CN101385853A - 不含甲醛和硫柳汞的吸附无细胞百白破联合疫苗的制备 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种不含甲醛和硫柳汞的吸附无细胞百白破联合疫苗的制备包括不含甲醛和硫柳汞的无细胞百日咳疫苗原液的制备、不含甲醛和硫柳汞的精制白喉类毒素原液的制备、不含甲醛和硫柳汞的精制破伤风类毒素原液的制备、配制、分装。本发明采用每一次人用剂量规格分装疫苗，取消了在生产无细胞百日咳疫苗原液、精制白喉类毒素原液、精制破伤风类毒素原液的过程中使用硫柳汞进行防腐，并通过透析或者超滤除去甲醛的技术方案，克服了现有吸附无细胞百白破联合疫苗存在的汞危害及接种疼痛感的不足，所配制成的不含甲醛和硫柳汞的吸附无细胞百白破联合疫苗，达到了无硫柳汞对接种者潜在汞危害风险，减轻了接种者强烈的局部疼痛感的目的。
Description
技术领域
本发明涉及生物制剂疫苗的制备方法，具体是指生产防治百日咳、白喉、破伤风疾病联合疫苗的一种不含甲醛和硫柳汞的吸附无细胞百白破联合疫苗的制备。
背景技术
现有技术的吸附无细胞百白破联合疫苗的制备，见《中华人民共和国药典》2005版三部，第58～59页，《吸附无细胞百白破联合疫苗》。国内现在所生产的吸附无细胞百白破联合疫苗，按照药典规范都含有甲醛和硫柳汞。硫柳汞在疫苗中起防腐剂的作用，其中汞为重金属，对接种者有潜在汞危害的风险；甲醛既有防腐剂的作用，又有防止类毒素毒性逆转的作用；由于疫苗中含甲醛，人体接种疫苗后会产生强烈的局部疼痛感。
发明内容
在吸附无细胞百白破联合疫苗中使用硫柳汞防腐剂是考虑到，疫苗的接种，多为群体性排队轮流进行，时常有一拨人群接种完毕，等待下一拨人群接种的空档间隙，当较大规格分装的疫苗从开封到接种完毕，等待下一拨人时会有一段与空气接触的停留时间，因此，便存在对疫苗的防腐要求。
针对上述现有技术存在的问题与不足，本发明采用每一次人用剂量规格分装疫苗，在接种时，最大限度地减少疫苗从开封到接种与空气接触的停留时间，从而便可取消在生产无细胞百日咳疫苗原液、精制白喉类毒素原液、精制破伤风类毒素原液的过程中使用硫柳汞进行防腐，并通过透析或者超滤去除甲醛的技术方案，提供一种不含甲醛和硫柳汞的吸附无细胞百白破联合疫苗的制备，配制成不含甲醛和硫柳汞的吸附无细胞百白破联合疫苗，达到无硫柳汞对接种者潜在汞危害风险，减轻接种者强烈的局部疼痛感的目的。
本发明的目的是这样实现的：不含甲醛和硫柳汞的吸附无细胞百白破联合疫苗的制备包括不含甲醛和硫柳汞的无细胞百日咳疫苗原液的制备、不含甲醛和硫柳汞的精制白喉类毒素原液的制备、不含甲醛和硫柳汞的精制破伤风类毒素原液的制备、配制、分装，其中：
所述的不含甲醛和硫柳汞的无细胞百日咳疫苗原液的制备为，对药典中《无细胞百日咳疫苗原液制造及检定要求》规范的生产环节作出的如下改动：在药典规范的“收获和杀菌”的生产环节的培养物中不加硫柳汞防腐剂，为了防止脱毒时出现凝絮现象而不能除菌过滤，将“纯化”生产环节最后一次蔗糖密度梯度离心收获的PT和FHA有效组分，在“脱毒和匀化”的生产环节中，加等量的甘油稀释至蛋白含量为200～400μg/ml，加温至37℃，加戊二醛至终浓度0.5％，37℃保温4小时，加1.5mol/L天门冬氨酸至终浓度0.25mol/L，37℃保温1小时，用10倍体积以上的含0.01mol/L PBS缓冲液(pH8.0，0.85％氯化钠)和5％甘油的溶液，超滤透析去除戊二醛，并降低甘油含量，经0.22μm滤膜微孔过滤，获得不含甲醛和硫柳汞的无细胞百日咳疫苗原液，其他未注明的所有生产过程、项目、检定科目及其计量单位，均遵照药典《无细胞百日咳疫苗原液制造及检定要求》规范要求执行；
所述的不含甲醛和硫柳汞的精制白喉类毒素原液的制备为，对药典中《吸附白喉疫苗》规范的生产环节作出的如下改动：在药典规范的“精制”、“脱毒”的生产环节中不加硫柳汞防腐剂，在“脱毒”环节中增加深脱毒工艺过程来抑制防止类毒素毒性逆转，并增加超滤工艺过程除去制品中的甲醛，其中，深脱毒为对精制白喉毒素的总氮量调整到0.06％～0.08％，加0.2％甲醛和0.18％赖氨酸，置20～25℃脱毒4～5天，调整温度至35～36℃脱毒35天，调整温度至39℃加深脱毒10天，获得深脱毒精制白喉类毒素原液，超滤为将深脱毒精制白喉类毒素原液进行透析或者超滤去除甲醛，用0.22μm滤膜微孔过滤，获得不含甲醛和硫柳汞的深脱毒精制白喉类毒素原液，其他未注明的所有生产过程、项目、检定科目及其计量单位，均遵照药典《吸附白喉疫苗》规范要求执行；
所述的不含甲醛和硫柳汞的精制破伤风类毒素原液的制备为，对药典中《吸附破伤风疫苗》规范的生产环节作出的如下改动：在药典规范的在“脱毒”环节中增加深脱毒工艺过程来抑制防止类毒素毒性逆转，在“精制”的生产环节中不加硫柳汞防腐剂，并增加超滤工艺过程除去制品中的甲醛，其中，深脱毒为对精制破伤风毒素的总氮量调整到0.03％～0.04％，加0.06％甲醛和0.09％赖氨酸，置20～25℃脱毒4～5天，调整温度至34～35℃脱毒18天，调整温度至37～38℃加深脱毒10天，获得深脱毒精制破伤风类毒素原液，超滤为将深脱毒精制破伤风类毒素原液进行透析或者超滤去除甲醛，用0.22μm滤膜微孔过滤，获得不含甲醛和硫柳汞的深脱毒精制破伤风类毒素原液，其他未注明的所有生产过程、项目、检定科目及其计量单位，均遵照药典《吸附破伤风疫苗》规范要求执行；
所述的配制为，将不含甲醛和硫柳汞的无细胞百日咳疫苗原液、不含甲醛和硫柳汞的深脱毒精制白喉类毒素原液、不含甲醛和硫柳汞的精制破伤风类毒素原液，加含铝吸附剂配制成不含甲醛和硫柳汞的联合疫苗半成品，配方为：不含甲醛和硫柳汞的无细胞百日咳疫苗原液18μgPN/ml，不含甲醛和硫柳汞的深脱毒精制白喉类毒素原液25lf/ml，不含甲醛和硫柳汞的深脱毒精制破伤风类毒素原液7lf/ml，氢氧化铝1.3mg/ml，氯化钠8.5mg/ml，获得不含甲醛和硫柳汞的联合疫苗半成品；
所述的分装为，将不含甲醛和硫柳汞的联合疫苗半成品，按每一次人用剂量规格分装西林瓶，单剂每瓶0.5ml。
工艺过程：
按所述的不含甲醛和硫柳汞的无细胞百日咳疫苗原液的制备，获得不含甲醛和硫柳汞的无细胞百日咳疫苗原液；按所述的不含甲醛和硫柳汞的精制白喉类毒素原液的制备，获得不含甲醛和硫柳汞的深脱毒精制白喉类毒素原液；按所述的不含甲醛和硫柳汞的精制破伤风类毒素原液的制备，获得不含甲醛和硫柳汞的深脱毒精制破伤风类毒素原液；在药典《吸附无细胞百白破联合疫苗》规范程序的“配方”环节，按所述的配制获得不含甲醛和硫柳汞的吸附无细胞百白破联合疫苗半成品；在药典《吸附无细胞百白破联合疫苗》规范程序的“成品”环节，按所述的分装，获得不含甲醛和硫柳汞的吸附无细胞百白破联合疫苗成品，其他未注明的所有过程、项目、检定科目及其计量单位，均遵照药典《吸附无细胞百白破联合疫苗》规范要求执行。
需要特别说明的是，本发明的不含甲醛和硫柳汞的吸附无细胞百白破联合疫苗的制备，所制备的不含甲醛和硫柳汞的吸附无细胞百白破联合疫苗，通过药典规范的各项检定科目的检定，没有发生污染、失效和毒性逆转现象。
综上所述，本发明采用每一次人用剂量规格分装疫苗，在接种时，最大限度地减少疫苗从开封到接种与空气接触的停留时间，从而取消了在生产无细胞百日咳疫苗原液、精制白喉类毒素原液、精制破伤风类毒素原液的过程中使用硫柳汞进行防腐，并通过透析或者超滤除去甲醛的技术方案，所提供的一种不含甲醛和硫柳汞的吸附无细胞百白破联合疫苗的制备，配制成的不含甲醛和硫柳汞的吸附无细胞百白破联合疫苗，达到了无硫柳汞对接种者潜在汞危害风险，减轻了接种者强烈的局部疼痛感的目的。
实施例说明
以下通过具体实施例对本发明的不含甲醛和硫柳汞的吸附无细胞百白破联合疫苗的制备作进一步详细说明。
具体实施方式
制品名：不含甲醛和硫柳汞的吸附无细胞百白破联合疫苗
步骤一、不含甲醛和硫柳汞的无细胞百日咳疫苗原液的制备：
对药典中《无细胞百日咳疫苗原液制造及检定要求》规范的生产环节作出的如下改动：在药典规范的“收获和杀菌”的生产环节的培养物中不加硫柳汞防腐剂，为了防止脱毒时出现凝絮现象而不能除菌过滤，将“纯化”生产环节最后一次蔗糖密度梯度离心收获的PT和FHA有效组分，在“脱毒和匀化”的生产环节中，加等量的甘油稀释至蛋白含量为200～400μg/ml，加温至37℃，加戊二醛至终浓度0.5％，37℃保温4小时，加1.5mol/L天门冬氨酸至终浓度0.25mol/L，37℃保温1小时，用10倍体积以上的含0.01mol/L PBS缓冲液(pH8.0，0.85％氯化钠)和5％甘油的溶液，超滤透析去除戊二醛，并降低甘油含量，经0.22μm滤膜微孔过滤，获得不含甲醛和硫柳汞的无细胞百日咳疫苗原液，其他未注明的所有生产过程、项目、检定科目及其计量单位，均遵照药典《无细胞百日咳疫苗原液制造及检定要求》规范要求执行；
步骤二、不含甲醛和硫柳汞的精制白喉类毒素原液的制备：
对药典中《吸附白喉疫苗》规范的生产环节作出的如下改动：在药典规范的“精制”、“脱毒”、的生产环节中不加硫柳汞防腐剂，在“脱毒”环节中增加深脱毒工艺过程来抑制防止类毒素毒性逆转，并增加超滤工艺过程除去制品中的甲醛，其中，深脱毒为对精制白喉毒素的总氮量调整到0.06％～0.08％，加0.2％甲醛和0.18％赖氨酸，置20～25℃脱毒4～5天，调整温度至35～36℃脱毒35天，调整温度至39℃加深脱毒10天，获得深脱毒精制白喉类毒素原液，超滤为将深脱毒精制白喉类毒素原液进行透析或者超滤去除甲醛，用0.22μm滤膜微孔过滤，获得不含甲醛和硫柳汞的深脱毒精制白喉类毒素原液，其他未注明的所有生产过程、项目、检定科目及其计量单位，均遵照药典《吸附白喉疫苗》规范要求执行；
步骤三、不含甲醛和硫柳汞的精制破伤风类毒素原液的制备：
对药典中《吸附破伤风疫苗》规范的生产环节作出的如下改动：在药典规范的在“脱毒”环节中增加深脱毒工艺过程来抑制防止类毒素毒性逆转，在“精制”的生产环节中不加硫柳汞防腐剂，并增加超滤工艺过程除去制品中的甲醛，其中，深脱毒为对精制破伤风毒素的总氮量调整到0.03％～0.04％，加0.06％甲醛和0.09％赖氨酸，置20～25℃脱毒4～5天，调整温度至34～35℃脱毒18天，调整温度至37～38℃加深脱毒10天，获得深脱毒精制破伤风类毒素原液，超滤为将深脱毒精制破伤风类毒素原液进行透析或者超滤去除甲醛，用0.22μm滤膜微孔过滤，获得不含甲醛和硫柳汞的深脱毒精制破伤风类毒素原液，其他未注明的所有生产过程、项目、检定科目及其计量单位，均遵照药典《吸附破伤风疫苗》规范要求执行；
步骤四、配制：
将步骤一获得的不含甲醛和硫柳汞的无细胞百日咳疫苗原液，与步骤二获得的不含甲醛和硫柳汞的深脱毒精制白喉类毒素原液，与步骤三获得的不含甲醛和硫柳汞的精制破伤风类毒素原液，加含铝吸附剂配制成不含甲醛和硫柳汞的联合疫苗半成品，配方为：不含甲醛和硫柳汞的无细胞百日咳疫苗原液18μgPN/ml，不含甲醛和硫柳汞的深脱毒精制白喉类毒素原液25lf/ml，不含甲醛和硫柳汞的深脱毒精制破伤风类毒素原液7lf/ml，氢氧化铝1.3mg/ml，氯化钠8.5mg/ml，获得不含甲醛和硫柳汞的吸附无细胞百白破联合疫苗半成品；步骤五、分装：
将步骤四获得的不含甲醛和硫柳汞的吸附无细胞百白破联合疫苗半成品，按每一次人用剂量规格分装西林瓶，单剂每瓶0.5ml，获得不含甲醛和硫柳汞的吸附无细胞百白破联合疫苗成品。
其他未注明的所有过程、项目、检定科目及其计量单位，均遵照药典《吸附无细胞百白破联合疫苗》规范要求执行。
Claims (2)
1、不含甲醛和硫柳汞的吸附无细胞百白破联合疫苗的制备包括不含甲醛和硫柳汞的无细胞百日咳疫苗原液的制备、不含甲醛和硫柳汞的精制白喉类毒素原液的制备、不含甲醛和硫柳汞的精制破伤风类毒素原液的制备、配制、分装，其特征在于：所述的不含甲醛和硫柳汞的无细胞百日咳疫苗原液的制备为，对药典中《无细胞百日咳疫苗原液制造及检定要求》规范的生产环节作出的如下改动：在药典规范的“收获和杀菌”的生产环节的培养物中不加硫柳汞防腐剂，为了防止脱毒时出现凝絮现象而不能除菌过滤，将“纯化”生产环节最后一次蔗糖密度梯度离心收获的PT和FHA有效组分，在“脱毒和匀化”的生产环节中，加等量的甘油稀释至蛋白含量为200～400μg/ml，加温至37℃，加戊二醛至终浓度0.5％，37℃保温4小时，加1.5mol/L天门冬氨酸至终浓度0.25mol/L，37℃保温1小时，用10倍体积以上的含0.01mol/L PBS缓冲液(pH8.0，0.85％氯化钠)和5％甘油的溶液，超滤透析去除戊二醛，并降低甘油含量，经0.22μm滤膜微孔过滤，获得不含甲醛和硫柳汞的无细胞百日咳疫苗原液，其他未注明的所有生产过程、项目、检定科目及其计量单位，均遵照药典《无细胞百日咳疫苗原液制造及检定要求》规范要求执行；
所述的不含甲醛和硫柳汞的精制白喉类毒素原液的制备为，对药典中《吸附白喉疫苗》规范的生产环节作出的如下改动：在药典规范的“精制”、“脱毒”的生产环节中不加硫柳汞防腐剂，在“脱毒”环节中增加深脱毒工艺过程来抑制防止类毒素毒性逆转，并增加超滤工艺过程除去制品中的甲醛，其中，深脱毒为对精制白喉毒素的总氮量调整到0.06％～0.08％，加0.2％甲醛和0.18％赖氨酸，置20～25℃脱毒4～5天，调整温度至35～36℃脱毒35天，调整温度至39℃加深脱毒10天，获得深脱毒精制白喉类毒素原液，超滤为将深脱毒精制白喉类毒素原液进行透析或者超滤去除甲醛，用0.22μm滤膜微孔过滤，获得不含甲醛和硫柳汞的深脱毒精制白喉类毒素原液，其他未注明的所有生产过程、项目、检定科目及其计量单位，均遵照药典《吸附白喉疫苗》规范要求执行；
所述的不含甲醛和硫柳汞的精制破伤风类毒素原液的制备为，对药典中《吸附破伤风疫苗》规范的生产环节作出的如下改动：在药典规范的在“脱毒”环节中增加深脱毒工艺过程来抑制防止类毒素毒性逆转，在“精制”的生产环节中不加硫柳汞防腐剂，并增加超滤工艺过程除去制品中的甲醛，其中，深脱毒为对精制破伤风毒素的总氮量调整到0.03％～0.04％，加0.06％甲醛和0.09％赖氨酸，置20～25℃脱毒4～5天，调整温度至34～35℃脱毒18天，调整温度至37～38℃加深脱毒10天，获得深脱毒精制破伤风类毒素原液，超滤为将深脱毒精制破伤风类毒素原液进行透析或者超滤去除甲醛，用0.22μm滤膜微孔过滤，获得不含甲醛和硫柳汞的深脱毒精制破伤风类毒素原液，其他未注明的所有生产过程、项目、检定科目及其计量单位，均遵照药典《吸附破伤风疫苗》规范要求执行；
所述的配制为，将不含甲醛和硫柳汞的无细胞百日咳疫苗原液、不含甲醛和硫柳汞的深脱毒精制白喉类毒素原液、不含甲醛和硫柳汞的精制破伤风类毒素原液，加含铝吸附剂配制成不含甲醛和硫柳汞的联合疫苗半成品，配方为：不含甲醛和硫柳汞的无细胞百日咳疫苗原液18μgPN/ml，不含甲醛和硫柳汞的深脱毒精制白喉类毒素原液25lf/ml，不含甲醛和硫柳汞的深脱毒精制破伤风类毒素原液7lf/ml，氢氧化铝1.3mg/ml，氯化钠8.5mg/ml，获得不含甲醛和硫柳汞的联合疫苗半成品；
所述的分装为，将不含甲醛和硫柳汞的联合疫苗半成品，按每一次人用剂量规格分装西林瓶，单剂每瓶0.5ml。
2、根据权利要求1所述的不含甲醛和硫柳汞的吸附无细胞百白破联合疫苗的制备，其特征在于：所述的工艺过程为，按所述的不含甲醛和硫柳汞的无细胞百日咳疫苗原液的制备，获得不含甲醛和硫柳汞的无细胞百日咳疫苗原液；按所述的不含甲醛和硫柳汞的精制白喉类毒素原液的制备，获得不含甲醛和硫柳汞的深脱毒精制白喉类毒素原液；按所述的不含甲醛和硫柳汞的精制破伤风类毒素原液的制备，获得不含甲醛和硫柳汞的深脱毒精制破伤风类毒素原液；在药典《吸附无细胞百白破联合疫苗》规范程序的“配方”环节，按所述的配制获得不含甲醛和硫柳汞的吸附无细胞百白破联合疫苗半成品；在药典《吸附无细胞百白破联合疫苗》规范程序的“成品”环节，按所述的分装，获得不含甲醛和硫柳汞的吸附无细胞百白破联合疫苗成品，其他未注明的所有过程、项目、检定科目及其计量单位，均遵照药典《吸附无细胞百白破联合疫苗》规范要求执行。
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