CN1013769B - 制备改进的白三烯对抗剂的方法 - Google Patents
制备改进的白三烯对抗剂的方法Info
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Abstract
本发明提供能在选择的组织中对抗白三烯C6、D2和E4作用的二取代四唑。本二取代四唑能制成药物制剂和治疗由过量白三烯C4、D4或E4或其任何组合所引起症状，本发明化合物为下式结构
Description
本发明涉及选择性白三烯对抗剂的新颖化学物质，它们可用于治疗变应性的疾病，如用于治疗气喘病。
在肺的变应性反应研究领域中，所得资料表明，各种疾病的病状同由脂肪氧合酶作用所形成的花生四烯酸衍生物有关。人们已把其中一些花生的烯酸代谢物归类称作白三烯的eicosatetraenoic酸属的成员。现在还认为这些物质中的其中三种就是先前称为过敏性慢反应物质（SRS-A）中的主要成分。
在过去的十年中，已重视起对白三烯与各种临床病状并系的研究。前几年所获得的资料表明，在患有慢性支气管炎病者的痰中存在有白三烯（Turnbull等人，LancetⅡ，526（1977））和在囊纤维变性患者的痰中也含有白三烯（Cromwell等人，LancelⅡ，164（1981）），从而启示了白三烯在这些疾病的病理学中所处的地位。而且，最近路易斯和其同事[Int.J.Immunopharmacology，4，85（1982）]在风湿病样的滑液中检测到与抗体进行抗原反应得到LTD的物质。这可以证明白三烯渗透因素的存在，再加上LTB都增大了发病关节的炎症病变。
为了能治疗与过量白三烯有关而引起的各种病状，已制备出白三烯受体的各种对抗剂，例如可参见美国专利号4，661，505。
本发明提供了具下式Ⅰ的化合物和其药物上可接受的盐
式中：
R1是C1-C3烷基;
R2是C1-C6烷基或C3-C6链烯基;
R3是氢原子，氮，溴，硝基或-NRaRb基，其中Ra和Rb可相同或不同，其为氢原子，C1-C4烷基，苯基，苄基或C1-C4酰基;
R4和R5可相同或不同，其为氢原子或C1-C3烷基;
W是1至6;
Z是O，S或式-NRe的基（其中Re是氢原子，C1-C4烷基，C1-C4酰基，苯基或苄基）;
n是0至6;
Rc和Rd可相同或不同，其为氢，羟基，卤或通式为-O-（C1-C6烷基）的醚基;
[Tet]为下式的取代1H-或2H-四唑基：
或中：
L是1）C1-C10亚烷基;或
2）下式的基团
或中Y是1至3（苯基键接于A）;
A是1）5-（四唑基）;
2）羧基;
3）-NRfRg，其中Rf和Rg可相同或不同，其为氢原子，C1-C4烷基，苯基，苄基或C1-C4酰基;或
4）下式的基团
其中q是0，1或2和Rh是C1-C4烷基，苯基或苄基。
本发明还提供含有式Ⅰ化合物和药物上可接受的载体的药物组合物。还提供了专门治疗气喘病的方法，以及通常用于治疗由白三烯C4，D4和E4过量释放所引起的疾病的方法。
在式Ⅰ中，术语“C1-C6烷基”表示1至6个碳原子的直链和支链脂族基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁
基，戊基，异戊基，仲戊基，仲异戊基（1，2-二甲基丙基），叔戊基（1，1-二甲基丙基），己基，异己基（4-甲基戊基），仲己基（1-甲基戊基），2-甲基戊基，3-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，1，2，2-三甲基丙基，1，1，2-三甲基丙基等。在术语“C1-C6烷基”的定义范围内包括术语“C1-C4烷基”和“C1-C3烷基”所定义的内容。
术语“C3-C6链烯基”是指含3至6个碳原子的直链和支链基，如烯丙基，异丙烯基，丁烯基，异丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，正己烯基等。
术语“C1-C4酰基”包括甲酰，乙酰，正丙酰，异丙酰，正丁酰，仲丁酰，异丁酰和叔丁酰。术语“卤”是指氟，氯，溴和碘。
术语“C1-C10亚烷基”是指直链或支链的2价烃链，例如
-CH2-，-CH（CH3）-，-C（CH3）2-，-CH（C2H5）-，-CH2CH2-，-CH2CH（CH3）-，-CH（CH3）CH2-，-CH（CH3）CH（CH3）-，-CH2C（CH3）2-，-CH2CH（C2H5）-，-CH2CH2CH2-，-CH（CH3）CH2CH2-，-CH2CH（CH3）CH2-，-CH2CH（C2H5）CH2-，-CH2CH2CH（C2H5）-，-C（CH3）2CH2CH2-，-CH（CH3）CH2CH（CH3）-，-CH2CH2CH2CH2-，-CH2C（CH3）2CH2CH2-，-CH2C（CH3）2CH2-，-CH2CH2CH（C2H5）CH2-，-CH2CH2CH2CH2CH2-，-CH（CH3）CH2CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-，-（CH2）7-，-（CH2）8-，-（CH2）9-（CH2）10-，-CH2-CH（CH3）-（CH2）4-，-（CH2）2-CH（C2H5）-（CH2）3-，-CH2-CH（CH3）-（CH2）2-CH（C2H5）-（CH2）2-，
等。术语“C1-C10亚烷基”包括上述式Ⅰ中一端键接在[Tet]基和另一端键接在苯基上的部分-（CH2）n-（当n为1至6时）的直链和支链亚烷基的定义范围。
本发明的此方案的药物上可接受的盐包括由无机碱，如铵和碱和碱土金属的氢氧化物，碳酸盐和碳酸氢盐等衍生得到的盐，以及由碱或有
机胺，如脂族和芳族胺，脂族二胺，羟基烷基胺等衍生得到的盐。制备本发明的盐所适用的碱包括氢氧化铵，碳酸钾，碳酸氢钠，氢氧化钙，甲胺，二乙胺，1，2-乙二胺，环己胺，乙醇胺等。其中钾和钠盐形式为较好，而且钠盐形式最好。
本技术领域的技术人员知道，当烷基或亚烷基具有支链时，本化合物中便存在各种立体异构体。本发明并不限定于任何具体的立体异构体，还包括式Ⅰ和式Ⅱ化合物的所有可能出现的各个异构体和外消旋体。同样，当存在有链烯基时，本发明还包括各个顺式和反式异构体以及它们的混合物。
式Ⅰ化合物的最终产物或其药物上可接受的碱加成盐的较佳一类是由这些化合物组成，在这些化合物中：
R1是甲基;
R2是正丙基;
R3，R4，R5，Rc和Rd为氢原子;
Z为0;
W为1;
n为0或1;
[Tet]为下式的基团：
L为1）C1-C6亚烷基;或
2）下式的基团
其中Y是1（并且苯基环也键接于A）;
A是1）5-（四唑基）;
2）式-NRfRg的基，其中Rf和Rg各自为甲基;
3）下式的基团
式中Rn为甲基
4）羧酸。
上述最终产物化合物的更佳一类是双（四唑）化合物，其中通过一个亚甲基把内四唑的5位键接到内苯环（由Rc和Rd取代的环）上;也就是说，其中A是一个5-（四唑基）环和n是1。当L为上式的基时（其中苯基也键接在A上），可根据-L-A基在内四唑环（其中N-2较好类中L为亚甲基，1，3-亚丙基，1，4-亚丁基，1，5-亚戊基，1，6-亚己基或2，2-二甲基-1，4-亚丁基（通过C-1位置键接到A基上）时，便为更好的一类]上的位置来定出后者双（四唑）化合物的两种较佳类别。
在直接制备更佳类时，当L为C3时便得到最佳化合物，换言之得到式Ⅲ化合物和相应的2-H（外四唑）异构体，特别是其钠盐。
上述较佳最终产物化合物的第二个更佳类为外羧基化合物（即其中A为羧基），并且内四唑是通过一个亚甲基（即n为1）接到内苯基的5位上。当外连接基L为直链的C1，C3或C4（亚甲基，1，3-亚丙基或1，4-亚丁基）时，便得到这些外酸化合物的较佳一类。当直链的C1，C3或C4的外连接基L键接在内四唑的N-2位上时，特别当键接到N-2位上L为亚
甲基时，便得到更佳一类。
本发明的第二方面是提供式Ⅱ的中间体化合物
式中：
R1是C1-C3烷基;
R2是C1-C6烷基或C1-C3链烯基;
R3是氢原子，氯，溴，硝基或式-NRaRb的基，其中Ra和Rb可相同或不同，其为氢原子，C1-C4烷基，苯基，苄基或C1-C4酰基;
R4和R5可相同或不同，其为氢原子或C1-C3烷基;
W是1至6;
Z是O，S或式-NRe的基（其中Re是氢原子，C1-C4烷基，苯基，苄基或C1-C4酰基）;
n是0至6
RcRd可相同或不同，其为氢原子，羟基，卤或式-O-（C1-C6烷基）的基团;
[Tet-L-B-]是下式的二取代的1H-或2H-四唑基环
式中：
L是1）C1-C10亚烷基;或
2）下式的基团
式中Y是1至3和苯基环亦键接于B上，
B是1）氰基;
2）卤;或
3）式-COOR6的基（其中R6是乙基或一个羧基保护基）。
本文中所用术语“羧基保护基”和“保护的羧基”是指在该化合物上进行其它官能团反应时，通常用来封闭或保护羧酸官能团的一种羧酸取代基。这些羧酸保护基的例子包括叔丁基，4-甲氧基苄基，二苯甲基，苄基，对硝基苄基，2，4，6-三甲氧基苄基，三苯甲基，4-甲氧基三苯甲基，4，4′-二甲氧基之苯甲基，4，4′，4″-三甲氧基三苯甲基等基团。对具体使用哪种羧基保护基要求并不严格，只要在以后式Ⅰ最终产物和式Ⅱ中间体的其它位置上进行反应（如烷基化）的条件下，所衍生的羧酸能够稳定，以及从相应位置除去保护基时不影响该分子中的其余部分即可使用。较好的羧基保护基包括苄基，二苯甲基，对硝基苄基和4-甲氧基苄基，并且其中最好为二苯甲基和对硝基苄基。本术语还进一步包括用于
杂环领域中相类似的羧基保护基。在E.Haslam的“有机化学中的保护基”第五章，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，N.Y.，1973，以及T.W.Greene的“有机合成中的保护基”中第五章，John Wiley和Sons，New York，N.Y.，1981，对这些基团的进一步例子进行了描述。
当属于下列情况时，得到式Ⅱ中间体化合物的较佳一类：
R1是甲基;
R2是正丙基;
R3，R4，R5，Rc和Rd各为氢;
Z为0;
W为1;
n为0或1;
[Tet-L-B]为下式的双取代1H-或2H-四唑基环：
L是1）C1-C6亚烷基;或
2）下式的基团
或中Y是1（并且苯基键接于B上）;和B是氰基，溴或乙基酯。
从上述中间体的较佳类中，得到最有用的各类的中间体。其中第一类为B是氰基，第二类中B为乙基酯和第三类的B为溴。这三类中规定n都等于1;因此内四唑基环的5位是通过一个亚甲基键接到内苯基环上。
在上述氰基中间体（B为氰基）类中含有二种更佳类。一类的内连接基L为直链C1，C3或C4亚烷基[分别为亚甲基，1，3-亚丙基或1，4-亚丁
基]，其中L基是键接在内四唑基环的N-1位置上。氰基中间体的另一较佳类为L是亚甲基，1，3-亚丙基，1，4-亚丁基，1，5-亚戊基，1，6-亚己基或2，2-二甲基-1，4-亚丁基（其中B键接在1，4-亚丁基的C-1位置上），或L为下式的基团：
（其中苯基环键接于B），以及L的另一端又键接在内四唑基的N-2位上。在氰基中间体的后一类中，L为直链C3亚烷基（即1，3-亚丙基）的化合物为特别有用。
在上述（最适用）类的乙基酯中间体（即B为乙基酯）的较佳类中，L为C1，C3或C4直链亚烷基（即亚甲基，1，3-亚丙基或1，4-亚丁基），并且更佳类为上述定义的L基的一端是键接到内四唑基环的N-2位置上。
上述最适用类的第三类为溴代的中间体（B为溴）。在这类中，其中L为1，3-亚丙基，1，5-亚戊基或1，6-亚己基的化合物为较佳化合物，特别当这些L的一端键接在内四唑环的N-2位上则更佳。当L为1，3-亚丙基，并且它的一端键接在内四唑的N-1位上时，这类溴代化合物也为较好的一类。
本发明的第三方面是提供制备按式Ⅰ化合物的方法。
用本技术领域已知的方法，可由中间体直接合成式Ⅰ最终化合物。例如，将B为卤的式Ⅱ的中间体转化成氰基中间体（B二氰基）或转化为其中A为-NRfRg胺基团或硫醚基-S-Rn的最终产物。例如在SN2条件下，卤代中间体可同亲核氰化物阴离子源反应。通常，在一种极性非质子传递溶剂（如二甲基亚砜或N，N-二甲基酰胺）中，优选条件是于高温（50℃至混合物的回流温度，当然也可使用室温），由氰化钠和氰化钾（通常使用过量）与该卤代中间体反应。
通过同相应的烷基，苯基或苄基硫醇反应，能把该卤代中间体转变成巯基最终产物。该反应是在极性非质子传递溶剂例如二甲基亚砜中进行，并且可选择加热条件下进行。在相似的条件下，能从该卤代中间体合成得到该种“胺”最终产物（A＝-NRfRg）。这可在一种非质子传递溶剂（如乙腈）中和低温条件下，把相应的胺（或酰胺）HNRfRg同卤代中间体（最好胺为大量过量）化合来实现。
由卤代中间体合成得到的巯基最终产物能用一种温和氧化剂转化成相应的亚砜和砜（分别是q为1或2的式Ⅰ化合物）。可选择高碘酸钠作为合成亚砜化合物的试剂。将高碘酸盐试剂和硫化物最终产物在极性并通常为非质子传递溶剂（如水/甲醇混合物）中，室温或更低温进行搅拌。过酸是将硫化物最终产物转化为砜最终产物的有效试剂，先将硫化物溶于一种惰性溶剂（如氯代烃，尤其是二氯甲烷）中，然后慢慢加入过酸，诸如间氯过苯甲酸，混合物在室温搅拌。其中所用过酸稍微过量较好。
式Ⅱ的氰基是中间体（B为氰基）能用本技术领域已知方法转化成5-（四唑基）最终产物（A为5-（四唑基），可以是1H-或2H-异构体或其混合物）或羧基最终产物（或其盐）。于是在非反应高沸点溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺（DMF）中，较好于约60℃至约125℃温度用碱金属叠氮化物如叠氮化钠，氯化铵和（任选的）氯化锂处理氰基中间体。另外也可以将溶剂如四氢呋喃，二甲氧基乙烷，二乙氧基乙烷等中的叠氮三正丁基锡或叠氮四甲基鈲盐用来代替叠氮化碱金属，氯化铵，氯化锂和DMF。
如上所指，氰基中间体水解是合成羧基最终产物（A为羧基的式Ⅰ化合物）的方法之一，该水解反应通常包括在有碱如氢氧化钠或钾存在下，于含水醇中加热氰基衍生物。另一种合成羧基最终产物的方法是将酯中间体（B为式-COOR6基的式Ⅱ）水解。例如，在高温（如50℃至混合物的回流温度）用氢氧化钠或钾水溶液处理乙基酯中间体（R6为乙基）。通
过酸化反应混合物（经冷却）能分离得到该游离酸最终产物，例如用5N盐酸进行酸化。如果R6是羧基保护基，可采用本技术领域已知的方法将之除去。例如可通过在强酸如三氟乙酸或乙酸中加热该种酯来去除二苯甲基酯。按一般方法，把该游离酸和适当的碱反应能制得该羧酸最终产物的盐。
采用常规的手段，较好用色谱法能从上述反应物中分离出所需产物。其中使用柱色谱法较好，并且采用高压二氧化硅柱色谱法是纯化最终产物的最有效方法。
能由多种方法制得式Ⅱ中间体。为方便起见，按内四唑取代的二大类方式，讨论下述的合成。第一类反应（“类别1反应”）合成得到的中间体中，[Tet-L-B-]（内四唑）是在5位上键接到内连接基，并用下式表示：
在第二类反应（“类别2”）所合成的中间体中，[Tet-L-B]的构型恰好相反，其结构如下：
类别1反应具有二大种类，一种是当四唑已经是分子中的其余部分时，对内四唑进行烷基化;第二种涉及通过将二个另外的完整亚基（一个含有苯酮，另一个含有内四唑环）化合，得到内连接基。
下面的路线1描述第一类反应，为简便起见称作为“中心一四唑烷基化”：
路线1
在上述路线中，R1至R5，Rc，Rd，Z，B，L，W和n的定义同式Ⅱ。“X”为SN2反应的好的离去基团，较好为氯或溴（注意作为起始物质的四唑也能够是2-H异构体，或1H-或2H-异构体的碱金属盐）。
在上面所描述的反应中，通常使用约等摩尔量的起始物质和试剂，也可以摩尔比不等，尤具一烷基化剂过量条件下更便于进行该反应。该反应最好在一种极性非质子传递溶剂中，使用该四唑起始物质的碱金属盐，或在有碱如碱金属氢氧化物存在下进行。较佳反应条件包括采用在二甲基甲酰胺或四氢呋喃中的单取代四唑（4）的钠盐，以及于例如丙酮或甲基乙基酮溶液中的碳酸钾，或于乙腈和六甲基磷酰胺的混合物中，当离去基团为溴时，可加入具催化效能用量的碘化物盐如碘化钾来加快反应。反应温度为室温左右至反应混合物的回流温度左右。当采用高温时，通常反应在1至4小时完成。
由路线1所描述的中心四唑烷基化得到该中间体的N-1和N-2（内）四唑异构体。可以在任一中间步骤或制得最终产物时用标准技术分离这些异构体。这些分离技术包括分级结晶法或较佳的柱色谱法，例如使用高压液相色谱法。
两种类别1反应的第二类见下面路线2描述
线路2
在路线2中，R1至R5，Rc，Rd，W，Z，n和L的定义如同式Ⅱ。B为氰基或式-COOR6的基。X为SN2反应条件下的好的离去基团，尤其为氯或溴。
在上面的路线Ⅱ所描述的反应中，通常使用等摩尔量的苯某酮作用物和四唑前体，但不等的化学计量也能完成反应。本反应最好在非反应溶剂如酮（尤其是丙酮或甲基乙基酮）或二甲基甲酰胺中，有碱（较好是碱金属氢氧化物或碳酸盐，最好是碳酸钾）存在下进行。特别当X为氯时，可加入催化剂如碘化钾或钠来加快反应速度。另外的方式是将乙醇和与四唑前体等当量的氢氧化钠作为路线Ⅱ中的反应介质。该反应可以在约室温至反应混合物的沸点温度进行，并且在室温反应较好。
下面的路线3和4给出类别2反应的两大类型（即反应产物中的内四唑是通过N-1或N-2位键接到内连接基上）。
在这第一类型反应中，是用其余的内连接基（键接于苯某酮）来烷基化内四唑。用下面路线3描述该内四唑的烷基化反应：
路线3
在路线3中制得内四唑的N-1和N-2异构体。n为1至6，此处用于式Ⅱ部分的全部其它符号的定义同以前的式Ⅱ。在新电子试剂的连接基团上的“X”是良好的SN2离去基团，X较好为氯或溴。
在路线3的烷基化中，虽然能用不等摩尔量的亲电子的连接试剂和四唑亲核试剂，但通常采用等摩尔量。反应中使用极性非质子传递溶剂如酮类（丙酮，甲基乙基酮），使用甲基乙基酮较好。为能在原处把四唑转化成阴离子形式，加进一种至少与四唑亲核剂等摩尔量的一种弱碱（例如碳酸钠或钾）。当离去基团X为溴时，较好是加入具催化效能用量的碘化钾或钠。反应进行的温度为约25℃至混合物的回流温度。反应一般进行2小时即完成。较好使用二氧化硅柱色谱分离四唑产物的异构体，并且最好使用高压液相色谱（含乙酸乙酯的己烷和含1%乙酸或甲醇的二氯甲烷进行梯度洗脱）。
第二类型的类别Ⅱ反应是胺的酰化，将所得酰胺脱水得偕氯代亚胺随后是环化偕氯式亚胺得到四唑共三步骤反应。反应步骤如路线4：
路线4
在路线4中，只制备得到内连接基键在N-1位的中间体。上面所用的以及用于式Ⅱ中间体的有关符号同式Ⅱ之定义。
于标准的Schotten-Baumann条件（即含水碱性条件）下进行胺的乙酰化反应。反应中较好使用等摩尔量的胺前体和酰基氯（该酰基氯是临到使用前，用标准方法由酸直接制得，并且无需进一步纯化）。反应温度一般为约0℃。通常约4小时便能反应完全。产物的分离一般使用高压液相色谱（硅胶柱，用甲苯/乙酸乙酯洗脱）。
在有螯合碱如吡啶存在下，用亚硫酰氯或光气对所得氰基酰胺进行脱水反应，得到偕氯代亚胺。通常也是使用等摩尔量的氰基酰胺和SOCl2或COCl2。反应较好在干燥、惰性气体气氛中进行。通常所用的溶剂是
高极性非质子传递溶剂例如醚（如乙醚或二甲氧基乙烷），并且是在0℃至约室温搅拌进行反应。所得的偕氯代亚胺无需再纯化。
在最后一步反应中，使用碱金属叠氰化物将偕氯化亚胺环化成为四唑。该反应条件就是将式Ⅱ的氰基中间体（B＝氰基）转化成式Ⅰ四唑最终产物（A＝（5-四唑基））的条件。
在上面的路线1至4中，许多试剂和起始物质均为本技术领域已知的，并且有一些是商售的。例如，在Marshall等人的美国专利号4，661，505（1987年4月28日公布），Goldsworthy等人的美国专利号4，595，540（1986年6月17日公布），R.D.Dillord.EPO专利申请公开号132.366（1985年1月30日公开）和EPO专利申请公开号28，063;110，541;132，124和146，333中，对许多不同的前体，起始物质和试剂进行了讨论，这些文献都列为本文的参考。
更具体地讲，可按路线5所给的方法合成路线2的四唑亲核试剂的前体：
路线5
在路线5中，Z，Rc，Rd，n，L和B定义同式Ⅱ。按需要，X是好的离去基团，例如为氯或溴，p为羟基，硫醇或氨基保护基。
在路线5中，第一步是对四唑进行烷基化反应得到受保护的四唑亲核试剂的N-1和N-2异构体混合物。然后除去羟基，硫醇或氨基保护基，得到所需的亲核的四唑。各种保护基和除去和取代它们的方法都是本技术领域已知的，并可见于这方面的权威性著作如T.W.Greene，“有机合成中的保护基”，John Wilog和Sons，New York，1981。
用于类别Ⅱ反应的大多数前体也能按本技术领域的已知方法制备。在路线3和路线4中采用下式Ⅳ的前体。
其中除G为氯，溴或氨基外，其它所有符号定义均同路线3和4（Ⅳ中用括号括住的部分在下面路线6中用符号[“中心”]表示）。路线6给出式Ⅳ前体的合成：
7）[中心]-（CH2）n-卤（“亲电子连接剂”）
9）[中心]-（CH2）n-NH2（“胺前体”）
在路线6中，苯某酮作用物和羟烷基四唑前体中的各符号同路线2。并且，可按路线2的反应条件合成羟烷基中心。当然，在不应反应的羟基例如-（CH2）n-基的羟基上的烷基化将形成一些不期望的副产物。用本技术领域皆知的方法可将羟基转化成卤和将卤转化成伯胺基团（例如可参见Gabriel合成）。
路线7描述路线3中的四唑亲核试剂的合成。
路线7
在路线7中，L同式Ⅱ中的定义，B为式-COOR6的基或氰基。反应中所采用的条件同式Ⅱ氰基中间体转化成式Ⅰ四唑最终产物（A＝5-（四唑基）的用的条件相似（当上述的B也为氰基时，就需要用相对于叠氮化锡试剂来说更大量的氰基前体）。
本发明的第四方面是提供使用式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐来治疗哺乳动物遭受或易感白三烯过量释放引起的各种症状。
式Ⅰ化合物能用于有效治疗的状症包括由白三烯C4，D4或E4过量释放为特征的临床症状，这些症状包括直接型的过敏性反应如气喘，由于本发明所描述的化合物具有对抗白三烯的功能，所以它们还能缓解慢性支气管炎和囊纤维变性以及可能的风湿性关节炎症状。本化合物还能起到抑制白三烯对心血管的作用，从而它们能用来治疗休克和心脏局部缺
血疾病。
对白三烯所用术语“过量释放”是指足够引起与该白三烯量有关的具体症状的白三烯量。可以认为白三烯量是否过量取决于诸类因素，包括具体涉及的白三烯类别，引起具体症状的所需白三烯量和哺乳动物的种属。本技术领域人员可以理解到，用式Ⅰ化合物治疗由于白三烯过量释放为特征所引起哺乳动物遭受的或易感的症状，可通过测定症状的消退或防止来判断。式Ⅰ化合物可达到格外高的血含量。
下面的试验程序用来显示本发明的最终产物对白三烯的对抗作用。
用断头术杀死体重200-450g的雄性Hartley豚鼠。取出末端回肠部分，清理其腔部，并把该组织体分成每节2.5cm。把回肠封芷于10ml组织浴中，该组织浴是含有下列组分（m mole/L）的克雷布斯-碳酸氢盐溶液：KCl，4.6;CaCl2·2H2O，1.2;KH2PO4，1.2;MgSO4·7H2O，1.2;NaCl，118.2j NaHCO3，24.8和葡萄糖，10.0。浴液维持在37℃并通入95%氧气和5%CO2气体。另外，该缓冲液中还含有用于降低回肠自发活性的1×10-6M阿托品。用Grass FTO3C力位移转换器进行各向等量测量并按力的克数变化由Grass多图线描记器进行记录。把0.5g的被动力施加到组织上，经过一个适当的平衡期间后，获得对纯LTD4的单个次最大对照响应。接着将该回肠暴露于实验药品5分钟，把对照浓度的LTD4加入组织浴中。对于在有药或无药存在条件下回肠的响应进行比较。使用在单一回肠上的2-4种不同浓度的实验化合物，获得各种程度的LTD4对抗作用。使用线性回归法，从这些数据内推得到对LTD4响应产生50%抑制（-LogIC50）的对抗剂浓度。
对于本系列中的一些药物，我们较详细地分析了其对LTD4的对抗作用。在这些实验中，获得在豚鼠回肠和气管中对LTD4的累积浓度响应曲线。然后，用各种浓度的实验药物进行30分钟保温。然后在有对抗剂的存在下，重新测得对LTD4的浓度响应曲线。在单个组织中只用一种浓度
的对抗剂。借助Furthgott方法[Ann.N.Y.Acad.Sci.，139，553（1967）]，按下面公式计算KB值：
KB＝ ([对抗剂])/(剂量比-1)
剂量比是指在有对抗剂存在下，能引起50%的最大响应（ED50）所需显效药浓度与无对抗剂存在下的ED50的比值。用计算机和数字绘图机进行该计算。在下表中给出一些化合物的离解KB的负对数（“pKB”）。
表Ⅰ中列出在这两种试验程序中的式Ⅰ化合物的试验数据。
表Ⅰ
抑制由LTD引起回肠收缩的百分率
实验例号 -LogIC50pKB
15 - 6.65
16 6.01
17 - 6.45
21 7.76 -
22 7.93 -
23 7.85 -
24 8.42
25 7.72 -
26 8.09 -
27 - 7.38
28 - 7.70
29 - 7.64
表Ⅰ（续）
实施例号 -logIC50pKB
31 7.55 -
32 7.24 -
33 7.70 -
34 7.26 -
35 7.93 -
36 - 7.63
37 - 6.37
38 - 7.90
39 - 6.50
40 - 6.37
本发明的第五方面是提供一种药物配方，其中包括式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐与一种或多种药物上可接受的载体或用于稀释的稀释剂相组合。
本发明的化合物或配方可按下列方式给药，即口服，直肠途经，局部，肠胃外，例如注射和连续或不连续的静豚注射，采用的剂型例如片剂，锭剂，舌下片剂，香囊，扁囊剂，酏剂，悬浮液，气雾剂，软膏剂，例如在合适基质，软和硬明胶囊中含有1至10%重量的活性化合物，栓剂，在生理学上可接受介质中的可注射液和悬浮液，以及吸附于载体物质上的无菌包装粉剂（用于配制注射溶液）。优选方式是提供剂量形式的组合物，较好是每一剂量含约5至500mg（在用肠胃外或吸入剂给药方式时，约5-50mg;在口服或直肠给药时，约25至500mg）式Ⅰ化合物。为达到有效治疗亦即获得对抗白三烯作用，式Ⅰ化合物的每天给药剂量从约0.5至300mg/Kg，较好是0.5至20mg/Kg。当然可理解到，式Ⅰ化合物的实际给药量将决取于于医生根据有关的因素作出的决定，其中包括需治疗的症状，给药化合物的选择和给药途径的选择。因此可见，不能认为上面所述较佳剂量范围对本发明范围的限制。
本发明的药物配制剂一般由至少一种式Ⅰ化合物同一种载体混合而组成，或由载体稀释，或由可食用载体包封或包围制成囊，香囊，扁囊剂，纸或其它形状制剂或用一次性容器如安瓿。载体（或稀释剂）可以是固体，半固体或液体物质，他们用作为活性治疗物质的赋形剂，媒介质或介质。在本发明的药物配方中，使用的一些药物上可接受的载体例子有：乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露醇，丙二醇，液体石蜡，白色软石蜡，高岭土，烘制的二氧化硅，微晶纤维素，硅酸钙，硅石，聚乙烯基吡咯烷酮，动物脂（Cetortearyl）醇，淀粉改性淀粉，阿拉伯树胶，磷酸钙，可可酯，乙氧基酯，可可油，花生油，藻酸盐，黄蓍胶，明胶，糖浆，甲基纤维素，聚氧乙基脱水出梨醇单月桂酸酯，乳酸乙酯，
羟基苯甲酸甲酯或丙酯，脱水山梨醇三油酸酯，脱水山梨醇倍半油酸酯和油醇，以及推进剂如三氯代一氟甲烷，二氯代二氟甲烷和二氯代四氟乙烷。在片剂中，可加入润滑剂来防止粉状组分在制片机的模具中和冲头上粘附和粘结，为此可使用如硬酯酸铝，镁或钙，滑石粉或矿物油等润滑剂。
本发明的较佳药物制剂为囊，片剂，栓剂，注射液，乳膏和软膏。用于吸入使用时，更佳制剂形式如气雾剂用于口服，溶剂则用于静脉注射。
本发明的较佳药物制剂包含治疗有效量的较佳的式Ⅰ化合物和一种药物上可接受的载体，其中，大多数较佳制剂是包含治疗有效量的实施例24的化合物（或其药物上可接受的碱加成盐）或实施例24化合物的钠盐和一种药物上可接受的载体。
哺乳动物遭受或易感由释出自三烯C4，D4或E4为特征而引起的任何症状的较佳治疗方法包括：把对抗白三烯有效量的实施例24化合物（或其药物上可接受的盐），实施例24化合物的钠盐或按本方法制得的较佳式Ⅰ化合物，给药于需医治的哺乳动物。
下面的实施例和制备方法是用来进一步阐明本发明，因此本发明并非仅仅限定在下面实施例所涉及的范围内。
在下面的实施例和制备方法中，烷点，核磁共振光谱，高压液相色谱，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，甲基乙基酮，1，2-二甲氧基乙烷和六甲基磷酰胺分别简写为m.p.，n，m，r.，HPLC，EA，DMK，DME和HMPA（报道的熔点未经校正）。
由General Electric QE-300，300MHz仪器或Bruker 270 MHz仪器获得核磁共振光谱。HPLC数据是由装有PREPPAR
500二氧化硅色谱柱的Waters Associater Prep
500制备色谱仪所获得。
实施例1
5-[（4-（（4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯基）甲氧基）苯基）甲基]-2H-四唑-2-（5-戊酸）乙酯和相应的1H-四唑-1-异构体
将1-[2-羟基-3-丙基-4-（（4-（1H-四唑-5-基甲基）苯氧基）甲基）苯基）乙酮钠盐（15.0g，0.038ml）溶于DMF（150ml）中，加入5-溴代戊酸乙酯（22.99g，0.11mol），并且室温搅拌该混合液2天。将反应混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取三次。乙酸乙酯萃取液用盐水洗涤和硫酸钠干燥。真空浓缩滤液，浓缩物经用硅胶柱的HPLC纯化（甲苯∶乙酸乙酯，9∶1，恒溶剂洗脱）得11.8g的2H-四唑-2-异构体。然后改变用7∶3的甲苯∶乙酸乙酯混合物洗脱，得4.0g的1H-四唑-1-异构体。2H-四唑-2-异构体具有下列性质：n.m.r.（300 MHz，CDCl3）δ：1.0（t，3H）;1.24（t，3H）;1.6（m，4H）;2.04（m，2H）;2.36（t，2H）;2.6（s，3H）;2.61（m，2H）;4.13（q，2H）;4.2（s，2H）;4.6（t，2H）;5.08（s，2H）;6.9（d，2H）;7.0（d，1H）;7.25（d，2H）;7.6（d，1H）;12.66（s，1H）.
C27H35N4O5分析：
理论值：C，65.57;H，6.93;N，11.33;
实测值：C，56.64;H，6.92;N，11.54。
1H-四唑-1-异构体：
n.m.r.（300 MHz，CDCl3）δ：1.0（t，3H）;1.24（t，3H）;1.6（m，4H）;1.8（m，2H）;2.25（t，2H）;2.64（s，3H）;2.7（m，2H）;4.12（m，4H）;4.24（s，2H）;5.08（s，2H）;6.91（d，2H）;7.0（d，1H）;7.14（d，2H）;7.62（d，2H）;12.66（s，1H）.
C27H35N4O5分析：
理论值：C，65.57;H，6.93;N，11.33;
实测值：C，65.77;H，7.03;N，11.31.
实施例2
5-[（4-（（4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯基）甲氧基）苯基）甲基]-2H-四唑-2-（4-丁酸）乙酯和相应的1H-四唑-1-异构体
按实施例1相类似的操作，进行下面各给定量试剂的反应：
1-（2-羟基-3-丙基-4-（（4-（1H-四唑-5-基甲基）苯氧基）甲基）苯基]乙酮钠盐（15.0g，0.38mol）;
4-溴代丁酸乙酯（21.4g，0.11mol）和DMF（150ml）。
分离粗制产物并按常规方式经色谱纯化得11.2g2H-四唑-2-异构体：
n.m.r.（300 MHz，CDCl3）δ：1.0（t，3H）;1.25（t，3H）;1.6（m，2H）;2.35（m，4H）;2.63（s，3H）;2.7（m，2H）;4.13（q，2H）;4.18（s，2H）;4.64（t，2H）;5.06（s，2H）;6.9（d，2H）;7.0（d，1H）;7.15（d，2H）;7.6（d，1H）;12.66（s，1H）.
C26H32N4O5分析：
理论值：C，64.98;H，6.71;N，11.66;
实测值：C，65.13;H，6.63;N，11.50.
经色谱分离还得到4.8g 1H-四唑-1-异构体：
n.m.r.（300 MHz，CDCl3）δ：1.0（t，3H）;1.26（t，3H）;1.6（m，2H）;2.06（m，2H）;2.32（t，2H）;2.62（s，3H）;2.64（m，2H）;4.14，（q，2H）;4.26（m，4H）;5.08（s，2H）;6.92（d，2H）;7.0（d，1H）;7.16（d，2H）;7.6（d，1H）;12.66（s，1H）.
C26H32N4O5分析：
理论值：C，64.98;H，6.71;N，11.66;
实测值：C，64.91;H，6.74;N，11.61.
实施例3
5-[（4-（（4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯基）甲氧基）苯基）甲基]-2H-四唑-2-（2-乙酸）乙酯和相应的1H-四唑-1-异构体
按实施例2的类似操作，进行下面各给定量试剂的反应：
1-[2-羟基-3-丙基-4-（（4-（1H-四唑-5-基甲基）苯氧基）甲基）苯基]乙酮钠盐（15.0g 0.38mol）;2-溴代乙酰乙酯（19.4g，0.11mol）和DMF（150ml）。
按同前操作和色谱法纯化得8.2g 2H-四唑-2-异构体：
n.m.r.（270 MHz，CDCl3）δ：1.0（t，3H）;1.31（t，3H）;1.6（m，2H）;2.6（s，3H）;2.64（m，2H）;4.24（s，2H）;4.26（q，2H）;5.05（s，2H）;5.35（s，2H）;6.88（d，2H）;7.0（d，1H）;7.23（d，2H）;7.58（d，1H）;12.66（s，1H）.
C24H28N4O5分析：
理论值：C，63.70;H，6.24;N，12.38;
实测值：C，61.91;H，6.23;N，11.97.
经色谱法纯化还得到8.2g 1H-四唑异构体：
m.p.：105℃;n.m.r.（270 MHz，CDCl3）δ：0.9（t，3H）;1.12（t，3H）;1.5（m，2H）;2.63（s，5H）;4.05（q，2H）;4.26（s，2H）;5.12（s，2H）;5.5（s，2H）;6.95（d，2H）;7.04（d，1H）;7.2（d，2H）;7.8（d，1H）;12.7（s，1H）.
C26H32N4O5分析：
理论值：C，63.70;H，6.24;N，12.38;
实测值：C，63.50;H，5.96;N，12.39.
实施例4
5-[（4-（（4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯基）甲氧基）苯基）甲基]-2H-四唑-2-乙腈和相应的1H-四唑-1-同型物
在THF（200mol）中加入1-[2-羟基-3-丙基-4-（（4-（1H-四唑-5-
基甲基）苯氧基）甲基）苯基]乙酮钠盐（17.3g，0.045mol），经搅拌5分钟得胶态混合物。加入0.5N氢氧化钠（1-2ml）将胶态物溶解。然后加入2-溴代乙腈（6g，0.5mol，3.5ml），所得反应溶液在搅拌下加热回流3小时。过滤收集沉淀物，真空浓缩滤液。将剩余物溶于乙酸乙酯。将乙酸乙酯液依次用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩滤至干。剩余物经硅胶柱HPLC色谱纯化，先用甲苯洗脱，初洗脱化合物分出后，用9∶1的甲苯∶乙酸乙酯混合液洗脱，得到
2H-四唑-2-异构体6.9g：
m.p.101-103℃;n.m.r.（300 MHz，CDCl3）δ：1.0（t，3H）;1.6（q，2H）;2.6（s，3H）;2.7（t，2H）;4.2（s，2H）;5.1（s，2H）;5.5（s，2H）;6.9（d，2H）;7.0（d，1H）;7.25（d，2H）;7.6（d，1H）;12.7（s，1H）.
C22H23N5O3分析：
理论值：C，65.17;H，5.72;N，17.27;
实测值：C，65.61;H，5.56;N，17.16.
及1H-四唑-1-异构体8.6g：
m.p.89-92℃;n.m.r.（300 MHz，CDCl3）δ：1.0（t，3H）;1.6（q，2H）;2.65（s，3H）;2.7（t，2H）;4.4（s，2H）;5.0（s，2H）;5.1（s，2H）;7.0（d+d，3H）;7.2（d，2H）;7.6（d，2H）;12.7（s，1H）.
C22H23N5O3分析：
理论值：C，65.17;H，5.72;N，17.27;
实测值：C，65.34;H，5.83;N，17.02.
实施例5
5-[（4-（（4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯基）甲氧基）苯基）甲基]-2-（3-溴丙基）-2H-四唑和相应的1-异构体
将1-[2-羟基-3-丙基-4-（（4-（1H-四唑-5-基甲基）苯氧基）甲基）苯基]乙酮钠盐（15g，0.039mol）加入THF（150ml）中，然后加入极少量的1N氢氧化钠溶液以促进溶解，再加入1，3-二溴丙烷（12.12g，0.06mol）。在室温搅拌反应溶液24小时后，进行真空浓缩。将水加进浓缩物中，所得混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用水洗，硫酸钠干燥，过滤和浓缩。所得剩余经硅胶柱HPLC纯化，用9∶1的甲苯∶乙酸乙酯混合物洗脱得3.0g浅黄色油状的上述产物的2H-四唑-2-异构体。
C23H25N4O3Br分析：
理论值：C，56.68;H，5.58;N，11.50;
实测值：C，56.84;H，5.77;N，11.59.
n.m.r.（300 MHz，CDCl3）δ：1.0（t，3H）;1.6（q，2H）;2.5（q，2H）;2.6（s，3H）;2.65（t，2H）;3.4（t，2H）;4.2（s，2H）;4.75（t，2H）;5.15（s，2H）;6.9（d，2H）;7.0（d，1H）;7.3（d，2H）;7.6（d，1H）;12.7（s，1H）.
经上述色谱法分离还得到2.0g 1H-四唑-1-异构体：
n.m.r.（300 MHz，CDCl3）δ：1.0（t，3H）;1.6（q，2H）;2.3（q，3H）;2.6（s，3H）;2.6（t，2H）;3.3（t，3H）;4.3（s，2H，t，2H）;5.1（s，2H）;6.9（d，2H）;7.0（d，1H）;7.15（d，2H）;7.6（d，1H）;12.7（s，1H）.
C23H25N4O3Br分析：
理论值：C，56.68;H，5.58;N，11.50;
实测值：C，58.60;H，5.91;N，11.93.
实施例6
5-[（4-（（4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯基）甲氧基）苯基）甲基]-2H-四唑-2-（4-丁腈）和相应的1-异构体。
按实施例4相似的操作，将1-[2-羟基-3-丙基-4-（（4-（1H-四唑-5-基甲基）-苯氧基）甲基）苯基]乙酮钠盐（17.3g，0.045mol）溶于THF（200ml），接着加入0.5N氢氧化钠（1ML）。再加入4-溴丁腈17.4g，0.05mol），将反应混合物在搅拌下回流过夜。过滤反应混合物，真空浓缩所得滤液。将剩余物溶于乙酸乙酯。所得溶液经水洗，硫酸钠干燥和过滤后，进行真空浓缩。剩余物经硅胶柱HPLC纯化，用从甲苯至8∶2的甲苯∶乙酸乙酯进行梯度洗脱得9.9g 2H-四唑-2-异构体：
m.p.82-84℃;n.m.r.（300 MHz，CDCl3）δ：1.0（t，3H）;1.6（q，2H）;2.4（m，2H）;2.5（m，2H）;2.6（s，3H）;2.7（t，2H）;4.2（s，2H）;4.7（t，2H）;5.1（s，2H）;6.9（d，2H）;7.0（d，1H）;7.3（d，2H）;7.6（d，1H）;12.7（s，1H）.
C24H27N5O3分析：
理论值：C，66.50;H，6.28;N，16.16;
实测值：C，66.76;H，6.41;N，16.29.
色谱法纯化还得到油状的6.2g 1H-四唑-1-异构体：
n.m.r.（300 MHz，CDCl3）δ：1.0（t，3H）;1.6（q，2H）;2.1（m，2H）;2.4（t，2H）;2.65（s，3H）;2.7（q，2H）;4.25（t，2H）;4.3（s，2H）;5.1（s，2H）;6.9（d，2H）;7.0（d，1H）;7.1（d，2H）;7.6（d，1H）;12.7（s，1H）.
C24H27N5O3分析：
理论值：C，66.50;H，6.28;N，16.16;
实测值：C，67.12;H，6.28;N，15.75.
实施例7
5-[4-（（4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯基）甲氧基）苯基]-2H-四唑-2-（4-丁腈）
将1-[2-羟基-3-丙基-4-[[4-（1H-四唑-5-基）苯氧基）甲基]苯基]乙酮（10g，0.026mol）加入丙酮（100ml）中，然后再加入过量的碳酸钾（固体）。将反应混合物搅拌30分钟后，加入4-溴丁腈（4.4g，0.03mol）。在室温搅拌该反应混合物并过夜，加入水，所得混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取物用水洗，硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。剩余物经硅胶柱HPLC纯化，用9∶1的甲苯∶乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物：
m.p.108-110℃：n.m.r.（300 MHz，CDCl3）δ：1.0（t，3H）;1.6（m，2H）;2.4-2.6（m，4H）;2.6（s，3H）;2.7（t，2H）;4.8（t，2H）;5.2（s，2H）;7.0（m，3H）;7.6（d，1H）;8.1（d，2H）;12.7（s，1H）.
C23H25N5O3分析：
理论值：C，65.86;H，6.01;N，16.70;
实测值：C，66.16;H，6.27;N，16.05.
实施例8
5-[（4-（（4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯基）甲氧基）苯基）甲基]-2H-四唑-2-（5-戊腈）和相应的1H-四唑-1-异构体
按实施例6的相似操作，进行下面给定量试剂的反应：
1-[2-羟基-3-丙基-4-（（4-（1H-四唑-5-苯甲基）苯氧基）甲基）苯基]乙酮钠盐（17.3g，0.045mol）;THF（200ML）;0.5N氢氧化钠溶液（1ml）以及5-溴代戊腈（8.1g，0.05mol）;
经常规操作后，对剩余物进行硅胶柱HPLC色谱纯化，用从纯甲苯至7∶3甲苯∶乙酸乙酯进行梯度洗脱，得油状的2H-四唑-2-异构体（9.5
g）：
n.m.r.（300 MHz，CDCl3）δ：1.0（t，3H）;1.6-1.8（m，6H）;2.2（q，2H）;2.4（t，2H）;2.6（s，3H）;2.7（t，2H）;4.2（s，2H）;4.6（t，2H）;5.1（s，2H）;6.9（d，2H）;7.0（d，1H）;7.2（d，2H）;7.4（d，1H）;12.7（s，1H）.
C25H29N5O3分析：
理论值：C，67.09;H，6.53;N，15.65;
实测值：C，67.32;H，6.48;N，15.68.
还得到油状的1H-四唑-1-异构体（6.7g）：
n.m.r.（300 MHz，CDCl3）δ：1.0（t，3H）;1.5-1.7（m，6H）;1.9（q，2H）;2.3（t，2H）;2.65（s，3H）;2.7（t，2H）;4.1（t，2H）;4.3（s，2H）;5.1（s，2H）;6.9（d，2H）;7.0（d，1H）;7.1（d，2H）;7.6（d，1H）;12.7（s，1H）.
C25H29N5O3分析：
理论值：C，67.09;H，6.53;N，15.65;
实测值：C，67.28;H，6.79;N，15.48.
实施例9
5-[（4-（（4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯基）甲氧基）苯基）甲基]-2-（5-溴代戊基）-2H-四唑
按与实施例5相类似的操作，进行下面给定量试剂的反应。
1-[2-羟基-3-丙基-4-（（4-（1H-四唑-5-基甲基）苯氧基）甲基）苯基]乙酮钠盐（10g，0.026mol）;1，5-二溴戊烷（6.9g，0.03mol）;碳酸钾（5g以及MEK（150ml）。
在室温搅拌上述的反应混合物48小时，如实施例5方式处理和色谱纯化得浅黄色油状的2H-四唑-2-异构体的标题化合物：
n.m.r.（300 MHz，CDCl3）δ：1.0（t，3H）;1.5（m，2H）;1.6（m，2H）;1.9（m，2H），2.0（m，2H）;2.6（s，3H）;2.7（t，2H）;3.4（t，2H）;4.2（s，2H）;4.55（t，2H）;5.1（s，2H）;6.9（d，2H）;7.0（d，1H）;7.3（d，2H）;7.6（d，1H）;12.7（s，1H）.
C25H31N4O3Br分析：
理论值：C，58.25;H，6.06;N，10.87;
实测值：C，58.13;H，6.13;N，10.64.
实施例10
5-[（4-（（4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯基）甲氧基）苯基）甲基]-2H-四唑-2-（6-己腈）
将5-[（4-（（4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯基）甲氧基）苯基）甲基]-2-（5-溴戊基）-2H-四唑（3.9g，0.0075mol）溶于DMSO（30ml），然后加入氰化钾（0.975g，0.015mol）并将该反应混合物在室温以浆状反应6小时。向这浆液中加入水（250ml），所得混合物用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯层并用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。剩余物经硅胶柱HPLC纯化，用9∶1的甲苯∶乙酸乙酯混合物洗脱得2.7g（产率77.1%）的2H-四唑-2-异构体标题化合物：
n.m.r.（300 MHz，CDCl3）δ：1.0（t，3H）;1.5（m，2H）;1.6（m，2H）;1.7（m，2H）;2.05（q，2H）;2.3（t，2H）;2.6（s，3H）;2.7（t，2H）;4.2（s，2H）;4.6（t，2H）;5.1（s，2H）;6.9（d，2H）;7.0（d，1H）;7.3（d，2H）;7.6（d，1H）;12.7（s，1H）.
C28H37N5O3Br分析：
理论值：C，67.66;H，6.77;N，15.15;
实测值：C，67.80;H，6.80;N，14.99.
实施例11
5-[（4-（（4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯基）甲氧基）苯基）甲基]-2H
-四唑-2-（7-庚腈）
按实施矧7的相似方法，使用下面给定量的试剂进行制备：
1-（2-羟基-3-丙基-4-（（4-（1H-四唑-5-基甲基）苯氧基）甲基）苯基]乙酮钠盐（10g，0.026mol）;MEK（100ml）;碳酸钾15g）以及7-溴庚腈（5.7g，0.03mol）。
在室温搅拌上列反应混合物48小时。按一般方法处理该反应混合物。剩余物经硅胶柱HPLC纯化，用甲苯，乙酸乙酯（8∶2）混合物洗脱，得2.7g浅黄色油状的2H-四唑-2-异构体：
n.m.r.
（300 MHz，CDCl3）δ：1.0（t，3H）;1.4（m，2H）;1.5（m，2H）;1.8（m，4H）;2.0（q，2H）;2.3（t，2H）;2.6（s，3H）;2.7（t，2H）;4.2（s，2H）;4.6（t，2H）;5.1（s，2H）;6.9（d，2H）;7.0（d，1H）;7.3（d，2H）;7.6（d，1H）;12.7（s，1H）.
C27H33N5O3分析：
理论值：C，68.19;H，6.99;N，14.73;
实测值：C，68.34;H，7.20;N，14.49.
实施例12
5-[（4-（（4-乙酰-3-羟基-2-乙基苯基）甲氧基）苯基）甲基]-2-（6-溴己基）-2H-四唑
将下面给定量的试剂在丙酮（50ml）中反应：
1-[2-羟基-3-乙基-4-（（4-（（1H-四唑-5-基甲基）苯氧基）甲基）苯基）乙酮（8.5g，0.0241mol）;1，6-二溴己烷（7.32g，0.03mol）以及碳酸钾（5.3g，0.004mol）。
将上述混合物于室温搅拌24小时后，把其倾入水中并用乙酸乙酯萃取。用氢氧化钠稀溶液洗涤乙酸乙酯相，然后硫酸镁干燥和真空浓缩。剩余物经硅胶柱HPLC纯化和先用甲苯再用含5%乙酸乙酯的甲苯混合物
液洗脱。色谱法所收集到的组分含有4g油状的2H-四唑-2-异构体的标题产物：
n.m.r.（300 MHz，CDCl3）δ：1.18（t，3H）;1.32（m，2H）;1.48（m，2H）;1.83（m，2H）;2.0（m，2H）;2.62（s，3H）;2.72（q，2H）;3.38（t，2H）;4.2（s，2H）;4.56（t，2H）;5.06（s，2H）;6.91（d，2H）;7.0（d，1H）;7.24（d，2H）;7.6（d，1H）;12.66（s，1H）.
C25H31N4O3Br分析：
理论值：C，58.75;H，6.00;N，10.82;
实测值：C，58.42;H，6.19;N，10.72.
实施例12A
5[（4-（（4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯基）甲氧基）苯基）甲基]-2-（6-溴己基）-2H-四唑
按与上述实施例12相似的操作，进行下列给定量试剂的反应：
1-[2-羟基-3-丙基-4-（（4-1H-四唑-5-基甲基）苯氧基）甲苯）苯基]乙酮钠盐（7.82g，0.02ml）;1，6-二溴己烷（4.88g，0.02mol）;乙腈（100mol）以及HMPA（50ml）。
在室温搅拌上述混合物48小时，然后按实施例12的操作分离和色谱纯化该粗制产物，得到3.7g 2H-四唑-2-异构体。
n.m.r.（300 MHz，CDCl3）δ：1.0（t，3H）;1.34（m，2H）;1.48（m，2H）;1.6（m，2H）;1.83（m，2H）;2.0（m，2H）;2.6（s，3H）;2.66（m，2H）;3.36（t，2H）;4.2（s，2H）;4.56（t，2H）;5.08（s，2H）;6.9（d，2H）;7.0（d，1H）;7.21（d，2H）;7.6（d，1H）;12.66（s，1H）.
C26H33N4O3Br分析：
理论值：C，58.98;H，6.28;N，10.58;
实测值：C，59.95;H，6.47;N，10.41.
实施例13
5-[（4-（（4-乙酰-3-羟基-2-乙基苯基）甲氧基）苯基）甲基]-2H-四唑-2-（6-庚腈）
将5-[（4-（（4-乙酰-3-羟基-2-乙基苯基）甲氧基）苯基）甲基]-2-（6-溴己基）-2H-四唑（3.7g，0.0072mol）和氰化钠（7.2g）溶于DMSO（25ml）中。在室温搅拌该混合物1小时，然后用水稀释和用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液，并用水洗涤3次，然后硫酸钠干燥，经干燥的萃取液在真空条件下浓缩至干，得到3.2g本标题（2H-四唑）化合物：n.m.r.（300 MHz，CDCl3）δ：1.18（t，3H）;1.36（m，2H）;1.5（m，2H）;1.65（m，2H）;2.02（m，2H）;2.32（t，2H）;2.63（s，3H）;2.72（q，2H）;4.2（s，2H）;4.56（t，2H）;5.06（s，2H）;6.90（d，2H）;7.0（d，1H）;7.26（d，2H）;7.6（d，1H）;12.65（s，1H）.
C26H31N3O3分析：
理论值：C，66.79;H，6.95;N，15.58;
实测值：C，65.54;H，6.23;N，14.26.
实施例14
5-[（4-（（4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯基）甲氧基）苯基）甲基]-2H-四唑-2-（5-（2，2-二甲基戊腈）和相应的1H-四唑-1-异构体
按与实施例11相似的操作，进行下列给定量试剂的反应。
1-[2-羟基-3-丙基-4-（（4-（1H-四唑-5-基甲基）苯氧基）甲基）苯基]乙酮钠盐（9.3g，0.024mol）;MEK（100ml）;碳酸钾（4g，0.024mol）以及（4-氰基-3，3-二甲基）丁基碘（5.7g，0.024mol）。
在室温搅拌上列反应混合物24小时。经过常规的处理后，将剩余物经硅胶柱HPLC纯化（用甲苯∶乙酸乙酯（9∶1）混合物洗脱）得油状的2H-四唑-2-异构体本标题化合物：
n.m.r.（300 MHz，CDCl3）δ：1.0（t，3H）;1.15（s，6H）;1.6（m，2H）;2.1（t，2H）;2.3（s，2H）;2.6（s，3H）;2.7（t，2H）;4.2（s，2H）;4.6（t，2H）;5.1（s，2H）;6.9（d，2H）;7.0（d，1H）;7.3（d，2H）;7.6（d，1H）;12.7（s，1H）.
C27H33N5O3分析：
理论值：C，68.19;H，6.99;N，14.73;
实测值：C，68.40;H，7.27;N，14.51.
上述色谱法纯化还得到油状的本标题化合物的1H-四唑异构体：
n.m.r.（300 MHz，CDCl3）δ：1.0（t，3H）;1.1（s，6H）;1.6（m，2H）;1.7（t，2H）;2.15（s，2H）;2.6（s，3H）;2.7（t，2H）;4.15（t，2H）;4.25（s，2H）;5.1（s，2H）;6.9（d，2H）;7.0（d，1H）;7.2（d，2H）;7.6（d，1H）;12.7（s，1H）.
C27H33N5O3分析：
理论值：C，68.19;H，6.99;N，14.73;
实测值：C，70.28;H，7.29;N，13.42.
实施例15
5-[4-（（4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯基）甲氧基）苯基）甲苯]-2-（3-（二甲氨基）丙基）-2H-四唑
按与实施例7相似的方法，进行下列给定量试剂的反应：
5-[（4-（（4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯基）甲氧基）苯基）甲基]-2-（3-溴丙基）-2H-四唑（3g，0.06mol）;乙腈（50ml）以及二甲胺（大倍数过量）。
将混合物冷却并在0℃搅拌5小时。按实施例14方式分离和色谱纯化粗制产物，不同之处是这里洗脱剂为另外含有0.5%二乙胺的二氯甲烷∶甲醇（9.5∶0.5）混合物。得到2.4g（88%）黄油色状的标题产物（2H-四唑-2-异构体）：
n.m.r.（300 MHz，CDCl3）δ：1.0（t，3H）;1.6（m，2H）;2.1（m 2H）;2.2（s，6H）;2.3（q，2H）;2.6（s，3H）;2.65（t，2H）;4.2（s，2H）;4.6（t，2H）;5.1（s，2H）;6.9（d，2H）;7.0（d，1H）;7.3（d，2H）;7.6（d，1H）;12.7（s，1H）.
C25H33N5O3分析：
理论值：C，66.50;H，7.37;N，15.51;
实测值：C，66.71;H，7.28;N，15.58.
实施例16
5-[（4-（（4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯基）甲氧基）苯基）甲基]-1-（3-（二甲氨基）丙基）-1H-四唑
将5-[（4-（（4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯基）甲氧基）苯基）甲基]-1-（3-溴丙基）-1H-四唑（2.0g，0.004mol）加入乙腈（40ml）中，然后将经冷却并在封闭试剂瓶中的二甲胺（大倍数过量）加入上述乙腈溶液中。冷却混合物并在0℃搅拌5小时，接着真空浓缩。向浓缩物中加入水，用乙酸乙酯萃取该水溶液。合并乙酸乙酯相，用水洗，硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。剩余物经HPLC（制备色谱仪，硅胶柱，用二氯甲烷∶甲醇（9.5∶0.5）再加入0.5%二乙胺的混合物进行恒溶剂洗脱）纯化，得1.4g（77%得率）的黄色油状的标题产物：
n.m.r.（300 MHz，CDCl3）δ：1.0（t，3H）;1.6（m，2H）;1.9（m，2H）;2.1（s，6H;m，2H）;2.6（s，3H）;2.65（t，2H）;4.2（t，2H）;4.3（s，2H）;5.1（s，2H）;6.9（d，2H）;7.0（d，1H）;7.15（d，2H）;7.6（d，1H）;12.7（s，1H）.
C25H33N5O3分析：
理论值：C，66.50;H，7.37;N，15.51;
实测值：C，66.74;H，7.22;N，15.59.
实施例17
5-[（4-（（4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯基）甲氧基）苯基）甲基]-2-（3-甲硫基丙基）-2H-四唑
将5-9（4-（（4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯基）甲氧基）苯基）甲基]-2-（3-溴丙基）-2H-四唑（3.1g，0.006mol）溶于DMSO（20ml），然后加入大倍数过量的甲基硫化钠，并于室温搅拌3小时。向反应混合物中加入水（100ml）和用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯相，用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。剩余物经HPLC（制备色谱仪，硅胶柱，甲苯∶乙酸乙酯（9∶1）混合物洗脱）纯化，得2.1g（77.8%得率）黄色油状的标题产物（静置后结晶）：
n.m.r.（300 MHz，CDCl3）δ：1.0（t，3H）;1.6（m，2H）;2.1（s，3H）;2.3（m，2H）;2.5（m，2H）;2.6（s，3H）;2.7（t，2H）;4.2（s，2H）;4.7（t，2H）;5.1（s，1H）;6.9（d，2H）;7.0（d，1H）;7.3（d，2H）;7.6（d，1H）;12.7（s，1H）.
C24H30N4O3S分析：
理论值：C，63.41;H，6.65;N，12.32;
实测值：C，63.62;H，6.70;N，12.70.
实施例18
5-[（4-（（4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯基）甲氧基）苯基）甲基]-2H-四唑-2-（2-（对甲基苄腈））
按与实施例11相似的操作，进行下列给定量试剂的反应：
1-[2-羟基-3-丙基-4-（（4-（1H-四唑-5-基甲基）苯氧基）甲基）苯基]乙酮（11g，0.03mol）;丙酮（100ml）;碳酸钾（6.9g，0.05mol）以及α-溴-对甲基苄腈（6.3g，0.032mol）。
在25℃，上述混合物搅拌72小时，按通常方法分离粗制产物。剩余物经二氧化硅的HPLC纯化（用含5%甲苯的乙酸乙酯混合物洗脱）得2H-四唑-2-异构体（5.0g）：
n.m.r.（300 MHz，CDCl3）δ：1.0（t，3H）;1.6（m，2H）;2.62（s，3H）;2.66（m，2H）;4.2（s，2H）;5.08（s，2H）;5.76（s，2H）;6.9（d，2H）;7.0（d，1H）;7.23（d，4H）;7.43（d，2H）;7.6（d，1H）;7.68（d，2H）;12.66（s，1H）.
C28H27N5O3分析：
理论值：C，69.84;H，5.65;N，14.54;
实测值：C，70.85;H，5.94;N，13.43.
实施例19
5-[（4-（（4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯基）甲氧基）苯基）]-2-（3-溴丙基）-2H-四唑
将1-[2-羟基-3-丙基-4-（（4-（1H-四唑-5-基）苯氧基）甲基）苯基]乙酮钠盐（5g，0.013mol），1，3-二溴丙烷（3.5g，0.18mol）以及MEK（50ml）与碳酸钾（4.15g，0.025mol）一起反应，并将反应混合物在室温搅拌过夜。减压浓缩反应物溶液，浓缩液中加入等体积的水，所得溶液用乙酸乙酯萃取（三次）。合并乙酸乙酯相，进行水洗，硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。剩余物经（硅胶柱，制备色谱仪）HPLC纯化，甲苯∶乙酸乙酯（9∶1）混合物洗脱，得5.0g（82%，得率）的标题产物：
n.m.r.（300 MHz，CDCl3）δ：1.0（t，3H）;1.6（m，2H）;2.6（s and t，5H）;2.7（t，2H）;3.5（t，2H）;4.8（t，2H）;5.15（s，2H）;7.1（d，2H）;d，1H）;7.6（d，1H）;8.1（d，2H）;12.7（s，1H）.
C22H25N4O3Br分析：
理论值：C，55.82;H，5.32;N，11.84;
实测值：C，55.95;H，5.28;N，11.76.
实施例20
5-[（4-（（4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯基）甲氧基）苯基]-2H-四唑-2-（4-丁腈）
在丙酮中加入5-[4-（（4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯基）甲氧基）苯基]-1H-四唑（10g，0.026mol），并且再加入碳酸钾（过量）。在室温搅拌混合物30分钟后，加入4-溴丁腈（4.44g，3ml，0.03mol），再在室温搅拌该混合物过夜。向混合物中加入水并用乙酸乙酯萃取。按实施例19的操作法对乙酸乙酯相进行处理和色谱纯化，得4.8g（43.6%得率）的标题产物：
m.p.：108-110℃;n.m.r.（300 MHz，CDCl3）δ：1.0（t，3H）;1.6（m，2H）;2.4-2.6（two sets of multiplets，4H）;2.6（s，3H）;2.7（t，2H）;4.8（t，2H）;5.2（s，2H）;7.0-7.1（two d，3H）;7.6（d，1H）;8.1（2，2H）;12.7（s，1H）.
C23H25N5O3分析：
理论值：C，65.86;H，6.01;N，16.07;
实测值：C，66.16;H，6.27;N，16.50.
实施例21
1-[2-羟基-3-丙基-4-[[4-[[1-（1H-四唑-5-基甲基-1H-四唑-5-基]甲基]苯基）苯氧基]甲基]苯基]乙酮
在DME（100ml）中溶解5-[（4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯基）甲氧基）苯基）甲基]-1H-四唑-1-（乙腈）（8.6g，0.021mol），并加入叠氮化三（正丁基）锡（21.1g，0.063mol）。反应混合物在搅拌下回流3天。然
后冷却，将反应混合物倾入到50/50的甲苯/稀盐酸溶液（11）中。将该酸化的混合物搅拌数小时后得到一种油状物。从油中滗去溶剂。将油溶解于乙醇，然后真空除去乙醇（重复一次乙醇处理操作）。将剩余物溶于乙酸乙酯（200ml）中，并加入己烷至溶液出现混蚀。混浊液静置后，析出沉淀，过滤回收沉淀物得7.7g标题产物：
m.p.：148°-150℃;n.m.r.（300 MHz，DMSO-d6）δ：0.9（t，3H）;1.5（q，2H）;2.6-2.8（m overlapping peaks 5H）;4.3（s，2H）;5.1（s，2H）;6.1（s，2H）;6.9（d，2H）;7.1（d，1H）;7.2（d，2H）;7.8（d，1H）;12.7（s，1H）.
C22H24N8O3分析：
理论组：C，58.92;H，5.37;N，24.99;
实测值：C，59.20;H，5.44;N，24.72.
实施例22
1-[2-羟基-3-丙基-4-[[4-[[2-（1H-四唑-5-基甲基）-2H-四唑-5-基]甲基]苯氧基]甲基]苯基]乙酮
在DME（100ml）中溶解入5-[（4-（（4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯基）甲氧基）苯基）甲基]-2H-四唑-2-乙腈，（6.9g，0.017mol），并加入叠氮化三（正丁基）锡（17g，0.05mol）。反应混合物在搅拌下回流3天。然后冷却反应混合物并倾入到50/50的甲苯/稀盐酸的混合物中。收集所得油状物，并从乙酸乙酯/己烷混合液中沉淀，得到2.3g本标题产物：
m.p.137°-139℃;n.m.r.：（300 MHz，DMSO-d6）δ：0.9（t，3H）;1.5（m，2H）;2.6-2.7（s and t overlapping，5H）;4.2（s，2H），5.2（s，2H）;6.4（s，2H）;6.9（d，2H）;7.1（d，1H）;7.2（d，2H）;7.8（d，1H）;12.7（s，1H）.
C22H24N8O3分析：
理论值：C，58.92;H，5.39;N，24.99;
实测值：C，59.15;H，5.41;N，24.74.
实施例23
1-[2-羟基-3-丙基-4-[[4-[[1-[3-（1H-四唑-5-基）丙基]-1H-四唑-5-基甲基]苯氧基]苯基]乙酮
在DME（100ml）中溶解入5-[4-（（4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯基）甲氧基）苯基）甲基]-1H-四唑-1-（4-丁腈）（6.2g，0.014mol），并加入叠氮化三（正丁基）锡（14.5g，0.043mol）。反应混合物在搅拌下回流3天后，冷却至室温，并倾入到50/50的甲苯/稀盐酸的混合液中，然后搅拌1小时。通过滗去溶剂分离出所得油状物。油状物分别经二次溶解于乙醇和浓缩至干。再将剩余物溶于乙酸乙酯（150ml）中，向乙酸乙酯溶液中加入己烷至出现混浊为止。静置，得到一种油状物，对油状物进行HPLC纯化（制备色谱仪，硅胶柱，用纯二氯甲烷至9∶1的二氯甲烷/甲醇混合物进行梯度洗脱）。合并含有生成产物的组分并浓缩至干。将所得剩余物溶于乙酸乙酯，然后加入己烷至混浊点。静置下生成油状物并在冰箱中冷却该溶液过夜。经搅拌该冷却的溶液便形成固体物，过滤收集固体的标题化合物：
m.p.121°-123℃;n.m.r.（300 MHz，DMSO-d6）δ：0.9（t，3H）;1.5（q，2H）;2.5（q，2H）;2.6（s and t，5H）;2.9（t，2H）;4.3（s，1H）;4.5（t，2H）;5.1（s，2H）;6.9（d，2H）;7.0（d，1H）;7.2（d，2H）;7.8（d，1H）;12.7（s，1H）.
C24H28N8O3分析：
理论值：C，60.49;H，5.92;N，23.51;
实测值：C，60.47;H，5.81;N，23.51.
实施例24
1-[2-羟基-3-丙基-4-[[-4-[[2-[3-（1H-四唑-5-基）丙基]-2H-四唑-5-基]甲基]苯氧基]甲基]苯基]乙酮
在DME（50ml）中溶解入5-[4-（（4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯基）甲氧基）苯基）甲基]-2H-四唑-2-（4-丁腈）（7g，0.016mol），并加入叠氮化三（正丁基）锡（16.3g，0.048mol）。反应混合物在搅拌下回流3天后，冷却至室温并倾入到甲苯/己烷/10%盐酸水溶液（125ml/125ml/（25ml于225ml中）的混合物中。过滤收集所生成的沉淀物，然后用乙醇和水的混合物进行重结晶得5.6g（71.8%得率）的标题产物：
m.p118-121℃;n.m.r.（300 MHz，DMSO-d6）δ：0.9（t，3H）;1.5（m，2H）;2.4（m，2H）;2.6-2.7（s，3H;t，2H）;2.9（t，2H）;4.1（s，2H）;4.7（t，2H）;5.1（s，2H）;6.9（d，2H）;7.1（d，1H）;7.2（d，2H）;7.8（d，1H）;12.7（s，1H）.
C24H28N8O3分析：
理论值：C，60.49;H，5.92;N，23.52;
实测值：C，60.88;H，5.85;N，23.51.
将上面的游离四唑（12.55g，0.0263mol）溶解于乙醇中形成其钠盐。即加入IN氢氧化钠溶液（26.3ml）并搅拌谈溶液30分钟，真空除去溶剂。经30-40℃下真空干燥得到泡沫状的本标题化合物的钠盐（11.8g，85.3%得率）：
m.p.85-90℃;n.m.r.（300 MHz，DMSO-d6）δ：0.9（t，3H）;1.4-1.6（q，2H）;2.2（q，2H）;2.6-2.8（overlapping peaks 7H）;4.2（s，2H），4.7（t，2H）;5.1（s，2H）;6.9（d，2H）;7.0（d，1H）7.2（d，2H）;7.8（d，1H）;12.7（s，1H）.
C24H27N8O3Na分析：
理论值：C，57.82;H，5.46;N，22.48;
实测值：C，57.24;H，5.79;N，21.46.
实施例25
1-[2-羟基-3-丙基-4-[4-[[1-[4-1H-四唑-5-基）丁基]-1H-四唑-5-基]甲基]苯氧基]甲基]苯基]乙酮和相应的钠盐
在DME（100ml）中溶入5-[（4-（（4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯基）甲氧基）苯基）甲基]-1H-四唑-1-（5-戊腈）（6.7g，0.015mol），并加入叠氮化三（正丁基）锡（15.2g，0.045mol），然后搅拌下加热回流反应混合物3天。混合物经冷却后，倾入到1∶1的甲苯∶10%盐酸水溶液的混合物中，搅拌混合物数天至形成沉淀物为止。过滤收集沉淀物并从乙酸乙酯∶己烷混合液中重结晶，得到3.6g（产率49%）的标题化合物：
m.p.：96-98℃;n.m.r.（300 MHz，DMSO-d6）δ：0.9（t，2H）;1.5（q，2H）;1.6-1.8（overlapping peak，6H）;2.6-2.7（overlapping peaks，5H）;2.75（t，2H）;4.3（s，2H）;4.4（t，2H）;5.1（s，2H）;7.0（d，2H）;7.05（d，1H）;7.2（d，2H）;7.8（d，1H）;12.7（s，1H）.
C25H30N8O3分析：
理论值：C，61.21;H，6.16;N，22.84;
实测值：C，60.98;H，6.05;N，22.71.
实施例26
1-[2-羟基-3-丙基-4-[[4-[[2-[4-（1H-四唑-5-基）丁基]-2H-四唑-5-基]甲基]苯氧基]甲基]苯基]乙酮
在DME（100ml）中溶入5-[（4-（（4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯基）甲
氧基）苯基）甲基]-2H-四唑-2-（5-戊腈）（9.5g，0.02mol），并加入叠氮化三（正丁基）锡（21.6g，0.06mol）。将反应混合物加热回流和搅拌3天，然后经冷却，将其倾入1∶1的甲苯∶10%盐酸水溶液的混合物中。经搅拌2小时后，分离出有机相，用硫酸钠干燥并真空浓缩至干。所得剩余物经HPLC纯化（制备色谱仪，硅胶柱，由纯二氯甲烷至9∶1的二氯甲烷∶甲醇混合物梯度洗脱）后，合并并浓缩含有该产物的组分并将溶于乙酸乙酯中。然后加入己烷至乙酸乙酯溶液出现混浊为止，这样在混浊液中形成油状物。将该混合物在冰箱中冷却过夜，沉淀得到本标题化合物：
m.p.：119-123℃;n.m.r.（300 MHz，DMSO-d6）：δ：0.9（t，3H）;1.55（q，2H）;1.7（q，2H）;1.95（q，2H）;2.8（overlapping peaks，5H）;2.9（t，2H）;4.15（s，2H）;4.7（t，2H）;5.1（s，2H）;6.9（d，2H）;7.1（d，1H）;7.2（d，2H）;7.8（d，1H）;12.7（s，1H）.
C25H30N8O3分析：
理论值：C，61.21;H，6.16;N，22.84;
实测值：C，61.03;H，6.31;N，22.62.
实施例27
1-[2-羟基-3-丙基-4-[[4-[[2-[6-（1H-四唑-5-基）己基]-2H-四唑-5-基]甲基]苯氧基]甲基]苯基]乙酮
将5-[（4-（（4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯基）甲氧基）苯基）甲基]-2H-四唑-2-（7-庚腈）（2.4g，0.005mol）溶于甘醇二甲醚中，然后加入叠氮化三（正丁基）锡（5.12g，0.015mol），将反应混合物加热回流和搅拌3天。将反应混合物冷却至室温，并倾入到1∶1的甲苯-己烷∶10%盐酸水溶液的混合物中。所得的酸性混合物搅拌2小时，形成沉淀物。过滤收集沉淀物并从乙醇和水的混合物中重结晶，得到1.0g的本标题
产物：
m.p.：110°-113℃;n.m.r.（300 MHz，DMSO-d6）δ：0.9（t，3H）;1.2-1.4（m，2H;m，2H）;1.5（m，2H）;1.7（m，2H）;1.9（m，2H）;2.6-2.7（s，3H，t，2H）;2.8（t，2H）;4.1（s，2H）;4.6（t，2H）;5.1（s，1H）;6.9 overlapping（d，2H）;7.1（d，2H）;7.2（d，2H）;7.8（d，2H）;12.7（s，1H）;
C27H34N8O3分析：
理论值：C，62.53;H，6.61;N，21.61;
实测值：C，62.73;H，6.83;N，21.63.
实施例28
1-[4-[[4-[[2-[3，3-二甲基-4-（1H-四唑-5-基）丁基]-2H-四唑-5-基]甲基]苯氧基]甲基]-2-羟基-3-丙基苯基]乙酮
将5-[（4-（（4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯基）甲氧基）苯基）甲基]-2H-四唑-2-（5-（2，2-二甲基戊腈））（4.2g，0.008mol）溶于二甘醇二甲醚（35ml）中，并加入叠氮化三（正丁基）锡（8.6g，0.025mol），然后将反应混合物加热回流和搅拌3天。冷却混合物至室温并倾入到1∶1的甲苯/己烷∶10%盐酸水溶液的混合物（250ml）中。在此酸性混合物中形成油状物，通过滗去溶剂分离出该油状物。将该油状物溶于乙醇，然后蒸发乙醇溶液至干。剩余物经HPLC纯化（制备色谱仪，硅胶柱，由纯二氯甲烷至9∶1的二氯甲烷∶甲醇混合物的梯度洗脱）得1.5G（38.9%得率）的油状的本标题化合物：
n.m.r.（300 MHz，DMSO-d6）δ：1.0（t，3H）;1.1（s，6H）;1.6（q，2H）;2.0（t，2H）;2.6（s，3H）;2.7（t，2H）;2.9（s，2H）;4.2（s，2H）;4.7（t，2H）;5.1（s，2H）;6.9（d，2H）;7.0（d，1H）;7.2（d，2H）;7.6（d，1H）;12.7（s，1H）.
C27H34N8O3分析：
理论值：C，62.53;H，6.61;N，21.61;
实测值：C，62.38;H，6.40;N，21.40.
实施例29
1-[2-羟基-3-丙基-4[[4-[[2-[5-（1H-四唑-5-基）苯基]-2H-四唑-5-基]甲基]苯氧基]甲基]苯基]乙酮钠盐
将5-[（4-（（4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯基）甲氧基）苯基）甲基]-2H-四唑-2-（6-己腈）（2.5g，0.005mol）溶于DME中，并加入叠氮化三（正丁基）锡（5.5g，0.016mol），然后将混合物搅拌和加热回流3天。冷却反应混合物至室温并倾入到1∶1的甲苯/己烷∶10%盐酸水溶液的混合物（200ml）中。在酸性混合物中得到油状物，从混合物中倾倒出溶剂，然后将所得的油状物溶于乙醇中。将乙醇溶液浓缩至干，剩余物经HPLC纯化（制备色谱仪，硅胶柱，用纯二氯甲烷至9∶1的二氯甲烷/甲醇混合物进行梯度洗脱。得到1.3g（51.6%得率）油状的游离酸标题产物。
按如下可制得上述标题产物的钠盐。首先将上面所得的油状的游离酸溶于乙醇中，然后加入1N氢氧化钠溶液（2.6ml）。真空除去溶剂，接着在30-40℃真空干燥得1.4g泡沫状的标题产物的钠盐：
m.p.70°-80℃;n.m.r.（300 MHz，DMSO-d6）δ：0.9（t，3H）;1.3（m，2H）;1.5-1.7（m，4H）;1.9（m，2H）;2.6（t，2H）;2.7（s，3H;t，2H）;4.1（s，2H）;4.6（t，2H）;5.1（s，2H）;6.9（d，2H）;7.0（d，1H）;7.2（d，2H）;7.8（d，2H）;12.7（s，1H）.
C26H32N8O3Na分析：
理论值：C，59.30;H，5.93;N，21.28;
实测值：C，59.76;H，5.93;N，20.68.
实施例30
5-[[4-[（4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯基）甲氧基]苯基]甲基]-1H-四唑-1-乙酸
将5-[（4-（（4-乙酰-3-羟基-2-（正丙基）苯基）甲氧基）苯基）甲基]-1H-四唑-1-（2-乙酸）乙酯（7.7g，0.017mol）和5N氢氧化钠水溶液（10ml）搅拌和加热至回流温度。反应混合物开始回流后，便加入甲醇（50ml）。经回流1小时后，把溶液倾入水中，并加入盐酸水溶液酸化所生成的溶液。经酸化的溶液被静置过夜后，并再用5N氢氧化钠溶液碱化。分离出含水相，并再用5N盐酸液进行酸化。经酸化的含水相用2∶1的乙醚∶异丙醇混合物萃取。分离出有机相并浓缩至干。将剩余物溶于最少量的热的DMF中，然后在DMF溶液中加入水来诱发结晶，并将混合物静置过夜。过滤收集沉淀物并用乙醇洗涤，然后在40℃的真空条件下干燥沉淀物，得到2.8g的本标题产物：
m.p.：205-210℃.n.m.r.（270 MHz，DMSO-d6）δ：0.95（t，3H）;1.5（m，2H）;2.63（m，5H）;4.24（s，2H）;5.12（s，2H）;5.38（s，2H）;6.94（d，2），7.04（d，1H）;7.2（d，2H）;7.8（d，1H）;12.7（s，1H）.
C22H24N4O5分析：
理论值：C，62.25;H，5.70;N，13.20;
实测值：C，62.22;H，5.94;N，12.98.
实施例31
5-[[4-[（4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯基）甲氧基]苯基]甲基]-2H-四唑-2-乙酸
将5-[（4-（（4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯基）甲氧基）苯基）甲基]-2H-四唑-2-（2-乙酸）乙酯（7.5g，0.017mol），无水乙醇（100ml）和氢
氧化钠水溶液（5N，10ml）搅拌和加热至回流温度。一小时后，将反应溶液倾入水中，并加入5N盐酸进行酸化。静置强酸性溶液过夜，用乙酸乙酯萃取。所得有机物相用硫酸钠和硫酸镁混合物干燥，然后真空蒸发得到油状物，并且静后形成一些晶体。将该混合物进行HPLC纯化（制备色谱仪，硅胶柱，2∶8的甲醇∶二氯甲烷溶剂体系洗脱）得二种产物（组分3-6中）。合并这些组分，除去溶剂。剩余物在20ml乙醇和2.5ml的5N NaOH中加热3小时。反应混合物经冷却后，用1N盐酸稀释至总体积为50ml。过滤收集生成的沉淀物，从90%乙醇（H2O）中重结晶沉淀物，得到0.6g的标题化合物：
m.p.87-90℃：n.m.r.（300 MHz，CDCl3）δ：1.0（t，3H）;1.6（m，2H）;2.62（s，3H）;2.64（m，2H）;4.22（s，2H）;5.06（s，2H），5.42（s，2H）;6.9（d，2H），7.0（d，1H）;7.24（d，2H）;7.6（d，1H）;12.64（s，1H）.
C22H24N5O4分析：
理论值：C，62.25;H，5.70;N，13.20;
实测值：C，62.12;H，5.83;N，12.95.
实施例32
5-[[4-[[4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯基）甲氧基]苯基]甲基]-1H-四唑-1-丁酸
将5-[（4-（（4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯基）甲氧基）苯基）甲基）-1H-四唑-1-（4-丁酸）乙酯（4.8g，0.010ml）溶于2B无水乙醇中，然后加入氢氧化钠水溶液（5N，6ml）。将所得溶液搅拌和加热回流2小时，然后冷却至室温。把冷却的反应混合液倾入水中，并加入浓盐酸将之酸化。用乙酸乙酯萃取（二次）经酸化的溶液，所得的乙酸乙酯相经硫酸钠/二氧化硅干燥，过滤和真空浓缩至干。剩余物经HPLC纯化（制备色
谱仪，硅胶柱，含5%甲醇的二氯甲烷液洗脱）得2.4g的本标题化合物：
m.p.：106-108℃.n.m.r.（300 MHz，CDCl3）δ：0.96（t，3H）;1.58（m，2H）;2.05（m，2H）;2.34（t，2H）;2.60（s，3H）;2.64（m，2H）;4.22（m，4H）;5.05（s，2H）;6.9（d，2H）;6.98（d，1H）;7.12（d，2H）;7.6（d，1H）;12.66（s，1）.
C24H28N4O5分析：
理论值：C，63.70;H，6.24;N，12.38;
实测值：C，63.48;H，6.13;N，12.16.
实施例33
5-[（4-[（4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯基）甲氧基）苯基）甲基]-2H-四唑-2-丁酸
将5-[（4-（（4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯基）甲氧基）苯基）甲基]-2H-四唑-2-（4-丁酸）乙酯（11.2g，0.0233mol）溶于2B无水乙醇，然后加入氢氧化钠水溶液（14ml，5N）。将所得溶液加热回流和搅拌2小时。冷却反应混合物并倾入水中，所得溶液用浓盐酸酸化。酸化后静置过夜，真空过滤收集所生成的固体物。在40℃和真空下干燥该固体物，然后从乙醇中重结晶，过滤和真空干燥，得7.8g本标题产物：
m.p.：92-94℃.n.m.r.（300 MHz，DMSO-d6）δ：0.92（t，3H）;1.52（m，2H）;2.1（m，2H）;2.26（t，2H）;2.62（m，5H）;4.16（s，2H）;4.66（t，2H）;5.15（s，2H）;6.95（d，2H）;7.05（d，1H）;7.2（d，2H）;7.8（d，1H）;12.7（s，H）.
C24H28N4O5分析：
理论值：C，63.70;H，6.24;N，12.38;
实测值：C，63.75;H，6.34;N，12.70.
实施例34
5-[（4-[（4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯基）甲氧基）苯基）甲基]-1H-四唑-1-戊酸
将5-[（4-（（4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯基）甲氧基）苯基）甲基]-1H-四唑-1-（5-戊酸）乙酯（4.0g，0.0081mol）溶于2B乙醇，并加入氢氧化钠溶液（5N，5ml）。将溶液在回流温度搅拌2小时，然后冷却溶液至室温，并倾入水中。所得溶液用浓盐酸酸化，经酸化的溶液用乙酸乙酯洗涤三次。合并乙酸乙酯相，用硫酸钠/二氧化硅干燥，过滤和真空蒸发至干，剩余物经HPLC纯化（制备色谱仪，硅胶柱，用含5%甲醇的二氯甲烷洗脱），得2.7g标题产物：
n.m.r.（300 MHz，CDCl3）δ：0.98（t，3H）;1.56（m，4H）;1.76（m，2H）;2.3（t，2H）;2.62（s，3H）;2.64（m，2H）;4.13（t，2H）;4.24（s，2H）;5.08（s，2H）;6.9（d，2H）;6.98（d，1H）;7.12（d，2H）;7.6（d，1H）;12.66（s，1H）.
C25H30N4O5分析：
理论值：C，64.36;H，6.48;N，12.01;
实测值：C，63.05;H，6.72;N，11.03.
实施例35
5-[（4-[（4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯基）甲氧基）苯基）甲基]-2H-四唑-2-戊酸
将5-[（4-（（4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯基）甲氧基）苯基）甲基]-2H-四唑-2-（5-戊酸）乙酯（11.8g，0.0239mol）溶于2B无水乙醇，并加入氢氧化钠水溶液（5N，14.3ml），然后将该溶液在回流温度搅拌2小时。按实施例34的操作分离出粗制产物，并进行HPLC纯化（制备色谱仪，硅胶柱，用9∶1的二氯甲烷∶甲醇混合物洗脱），得到约7.0g的标题产
物：
n.m.r.（300 MHz，CDCl3）δ：1.0（t，3H）;1.64（m，4H）;2.06（m，2H）;2.4（t，2H）;2.62（s，3H）;2.64（m，2H）;4.2（s，2H）;4.6（t，2H）;5.08（s，2H）;6.9（d，2H）;7.0（d，1H）;7.24（d，2H）;7.6（d，1H）;12.66（s，1H）.
C25H30N4O5分析：
理论值：C，64.36;H，6.48;N，12.01;
实测值：C，64.59;H，6.68;N，11.80.
实施例36
1-[2-羟基-3-丙基-4-[[4-[2-[3-（1H-四唑-5-基）丙基]-2H-四唑-5-基]苯氧基]甲基]乙酮
将5-[4-（（4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯基）甲氧基）苯基]-2H-四唑-2-（4-丁腈）（4.5g，0.11mol）和叠氮化三（正丁基）锡（33.2g，0.10mol）溶于DME，加热该溶液并在回流温度搅拌3天，然后倾入50/50的甲苯/10%盐酸水溶液的混合液中。过滤收集所析出的沉淀物，并从乙醇和水的混合液中重结晶，得4g（80%得率）的标题产物：mp194-196℃。
n.m.r.：（300 MHz，DMSO-d6）δ：0.9（t，3H）;1.6（m，2H）;2.4-2.6（m，4H）;2.7（t+s，5H）;3.0（t，2H）;4.95（t，2H）;5.25（s，2H）;7.1（d，1H）;7.2（d，2H）;7.8（d，1H）;8.0（d，2H）;12.7（s，1H）.
C22H29N8O3分析：
理论值：C，59.73;H，5.67;N，24.23;
实测值：C，60.01;H，5.87;N，24.03.
实施例37
1-[4-[[4-[2-[3-（二甲氨基）丙基]-2H-四唑-5-基]苯氧基]甲基]-2-羟基-3-丙基苯基]乙酮
将5-[4-（（4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯基）甲氧基）苯基]-2-（3-溴丙基）-2H-四唑（2.8g，0.006mol）溶于乙腈并冷却至约0℃。将冷却并存于封闭的试剂瓶中的二甲胺（无水，过量）加到上述冷却的乙腈溶液中。用冰浴维持溶液的温度为约0℃条件下搅拌（约5小时）。然后真空浓缩反应混合物，并加入水。所得溶液用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯相，用水洗，硫酸钠干燥和浓缩。剩余物经HPLC纯化（制备色谱仪，硅胶柱，9.5∶0.5的二氯甲烷∶甲醇混合物（其中含0.05%二乙胺）恒溶剂洗脱）得2.3g（88.5%得率）的本标题产物：m.p.89-91℃n.m.r.：（300 MHz，CDCl3）δ：1.0（t，2H）;1.6（m，2H）;2.1（t，2H）;2.2（s，6H）;2.3，（t，2H）;2.4（t，2H）;2.6（s，3H）;2.7（t，2H）;4.7（t，2H）;5.2（s，2H）;7.1（2d，3H）;7.6（d，1H）;8.1（d，2H）;12.7（s，1H）.
C24H31N5O3分析：
理论值：C，65.88;H，7.14;N，16.01;
实测值：C，66.11;H，7.08;N，16.23.
实施例38
1-[2-羟基-3-丙基-4-[[4-[[2-[[4-（1H-四唑-5-基）苯基]甲基]-2H-四唑-5-基]甲基]苯氧基]甲基]苯基]乙酮
将4.81g（0.01mol）5-[（4-（（4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯基）甲氧基）苯基）甲基]-2H-四唑-2-（2-（对甲基苄腈））和12.18g（0.037mol）叠氮化三（正丁基）锡在100ml1.2-二甲氧基乙烷中的混合物加热回流48小时，然后冷却，并倾入到5%HCl（11），甲苯（200ml）和己烷（300
ml）的混合液中，搅拌所得液体1小时，滤出沉淀物，从90%乙醇中重结晶二次，得到2.3g标题化合物：m.p.86-88℃;
n.m.r.（300 MHz，DMSO-d6）δ：0.9（t，3H）;1.52（m，2H）;2.62（m，5H）;4.2（s，2H）;5.12（s，2H）;6.0（s，2H）;6.93（d，2H）;7.06（d，1H）;7.2（d，2H）;7.56（d，2H）;7.8（d，1H）;8.06（d，2H）;12.7（s，1H）;
C28H28N8O3分析：
理论值：C，64.11;H，5.38;N，21.36;
实测值：C，62.79;H，4.98;N，20.50.
实施例39
5-[（4-（（4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯基）甲氧基）苯基）甲基]-2-（3-甲基亚磺酰丙基）-2H-四唑
将5-[（4-（（4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯基）甲氧基）苯基）甲基]-2-（3-甲硫基丙基）-2H-四唑（2.3g，0.005mol）溶于甲醇（75ml），并加入溶于水（25ml）中的高碘酸钠（1.1g，0.00525mol）。在室温搅拌反应混合物过夜，并加入水（100ml）稀释，再用乙酸乙酯萃取已稀释的反应混合物。合并有机萃取液，依次用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩。浓缩物进行制备HPLC纯化（二氧化硅柱），经8∶2的甲苯∶乙酸乙酯混合物的恒溶剂洗脱，得油状的标题化合物：
n.m.r.（300 MHz，CDCl3）δ：1.0（t，3H）;1.6（m，2H）;2.5（t，2H）;2.55（s，3H）;2.6（s，3H）;2.6-2.8（m，4H）;4.2（s，2H）;5.7-5.8（m，2H）;5.1（s，2H）;6.8（d，2H）;7.0（d，2H）;7.2-7.3（d，2H）;7.6（d，2H）;12.7（s，1H）.
C24H30N4O4S分析：
理论值：C，61.26;H，6.63;N，9.97;
实测值：C，61.05;H，6.68;N，10.08.
实施例40
5-[（4-（（4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯基）甲氧基）苯基）甲基]-2-（3-甲基磺酰丙基）-2H-四唑
将5-[（4-（（4-乙酰-3-羟基-2-丙基苯基）甲氧基）苯基）甲基]-2-（3-甲硫基丙基）-2H-四唑（2.0g，0.0044mol）溶于二氯甲烷，然后慢慢地加入间氯过苯甲酸（1.6g）。在室温搅拌反应混合物1小时，然后用二氯甲烷稀释。混合物依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。分离水相后，有机相用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。浓缩物从乙醇/水中沉淀，得标题产物：
m.p.89-91℃;n.m.r.（300 MHz，DMSO-d6）δ：0.9（t，3H）;1.4-1.6（m，2H）;2.3-2.4（m，2H）;2.5（t，1H）;2.6-2.7（overlapping peaks，5H）;3.2（t，2H）;3.3（s，3H）;4.2（s，2H）;4.8（t，2H）;5.15（s，2H）;6.9（d，2H）;7.1（d，1H）;7.2（d，2H）;7.8（d，1H）;12.7（s，1H）.
C24H30N4O5S分析：
理论值：C，59.24;H，6.21;N，11.51;
实测值：C，59.38;H，6.34;N，11.47.
实施例41
使用下列组分制成硬明胶囊：
用量（mg/囊）
1-[2-羟基-3-丙基-4[[4-[[2-[3-
（1H-四唑-5-基）丙基]-2H-四唑- 250
5-基]甲基]苯氧基]甲基]苯基]乙酮
淀粉 200
硬脂酸镁 10
将上述组分混合并填入到明胶囊中，每囊的含量为460mg。
实施例42
使用下列组分制成片剂
用量（mg/片）
1-[2-羟基-3-丙基-4-[[4-[[2-[3-
（1H-四唑-5-基）丙基]-2H-四唑- 250
5-基]甲基]苯氧基]甲基]苯基]乙酮
微晶纤维素 400
烘焙的二氧化硅 10
硬脂酸镁 5
掺合上述组分并压制成片剂（每片重665mg）。
实施例43
由下列组分制成气溶胶溶液
重量%
1-[2-羟基-3-丙基-4-[[4-[[2-
[3-（1H-四唑-5-基）丙基]-2H-四唑- 0.25
5-基]甲基]甲氧基]甲基]苯基]乙酮
乙醇 30.00
推进剂11（三氯代一氟甲烷） 10.25
推进剂12（二氯代二氟甲烷） 29.75
推进剂114（二氯代四氟乙烷） 29.75
将活性化合物溶于乙醇，所得乙醇溶液加入到推进剂11中，然后冷却至-30℃和装到灌装机中。在所用容器中加入需要量的上述混合物，然后使用冷灌装方法或压力灌装方法再加入已预混合的推进剂12和14。然后在容器上装上阀门装置。
实施例44
按下述制备每片含60mg活性组分的片剂：
1-[2-羟基-3-丙基-4-[[4-[[2-[4-
（1H-四唑-5-基）丁基]-2H-四唑-5-基]- 60mg
甲基]苯氧基]甲基]苯基]乙酮
淀粉 45mg
微晶纤维素 35mg
聚乙烯吡咯烷酮（10%的水溶液） 4mg
羟甲基淀粉钠 4.5mg
硬脂酸镁 0.5mg
滑石粉 1mg
总量 150mg
将活性组分，淀粉和纤维素经45目的美国筛过筛后，进行彻底混合，将所得粉剂同聚乙烯吡咯烷酮混合，然后经14目的美国筛。接着在50-60℃干燥所得的颗粒，并经18目的美国筛过筛。将经60目美国筛过筛的羧甲基淀粉钠，硬脂酸镁和滑石粉加到颗粒中，混合后，用制片机压制得每片重150mg的片剂。
实施例45
按下述制备粒含80mg药物的胶囊：
1-[2-羟基-3-丙基-4-[[4-[[2-[3-
（1H-四唑-5-基）丙基]-2H-四唑- 80mg
5-基]甲基]苯氧基]甲基]苯基]乙酮
淀粉 59mg
微晶纤维素 59mg
硬脂酸镁 2mg
总量 200mg
将活性组分，纤维素，淀粉和硬脂酸镁掺合，通过45目的美国筛，然后装填入硬明胶囊中（每粒200mg）。
实施例46
按下述制备每剂含225mg活性组分的栓剂：
1-[4-[[4-[[2-[3，3-二甲基-4-（1H-
四唑-5-基）丁基]-2H-四唑-5- 225mg
基]甲基]苯氧基]甲基]-2-羟基-
3-丙基苯基]乙酮
不饱和或饱和的脂肪酸甘油酯，加至 2000mg
将活性组分经60目的美国筛过筛后，悬浮于事先加热熔化的脂肪酸甘油酯中。然后将混合物注入到2g容量的栓剂模型中，并让其冷却。
实施例47
按下述制备每5ml剂量含50mg药剂的悬浮液：
1-[2-羟基-3-丙基-4-[[4-[2-
[3-（1H-四唑-5-基）丙基]-2H- 50mg
四唑-5-基]甲基]苯氧基]甲基]
苯基]乙酮
羧甲基纤维素钠 50mg
糖 1g
羟苯甲酸甲酯 0.05mg
羟苯甲酸丙酯 0.03mg
香料 适量
色料 适量
净化水，加至 5ml
将药物经45目的美国筛过筛，然后与羧甲基纤维素钠，糖和部分水一起混合得悬浮液。将羟苯甲酸酯，香料和色料溶解并用一些水稀释后，
搅拌下加入上述悬浮液中。最后按所需体积加入足够量的水。
Claims (3)
1、制备式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐的方法，
式中：
R1是C1-C3烷基；
R2是C1-C6烷基；
R3、R4和R5均为氢；
W是1至6；
Z是0；
n是0至6；
Rc和Rd均为氢；
[Tet]为按下式经取代的1H-或2H-四唑基环
其中：
L 1)C1-C10亚烷基；或
2)下式的基团
其中Y是1至3(并且苯基环键接在A上)；
A是5-(四唑基)；
本方法包括
a)将B为氰基的式Ⅱ的腈中间体与叠氮衍生物反应
其中：
R1，R2，R3，R4，R5，W，Z，n，Rc和Rd定义同前，和
[Tet-T-B]为下式的二取代的1H-或2H-四唑基环
其中：
L 是1)C1-C10亚烷基；或
2)下式基团
其中Y是1至3和苯基环是键接在B上，B为氰基；和
b)将所得的产物任选地转化成为其药物上可接受的盐。
2、根据权利要求1的方法，制备其中基团定义如下的化合物或其药物上可接受的盐：
R1为甲基，
R2为正丙基，
R3，R4，R5，Rc，Rd都为氢原子，
Z为0，
W为1，
n为0或1，
[Tet]为下式基团：
L是1）C1-C6亚烷基，或
2）下式基团
其中Y为1（并且苯环也接在A上），
A是5-（四唑基），
3、根据权利要求1的方法，制备的1-[2-羟基-3-丙基-4-[[4-[[2-[3-（1H-四唑-5-基）丙基]-2H-四唑-5-基]甲基]苯氧基]甲基]苯基]乙酮或其药物上可接受的盐。
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