溶液，将0.06mol分析纯的磷酸三乙酯溶于150毫升的无水乙醇转入烧瓶中，在1000转/分的速度搅拌的条件下将1升配制好的硝酸钙溶液快速加入到磷酸三乙酯乙醇溶液中，然后用氨水将上述溶液的pH调节到11，并置于温度为50℃的水浴中，加热搅拌4小时，反应完毕后室温陈化24小时，离心去除上层清液，得纳米羟基磷灰石；
(2)用去离子水将上述(1)所得纳米羟基磷灰石离心洗涤3次，之后加离子水配制成羟基磷灰石含量为7.5％的水分散液133g；
步骤二、表面包覆二氧化硅的纳米羟基磷灰石制备
在上述获得的纳米羟基磷灰石的水分散液中加入0.89g的正硅酸丁酯，丙酮5g，浓度为10％的氨水10毫升，然后用搅拌器以1000转/分的转速继续搅拌一小时；之后将反应温度控制为60℃，并用氨水将反应溶液的pH控制在9，降低搅拌器转速到200转/分继续搅拌48小时，之后用去离子水离心洗涤3次，得到具有核壳结构的表面包覆二氧化硅的纳米羟基磷灰石。该产品可直接用于局部骨缺损的填充修复，或者与生物高分子复合后制成块状的有机无机复合材料，用于骨缺损的修复或体外骨细胞培养的支架材料。
Claims (4)
1、一种纳米羟基磷灰石生物活性材料的合成方法，其特征在于通过下列工艺步骤：
步骤一、纳米羟基磷灰石水分散液的制备
将纳米羟基磷灰石置于室内至少24小时进行陈化，用水洗净陈化的纳米羟基磷灰石，加水配制成羟基磷灰石质量含量为2.5～25％的水分散液；
步骤二、表面包裹二氧化硅的纳米羟基磷灰石制备
(I)在室温、搅拌状态下，将正硅酸酯化合物，催化剂，水溶性有机溶剂加入到步骤一的纳米羟基磷灰石水分散液中，正硅酸酯化合物按正硅酸酯化合物与羟基磷灰石的摩尔比为1:60～16:1的量加入，水溶性有机溶剂按正硅酸酯化合物与水溶性有机溶剂的质量比1:1～10的量加入，催化剂按正硅酸酯化合物与催化剂的质量比为1～100:1的量加入，之后至少搅拌1小时，得混合液；
(2)在混合液的pH为8～11，反应温度为20～90℃条件下，继续搅拌2～48小时，之后将反应产物用水洗涤至少3次，得到表面包覆二氧化硅的纳米羟基磷灰石。
2、根据权利要求1所述的纳米羟基磷灰石生物活性材料的合成方法，其特征在于所述步骤二中的水溶性有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、乙醚、异丙醇、乙二醇单丁醚、丙酮、环己烷、聚乙二醇中的一种或几种。
3、根据权利要求1所述的纳米羟基磷灰石生物活性材料的合成方法，其特征在于所述步骤二中的催化剂为氨水，盐酸、氢氧化钠溶液中的任意一种。
4、根据权利要求1所述的纳米羟基磷灰石生物活性材料的合成方法，其特征在于所述步骤二的正硅酸酯化合物为正硅酸甲酯、正硅酸乙酯、正硅酸丙酯、正硅酸丁酯中的一种或几种。
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