HUT50463A - Process for producing new leukotriene-antagonist tetrazoles - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képs/L-oJi----- . L·,— flfes gyógyszerészetileg elfogadható sói/előállitásáraj

B jelentése vegyületB jelentése hidrolizálB jelentése vagy

A jelentése elfogadható tott (I) álatásu és ennéltő betegségek gyógyszeré-λ — • ·

R^ jelentése 1-3 széna tóm szánni alkilcsoport;

Rg jelentése 1—6 szénatomszáma alkilcsoport vagy 3-6 szénatomszánra alkenil-csoport;

R^ és R^ ¥

Z n

és R. c a jelentése hidrogénatom, klóratom, bróma tóm, nitrocsöpört, vagy /V/ általános képletü csoport, ahol K_Q és R^ jelentése azonos vagy eltérő és lehet hidrogénatom, 1-4 szénatomszáma alkilcsoport, fenilesőport, benzilcsoport vagy 1-4 szénatomszáma acilcsoport;

jelentése azonos vagy eltérő és lehet hidrogénatom vagy 1-3 szénatomszáma alkilcsoport;

jelentése 1-6 közötti égésszám;

jelentése oxigénatom, kénatom vagy /VT/ általános képletü csoport, ahol R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszáma alkilcsoport, 1—4 szénatomszáma aoilosoport, fenilosoport vagy benzilcsoport;

jelentése 0-6 közötti égésszám;

jelentése azonos vagy eltérő és lehet hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, vagy 1-6 szénatomszámu alkoxiesoport;

• · · · /T®t/ jelentése /VTI/, AHI/, /IX/ vagy A/ általános képletű <H.8zubswt,l. tufrl ί III· , ahol jelentése

1-10 szénatómszámú alkilidénosoportj vagy

Al/ általános képletű csoport, ahol y jelentése 1-3 közötti egésszám és a feni!

csoport A csoporthoz kötő dik; és

5-tetrazolil-csoport;

jelentése */ áfy AH/ általános képletű c port, ahol R^ és R& jelen se azonos vagy eltérő és karboxilcsoport;

hét hidrogénatom, 1-4 s atomszámu alkilcsoport, nilesöpört, benzilcsop vagy 1-4 szénatomszámu csoport; vagy

4^ Alii/ általános képletű port, ahol q jelentése 0, 1 vagy 2 és jelentése 1-4 szénatomszámu alkilcsoport, fenilcsoport vagy benzil g a—i—j—e 1 I ? ni e &

csoport gr

• · · · * · • · · · * · · · · • · • · · · ♦ · · «

Λ i’»-n3 itefeiETELí példány.

^^Oc cown|o4 50463 fl-6 Λ U 3

48τ«29/3β8 járás uj javitat! hátáén leukotrién*-antagonist£| előállítására

ÉLI LILLY AND COMPABY, INDIANAFOLIS, Indiana állam,

AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK

Bejelentés napja: 1988» augusztus 12*

Uniós elsőbbséget 1987· augusstus 14· (W085,586),

Amerikai Egyesült Államok

Feltalálók: CARR FrancIs Patriok, Prootor, Vermont, DILLARD Róbert Delane, Zlonsvllle, Indiana, MARSHALL Wlnston Stanley, Bargersville, Indiana, McCULLOUGH Doris Elírlede, Carmel, Indiana,

Amerikai Egyesült Államok

- 2 ·

A találmány tárgya oljáráo uj ezotoktiv leukotrién an* tagonista hatással rendelhesse anyagok előállttárára, amelyek allergiás betegségek mint például asztma keselésére alkalmasak·

A tüdő allergiás reakcióinak vizsgálata során bebizo · nyitották, hogy a lipoxigenőz enzim hatására keletkező arao · hidonsav származékok különféle betegségekkel szoros kapcsolat* bon állnak. Néhány ilyen arachidonaav metabolitot az oikoza * tetraén savak osztályába sorolnak és leukotriéneknok nevezik őket. Ezen vegyületek közül háromról újabb kutatások eredőé · nyóként azt találták, hogy ezek a fő komponensei a korábban az allergiás sokk lassan reagáló anyagának /SKS*A/ nevezett anyagnak·

Az elmúlt évtizedben számos betegséggel kapcsolatban kimutatták, hogy az leukotri énekkel kapcsolatos. Kimutatták, hogy a krónikus hörghurutban /Turnbull és mtsai., Láncét IX, 526 /1977// valamint a cisztáé fibriozieban /Cromwell és mtaai., Láncot IX, 164 /1981// szenvedő beteg köpetóben leu* kotriének található^ami feltételezi, hogy a loukotriénok szeropot Játszanak ezeknek a betegségeknek a patológiájában. Ezen túlmenően nemrég Lewio és mtsai kimutatták /Int. J· Xnmraopharmacology, 4,85/1982// hogy a reumás izületi nedv antigén reakciót ad az l.TDj, antitesttel. Ez ugyancsak fel · tételezi, hogy leukotrién pormoabilitás faktor van jelen, ami & LTBj^-gyel együttesen megnöveli a gyulladásos folyamatot a beteg Ízületekben.

Annak fényében, hogy számos betegség kialakulásával kapcsolatban áll a lcukotriének túlzott mennyiségű jelenléte ···· · ·· ·· ··········· — 3 — ··.....* ·· ··’ ’··’ saámos hatóanyagot előállítottak, amelyek a louketrlén receptorok antagonlatál. Lásd például a 4,661,505 esámu Amerikai Egyesült Államokbeli ssabadalml leírást.

▲ találmány tárgya eljárás a« /1/ általánoo képlete vegyületek ás gyágyaaeréomotllog elfogadható sóik előállítására, ahol aa általános képletben

R^ Jelentése 1-3 saénatomsoámn alkilesepert>

R₂ jelentése 1-6 saénatonsaámu alkilcsoport, vagy

3-6 saénatomsaámo elkenil-coopert|

R^ jelentése hidrogénatom, klóratón, brómatom, nltreosoport, vagy /V/ általánoo képletű csoport, ahol R, és Rfc Jelentése asonos vagy eltérő éo lehet hidrogénatom, 1-4 ssénatomssáoni alkilosoport, fonilesepert, bonailosoport vagy 1-4 saénatomsaásna acllesöpört}

R^ 4i Rj Jelentése asonos vagy eltérő és lehat hidrogénatom vagy 1-3 SBÓnatonssám alkilcsoport>

¥ Jelontéso 1-6 kőeőtti égése s*án>

Z Jelentése oxigénatom, kénaton vagy /VT/ általános képlotü csoport, ahol Κ_φ Jelentése hidrogénatom,

1-4 saénatomssámu alkilcsoport, 1-4 ssénatomooámu aoilooopert, fenilesoport vagy bonallceeperti n Jelentése 0-6 ktfatttti ogésa saámi

R_Q és R_d Jelentése aaonos vagy eltérő és lehet hidrogénatom, hidroxllosoport, halogénatom vagy 1-6 ·sén·tornasámu alkoxiesoport)

I

/Tet/ Jelenté·· diszubsztltuált III- vagy 2H- tstrazelll-gyűrű, amely a AXI/,/VITI/,/tX/ vagy A/ általáno* képletű lehet, ahol

L Jelentése 1, 1-10 széna tornazárai alkllidéneosporti vagy

2, /XX / általán·· képletű csoport* ahol y Jelentése 1-3 kűzüttl egész szán és a fenll gyűrű A csoporthoz kapcsoló dák* ée

A Jelenté·· 1, 5-totrazolil-osoport*

2, karbezllosoporti

3, /XXX/ általános képletű oeoport, ahol ftg, é· Rg Jelenté·· azono· vagy oltáré ég lehet hidrogénatom, 1-4 •zénatonozásu alkilcsoport, fonáleooport, benallcsoport vagy 1-4 sóén· tenseánn aollosoport*

4, /XXXX/ általános képletű csoport, ahol q Jelenté·· 0,1 vagy 2, és R^ Jelenté se 1-4 seénetansaánu alkllesspert, fe nilcsoport vagy béna!lesepert.

A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerészeti formált alak elGállitáoára, azzal Jelloosm, hogy az A/ általános képletű vegyületet és gyógyszerészetileg elfogad haté hordozóanyagokat tartalmaz. A találmány tárgya továbbá eljárás különösen asztma kezelésére és általában túlzott meny• · · · uylségü loukox(tlétk és Efy klboooátás kUvotkoarmény oként kialakuló betegségek kezelésére.

Az /X/ általános képletű vegyület leírásában az 1*6 szénatomozárau alkilosoport elnevező· alatt 1*6 sotoatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó ozónlánou alifás csoportokat, mint például metllosoportot, etllosoportot, proplloooportet, lzopropll*osoportot, butll*osoportot, lzobutll*osoportot_t •zok*butll*osoportot₍ tabutll-osopertot, amll*csoportot_t lzo* amH*osoportot, szek*etall*osoportot₍ szek«^Lzoamll*oo^>ortot_e /l,2*dlmotll*propll*cooport/_t t-aell*csoportot /l_tl*<llaotll* propll*osoport/_f hexil*osoportot, lzQbaxll*osopertot /4*oo* tll«pentll*osoport/, szek*tioxll*o8oportot /X*metll*pentll* csoport/, 2*e»tll*psntll*oseportot, 3*motll*pontll*csopor · tót, l,l*dimotil*butll*oooportot, 2,2*dlmotll*butll*ooopor* tét, 3«3*dlmetll*butll*oooportot, l,2*dlawtll*butll*«»sopor* tat, l,3«dls»tll*butll*cooportot, l,2,2*trl8Mitll*propll«o··* portot, 1,1,2*trlmtil*propll*cooportot, és hasonló osopor * tokát értünk. Ab 1*6 szénatooszázu alkilosoport elnsveaés magában foglalja az ”1*4 széna tomszámu alkilosoport és az ”1*3 szénát omszátnu alkilosoport elnovezésokot is.

A 3*6 szénatomszámu alkenll*cooport olnovosés alatt 3*6 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó szénlánou oso* portokat mint például allllosoportot, lzoprpponll*esoportot, butenil-osoportot, izobutanil-oaportot, 3*motll*2*butanll* osoportot, hexenll*oooportot és hasonló osoportekát értünk.

Az 1*4 szénatomezámu aolleooport olnovoaés alatt formil*oeoportot, aootll*asopartot_t proplonll*ooop«rtot_t 120proplonll*csoportot, butanoil-o®©portot, ssak-butanait* csoportot, izobutanoll-csoportot ó· t-butanoll-oeoportot értitek· A halogénétóm” elnevezés alatt fluoratomot, klór* atomot, bróma tómat és jódatomot értitek.

Az ”1-10 szénatomeoámu alkllldén-e sepert'· elnevezés alatt egyenes vagy elágazó ozénláncu kétvogyértékü szénhld* ragén láncokat értitek, amelyek lehetnek például

-CHg·, -Cb/CHj/·, -C/CHj/g·, -CH/CgOj/*» -CHgCHg-, *CHgCH/CH₃/·, -Cn/CH^/CHg-, -CH/CH₃/CH/CH₃/-_t -CHgC/CHj/g-,

-CHjjCHgCHg·, -CH/CH^/CHgCHg-, -CHgCH/CHj/CHg-, -CHgCH/CgHj/CHg-, -CH₂CH₂(^/C₂H₅/-, -C/CHj/jjCHgCHg-, -CH/CH^/CHgCH/CHj/-, -CHgCHgCHgCHg·, -CII₂C/CH₃/₂CH₂CH₂-, -CHgC/CHj/gCHg-, -CHgCHgCH/CgHj/CHg-, -CHgCHgCHgCHgCHg·, -CH/CHj/eHgCHgCHgCHg*, wCHgCHgCHgCHgCHgCHg-, -/CH^-, */CHg/g*, -/CHg/j*, -/CHg/^-, *CH₂-C^CH₃/-/CHg/_i|*, -/CHg/₂-CH/C₂II₅/./CH₂/₃-, -CH2-CH/CH₃/-/CH2/2-CH/PgH₅/*/CHg/g-, és hasonló csoportok. As ”1-10 széna totaszáinu alklldén-oaoport elnevezés magában foglalja az -/CHg/_n· csoport /ahol n jelentése 0-6 küzdttl égésszám/ jelentésébe tartozó egyenes és elágazó láncú alkllldén csoportokat, amelyek egyik végükkel a /Vet/ csoporthoz másik végükkel pedig a fonlloooporthos kötöttek a fenti /1/ általános képletben.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyü* latok gyógyszerészetilég elfogadható aflL szervetlen bázisok*

kai képssett sók, aint például ammónitaohldroxiddal, alkáli és alkáli földfém hidroxidokkal, karbonátokkal, hidrogénkarbo nátokkal és hasonlókkal képzett sók, valamint szervo· házi · •okkal képzett sák, mint például «merve· aiainokkal, mint például alifás és aromás aminolckal, alifás diaminokkal, hidro xi-elkilaoinokkal és hasonlókkal képzett sók. A találmány •«érinti eljárásban sókópzésre alkalmazható báaisok például a· ammónlumhidroxid, a káliumkarbonát, a nátriumhidrogénkarbonát, a kálciumhidroxid, a taetllamin, a dietilamln, az otiléndiamin, a oiklohexilaeriLn, a« etanolaadn és hasonló báaisok. A nátrium és káliun só forma előnyös és a nátrium só farán különösen előnyös só.

A szakember számára világos, hogy amennyiben az alkllosoportok vagy alkilidén-osoportok olágaBÓ •sénlánouak számos oBtoreo-iBomer létezik. A találmány tárgykörébe beletartozik valamennyi iaomer és raoém keverék az /1/ és /H/ általános képletű vegyületek esetében. Hasonlóan amennyiben alkén-oooport van Jelen a molekulában a találmány tárgyköré* be beletartomnak mind az egye· ölsz- és transz-izomerek valamint ezek keverékei.

A találmány ««érinti eljárás··! olóállitott olÓnyös /1/ általános képletű vegyület, amelyben az általános képletben a¹ jelentése motiloooportf

R jelentése propilosopert;

ós R* jelentése hidrogénatom» • «

Z Jelenté·· eeigéneteni

V Jelentő·· 1;

n Jelenté·· O vagy 1;

/T»t/ Jelenté·· /ΊΠΧ/ élteién·· képletü eeepert vagy /VHI/ élteién·· képletü csoport, ahol

JL Jelenté»· 1, 1·6 •eénetMMséeu alkilid^u»o«ep«rtf vagy

2, /XI·/ élteién·· képlotU csoport, ebei y Jelenté·· ogy /é· · fonilosopert

A oeoporthoz is kétődik/

A Jelenté·· I, 5»totraeelil«>c»opert*

2, /ΧΠ/ élteién·· képlett! csoport, ebei ** ^Rg Jelenté·· eetilo»epert|

3, /XXX? élteién·· képletü •••pert, ebei

Jelenté·· me11lesepert;

▼a<y

4, karbcxlleeepert) vagy ennek gyógyszeréazetlleg elfogadható bézieaddloió· eója.

A talélnény ••érinti aljérá···! alŐéllitett küld · néven előnyé· vegyületek •••portja, anelyek bise»totrasel»ve« gyületek, amelyekben e belső tetrazel-oeopert 5-bely«ete a belső feniloMpertbea /anely a R_Q é· n_d erabeetituameekkel rendelkezik/ metilén-csoperton keresztül kapcsolódik; eé· le· Íré· »s«rint A Jelenté·· 5»totrezolil«gyürü é· n Jelenté·· 1. Ebbe a vegyületcsoportba tartozó két előnyé· vegyület, amely • ♦

•a -L-Λ osoportok helyseiében különbösik egymástól és aa előnyösebb N-2 belső tatrasolil-gyürün elfoglalt bolyaottt csoportban L jelentése előnyösen netilén-cooperi, trieatllén-osopcrt, totremotilén-osoport, pentánét!lén-csoport, hexaw§etilén-osopert vagy 2,2-dlmetil-tetrametilén-cseport/ analyak aa A csoport C-l helyset éhes kötöttek/» vagy L jelentévé a /XIV/ képletű csapért /abol a fenilesepert aa A oseporthos kötött/.

A fent leírt különösem előnyös vogyülotooepertban a legelőnyösebb találmány osorinti vegyületek, amelyekben !> jelentése S-esénatcmssásm oeoport, asae a /Hl/ képlete vegyület és ennek megfüblő 2-H Aülső totrasol/ isomerjo, Illetve különösen előnyösek annak nátrium sói.

A találmány ssorinti eljárással olőállitott vogyületek másoéik előnyös csoportja a külső karbexilooeportot tartalsmsó vegyületek /esas amelyekben A jelentése karbestlesoport/ és amelyekben a belső tetrasol-esoport 5-helysoté vei sieti lén-osoportcn keresetül /amse n jelentése 1/ a bel ső foniloseporthos kötődik. Előnyös ilyen külső karboailcsoparkét tart·Inasé vogyületcsoport amelyben a külső L kapcsolódó csoport egy egyenes seénlánou 1,3 vagy 4 ssénatmassáau csoport /asas metilén-csoport, trimetilén-cseport, vagy totraomtilén-cooport/. Különösen előnyös vegyületcsoport amelyben a külső kapcsolódó L csapért 1,3 vagy 4 szénatomseámu szénlánca a belső tetrasol-gyürü N-2 helyestéhes kapesolóéik, • · • ·· ····· • ··« ···· ··· • · · · *··« ·«· ·· ·· ·· • 10 és kiasMlkodSen olfayOs vegyületek amelyekben as M-2 helyaothos kapósaiddá L csoport trlmotilén-osoport.

A találmány tárgya továbbá eljárás a /11/ általány· képlete kösbons6 termék elSállltására, ahol as általános képletben

Jelentése 1-3 saénatomsaésm alkilesoport;

R_# Jelentése 1-6 seénatenseénta alkilcsoport vagy 3-6 ssénatomssáma alkonll-esoporti

Rj Jelentése hidrogénatom, klóratom, brómatom, nitrooseport, vagy /V/ általános képletll csoport, ahol

R* és Jelentése ·μβμ vagy oltáré és lehet hidrogénatom, 1-4 ssénatOMsámu alkilesoport, fenti csoport, benallosoport vagy 1-4 ssénatomawámu a oilesöpört;

«* *· ^RS Jelentése asonss vagy oltáré és lehet hidrogén atom, vagy 1-3 osématomoaésKi elkilosoport;

V Jelentése 1-6 kUsBtti ogéssaém;

Z Jelentése oxigénatom, kénatom vagy /VI/ általános képlete csoport, eltol R_# Jelentése hidrogénatom,

1-4 saénatomsaámn elkilosoport, fonilcsopert, bensilcsopert vagy 1-4 esésetomsaéam aoilosopcrt;

n Jelentése 0-6 késttttl egésssám;

% 6· Jelentése aaoneo vegy eltéri és lobot hidrogénatom, hldrexilesoport, halogéneken vagy 1-6 sóén atonsaásm alkexlosoport;

/Tot-L-B/ jelentó·· dlssubsstltuált IH-ragy 2H- tótra· olll-gyűrü, amely lehet /XV/ általános képletű csoport, /XVI/ általános képletű csoport, /KVH/ általános képletű csoport vagy /ΧΠΠ/ általános képletű csoport, ahol

L jelentése 1, 1*10 osénatomesámu alkllldén-osoport;

▼•gr

2, /XI/ általános képletű csoport; ahol y Jelentése 1-3 kűsöttl egéossán óo a fenllcsopert a B-csoperthos is kötött; és

B jelentése 1, elanocooport;

2, halogénetek; vagy

3, /XIX/ általános képletű csoport, ahol

Jelentése otllcooport vagy karbo * xil-véd&csoport.

A találmány osorlntl eljárás leírásában alkalmasott karboxll-véd&cssport vagy védőtt-karboxllesepert olno vasáé alatt valamely olyan osekácosan alkalmasott karbonsav •wuboatltuouot értűnk, amelyet általában arra a célra alkalmának, hogy a karbasllcooportot más tunkoló· csoport okon végrehajtott reakciók során megvédjék. Ilyen karboxlloooport védőcsoportok lehetnek például a t-butll-csoport, a 4-motoxl-bonsll-csoport, a bonshlérll-cooport /dlfonll-metlloooport/, a bonsllosoport, a p-nltro-bonsll-csoport, a 2,4,6-trlmotoxl-bonsll-csoport, a trltll-csoport, a 4-motoxl-trltll-osoport, a 4,á*-dlnetcxl-trltll-csoport, és a *-trlmotoxi»trltll-cooport éo haocnlé oooportok.

9 9 • · 4 • · ·♦ ··*

- 11 is alkelnasott karboxilosoport védSosoport HinSségo non dfatS befolyású anounyibcn a karbonsav ssárnasék stabil as /t/ általános képletű végternék vagy /TL/ általános képletű kbabonsS tornák oleállításának további roakolólépése /1/ /például alkllosés/ során és a salntéais befejezése után olyan nódssorrol távolítható el, anoly a Molekula tbbbl réssét érintetlenül hagyja. BlfayBson al* kalnasható karboxllosoport védfosoportok például a bon sllosoport a bonslhldril-osoport /difonil-SMtil-esoport/, a p-nitro-bensll-osojsrt, és a Ó-aatoci-bonsll-oeoport, anelyek kttstűi külfafaon elfayűs a benshldrll-osoport és a p-nitro-bensll-osoport. Hasonló a heteroolkluses kéniában alkalnasott védfasoportok ugyanilyen leírással adhatók no*· További ilyen csoportokat irt lo B. Basic· Preteotivo Groups in Organio ChoMÍstry* J.G.V, MOOni·, &d., Piám* Bross, Vev York· M.Y.» 1973» 5- fejeseit és T.V. Groene Protsstive Groups in Organio Synthesis*, John Viloy and Sons» Mew York* W.Y. · 1981, 5. fejasoti ankájában.

találnásgr ssorinti eljárással olSállitott alfajba /H/ általános képlete vogyttlotek, aaolyokbon Rj Jelentése notilesepert|

Rg Jelentése propllosoport*

Rj_tR^_tR^₉R_o éo R_d Jelentése hidrogénéto«i

Z Jelentése 0,

V Jelentése 1| • · • · ··· · * ·

- 13 ··*· n jelenté·· Ο vify 1;

/Tat-L-B/jelenté·· dlsmibsatltuált /XV/ vagy /XVI/ általános képletű 1H— vagy 2H-tetrasolil-csoport;

L jólétté·· 1, 1-6 saénetomszásm alkllldén-cseport;

vagy

2, /XXa/ általános képletű osöpört, ahol y jelenté·· 1 /4· a fonllosoport a B osoporthoa 1· kapcsolódik/; és

B jelentése olanoosoport, brómtom vagy etllésatorcsoport.

A legalSnyösabb kösbonső termékek beletartoanak a fenti előnyös köabenső ternékek körébe, Aa egyik Ilyen különösen előnyös vegyűletcsoport amelyben B jelentése olanoosoport, a Másik különösen előnyös vegyületcsoport pedig amelyben B jelentése etllésater-osoport, a harmadik különösen előnyős csoport amelyben B jelenté·· brómtom. Mindhárom fenti vegyül·tosoportban n jelenté·· 1; ennélfogva a belső tetrasolll-ceoport 5-helyaata metllénoeaparion keresetül kapoaelódlk a belső fonllosoporthos.

A fonti oianoosoport tartslám közbenső termék csoport két további előnyös vegyületcsoportot tartalma. Ae egyik ilyen vegyületcsoportbán a belső L összekötő osoport egyenes ssénlánou 1, 3 vagy 4 ssénatomszámu alkuidén—őse— pori /ásotllén—csoport, trlmtilén-csoport vagy tetrametl lén-osoport/ és aa L osoport a belső teireaolil-osoport N-l • · »·*« · · · ·· * · · · · »4 4 • ·«· 4·· ···· * · 4 ·· ·«·· ·4· · « »·» «

- 14 holysotéhes kötődik. A másik előnybe oianoooopertot tartalmasé kösbenaő termék csoport amelyben L jelentése metilén-csoport, trlmetilén-osoport, tetrametllén-cseport, penlamotilén-csoport, hexametllén-csoport, vagy 2,a-di metil-totrsmetilém-eeoport /ahol a totremotilém eeoport C-l helyset· a B ©soperthoa kötődik/, fagy képlett!

osoport /ahol a fonileeoport a B-csoporthos kötődik/, és L csoport másik végével a belső tetvesei!lesepert lf-2 helysetéhes kötődik. Be utóbbi elanocsopertot tartalmasé kbsbenső termék csoport különösen előnyös amennyiben L jelentése egyenes saónlánou 3 ssénatomssámu alkllidéncsoport /asas trlmetllén-oaoport/.

A fenti /legelőnyösebb/ etiléester tartalmú kösbonső termék csoport /amelyben B jelentése etiléesterosoport/ ugyancsak tartalmas egy előnyös vegyületosopor* tét. As előnyös vegyületcsoportbán L jelentése 1,3 vagy 4 saénatomosámu egyenes ssénláncu alkilidén-esoport /asas metilén-oseport, trlmotilén-oeoport vagy tetra metiIón-csoport/. További előnybe fenti vegyülőlesepert amelyben au ilyen L osoport vége a belel tetrasolll-esopert M-2 helyseiében kötődik.

A harmadik legelőnyösebb kösbonső termék oeoport amely brémaiamét tartalmas /esen B jelentése brémaion/. A brémaiamat tartalmasé vegyületek kBsOl előnyösek amelyekben L Jelentése trimotilén-esoport, pentamotllén-caopert vagy haxametllén-oaeport és különösen előnyösek, amelyokben as L csoportok a boleö telraselil-eaeport I-l • te 9 hte

- 15 holysotéhes kapcsolódnak. További előnyös brtatartalmu könhonső tensék osoport amelyben L Jelentése trlnotl lén-esoport és L osoport a belső tetrasolll-osoport N-l helyzetéhez kapeoelédik.

A találmány tárgya eljárás a* A/ általánsa képlete vegyületek előállítására.

A végső /t/ általános képletű termékeket a legutolsó kösbenső termékből a ssakirodalomban ismert el Járásokkal állíthatjuk «16. Például a Al/ általános képletei vegyületet amelyben B Jelentése helogénatom oiano osoportot /B Jelentése olanoosoport/ tartalmassá közbenső termékké vagy A/ általános képlotU végtermékké alakit hatjuk amelyben A Jelentése /ΧΠ/ általános képlete csoport vagy /XX/ általános képlete osoport. Ennek során a halogénatomot tartalmasó közbenső terméket nukleofil oianldlon forrással S^A reakciókörülmények kőaőtt reagáltathatjuk. Jellessiően nátriumeianidot vagy káliumoianidot /rendsserlnt feleslegben alkalmasra/ reagáltatunk a halogéntartalmú köebensŐ termékkel poláros epretlkus oldóssorben /mint például dimotilszulfősidben vagy ν,Κ-dlmoti 1-f ormamidban/ előnyösen magasabb hőmérsékleten /50®C és a reakoiéelegy visssafolyatás melletti forrás hőmérséklete közötti hőfokon, de ssobahőmérséklet is elfogadható/.

A halogéntartalmú kősbenső termékek tielesepertet

- 16 .

tartaluaaó végtarnékké alakíthatók a halogénvagyUlatat • Megfaloie alkil-, fanil- vagy bansil-Morkaptánnal reagált· tva. A reakciót palára· aprotilEU· oldószerben «int például dinatil-aaulfaxidban hajtjuk végre, Kívánt esetben a reekoióelogyut nalegitjük. Hasonló roakoióküreinényak kösött sMineoeoport tartaluu /A jelentéee a /KO/ áltelánea képlete csoport/ végtarnék is allállítható.

A halogéntartalnu kttabensS tárnákét /alfinyHaen nagy feleslegben nlkalnavott /Illa/ általán·· képlete aninnal /vagy ««Idd·!/ •logyitjUk nprotiku· oldósaorbon, Hint például aoetonitrilben alacsony h&aérséklatan.

A halagéntartalau kUabenaS ternékbll •leállított «••kaptán tárnákat a nagfalaie /1/ általán·· képlatü aanifoniddá és MRalfenná /ahol aa általán·· képlatban < j· * lanté·· 1 illatra 1/ alakíthatjuk enyhe oxidálósaarak alknlanaésával. A aau^cadLd tárnék al6állitásáre nátriunparjodát roaktánst alkalnaaunk, A parjodát reagenst és a régtansék sauUMat akviaeláris Mennyiségben elegyítJük raadsaarint pretilms aldósaarban /például ria/ÓMtanol •légyben/ és •aobah&sérsékloten vagy aa alatti h5n4rsékletan kavarjuk. A oaulfid régtoraék saulf ónná történi alakítása céljára nogfaloléan hatásos reagensek a por savak. A ssrulfidot inért oldószerben oldjuk /például klórozott szénhidrogénekben, keiönésan alőnytfsan diklórnatánbcn/ majd a persavat, például «-klór-parbenzoasarat lassan haaaáadagoljuk a •aabah6«érséklatan kavart oldat* haa. Elfayösan ki· felaslagU persarat alkaluaaunk.

Α /XI/ Altatta·· kipl«tü «ianid ktabena6 toraik /•«•lytan B j«l«nti·· eianooooport/ «nakirodalukban i·mrt «1 jitaaal akta aa 5-tatranolil-trauikki /ahol A j«l«ntta· 5-tatraaolil-oraport, akta aa 1H- akta a SB-i«on«r vagy «*«k k«verik·/ akta a karbaxlloooportot tartaluasó vigtoruikki /vagy «nn«k ·6 fertajAvA/ alakítható. Aa «ljArA· aa«rlnt a oiano-ktabonaS toraikat alkAllfta aalddal, «tat pildAul nAtrlunaalddal, asnóaluakloriddal A· /kivtat adatban/ litluukloriddal raagAltatjuh noai raaktiv Maga· furrtapOMtu ·1<Α·«·Ημμ» Mint pildtal B, B-rtl m·tll-fnrwMl dban /DMP/ •16nyüa*n ktaülbolttl ÓO^eCkürülb«lül 125®C kbaitti hfeiroikloton. Mta aljArA· azarlnt tributll-ónaaldot vagy t«trM»til«<uanidiUM->asidot alkalnaahatunk piüAul tetrahldrofwrta, dlamtoxl-otta, di«tral-«tta vagy haeonló oldiamvbon aa alkAlif ta a áld, aMMtataMklerld· litiuuklorid ta dimtiltaraoMld halyatt.

Mint fwi l«irtuk a karbodKl-vigt«raikot //Ί./ Altatta·· kAptattt vogyülot analytan A J«lanttaa karbaxil•••prat/ a •iaM-kBkbraaS táraik hidraliaiaAval Állíthatjuk ·10. A hidraliai· ««rta AltalAban a oiano-enAraanAkot vl··· alkoholban btai·* Mint pildtal nAtrlukhidraxld vagy kAllunhidrexid jolonlitÜMm hevítjük. MA· aljArta •«•rint a karboKÍ-vAgt«raAk«t aa taot«r-kftob«ne6 t«raik z/ZX/ Altatta·· kiplottt vegyület anolybra B Jelenti·· /XXX/ Altatta·· kiplottt ooeport/ 1ιΑ4τ·11ηΑ·4ν·1 Állíthatjuk alS. Filital anaanylban R^ Jelenti·· etilorapart, aa •tilAastar ktabotutá toraikat vinae tatrirahidraxlddal • · · · · • · · · ·· ·· • ··· ···· ··· ·····«· ·· · · ··

- 18 vagy kálltnahidr«middel reagáltatjük «aga· hSnérsékloton /például 50°C- a reakcióelegy visszafolyótás Melletti forráspontJa kűzőtti hSnérsékleton/. A «zabod sav fórnáju végtomékst a lehütett reakcióelegy egaa'vanyltátival /például 5 n sósav segítségével/ izolálhatjuk. ANmqrlbm n₆ J.l.nU.. k.ri-tilwrMe«..p«t .rn-k .1távolitását a saakdr odalonban Jól isnort eljárással végezzük. így a benzbidrll-észter csoportot az észtert erős szerves savval, Hint például trifluor-eoetsavval vagy ocetsawal hevítve távolíthatjuk el. A karbexl-végtornék sóit a saabad savat nogfololS bázissal reagálásivá a szokásos nődön állíthatjuk el6.

•

A fenti eljárásokban kapott kiránt tornákat a roakoióelegybSl a szokásos eljárásokkal, olSnyBoon krenatográfla segítségével izolálhatjuk. E18nybsen nagy nyonáou oozloplrosMtográfia atkaInazható sailikagél adsaorbens használatával anely a legol8nye*ebb eljárás a ternékok tiostitáoára.

A találnány szerinti eljárással a /H/ általános képletű vegyületek csinos nádsaorral olMlllthatók. in egyeaordság kedvéért a kOvotkoaSkban a salntésls leírásét a bolsS tstrasol saubsstltuenseinok helywetétól fűgg6en két nagy csoportra osztjuk. A reakciók 0I08 csoportjával un. *els8 eljárás csoporttal* asokat a kOsbonsS tornátokat állítjuk 018 anolyokbon a /Tot-L-B/ osoport /a belsS tekrasol-osoport/ a belsS kapcsoló osoporthoa

5-holysotévol kaposelódlk és a /vrm/ vagy /XVII/ általános képlotQ osoport.

A második rookolóesoporttel, aa un. második eljárás csoporttal* aaokat a kttsbenső termékeket állítjuk 018, amelyekben a /Tot-L-B/ osoport ellentétes konflgu rációJu ós a /XV/ vagy /XVI/ általános képlete csoport.

Két fő tlpusu első eljárás osstályba tartósé módcser lehatóégő·} as egyik esetében a ktisbonsS tormák tetréséit akkor alkilessük, amikor a tetrazol-osoport a mo lokulába már be van vosetvo, a nácik módcser saorlnt pedig a belső kapcsoló kötést hossuk létre két már egyébként teljesen felépített kbsbonsŐ termék kbeött /amelyek kö sül as egyik a koto-fonont a másik pedig a belső tótra col gyűrűt tartalmasba/.

Aa oloő eljárás oostálybe tartósé első reakciót aa egyssorOség kedvéért *tetraaol*mag alkllosésl reakciónak* Bevonnak és as 1. Roakelóváslaton mutatjuk be.

1, Roakelóváslat /XXII/ + /XXI/ /alkiles6 reagens/----------► /11/

A roakelóváslaton R^-R^,R_e,R_d,Z,B,L,v és a Jelentése a /Ti/ általános képletre megadott. X Jelentése

S_&2 reakolóbon Jól hasadó osoport és elftaygson klóraiou vagy bróMnton. /MegJegyesondó, hogy a kiindulási anyag totranól-esoportja lehat a 2H-inos»r aa 1H-Isouer vagy an 1H- vagy 2H-ls<mor alkálifém sója le./

Aa 1. Roekclóváslatban leirt eljárásban okvlM»tárás Mennyiségű kiindulási anyagot ás reagenst elkel unnunk, bár aás Mólarányokat kSltfnásen a* alklleaC ágenst feleslegben alkalnanó nódsnorok is erecteánye sok. A roakolót Iogel8ny8sobbon poláros aprotikus oldó* szerben hajtjuk végre és e kiindulási totrezol alkáli fám snármnékát alkaloméra, vagy bázis Jelenlétében, nini például alkáliféu hldroxid Jelenlétében végezzük. Az elSnyOs reakolókürülnények esetében a Mono-ssubsztltuált tetrazol nátrlunsóját A/ alknlMzzzuk vagy diaotilforeauidban vagy tetrahidrofuránban, illetve ká lluMkarbonátot alkalnanunk olyan oldószer alknlMazása esetében Mint például eceten, metil-etll-koton vagy aeotonitril éa hexanetll-foszforaMld elegyében hajtjuk végre a reakciót. Anonnylbon a hasadóosopert brémaion katalitikus SMHmyiségU Jódsót Hint például kálltHaJodldót alkalMaahatunk a roakoió sebességének nevelésére. A reakoió hfaérsékloto onobahfeérséklot és a* elegy visseafolyatás Melletti forrás hMrsékloto küzüttl lobot. Anonnylben Magasabb hftnérséklotot alkalnazunk, a reakció rendszerint 1-4 érán belül befejeződik.

• » · · • ·

- 21 A tetrasel Magbani alklloaési reakciója aorta anelyet as 1. Reakolóváalatban Mutattunk be N-l ta M-2 /bel·®/ tetrasol iaoaer kBsbenaS tereik la kelotkosik. Esőket es isonorekot aaokáaoa eljártaokkal válasathatJuJk el egymástól a végtoreék előállításának báreoly fázisában. Ilyen elválasztási eljárások lehetnek a krla* tályoaitáa éa ol6nytaon aa esslopkroMatográfta, Mint például a nagynyomású f olyadékkroatttográfla.

Aa első eljárás osoportba tartósé másik MÓdszort a 2» Reakcióvá»latón Mutatjuk be.

/XXIV/ /keto-fonon owubastrát/ ♦ 6, /XXV/ /tetrazol prokursor/ ------,/n/

A 2. Reá kólóvá· lat bán R^-R^,R_o,R^_tw,s,n ta L Jelentése a /11/ általános képletre Megadott. B Jelenttao vagy Qlanoooopert vagy a /XXX/ általános képletU csoport. Végűi X Jelentése 8^2 roakolóban Jól hasadó oaoport elé nyttsen klóratom vagy brómatom.

A 2. Roakelóváelat oserlntl eljárásban általában ekvimoláris aramxylségü keto-fonon ssmbostrátot áe tótrasol prokurwort //XXIV/ óa /XXV/ általános képletü vegyülő!/ alkalmasunk, azonban es nás nélarányok alkalmazása evetében la eredményes. A reákelót elSnyüsen non reaktív oldószerben adnt például ketonokban, például acetónban f · » » - · «* · • ·» · V «.«· • · · <. «··· ··· * w · ·· ·«·«·«· · « ·· *·

- 22 vagy metil-etll-ketoriban vagy dimotllformamldban hajtjuk ▼égre. A kapcsolást básis Jelenlétében /előnyösen vala mely alkálifém hldrsotld vagy karbonát, legelőnyösebben káliumkarbonát/ jelenlétében végessűk. Különösen abban as esetben, amennyiben X Jelentése kiératóm a reakoióo légyhez katalizátort mint például káliumJodidot adunk, hogy a reakciót meggyorsítsuk. Más eljárás szerint egy mól tetresel prekurzorra /XXV/ számítva egy ekvivalens mennyiségű nátrlumhldroxldot adhatunk a 2. Reakolóvázlat t| szerinti reakcióélégybe. A reakció/vzobahémérséklet és as elegy visssafolyatás melletti forráshémérséklete kö söttl hőmérsékleten előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre.

A második eljárás csoport két fő tlpueu reakcióját /azaz azokat a reakciókat, amelyekben a reakció termékében a beled totrasol-osopert a bóléé kaposoló csoportnév N-l vagy M-2 helyzetével kapcsolódik/ a 3. és 4. Reakolóváslaton mutatjuk be.

As első reakolóban a belsé tetrazel-osopertot a bolté kapcsoló osoporttal /amely a keto-fononhos kötött/ alklleszttk. A belsé tetrasol-csoport alkllezésl reakcióját a 3. Raakcióváslaton mutatjuk be.

3. Reakolóvázlat /XXVI/ /Kaosoló csoport elektrofll/ 9 /XXVII/ /totrasol nukleof 11/--------r /11/ • «

- «3 ·

A fonti 3. Reakoléváslat ooorinti reakcióban mind •s N-l nind az N-2 belső tetrazol közbene8 termék kelet késik. Az általános képletben n Jelentése 1-6 egész szám, mig a többi változó Jelentésű csoport Jelentése a /TL/ általános képletre megadott. X Jelentése az elektrofil kap eaoló csoporton Sg2 reakcióban Jól hasadó osoport és elő uyöson klóratom vagy brómatom.

A 3· Reakcióvázlat szerinti alkilezési reakolóban ekvimoláris mennyiségű kapcsoló csoport elektrofilt /XXVI/ és tetrazol nukleofllt /XXVII/ alkalmazhatunk, de bármely vegyület feleslegben való alkalmazáea esetében a rekoió továbbra is eredményes. A reakcióban aprotikus poláros oldószereket mint például ketonokat /például acetont, metiletil-ketont/ előnyösen «etil—etil-ketont alkalmazhatunk. A tetrasol mik leof Ura vonatkoztatva /XXVTT/ legalább egy ekvivalens mennyiségű gyenge bázist /mint például nátriumkarbonátot vagy káliumkarbonátot/ adunk a reakoióelegyhez, hogy a totraaolt in altu anionoe formává alakítsuk. Amennyiben az X hasadóosoport Jelentése brómatom a reak clóelegyhez előnyösen katalitikus mennyiségű nátriumjodidot adunk. A reakciót körülbelül 25*0 és a reakoióelegy vlseeafolyatás melletti forrás hőmérséklete közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció JollemzSen 2 órán belül befejeződik. A tetrazol termék izomerjeit előnyösen szí likagélon, oszlopkromatográfla, különösen előnyösen nagynyomású folyadékkroamtográfla segítségével választjuk el, amelyben eluenoként gradiens hexánba elegyített etllaoo tát oluonst, amely 1$ eoetsavat tartalmáé vagy diklórme•9 ··«· · · · ,,, ···· · ·· ·· • ··· «··· ··· • · · · · ······· ·· ,, ,, — 24 — tánba elegyített Metanol eluenst slkalMasunk.

A Második eljárt· osoport Másik Médssere swerinti eljárás háreM lápé···, aMelynek «órán egy oMin aeilesést ▼égwűnk, Majd a kapott smldsi dehldrstáljuk 4· a Megfelelt iadno-klerldet állítjuk élt, anslyet tetreaellá olkll* sálunk. Ab eljárást a 4. Reakoióváslaion Mutatjuk be.

4, Reekelóváwlat /XXVIII/ /Aaln prskursor/ ♦ 10, /XXIX/ /savklórid/ u

/XXX/ /olano-aMld/---dshldrstálás^ /χχχι/ /lalno-klsrid/ /XXXII/ /11/ / /«/Mag/

A 4. Reakeiéváslat ssorinti eljárásban esek W-l helyseiben kapóséit kűsbenst teruéksk ksletkssnok. As általános képletekben ▼alausnnyl váltssó Jelentésű oeopert Jelenté·· Megegyeslk a flTj általános képletre Megadottakkal.

A fonti aaln aollosési reakciót a ssokásos Schotton-Branann roakclékUrűlMényok kSsűtt /asas visos lúgos

- 25 körülmények: között/ végezzük. A reakcióban előnyösen ok· vlnoláris monnyioégü /XXVIII/ amin prokurzort és /XXIX/ savklorldot alkaIs»zunk. /A /XXTX/ éltelánca képletü »«vkloridot általában közvetlenül a felhasználás előtt állít· Juk elő a savból szokásosén alkalmazott eljárásokkal és tisztítás nélkül alkalmazzuk a reakciólépésben./ A reak · ció hőmérséklete általában körülbelül O°C. A reakció ál · falában 4 órán belül befejeződik. A terméket rendszerint szilikagélen toluol/etllacetát eluens alkaInazásával nagy· nyosüLsu folyadékkromatográfla segítségével izoláljuk.

A kapott oiane*emidot ΡΰΙϊ./ vagy tionilklorld vagy foszgén segítségével dehldratáljuk savkötő bázis nini pél· dául plrldln jelenlétében és a kívánt MXXI/ általános kép· letü imlno*klorldot kapjuk. Ebben az esetben Is rendszerint okvlmoláris mennyiségű /XXX/ általános képletü olano-amldet és tlonllklorldot vagy feozgént alkalmazunk. A reakciót előnyösen száraz, inért körülmények között végezzük. Oldó· szerként általában Igen poláros apretikuo oldószert, mint például valamely étert /például diótildéiért vagy dimeto· xi«otánt/ alkalmazónk éo a roakolóolegyet 0°C»k8rttlbelül szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten keverjük. A kapott /XXXI/ általános képletü imino—klerldot tisztítás nélkül alkalmazzuk a következő roakoiólépésbon.

A reakeióvázlat szerinti eljárás utolsó roakeiólépésében alkálifém azidot /XXXII/ alkalmazunk az imino-klorid tetrazollá történő cikllzálásához. A reakció körülményei ·· ···· · ·· ·.. • .· ··· · · · · · ······· · · · · _βφ megegyeznek a /11/ Általán·· képlete oiano*küzbena6 termékek /B JelentA·· oianeeeepert/ A/ Általán·» képlete tetreaol-végtermékekké /amelyekben A Jelenté·· 5-totr· * aelil-oaepert/ átalakltáai eljárásának körülményeivel.

A fenti 1.-4. Reakcióváálatokban alkalmaaett aaá* moa kiindulási anya* szakirodalomban ismert és néhány ke* reekedelemben kapható. Például számos külOnM· prokureort, kiindulási anyagot és reagenst Írtak 1· Marshall és mtaal. a 4,661,505 számú 1987. ápr. 28-án benyújtott Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban, Goldaworthy éo mtsai. a 4,595,54ο ozásra 1986. jun.17-én benyújtott Asrarikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban, R.D. Dillard a 132,366 számú Európai saabedalmi leírásban /közzétéve 1985. jen.30/, és a 28,063 számú, 110,541 számú, 132,124 számú, valamint 146,33 számi Európai szabadalmi leírások * ben, amelyeket referenciaként közlünk.

Részletesebben a fenti 2. Reakcióvá»latban alkalmazott /XXV/ általán·· képletű tatrazol uuklaofil preknrzort aa alábbi 5. Reakcióváalat szerinti eljárással állíthatjuk 0I8.

5. Reakcióvázla t

15, /XXXIII/ /védett nukloofil prekurzor/ + 16, /XXI/ /alkllez6 reagens/----------9 17, /XXXIV/ /védett totreaol pro kurzor/

I '

6, /XXV/ /totreael prokuraer/ • · ·

- 27 A fenti Reakciérésiétban Z,R_o,R_d,n,I és B jelentése a fent · /11/ általános képletre megadott. X jelentése

J6 hasadó csoport mint például klératom vagy brónaton ée

P Jelentése hldrexilcsoport-védöcsoport_f tioloeoport-vádS* csoport vagy aminoeeoport-vádSoooport.

Az 5. Reakcióvázlat szerinti eljárás ols8 reakoló* k, lépése a tetrazol a^llezési reakoiója, amelyben a /XXXIV/ általános képletű védett tetrazol nukleofil Ml- és M2-ize— mórjainak keveréke keletkezik. Ezután a hidroxilcsoport*vé dőcsoportot tiolosoport-védécsoportot vagy aninoceoport-vá dőosoportot eltávolítjuk és a /XXV/ általános képlete ki * vént nukleofil tetrazolt kapjuk. Az alkalmazott különféle védőosoportok és ezek eltávolitási valamint bevezetési zód szerei a szakirodalomban ismertek és olyan közleményekben találhatók meg mint például T.Y. Greene Protectivo Groupo in Organic Synthosis* John Wiley and Sons, New York, 1981.

A második eljárás osztály reakcióiban alkalmazott nagyobb nolekula prekurzorok ugyancsak szakirodalomban ismert módszerekkel állíthatók ol6. Mind a mind a 4. Re akclévázlet szerinti eljárásban alkalmazzuk a /TV/ áltálé* nos képletű prekurzort, ahol az általános képletben G Je lontéee a 3. és 4. Reakcióvázlatban leírt és lehet amino * csoport, klórétóm vagy brémaion. /A továbbiakban a /TV/ általános képletű vegyület szögletes zárójelben leírt ré * szét /mag/jellel jelöljük a 6. Reakciévázlatban./

A /TV/ Általán·· képletű prekurzor elSállltá·! oljlrást a 6. Reakcióvá»latban mutatjuk be.

6, Reakolóváalat

5, /XXXV/ /keto-fanon ssrubsatrát/ ♦ 18, /XXXVI/ /hldroxl-totrasol prokuraor

V

19, AXXVII/ /hldroxi-alkil-mag/

7, /XXVI/ /kapcsoló csoport alektrofil/

9, /XXVII/ /amin prekurzor/

A 6. Reákőióvá»latbán mind a /XXXV/ általános képlet ü keto-fenon-ssubsxtrát mind a /XXXVI/ általános képlett! hldroxl-tetrazol prekurzor változó jelentésű csoportjainak Jelentése a 2. Raakclóváalatban megadottal azonos. Továbbá a /XXXVIT/ általános képletű hldroxl-mag vegyületet a 2. Reakcióvá»lat szerinti eljárás reakciókörülményeinek a lka Ima zásával állítjuk elő. Természetesen bizonyos nemkl vánatos melléktermék keletkezik a rossz hidroxll-osöpört azaz a -/CH₂/_Q-csoport hldroxllcsoportJa alkllesése révén.

A hldroxilesöpörtök halogénatomra való kicserélése és a halogénatomot elsőrendű aadLnná történő átalakítása szakirodalomban Ismert eljárásokkal /például Gábriel salntéalsoel/ történik.

A 7· Reakcióvázlaton bemutatjuk a 3. Reakcióvá»latban alkalmazott /XXXIX/ általános képletű tetrazol mikloo fii oieállltáol eljárást· • ·

7. Reakcióvázlat /XXXVTH/ /ciano prekurzor/ ♦ tributil-ónazld /XXXIX/

A 7. Reakcióvázlatban L jelentése a /H/ általános képletre megadott és B jelentése vagy /XIX/ általános képlet 0 csoport vagy cianoosoport. A leirt reakcióban azonos reakciókörülményeket alkalmasunk mint a /11/ általános képlett! ciano-közbenső termékek /1/ általános képlett! tótra sol-végtermékké /ahol A jelentése 5-totrasolil-ceoport/ történő átalakításakor./Amennyiben a fenti vogyülétben B jelentése ugyancsak cianoosoport as ónasid reagenshez képest nagy felesleg!! ciano-prekursort alkalmazunk./

A találmány tárgya továbbá eljárás as /1/ általános képletű vegyületek vagy gyógyaseróesetllog elfogadható sóik alkaImasására emlősök esetében, amelyek bármely tulsott leukotrién kibocsátással jellemezhete betegségben szenved · nők.

As /1/ általános képletű vegyületek alkalmasak bármely állapot, a klinikai állapotot is beleértve, késelésére, amely tulsott C^,D^ vagy leukotrién kibocsátással jelle « nézhető. Ilyen betegségek közé tartozik as azonnali tipusu hiperérsékenység mint például as asztma. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek leukotrién an^tgenista • · • · · ·

- 30 hatásuk révén alkalmasak bizonyos krónikus bröjőhltis és ciostás fibriosis szimptómáinak Javítására, valamint lehet ségeüfa reumás izületi gyulladás késelésére. A találmány szerinti vegyületek ugyancsak alkalmasak a leukot ~ rlének által okozott oardiovasculária hatások kezelésére és Így például shook és ishaemlás szívbetegségek kezelésére.

A túlzott leukotrién kibocsátás elnevezés alatt a leukotrlének olyan mennyiségét értjük, amely bizonyos betegség kiváltásához elegendő. A túlzottnak tekintett leukotrién mennyiség számos tényező mint például as adott leukotrién fajtája, az adott betegség kiváltásához szükséges leukotrién mennyiség, az adott emlős fajtája függvénye. Mint a szakember előtt világos egy túlzott leukotrién kibocsátással Jellemzhető betegségben szenvedő em lős az A/ általános képlotU vogyülettel történő kezelésének mértéke a betegség sziptomálnak csökkenésével vagy megelőzésével mérhető. Az A/ általános képletű vqgUletek kiemelkedően nagy vérkoncontráoiában képesek a szervezetben tartózkodni.

A találmány szerinti végtermékek leukotrién antagonlsta hatását az alábbi kísérlettel mi tettük kit

Hím, 200-450 g-os Hartley tengerig» lacokat lefejezéssel megölünk. A végbél végső szakaszának egy részletét eltávolítjuk, az üreget tisztítjuk és a szövetet

2,5 om-es szegmensekre vágjuk. A végbéldarabokát 10 ml szövetfürdfao helyezzük, aaoly ez alábbi összetételű Krobs oldatot torta Íme azé j /nssól/1/ KC1 4,6» CzClg*SHgO,

1,2 » KHgPO^, 1,2» MgSO^'7HgO, 1,2» NaCl, 118,2» NeHCO^, 24,8» és doxtróz 10,0. A fürdő folyadékot 37°C-on tartjuk és 95^ Oj-5/^ COg eleggyel átbuborékolta tjük. Ezen tulsMmSen a puffer 1x10atropint tartalmaz, hogy az ileal spontán aktivitást csökkentsük. Graos FT03C erő-elmozdulás átalakítóval iaonetrikus éréseket végzünk és g erő változás függvényében Grass poligráfon az elmozdulásokat regiezt ráljuk. A szövetre 0,5 g passzív erőt alkalmsunk. Megfelelő kiegyenlítődési Időintervallum után egyssori swub — maximum kontrol választ kaptunk tiszte LTD^ esetében. Miután az iletzsot a vizsgált vegyület hatásának tesszük ki 5 perc snilva a LTD^ kontrol konoentráoiót adjuk az elegyhoz. Az ilotm vizsgált anyag Jelenlétében hozzáadás- ra adott válaszát mér JUk. A vizsgált hatóanyag Jelenlétében és anélkül LTD^-re kapott választ összehasonlítJuk.

2-4 különböző vizsgált hatóanyag konoentráoió alkalmazásával egyetlen ileum esetében különféle feku JLTD^ antagonizmus mértéket kapunk. A LTD^ válasz 50%-o· inhlblálását kiváltó vizsgált hatóanyag konoentráoiót /-lóg IC ^/ interpolálással lineáris regressziót alkalmazva számoljuk ezekből az adatokból.

A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok közül néhány esetében a LTD^ antagonista hatás részletesebb analízisét is elvégeztük. Ezekben a kísérletekben

- 3« tongerlmalao ileum 4· légeső alkaluasásával Inanulatlv LTD* vélassgörbékst kaptunk. Ént 30 perces különféle viasgált anyag koncentráció alkalmasáoávul végsett inkubálás körötte. Esetén as antagonista hatású anyag Jelenlétében moglsné tol tűk a I/TD* válassgörbo mégha tárcsását. Egyetlen ssöroten esek egy antagonista hatású anyag koncentrációt elkel máskunk. A X* értékeket as alábbi egyenlőt swerint Furthgott /Ana.y.Y.Acad.Scl. .139, 553 /1907/ módesorévol salait Juk.

/Antagonista/ ¹ ......

Désls arány -1 á désls arány est a konoentráelót Jelenti, amely LTD^ koncentráció ssekséges a maximális ráláss JOjí-ának kiváltásáhos /ED^^/ as antagonista anyag Jelenlétében csatra as antagonista nélküli BD^_Q értékkel, A «simításokat •almi tógép és digitális kiíró segítségével véges tűk. Aa alábbi táblásatbcn a dlssaoeláeló /^apKg*/ negatív logaritmusát adjuk mag néhány találmány sserlntl vegyülőtre.

As /1/ általános képletű vegyület két tesstvissgálattal kapott adatait au X.Táblásatban foglaljuk öccse.

I.Táblásak « ·

• « • ♦ · • · · • ·

- 33 LTD^ által kiváltait 11«· kontrákét* •aáaaláko· lnhlbiáláaa

Példa enán	-ι·β ic50
15	«»	8,85
Iá		8,01
17	-	8,á5
*1	7,78	na
11	7» 93	-
13	7,85	•a
Iá	8, ál
•5	7,71	-
iá	8,09	0»
17	Ο»	7,38
18	-	7,70
19	-	7,8á
31	7,55	d»
31	7,Iá	de
33	7,70	-
3*	7,18	-
35	7,93	na
38	-	7,83
37	-	8,37
58	-	7,90
39		4,50
áo	se	8,37

• · · ···«· ·» ··· *O*· t · · • · <r · * ··*· ··♦ ·* ·< ·« * 34 *

A találmány tárgya továbbá eljárás gyógysseréssoti formált alak olőállitásáre ássál Jellomosvo, hogy as /1/ általános képletü vegyületet vagy gyégysscréssotilog elfogadható sóit gyógysseréssotilog elfogadható hordosó és/vagy adalékanyagokkal gyógysaorkéositméanyé foldolgossuk.

A találmány sserinti formált alakot orálisan és rektálisan, helyileg, parentorálisan, például injekció formában vagy folyamatos vagy saakasaos intra-artériáo infasió formában adagolhatjuk. A formált alak lehet tabletta, aaeské, ostya, olixir, osnssponsió, aerossol, kenőos, amely például 1-10 snly% aktiv hatóanyagot tartalmas alkalmas alapanyagban, lágy és kemény neolatin kap •Kla, kúp, injektálható oldat és osussponnió fisielógiásan elfogadható kSsogbon, és steril csomagolt por amely alkalmas hordooéaayagra adssorbeált és injektálható el dat késsitéséro alkalmas. Au adagolás céljára a formált alakok előnyösen dósisegység formájúnk, ét előnyösen minden dósisegység körülbelül 5-500 mg /parontorális és inhaláláson adagolás esetében körülbelül 5-50 mg, orális és roktális adagolás esetében körülbelül 25-500 mg A/ általános képletü aktiv hatóanyagot tartdmas. Terápiásán .ktiv 4. .miéir^r. Im>k.«rl4n h.U. kir.Jtéséhos as A/ általános képletü vogyülotből körülbelül 0,5-300 mg/kg/nap, előnyösen 0,5-20 mg/kg/nap dódat kell alkalmasai de terméssoteson as adott ecetben alkal• · »* ·*· • ·· • · - ♦ •·· · · ·· « » ♦ * » t « · · • 35 ásandó A/ általán·· képleté vogydlet dóslsa · orvos által határoeandé nog kelésfél· tény«sék, Mint például a kasait botogség, as alkalnasott aktív hatóanyag, as alkalaasá· útja föggvéeyób·» és onaélfogva a fenti olényés dósloértékok non llnitálják a találnány n«rlntl •1Járást.

A találnány ssorinti eljárásnál <Mllltott gyógy•sorésnoti tonnáit alakok nősnél esetben legalább egy AZ általános képlete aktív hatóanyagot tartalnesnak, anoly hordssóanynggal kevert, hígított vagy abba foglalt vagy snéssthoté hordóséba sért mly lehet taposta, saoskó, ostya, vífir vagy sás tartó, vagy eldobható kardoséba sínt például anpullába sárt. A hordoséenyag /vagy hlgltóanyag/ lohot ssilárd, félosllárd vagy folyékony anyag, anoly as aktív hatóanyag kardosé-, klgltóanyagául vagy késogoként •solgál.

Xéhány a találnány sssrlntl tornáit alakban alkalnasható gyógyoserésBotllog elfogadható hordosóanyag pél dóul a lettén, a dextrós, a esnkrós, a ssorbltol, a nannltol, a propllén-gllkol, a folyékony paraffin, a fehér lágy paraffin, a kaolin, a ssUleiungtald fOst, a nlkro kristályos oollulón, a báleiunsslllkái, a sslllolunéiosld, a pollvlnll-plrrolidon, a eotesstoarll-alkohol, a konésylté, a nódooltott korányit ék, a géni okáéin, a kálolnfass fát, e kákáéváJ, as stexllssott Ósstorok, a thoobrooa o lej, as arsohld olaj, as anginátok, a tragaksnt, a ssola • ·

- 36 tán, a ssirup, a metil*oollulÓs, a poliesl*etilén*sser* bitén moaolaureát, as etil-lalctát, a «etil- és propilbonsoát, a cserhátán trioláét, a ssorbitan osokosvioloát, és aa olollalkohel, valamint prepolláno anyagok mint példáéi a triklór-menfluer-motán, a diklór-difluor-motán és a diklór-totrafluor-otán. Tabletta farméit alak esetében a pároséra alkotóelemek tablettáoógép formába való regedé* sárnak megakadályosáWLra kenőanyagot is alkalmashatunk. Ilyen kenőanyagok lobetnok például as almménimm*, a mag * nádam* ée a kaleium-ostoarátok, a tálkám vagy ma ásványi olaj.

▲ találmány ssorintl eljárásáéi előállított elő * uyös firmáit alakok a kapswulák, tabletták, kúpok, injektálható oldatok, krémek éa kanotok. Különösen előnyös fór* máit alakok inhaláeióe alkalmaaásra as aorossolok, as őrá* llo adagolásra alkalmas alakok és as intravénás injoktá * lésre alkalmas oldatok.

▲ találmány sserinti eljárással előállított elő * nyöo gyógyssoréssotl formált alak as /1/ általános képleta aktív hatóanyag terápiáson hatásos mennyiségét és V gyógy sserésoetileg elfogadható hordosóanyagot tartalmas, a lóg* előnyösebb ecetben a 14.példa sserinti vegyület /vagy an · nak gyógysseréssotileg elfogadható básisaddioiós sója vagy a 24. példa ssorintivogyOlot nátrium sójának terápiásán ha* tásos mennyiségét és egy gyógysseréssotileg elfogadható hordosóanyagot tartalmas.

- 37 A túlsóit C*,D^ vagy loukotrién kibocsátással jel lese aha tó betegségben eaenvedé vagy erre órsókony öntés késelésének olényöo eljárása ássál Jollomesboté, hegy a betegnek a 14.péda oserinti vegyületet /vagy gyógyoso * réasotlleg elfogadható básioaddieióo sóját/ vagy a 14.példa oserlnti vegyület nátriws sóját, vagy as 1. igénypont * ben leirt oléuyöo vegyületet adagoljuk.

A találmány oserlnti eljárást as alábbi példákon és elóállitáeokon réssloteoen bemutatjuk.

A találmány tárgya non korlátosódik a bemutatott példákra. As alábbi példákban és olMllitárokban as olvadáspont, a nagmágsoooo reaonancia spektrumét, a nagynyomású folyadékkromatográfiát, as otilaooiátot, as Y,M*di « aMtil-formauidot, óe a hexasetil-foosforasüLdet oonandbon as alábbi rövidítésekkel jelöljük: o.p., VMR| BPLC, KtOAci DMF, de AMPA./ A megadott olvadáspontok nem korrigáltak./

As KM* spektrumokat Generál Blectrio Model QB-3OO ?OOMBs borendoséoon vagy Brukor 170 MRa borendoséoon mértük. A BPLC-t Vatero Aoooeiateo Prop 500/R/ Preparatory Soalo HFLC-n kaptuk PRKPPAK /A/ osilioiumdiexid oeslopek alkalmasáéárai végestűk.

Btil«5-//4-//4-aeotÍl-3-hidrosJL-l-propi 1-f onl 1/Bmtoxl/-fonll/-metll/-2H-totraBOl-l-/5*valereát/ és a meg· teleié lH-totrasol isomer • * · · * · • ·

3®

15,0 β /0,0)8 «61/ l-/2-Hidroxl-3-propll-4-/ /1ΗtetraBel-5-ll-metil/-feaeal/-metll/-etenea nátrium óét oldunk 150 ml dlmetilfermemidban majd a* oldatban 28,99 * /0,11 mél/ etll-S-brém-valoroátet adnak éo aa oldatot 2 napig onobehSméroékleten keverjük. 1 reakcióelegyet viabe Öntjük éo 3« etilaeetáttel OKtreháljuk. is etilaeetátoo •xtrektumot telített oéeldattal mooouk éo magnéaitmwmlfáten magomért tjük. Λ «Bérletet váknuoben bepároljuk é« · maradékot BPLC oogitoégével oailikagélon, 9:1 teluel-etllaootát ·1μμμ alkalmaaáoával tlowtitjnk. 11,8 g 2H-totrasel-2-isomert kapunk· is oluonot 7:3 tolnel-etilaoetát •logyre ooeréljttk éo 4,0 g lB-tetraaol-l-iaomert kapnak.

2B-tetraaol*2*laomer aa alábbi jollema6kkol rendelkoalk :

NMR. /300 MHa, CDClj/ ff , 1,0 /t, 3H/; 1,24 /t, 3H/> 1,6 /, 4H/| 2,04 /ta, 2H/| 2,36 /t, 23/» 2,6 /·, 3H/| 2,61 /, 2H/| 4,13 /<1. 2H/l 4,2 /·, 2H/| 4,6 /t, 2B/| 5,08 /·, 2H/| 6,9 /d, 2H/| 7,0 /d, lH/l 7,25 /d, 2H/l 7,6 /d, 1H/| 12,66 /·, 1H/.

Blomanallsl· a képlet alapján t onémitett , 0, 65,57» H, 6,93» B, 11,33» mért t C, 65,64» R, 6,92_t N, 11,54» la lH-totraaol-l-iw aa alábbi jellomaSkkol rendelkenik.

« ·

- 39 mm. /300 Mta, CDC1₃/ (Γ ? 1,0 /t, 3H/» 1,14 /♦, 3H/| /, 4h/» 1,8 >, tH/i 135 /♦, 2H/» 2,64 /·, 3H/|

1,7 /, 2H/| 4,12 /m, 4h/| 4,14 /·, 2H/| 5,08 /·, 1H/|

6,91 /d, 2H/> 7,0 /d, 1H/| 7,14 /d, 2H/| 7,«2 /d, 25/»

12,66 /·, 1H/.

BloManaliaia a C^yH^N^O^ képlet alapján :

•aánitett ! C, 65,57» H, 6,93» », 11,33» nért » C, 65,77» H, 733» *, 11,31.

1, példa

Btil-5-//4-//4-Aooti l-3*hidroxl-2-prepi 1-f oni 1/etcxi/-fenll/-«etil/*2H-tetraBol-2~/4.4ratlrát/ ée a Meg h, folelS lB-tetreeol-l-leoMor in 1. péda mrinti eljárásnál a* alábbi Mennyi·» eégfi reageneoket reagálta tjük ogynáeeal t l-/2»Hldroxi-3«propil-4*//4*/lH-to2raael-5»il* Motil/-fenoxi/-Metil/-fenil/-etanen nátriua eé : 55,0 g /0,58 «61/

Btil-4-bráM-batlrát :21,4 g, /0,11 m61/ ée

DlHOtilferMaald: 150 m!

▲ nyereteraék iaeláláeát ée a kroaategráfiát a

- áo ••kAoeo nódon ▼égoeetik.

11,2 C 2H-totrawol-2-lBOumrt kopunk, «Helynek Jollomélt

NMR. /300 MHo, CDClj/ S': 1,0 /t, 3H/» 1,25 /t, 33/|

1,6 /m, 2H/| 2,35 /«, áH/l 2,63 /·, 3«/l 2,7 /m, 2H/» á,13 A, 2H/| á,18 /·, 2H/| á,6á /t, 2H/| 5,06 /·, 2H/»

6,9 /d, 2H/l 7,0 /d, 1H/| 7,15 /d, 2H/» 7,6 /d, IH/,

12,66 /·, IH/.

Bloomnoliel· e ^26^32^^5 el*9Jáni •eémltott t C, 6á,98> H, 6,71| », 11,66» nért ι C, 65,131 H, 6,63i W, 11,50.

A kromatográfiás olrálaaatáe á,8 g IH-tetrasell*iesmert eredményes, amelynek Jellemnél»

NMR. /300 MHs, CDClj/ <Γι 1,0 /t, 3H/| 1,16 /t, 3H/|

1,6 /m, 2H/| 2,06 /m, 2H/> 2,32 /t, 2H/» 2,62 /s, 3H/» 2,64 /m, 2H/| á,lá /<, 2H/» 4,26 /m, á^/» 5,08 /·, 2H/| 6,92 /d, 2H/| 7,0 /d, 1B/| 7,16 /d, ZH/) 7,6 /d, IH/·

12,66 /s, IH/.

Blemanalisis s ^ct6^B3g^v4°5 képlet alapján» •«ámított t C, 64,98» H, 6,71» N, 11,66» méri ι 0, 6á,91i H, 6,7á» N, 11,61.

3- P*¹’¹·

Btíl-5-//á*//á»Aootíl*3«hid»oxi-2-propil-fonil/<

- 41 « metexl/«fonll/«metil/*2a*tetraeol-2«/2-aootát/ ás a megfalait IH-totraaol-l-laomor

A 2. pdMa saorinti eljárással aa alábbi merayisá* gü reagenseket reagálta*Juk egymással t l-/2-Hidrexi»3-propil-4<-//4»/lH-tetrasel«5-il···til/*foneKi/«MMtll/-fenil/>»otanon nátrium sót 15»0 g, /0*38 ától

Etil*2*bróm*aootátt 19,4 g, /0,11 mól/

Dinstilformamld : 150 ml

A snekásoe feldolgoaással ás kromatográfiás óivá * lasatással 8,2 g 2R*totra«ol-2-i«osMirt kapunkt

1MR. /270 MH«, CDClj/ cP t 1,0 /t, 35/» 1,31 /*, 33/|

1,6 /», W/l 2,8 /·, 3H/1 2,84 /«, m/t /·· 8H/>

4,28 A, 2H/» 5,05 /s, 2H/I 5,35 /0, 2«/; 8,88 /d, 2H/»

7,0 /d, 1H/| 7,23 /d, 2H/| 7,58 /d, 1H/; 12,68 /*, 1H/.

Blomanalinis a ^C24^H28^Vá°5 ***Ρ¹·* *l*«J8n :

snámitott t C, 63,70» H, 6,24» K, 12,38| márt ! C, 61,91 > H, 6,23; «, 11,97.

A kromatográfiás slválssstás során további 8,2 g lH-totra*el-l-i«omert kapunk t • · · · • · • · · • · · · • á· —

e.p.i 105*C|

MR. /270 MHz, CDClj/ cT t 0,9 /t, 3H/l 1,1· /t, 3H/l

1,5 >1 «Η/l «»<3 /·, 5·/» *,05 /·, «/Ι *,26 /·. «*/»

5,12 /·, 2H/l 5,5 /a, 2H/| 6,95 /6, 2H/» 7,0¼ /d, 1H/|

7,2 /<, 2H/| 7,· /d, Wl 12,7 /·, 1H /.

Blaaanallala a ^C2é^H3t^°5 alapján t •záaltott t C, <5,7O| H, 6,2*» V, 12,3·| •árt 1 0, 63,50» , 5,96» , 12,39.

h-JáUa

5.//**.//*«Aootll*3-htdroxl-2-propll-fonll/-«atoxi/~fanll/-»atll/-28-tatraBel-2-aoatonltrll éa a «agfela16 lH-totrazol*»l-lao«or

17*3 ff /0,065 «él/ l-/«-Hldre*l-3.propll-6-/A-/lH· tatraaal-5-t 1-natá l/-fonexl/-··ti l/-fenl 1/»· tanon nátrlu· •ét adunk 200 «1 totrahldrofuránhoa. Aa olegyot 5 paraAg kavarjak aadkor bokooaonyáaodlk, okkor 1 · 2 Ml 0,5 · nátrluanidresldet adunk haaaá éa a gél újra oldódik. Aa elegy* hoz 6 g /0,5 Mól, 3,5 !/ 2-bré«-aoeto«Ítrilt adnak éa aa oldat·* 3 éráig viaaaafolyatáa «oltott forraljak éa kavarjak. A kapott aaapedékot looabrjilk éa a aadrletat vékám· han bepéroljuk. A naradékat atilaeotátban áldjuk, aa aldatat viaael éa talltatt aéaldattal «aaauk, nagnéaiunaaalfátan «ogaaárltjnk aajd laaattrjidt. A aattrlatat váknuMban ba* pároljuk éa a aaradékat nagynyonáau folyudékkraamtagráfia segítségév·! sslllkagélen, elésgör telttel sajd as ·1·8 anyag leeldédása után 9tl teluel-etllaeetát elegy eluens alkalsnsásával tlsstltjuk.

6,9 g IH-tetrasel-t-lsenert kapunk, anolynek fiaikat Jel lenaéi · alábbiak t

e.P.t 101-103*0|

KMR. /30© MBs, CDClj/ t 1,0 /t, 3H/» 1,6 /«, tH/»

1,6 /·, 3H/i 1,7 /t, M/| 4,1 /·, IH/l 5,1 /·, «V»

5,5 /·, 1H/· «,9 /<, 7,0 /d, 1H/| 7,15 /<*, 1B/»

7,6 /d, 1H/| 11,7 /·, 1H/.

Elenanallsl· a CggHgjVgOj képlet alapján t ••ásított ι 0, 65,17» B, 5,71» W, 17,17» sért ι C, 65,61» B, 5,56» V, 17,16.

áa lB-totrasel-l-lsoner teraelé·· 9,6 g, fisikai

JollomiSi as alábbiak i

e.p.t 89-91*0»

NMR. /300 MBs, CDClj/ cT I 1,0 /t, 3H/» 1,6 /q, 2H/| 1,65 /·, 3H/í 1,7 /*, »H/» 4,4 /·, 2H/| 5,0 /·, 1B/»

5,1 /·, 2H/» 7,0 /ded, 3H/» 7,1 /<, «Η/» 7,6 /d, 1B/» 12,7 /·, 1H/.

Elenanallsl· a képlet alapján t •Bénított » C, 65,17» B, 5,71» N, 17,17» » 0, 65,34» B, 5,83» W, 17,01 • *

I «

• · • · * ·

• ··

5»//4-//4*Aootil-3-hidroxi-2-pz^pil-fonll/-Mtoxi/-f^nil/-Meetil/-2-/3-bróm-propll/-2H-totraaol 4a · megfeleld 1·1ιμμτ g /0,039 «61/ l-/2-Hidroxi-3-propil-4-//4-/lHtotrasol-5-il-«otll/-f enoxi/-Maotil/-f enil/-otanon nátrium •ót adunk 150 ml totrahldrofuránhoz 4« mininólia Mnuyiaófü 1 n nátriuahidroxidot adunk az alagyhas hogy oldatot hozzunk létra. A raakoióologyhas 12,12 g /0,00 «61/ 1,3dibróm-propánt adunk 4a 24 óráig asabahSmóraóklatan ka — ▼arjuk. A reakcióelegyet azután vákuumban bepároljuk, majd a maradókhoz vizet adunk 4a 3 x atilaoetáttal extraháljuk. A azorvee oldatokat egyezitjük, viszel miauk, agnóziwaazulfáton magasáritJuk, leasttrJUk 4a bapároljuk. A mars dókat nagynyomáén MLyadókkromatográfia aagitaógóval azt * likagólen 9:1 toluol-etilaoetát elegy eluene alkalmazásé* ▼al kramatográfiáaan olrálaastjuk h 3,0 g aárga olajoz 2H-totrazil-2-izomert kapunk.

Klomanalizia a Ο^Η^Ν^Ο^Βτ kópiát alapján t számított t C, 54,48» H, 5,58» N, 11,50» mórt j C, 54,84» H, 5,77» N, 11,59.

NMR. /300 MHz, CDC1₃/ 1 1,0 /t, 3H/» 1,6 /q, 2H/»

2,5 /q, 2H/» 2,6 /a, 3H/| 2,65 Λ, 2H/» 3,* /*, *B/l

4,2 /a, 2H/» *,75 /t, 2H/» 5,15 /·, Wl 4,9 /d, 2H/» 7,0 /d, IH/» 7,5 /<, 7·4 /4, IH/l 1«,7 /·, 18/.

• · · · • · * · • · • · · • · * · · ·

- 45 A kreatatográfia során továbbá 2,0 g lH-ietraBol*livómért kapunk :

MMR. /300 MHb, CDClj/ (Γ 1 1,0 /t, JH/| 1,6 /q, 2H/| 2,3 /«, 3H/> 2,6 /·, 3H/> 2,6 /t, 2H/, 3,3 /t, 3H/i 4,3 /., 2B, t, 2H/| 5,1 /·, 2H/j 6,9 /d, 2H/» 7,0 /d, !H/_f 7,15 /d, 2H/» 73 /6, 1M/» 12,7 /·, W.

ElomanaliBis a képlet alapján :

ssámitott , C, 56,68» H, 5,58» X, 11,50» mért : C, 58,60» B, 5,91» W, 11,93.

6, páda

5-//4-//4-Aöstil-3-hidrexi-2-prepil-fenil/-«otoxi/-fenil/-motll/-2H-tetreael-2-/4-butlronitrll/ és a megfololS 1-ioomer

A 4· példa eljárása s«érint 17,3 g /0,045 mól/ l-/2-hidroxl-3-prepil-4-//4-/lH-totra«ol-5-ll-metil/-fenexl/-metil/-fenil/-etanon nátrium sőt oldunk 200 ml tétre hidrofuránban majd 1 ml 0,5 m nátriumhldroxidot adunk kossá. A roakoiőolagyhes 7,4 g /0,05 mél/ 4-brém-butlronitrilt adunk és éjjelen át risssafolyatás mellett fórról Juk és keverjük. Esetén a reekoiéelogyot lossttrJQk és a ssürlo·» tét vákuumban bopároljuk. A maradékot otilaootátban oldjuk és ai oldatot viosol mossuk majd nátriumssulfáton mogssá · ritjuk. A ««orvos oldatot losBÜrJUk és vákuumban bopárel -

- 46 Juk. ▲ Maradékét nagynyneásu folyadékronategráfla segítség ével snllikagél osslepon, telttel Majd 8:2 telnel»etilaootát oltions alkalsneásával elválásétJuk. 9,9 g IB-tet * resol-2-lnonort kapunk t

o.p.t 82-84®C;

NMR. /300 MHw, CBClj/ cT : 1,0 /t, 3H/; 1,6 /q, IH/l

2,4 /m, 2H/i 2,5 /η, 2H/l 1,6 /·, 3B/l 1,7 /t, IB/l

4,2 /s, 2H/l 4,7 /t, 2H/| 5,1 /·, 2H/; 6,9 /d, XB/₉

7,0 /d, lH/l 7,3 /d, 2H/| 7,6 /d, 1H/| 12,7 /e, IX/.

llOManallnis a Cg^Hj^V^O^ k*P¹·* alapján t snánltott t C, 66,501 H, 6,28| M, 16,16|

Márt : C, 66,761 B, 6,41| M, 16,29.

▲ tareMategráflás olválasstás sarán további 6,2 g

IH-tetrasel-l-lwOMrt kapunk r

HMR. /300 MH,, CDC1,/ f . 1.0 /., «/, 1,6 /,. «/,

2,1 /n, 2H/| 2,4 /i, 2H/_f 2,65 /·, 3H/_t 1,7 /<, 2H/| 4,25 /t, 2H/| 4,3 /·, 2H/l 5,1 /», 1B/| 6,9 /d, ®/l 7,0 /d, 1H/| 7,1 /<, «6 7,6 /d, ÍH/; 12,7 /·, 1H/.

Blenanellsls a képlet alapján :

snánltott » C, 66,50» H, 6,28» N, 16,16» nárt : C, 67,12» H, 6,2«; N, 15,75.

7r Hite • *

5-/4·//4*Αο·ti l~3-hldroxl-2-propi 1-f·η11/-βοί oxlfonil/-2H»tetreBol-2-/4-butironltril/ g /0,026 «01/ l-/2-Hldroxi-3-propll-4-/A-/lHtetruuol»5*ll«aetll/*foaoxl/MMtll/»fcnll/*etaaoat elegyi· tünk 100 «1 «MttMMl najd feloelogbon alkalnasott aallárd kállunkarboaátot adnak an elegyfaeu. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, najd 4,4 g /0,03 női/ 4~brón~bntlronltrdlt adnak honod. A kapott elegyet éjjelen ét •oobahüadhrcdkleton keverjük aajd vicét adnak honod do otilaoetdttol entrohdl* juk. Ac otllaootdtoo extraktwaot vloool •••uk, adtrioncoul fdton wigoodrltjuk loooürjttk da vákuuaben bopároljuk. A na· radákot nagynyoeáav folyadékkrenatogréfla cogltoégévol, oci llkagdl oawlopon, 9tl toluol-otllacetát elven· alkalnaodod· vei olválaootjuk. A olaboll vegyületet kapjuk:

O.p.t 108-110®C;

NMR. /300 MRo, ODCIj/ (Γ t 1,0 /t, 1,6 /te» Wl M»,é /te, 4H/| ft,6 /·, 3ü/> t,7 /t, W> *»· /t, «H/> 5,8 /·, m/i 7,0 /a, 3H/| 7,6 /d, lk/i «.1 /d, 8H/· 1*»7 /·» ÍH /.

llowinallol· a kdplot alapján :

••ámított i 0, 65,86| H, 6,01» V, 16,70;

árt t 0, 66,16; K, 6,87; N, 16,05.

• 4

- 48 5-//4-//4-Aoetil-3-hidroxi*»2-propil-fonil/-motoxl/-fenil/-motil/-2H-totra«ol-2-/5-valeronitril/ és a megfelel6 lH-tetraxol-l-isomor

A 6, példa sserinti eljárással aa alábbi mennyiségű reagenseket reagáltatJuk egymással :

l-/2-Hidroxl-3-propil-4-//4-/lH-tetraeol-5-il-motil/-fenoxl/-motil/-fenll/-etanon nátrium sót 17*3 g /0,045 mól/

Tetrahidrofurán ♦ 200 ml

0,5 n nátrlumhldroxid oldat : 1 ml és

5-bróm-valeronitril: g,l g /0,05 «61/.

A ssokásos foldolgoaáo után a maradókot nagynyomású folyadékkromatográfla segítségével sosllikagél osa · lopon toluol majd toluol-etilaoetát 7t3 gradiens eluens alkalmazásával elválásátJuk és 9*5 g olajos 2H-totrasol-

2-lzomert kapunkt

NMR. /300 MHz, CDCl^/ <T t 1,0 /t, 3H/> 1,6-1,8 /», 6H/|

2.2 /q, 2H/| 2,4 /t, 2H/| 2,6 /·, 3H/» 2,7 /♦·, 2H/|

4.2 /* 2H/| 4,6 /t, 2H/| 5,1 /o, 2H/> 6,9 /d, 2H/| 7,0 /d, 1H/| 7,2 /<, 2H/| 7,4 /d, ΙΠ/ι 12,7 /·, ÍR/.

*9

Bl«manall«l· a ^C25^H29^N5°3 «lapján:

•«ámított : C, 67,09» H, 6,53» X, 15,65» márt t C, 67,32» H, 6,48» X, 15,68.

Továbbá 6,7 g olajos lH-totraool-l-leomort kapunk:

NMR. /300 MHe, CDClj/ cP : 1,0 /t, 3H/» 1,5-1,7 /m, ÓH/»

1,9 A, 2H/» 2,3 /t, 2H/| 2,65 /·, 3H/» 2,7 /t, 2H/»

4,1 /t, 2H/| 4,3 /·, 2H/» 5,1 /·, 2H/| 6,9 /d, 2H/» 7,0 /d, ÍR/» 7,1 /d, 2H/» 7,6 /d, 1H/» 12,7 /·, 1H/.

Xlomanalisl· a ^C25^H29^W5°3 képlet alapján t •«ámított 1 C, 67,09» H, 6,53» X, 15,69» mért t C, 67,28» H, 6,79» X, 15,48.

gr E*A*»

5«//4-//4-Aootll-3*hldroxl-2-propll-fonil/«mot··» xl/-f onll/-me ti l/-2-/5-bróm*pont«nll/<-2H-totra«ol

5. példa •orlntl eljárás··! · alábbi roagen* ••kot reagáltatjuk egymá···!» l-/2-Hld]*oxl-3-propll-4-//4>»/lH<>totras»l-5-ll<» m«til/-f«n»Ml/-motll/->fonll/-etanon nátrium ·ό, 10 g /0,026 mól/

1,5-dlbróm-pentán, 6,9 g /0,03 mól/

Kállwskarbonátt 5 g és

Metll-etll-keton: 150 ml.

A reakolóalagyet 48 Aráig ssobaheméroékletan kavarjuk. A raakolóalagy feldelgosáoát és a tormák kromatagrártás alválssatását aa 5. példa ssarlntl eljárással vágassUk.

4,2 g /31,y%/ címbeli vllágossárga olajos terméket kapunk:

NMR. /300 MHo, CDClj/ / : 1,0 /t, 3H/| 1,5 /, 2H/| 1,6 /, 2H/| 1,9 /·, 2H/; 2,0 /m, 2H/| 2,6 /β, 3H/; 2,7 /1, 2H/; 3,* /♦, 2H/l 4,2 /·, 2H/» 4,55 /♦, 2H/l 5,1 /·, 2H/|

6,9 /8, 2H/l 7,0 /d, 1H/; 7,3 /d, 2H/; 7,6 /d, 1H/; 12,7 /·, IV.

Flomanallols a C^H^^W^O^Br képlet alapján:

•ámított t 0, 58,25; B, 6,06, M, 10,87; mért t C, 58,13; B, 6,13; W, 10,64.

10.példa

5-//4-//4-Aoetll-3-hldroxl-2-propll-fenll/-metoxl/~fenll/~motll/-2H-tetra*ol-2-/6-hexán-nltrll/

3,9 g /0,0075 «61/ 5~//4-//4-Aootll-3-hldre*l-2propll-fenll/-metoxi/-fenll/-sietll/-2-/5-bróm-pantanll/2H-totraaolt oldunk 30 ml dinétllfóraműidben amjd 0,975 8 /0,015 mól/ kállumolenldot adunk au oldatba· éo a· óla - • · · · · · · ,, • · · · · · ··· ···· ··« ··· ·· ··* *·.· gyet 6 óráig csobahemérsékloten keverjük. Eaután a ssnsspanelébe* 250 al vlset adunk és etileeetáttal oxtraháljuk. ás egyesített etilaeetátes oldatokat vlaael majd telített eloldottál mossuk, nátrlumsaulfáton negssárltjuk lesattr jük ós vákuumban bopáreljuk. A maradókat nagynyomású fo lyadókkromtográfla segítségével salllkagól oswlopen 9:1 tolnol-otllaeotát elegy eluens alkaImasásával tlsstltjuk.

2,7 g /77» 1%/ oluboli /«H-totrasol-2-laoamr/ terméket kapunk:

na. /300 MHs, CDClj/ cT » 1,0 /t, 33/f 1,5 /a, XB/í 1,6 /a, 2H/| 1,7 /a, 2H/l «,05 /q, XB/l «»3 /t, 2H/» 2,6 /·, Wl «,7 /«, «H/l *,« /·, 2H/l M /t, M/l 5,1 /·, 2H/l

6,9 /d, 2H/| 7,0 /d, 1H/» f,3 /d, 2H/| 7,6 /d, 1H/» 12,7 /, 1®/· /

Bl—mlt.1. . k.pl.t ,lapj4n, •ámított ι C, 67,66» H, 6,77» W, 15,15| mért t C, 67,80» H, 6,80» M, 14,99.

11,példa

5~//4-//4-Aootl1-3-hidroxl-a-propll-fonll/MMte rt/-fonll/-motll/-2fI-totrasol-2-/7-heptán-nltrll/

A 7· példa osorlntl eljárással as alábbi reagenseket reagáltatjük egymással:

• ·· ·**· ♦ • · · · · · « ·· ..· ··.·

- 52 l/2-Hldr©xi-3-propil«4-//4-/lH-tetxvB01-5-il*metll/-fanoxi/-matll/-feni1/-·tanon nátrium só? 10 g, /0,026 mól/

Motil-etil«koton? 100 ml

Káliumkarbonátt 5 g 6·

7-bróm*pantán-nitril: 5,7 g, /0,03 mól/.

A roakoióelogyat 48 óráig ezobahSmérsékloton ko verjük. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel.

A maradékot nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével szilikagél oszlopon 8:2 toluol-otllaootát oluone alkalma * sáséval kromatográfiásan tisztítjuk.

2.7 g halványsárga olajos 2H«totrasol-2-izomort kapunk?

KMR. /300 MHz, CDClj/ cT t 1,0 /t, 3H/| 1,4 /m, 2H/;

1,5 /·, 2H/| 1,8 /ta, 4H/» 2,0 /q, 2H/; 2,3 /t, 2H/;2,6 /·, 3H/; 2,7 /t, 2H/; 4,2 /·, 2H/; 4,6 /t, 2H/; 5,1/·,

2H/| 6,9 /d, 2H/; 7,0 /d, 1H/; 7,3 /d, 2H/; 7,6 /d,1H/;

12.7 /0, 1H/.

Blomanalioie a képlet alapján?

számitótt ? c, 68,19; H, 6,99; W, 14,73l mért í C, 68,34; H, 7,20; N, 14,49.

12.példa • 4

- 53 5-//4-//4-/Aootll-3-hldroxi-2-otll~fsnll/-motoxi/*f onll/*Mt 1 l/-2-/6-bróm-hoxl l/-2H*totrazol ml aootonben ai alábbi mennyiségű reagenseket •lágyítjuk » l-/2-Hidroxl-3-etll-4-//4-/lH-tetraaol-5-ll-me tll/-fsnoxl/-mot11/*·tanon : 8,5 g /0,0241 mól/*

1,6-dlbróm-hoxán j 7,32 g /0,03 ·01/| és

Káliumkarbonát ? 5,3 g, /0,004 «61/.

A roakcióologyot 24 óráig ozobab6mérsékloton ke * verjük, majd viabe Itatjuk és etilaoetáttal oztraháljuk. As etilaoetátoa réteget híg nátriumhidrozid oldattal ama* auk, majd magnéziumazulfátón mogszárltjuk éa vákmtaban bopároljuk. A maradékot nagynyomáén folyadékkromatográfia aegitaégévol, saillkagél oaalopon, teluol, majd 5¼ etil * aoetát tartalmú toluol eluona alkalmasáéival elválasztjuk.

A kromatográfiás elválasztással 4 g olajos 2H*totrazol*2* izomer terméket kapunk:

HMR. /300 MHz, CDClj/ cT r 1,18 /t, 3H/| 1,32 /», 2H/|

1,48 /m, 2H/| 1,83 /» 2H/| 2,0 /m, 2H/| 2,62 /s, 3»/l

2,72 /q, 2Ή/; 3,38 /t, 2H/| 4,2 /s, 2H/| 4,56 /t, 2H/,

5,06 /·, 2H/l 6,91 /d, 2H/| 7,0 /d, lH/_f 7,24 /d, 2H/>

7,6 /d, tíl/i 12,66 /·, ÍH/.

- $4 Bleaanallai· a CggH^M^OjBr képlet alapjáét ••feltett t C, 58,751 » <,OO| Μ» 1O,88| irt ι C, 58,4«| Η, 6,19| W, 10,78·

MA. HM»

3-//4«//fc-Aeotil-3-lildbrexl-8<>>prepil-fenll/-eeteati/* fenll/«mtll/-a-/6*lNrta-hexll/-MktOtraeol

A 18. pilia eaerlatl eljáráeeel · alábbi reegoeee* két reagálta t jak ogjraáeaali l«/a-Mdreai-3-prepll*4-//4-/lH-tetraael-5»ll^|«· · tll/-fenoxl/-aotll/«>fenll/-etaBen nátrltm «át 7»88 g, /0,08 eil/| l,A«MUbrto-4Metaf 4,88 g /0,08 eál/|

Aeetealtrlli 100 «1 i·

Resaaotll-feeeferaalAt 50 el·

A reakeliolegyet 48 áráig •«•bahtaároáklet·· ke ▼érjük. A tereiket a 18. pilis eaorlntl eljárással lselálJak ie kreeategrafáljak. 3,7 g IB-tetraael-l-leeeert kapuekt

MMR. /300 NB·, CDClj/ v : 1,0 /♦, JH/l 1,34 /·, 8H/| 1,48

• ♦ • · · · ··· — 55 /«, t·/, 1,4 /, «Η/ι 1,»3 /w, ta/i «.0 /. ®/_t ».« /·. je/> »,U a, «/, 5,je /♦, n/_t *,1 /·, M/ι *,54 /*, n/, 5,oe /·, η/, t,9 /*, in/, 7,o /4, i·/, 7,ai /4, sh/i

7,4 /4, ln/l IS,<4 /·, 18/.

Maannsllnlo a képlet alapjáét «Bénított ι C, 58,9«j H, 6,28; V, 10,58* ért t C, 59»55i «, «,*7* »· 10,41.

5-//4-/A-Acetll-.3-hidroMÍ-2-etll-f«nll/-e»toxl/fonll/««etll/-2B-tetresel-2-/é-hoptán-nltrll/

3.7 g /0,007« «81/ 5-//4-//4-A©.tll-3-iadrexl-2- otll-foiai/-netoa$C<onll/-aetll/-2-/é-brén-hoBll/-2B-totraselt ée 7*2 g nátrluaelenldot oK skk 25 ! dlnetllesulfonldban aejá es elegyet 1 éréig mbaMtaéreékleten krerJttk, és ewtán vlssel hígítják. A keveréket etllaeetáttal eatraháljak, as «ctrektwnet háreaoser vissel aesrak nejd nátrlwMsulfáten nogaaárltjuk· A esáre· estaktunot vákuunban bepárol Juk és 3,2 g aaredék olnbell 2B-totresel toráékét kapunk.

an. /300 mb·, cdci,/ <T , 1,1. /*, ya/_t 1,34 /, tn/i 1,5 /<*, n/, 1,45 /·, *b/i s,os /«, μ/, a.js /*, sn/i

S,4. /., 3B/| S,7S /4, «Η/l *,S /·, SS/l *,54 /♦, U/f 5,04 /·, «Λ i,90 /A, SH/l 7,0 /4, 1H/, 7,*4 /4, SH/|

7,4 /4, 1H/, lt,4, /.. 1H/.

• 56 ·

BlMMnaUnlo a CggH^jM^O^ képlet alapján;

•aáaltott t C, 66,79» H, 6,95» 15,58» nért t C, 65,5*» H, 6,23» K, 14,26.

.....

5<-//4-//4-Aootil*3*hidroxl-2-propll>>fonll/*uetQxl/fonll/-netll/-2H*totraBol<>2-/5-/2,2-dlnotll*pentáB-nitril// éo a nogfelolé IH-tetrasol-l-lnoner

A 11. példa oserinti eljáráooal aa alábbi reagonoekot reagáltatJuk egynéooal:

l*/2«MdrnU*3»prepll«4-//4*/lH«tetraBOl*5<»ll*-a· til/-feno3dL/-0Mt*./-fenil/-etanon nátriun eój 9,3 g, /0,024 nél/i

Metil-etil-keiont 100 ni»

Kállunkarbonát » 4 g, /0,024 HÓI/»

4-olano-3,3-dlnoill-butiljodÍdt 5,7 g /0,02* nól/.

A reakolóelegyet 24 éréig •aobehSnér· ékloten ke · ▼érjük. A esőké··· foldolgosá· után a naradéket nagynyo násu felyaéékkronatográfia •egitoégérel, •ailikagél ··· ·< lopon, 9»1 teluel-etilaoetát elunna alkalnaaáeáral ti·· titjuk. A krenatográfiá· elrála«stéa«al olaj·· óikból!

2B-totrasol-2-lsonert kapunk.

r \ ·· ··«· . ..

• · * · · « · · • ··· »·· V r · · • * · · · »«»···· ·« »» • 57 am. /300 KB., CDCl,/ r I 1,0 /4, 3B/I 1,15 /·, «Β/·

1,6 /», tS/, 1,1 /4, B/l »,3 /·, »H/| M /·. 3ΒΛ »,7 /*, ts/_t »,a /·, m/_t M /*, *B/t 5.1 /·, *h/₍ 6,9 /λ, m/t 7,0 /4, is/, 7,3 /4, «/l 7,« /4, 1B/| 14,7 /·, 1ΒΛ “—ι*·*· · ^C17^H33^B5°3 “rt·* ·*·»*<

•aámltett t C, 68,19; B, 6,99; », 18,75; mért I C, 68,80; B, 7,27; W, 18,51.

A kromataeráflá· ·1τ61··«16·»η1 továbbá olaja· eimboll lH-tatraaal-l-isenart kapunkt

SMR. /300 MHa, CDCl^/ J t 1,0 /t, 3H/| 1,1 /·, 6B/; 1,6 A, 25/; 1,7 A, 25/; 2,15 A, 8B/l 2,6 /·, 35/; 2,7 /t, 25/; 8,15 /t, 25/; 8,25 A, «5/; 5,1 /·, 25/; 6,9 A, 25/; 7,0 /d, 15/; 7,2 A, 25/; 7,6 /<, 1H/| 12,7 /·, 15/.

l«wU^. . C_t7H₃^₃0, kápl.4 .lapján, •ámított ι08,19ι 5, 6,99; V, 18,73» mért 1^70,28; B, 7,29» M, 13,82.

15. »414.

5»/A*/A*Acatil-3-hldroxl.»2-propil-fanil/-m«toxi/.» fonll/Mwtll/-2*/3-/dla»til-amlM/-propál/-2B-totraool

A 17. példa anarlntl oljáráaaal aa alábbi raaganaakot roafáltatjuk afymádMlt • 5· -

5-//4-//4*Aootll*3»hidxMkxl-2-propll-fonil/-motoxi/fonÍl/«*motil/-2«/3»brém*propll/-2H*totrenol: 3 g, /0,004 mél/l

Aoetonitril: 5© ml» 4s

Dimtilamin: nagy foleoleg.

in olegyot lehetjük 4a 0*C«on 5 éráig keverjük. A nyerttorm4kot e 14. p41da eaerlnti eljáráeeal izoláljuk majd kroeategrefáljuk, annal aa oltéráooel hogy oluonokánt 0,5¾ diotilaeint tartalmad 9,5:0,5 dikl4rmot4n-metanol elegyet alkalmazunk. 2,4 g /88,9%/ einbeli /2H-tetrazol-2iaemor/ sárga olajoz terméket képnek:

HMR. /300 MHz, CDClj/ t 1,0 /t, 33/» 1,6 /» ®/l 2,1 /«, 2H/» 2,2 /a, éH/; 2,3 /«, 2H/» «,« /a, 3H/l 2,«5 /t, ffl/l 4,2 /z, 2H/| 4,6 /t, 23/» 5,1 /z, 2H/» 6,9 /d, 23/» 7,0 /d, 13/» 7,3 /<, 23/» 7,6 /d, 13/» 12,7 /z, 13/.

Memanalimia a képlet alapján:

számított , c, 66,50» *, 7,37» », 15,51» mért » 0, 66,71» 3, 7,28» 3, 15,58.

lí. p41«»

5-//4-//4-AQotll~3*hldroai*2~propil-fonil/<<»metozi/·» f©nll/~metllA^w/3*/dle»til’Hmlno/-propil/lH-totrazol

• 59 φ g /0,004 mól/ 5-//4.//4-A©etll-3-hldroxi-aρτ·ρ11-ί·η11/-··1θΜ1/-ίοη11/-Μ·111/*1-/3-0^Μ-ρτ·ρ11/lB-tetmaolt utunk 4o ml aootonltrllbea. Vágy foloelegfl dlMotllaMlnt lehűtünk egy sért loublkban, majd hossáadJuk as aeetonltriles oldathea. A reakelóelegyet 5 óráig 0*C-en keverjük, Majd vákuumban bepároljuk· A Maradók boa vlaet adunk, Majd a viaoe oldatét etllaeetáttal ént* mháljuk. Aa otllaootáto· oldatokat egyesítjük, vámol mossuk, nátráumssulfáton Megsaáritjuk majd loeaürJBk. A euáma oldatot vátaemban bepároljuk ás a Maradókét nagynyomású folyadÓkkroaetográfla oegátségével, osálákagól esalopen propamtáv méretben, 0,5¾ dáetHamlnt tar talmané 9,5:0,5 dáklóniotán-motanol oluono alkalmassá * vei támtátjuk. 1,4 g /77,8?C/ sárga olajé· óikból! vágyóiét·! kapunk.

mm. /500 μη», cdci₃/ _t i,o /t, 3h/i i,6 /m, íh/i 1,9 /m, tg/i 8,1 /·, 6B 1 m, 8B/» 8,6 /·, 3B/» 8,65 /t, 8H/»

4,8 /t, 8B/| 4,3 /·, 5,1 /·, «H/l 6,9 /d, 8H/» 7,0 /<, 1H/» 7,15 /d, 8H/» 7,6 /4, 1B/| 18,7 /·, IH/.

Elomanallaá· a ^25^33^593 képlet alapján:

••ámított 1 0, 66,50» B, 7,37» W, 15,51» mórt * 0, 66,74» H, 7,88» N, 15,59.

>7,f.....«áW

5-//4-//4-Aootll-3-hldraxl-2-prepil-<enll/-metoxi/- femál/*motál/-8-/3-motáltlo-propál/*8S-totm«ol

3,1 g /0,006 »61/ 5-/A-/A-Ao«tll-3-hldr<wl-2-.

propi 1-f wd l/-not ooH/-f onll/-w»t i l/-2-/3-bróe-propil/·· 2H-tetresolt oldunk 20 ml dimotileaulfoxidban, enjd as oldatba· nagy feleslegtt nátrium-metil-aeulfidot adunk és a roakelóologyot 3 óráig ssobabSatársékloton kavarjak. As elegyhea oacután 100 ni visot adunk majd a roakeióologyet otlleoetáttal extraháljuk. A* otilaootátos oldatai egyesítjük, vlaaol majd tolitatt sóoldattal mossuk, magnéelumssulfáton angaaáritjuk, lesettrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot preparativ nagynyomású Myadékkromatográfia oogitoágével, sellákegél oselopen, 9tl toluoletilaomtát oluons alkalmacásával tisatitjnk. 2,1 g /77,8%/ sárga olajos élőből! vegyülő tót kapunk, amely állfo kdében kristályosodik.

SMR. /300 MHe, CDClj/ t 1,0 /t, 3H/» 1,6 /m, 2H/»

2,1 /s, 3H/| 2,3 A, Wl 2,5 A, «»/> M /·, 3«/> «»7 /t, 2B/| 4,2 /o, 2H/| 4,7 /t, SH/j 5,1 /s, 1H/» 6,9 /d, 2H/| 7,0 /d, 1H/| 7,3 /d, 2H/» 7,6 /d, lH/l 12,7 /s, IH/.

Btomanallels a Ο^Β^φΒ^Ο^β képlet alapján» oeámitott ι C, 63,41» B, 6,65» W, 12,32» mért » C, 63,62» B, 6,70» V, 12,70.

5.//4-//4-Aootil-3«hidroadL-2-prepil-fonil/-metoxl/fenll/-metll/-«B-totraeol-2-/alfa-p-tolull-nltrll/ • · · · · · · · , · · · ···· ··· • · ·* *··* * 61 - .

▲ 11· példa oserintá eljárással as alábbi roagon* sebet reagál tat Jak egymással ι l-/l-Hldrsxi-3-propil-4-//4-/lH-totra«sl-5*il-«o· til/-fenaná/*

Motil/*fenll/*otanont 11 g, /0,03 mái/»

Aooton: 100 ml»

Báliutarbmaáit 6,9 g /0,05 mól/» és

Alfa*bréak»p*teluol*nátrllt 6,3 g /0,032 mól/.

A reakelóelegyet 72 éráig 25^eC*an keverjük majd a nyersterméket a ssekásoa módon isoláljsk. A nmradéket nagynyomású folyadókkronatográfia segítségével, ssilika* gél ooalopon, 9% otllaoetát tartalma toluol elsőse elkel* mosásával tlostltJuk. 2H*totrssol*2*Ísomort kapunk /5 g/t

MHR. /300 MHs, CDClg/ cT j 1,0 /t, 3K/| 1,6 /u, 2H/| 2,62 /a, 3H/| 2,66 /u, 2H/| 4,2 /a, 2H/j 5,08 /·, 28/» 3,?6 /·, 2H/» 6,9 /*, 2H/» 7.0 /d, 1H/, 7.23 /d, 4h/» 7,43 /d, 28/» 7,6 /d, lü/| 7.68 /d, 2H/| 12,66 /ο, 1H/.

Blesanalisi· a *<?!·* alapján* osámltett t 0, 69,0» H, 5,65» W. 0.0» mért 1 C, 70,85» H, 5,0» V, 13,M.

• · • 6# «*

1,.

5w//4»/A-áaotil-3-liidro«i-2-propil*fenil/«>metoxl/* fenil/-2-/3**bróm-propil/-2!T*tstrasol β /0,013 «61/ l-/2-Hldroxi-3-propll-4-/A-/lHtetrasol-5-1 l/-fonaxi/-motil/-otanon nátriumáét ta 3,5 g /0,18 «61/ 1,3-dibróm-propánt elegyítünk 50 «1 motll-otll* ketonban majd ao olegyhos 4,15 * /0,015 «61/ káliumfcartMMsátót adunk. A roakoiiologyet éjjelen át ssobah8mtastaloton keverjük majd vákuumban betároljuk. A betöményitett ómra · dékhos asonoo térfogatú vlset adunk majd a kapott oldatot 3« otilaootáttal extveháljuk. Ao otilacotátos oldatokat egyesítjük, vissol mostuk, nátriumssulfáton mogssáritjuk ás lossürjük majd vákuumban bopároljuk. A maradékot preparativ nagynyomásai folyadékkroamtográfia sogitségévol, ssilikagél osslopon, 9:1 toluol-otilaoetát oluons alkaImasásával tlss* tátJuk· 5,0 g /81% termelés/ oimboli vegyületet kapunk,

NMR. /300 MHs, CDCl^/ cf t 1,0 /t, 3H/| 1,6 /m, ^ffi/l «,6 /s és t, 5H/» «,7 /t, 2H/| 3,5 /♦, 2H/j 4,8 /t, IH/l 5,15 /·, 2g/» 7,1 /d, 2H/» d, lH/i 7,6 /d, lH/i 8,1 /d, 2H/»

11,7 /», 1H/.

Blomanalisis a ^cig^Bt5^V4°3^air képlet alapján:

ssámltett : 0, 55,82» Η, 5,3«» H, 11,84» mért ι C, 55,95» H, 5,«8» M, 11,76.

«3 $-/4.//4 -/Acotil-3~hidroxl-2-propil-fonil/-«otoxi/. f«nlt/-2H-t«trasol~2-/4-tnitironltrll/ g /0,026 «41/ 5·Α·/Α·1β·*Α1·3·ΜΛΜ«ΐ1·2·ρτ·(ρ11 fonil/«oiotoxi/.fonil/*lR.totra«olt oldunk aootonben majd fölösleg tuMnyloégO káliumkarbonátot odúnk ·« oldathoa 4· 30 poréig •«obohSméreékloton kovorjffic. Beután 4,44 g /3 «1, 0,03 mél/ 4.brém-butirenitrilt odúnk ·« mlogyfao« majd éjjo* Ion át •«ObabSmérsékloten kovorjtAc. A kapott kovorékboa ▼ieot adunk, majd otilaootáttal ontraháljuk. A« etilaeotá* too oldatot a 19. példa ««érint foldolgo««uk éo a «aradé · kot a fonti oljárá· oaarint kromatográfiásan tisztítjuk.

4,1 ι /43»6% termálé·/ olmboli vogyttlotot kapunk.

o.p.j 108-110®C|

NMR. /300 MHs, CDC1₃/ cT i 1,0 /t, 3«/» 1,6 /·, 2H/» 2,4«

M / ' multiplatok két lornata

2,7 /t, 2H/» 4,8 /t, 2H/| 5,2 /·, ,4B/| 2,6 /·, 3H/> 2H/| 7,0-7,1 / 2 d, JVl

7,6 /d, 1H/| 8,1 /2, 2H/l 12,7 /·,

Blomanaliais a képlet alapján:

•«ámított ι C, 65,86» H, 6,01» W, 16,07» mért s 0, 66,16» H, 6,27» X» 16,50.

.......

l-/2-Hldroxi.3-pr©pll-4-//4-//l-/lH~tetresBOl-5lÍ/MMÍll.lR.totre«ol.5-il/-motil/.fmsoxi/MBotll/*fmil/« •tanon ·· ··«· · ♦· · · « · * · · · ·· • ··« ···· ···

8,6 g /0,021 nól/ 5-//4-//4-Acotil-2-hldrexi-2propil-f «nll/ΜΜ t oxi/-fonil/-Moti l/-lH-te trazol-l-aoe tonitrilt oldunk 100 ni dinotoxi-otánban Majd az oldathoz

21.1 g /0,063 mól/ tributil-ónazidot adunk ó· kavaró· közben 3 napig viaozafolyatá· Mellett remijük. A reakoióologyet lehűtjük éa 50/50 arányú toluol/hig aóoav /1 1/ elogybe öntjük. A nogoavanyitott elegyet több óráig kavarjuk é· olaj válik ki belőle. Aa oldatot az olajról dékántáljuk, Majd az olajat otanolban áldjuk óa az etanalt vákuumban elpárologtatjuk. Bet ez otanoloo kezolóat nóg egyezer megiouétoljük. A Maradókét 200 ni otilaoetátban oldjuk, najd annyi hexánt adunk az oldathoz, hogy az mavaroeoá váljon. Állá· közbon o«apadók válik ki a zavaró· oldatból, amelyet leszűrünk éa 7,7 g oinboli vogyületat kapunk.

o.p.t 148-150®C| NMR. /300 MHz, DMSO-d^/ d : 0,9 /t, 3H/| 1,5 /q, XB/l

2,6-2,8 / átfedő oaúcaok 5H/| 4,3 /·, 2H/j 5,1 /·» 2H/»

6.1 /·, 2H/» 6,9 /d, 2H/| 7,1 /d, 1H/» 7,2 /d, 2H/» 7,8 /d, 1H/| 12,7 /·, 1H/.

Blonanaliai· a ⁶22^Β24^Κ8°3 *ÁapJánt •mánitott t C, 58,92» H, 5,37» V, 24,99» zárt 1 C, 59,20» H, 5,44» V, 24,72.

• · · · · · • · ·· • · · · · · ·

l-/2-Hidroxl-3-propll-4-//4-//2*/lH-t«traaol-5-llM»tilA2H-tetranol*5-ll/-«etl|farenexl/-netil/-fonil/«»etanen

6,9 8 /0,017 «61/ 5-//4-/A-Ao«tll-3-hldroxi-2-pre* pil«fenil/-Met03El/-fenil/-Metil/«2B-tetranel*2Mioetmltrilt oldunk 100 «1 dlnetexi-etánban najd a· oldathon 17 g /0,05 «61/ tributil-inanidet adunk i· 3 napig keveri· ktfnbon vlee«af·lyatá· Mellett forraljuk. ▲ roakeióolegyot lehűtjük á· 50/50 arányú híg eásav/toluol elegybe Itatjuk. A kivált óla· Jat gyűjtjük 6« etilaeetát/hexán eldóenerelegyből kristályé· •ltjuk. 2,3 g oiubell vegyületet kapunk.

o.p.í 137-159*01

NMR. /300 MR·, DMSO-dg/ <T t 0,9 /t, 3H/» 1,5 A, 2B/»

2,6-2,7 /· á« t átfedi·, 5H/; 4,2 /·, 2H/| 5,2 /·, 2H/;

6,4 /·, 2H/» 6,9 /d, 2^/» 7,1 /d, 1B/» 7,2 /d, 2H/| 7,« /d, 1H/| 12,7 /·, 1H/.

ULeaMUBalini· a CggBg^WgO^ képlet alapján, ••ámított _t c, 58,92» B, 5,59» V, 24,99» Márt 1 C, 59,15» B, 5,41» B, 24,74.

.W, l-/2-Hldreacl-3-propll-4-//4-//l-/3-/lH-tetranol-5ll/-prepil/-lH-tetrasol-5-ll-Metll/-fanaxl/-fenll/-otanon

6,2 β /0,01* «41/ 5-//*-Z/**Aootil-3-hidroxi-2* propil-fonil/Msetoxl/-fonll/*«etll/*lR-totmsol-l-/** butironltrllt/ olduadk 100 «1 dinotoxl-otánWn Majd 1*,5 * /0,0*5 «él/ trlbutlkéBMSldot adunk honná 4a aa ologyot kovorés könbon 3 napig viaaaafolyatáa «ellett farmijuk. Kantán osebah6«éraékletro htttJOc 4a 50/50 arányú híg eé · aav/taluol olegybe Ontjuk. Au ologyot 1 éráig kavarjak, ajd a kivált olajat aa oldéenor dokatáláoáml Anoláljuk. Au olajat kátaaor otanelban oldjuk 4a aa otanalt elpárologtatjuk. Baután a namdékot 150 «1 otilaootátban oldjuk ejd annyi banánt adunk hossá, hagy Bevárásáé váljon. Állta kosban olaj válik ki. Ab olajat properatlv uagynyonáou folyadékkronatográfia eogltaégévol, sslllkagél osbIopn, diklérnetán najd ptl dikléruMtán-natanol gradiens oluena alkalnaaásával tlsstitjuk. A tornák·* tartalansé fmkeiékat egyesítjük uajd bepároljuk. A namdákot etilaoetátban áldjuk 4o aavaroaodáalg banánt adunk aa oldat* has. Állás késben olaj válik tel, aa oldatot éjjelen át htttáoookréuybon HtttJOk. Anlkor a lehetett oldatot heverjük oailárd anyag képsédik, anolyot losnürünk. A osilárd anyag a kívánt oinboli vegyület ι

o.p.t 121-123*0»

NMR. /500 MHn, DMSO-d^/ ö t 0,9 /t, JH/» 1,5 /<, «Η/»

2,5 /ü, 2H/» 2,6 /a éa t, 51?/» t,9 /t, 2!?/» *,5 /a, W» *,5 /t, 2H/| 5,1 /·» «/» 6,9 /Λ, 2H/» 7,0 /d, IH/» 7,« /d, 2H/» 7,8 /d, IH/; 12,7 /a, 1H/.

• · » · · • · · · · · · • · · · •· ♦· ··

- 67 B1o«mumi1Íbí· a ⁰24^R28^Ve°3 kópiát alapján» •eáadtott » C, 60,49» H, 5,9«i >, 83,51» •árt » Ο, 60,47» H, 5,81» W, «3,51.

24. példa

l.*/2-Hidroxi-3-prepil-4-//4-//2-/3-/lN«tetra*ol-

5-1 l/-propil/-2H-tetraeol-5-i l/-«et il/-f enoxi/-«otil/főnil/-etanon g /0,016 «61/ 5-//4-//4-.A©etll-3-hldr©xl—2-pr©pil-fonil/-neto«l/-fenÍl/-«otil/-2H-tetraeol-2*/4-butironitrilt/ 50 el dinétexi-otánban oldunk Majd a· oldathoa

16,3 < /0,0*8 nól/ tributil-ónaaidot adnak é« kavaró· körben 3 napig visseafolyatá· «ellett forraljuk. A roakoáé elegyet osután •obahSnáraéklotro kötjük 6· telttOl/hexán/lOJí via«a aáaev ologybo /125 «1/125 «1/ /25 «1 1«5 Ml-ban^ öntjük. A kivált csapadékot losaürjük és otanol-vin oldéasor · ologybil átkristályosit juk. 5,6 g /71,·^ tornoló·/ olafoeli vegyületet kapunk.

o.P.t 118-121*0» NMR. /300 MHa, DMSO-d^/ (Γ : 0,9 /t, 3H/» 1,5 /», 2H/, «,* /«, 2H/| 2,6-2,7 /·, 3Η» t, 2H/í «,9 /t, 2H/» 4,1 /·, 2H/|

4,7 /t, 2H/» 5,1 /·, 8H/» 6,9 /d, 2H/» 7,1 /d, «/» 7,« /d, 2H/j 7,8 /4, IH/» 12,7 /·, lH/« • « · · • ··« ··· · ··· « · · · · ··»···« ·· ·· · · * 68 ·»

Klemanalízís a ^C24^H28^N8°3 képlet alapján?

számított ? C, 60,49; H, 5,92; N, 23,52;

árt : C, 60,88; H, 5,85; W, 23,51.

12,55^ fonti totrazolból /0,0263 aól/ nátriumáét képezünk. A szabad tetrasolt etanolban oldjuk majd az oldat hoz 26,3 ·1 1 n vizes nátriumhidroxidot adunk és as elegyet 30 percig keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a kapott habos anyagot vákuumban 30-4o*C-on megssárit juk és 11,8 g /85,3% termelés/ címbeli vegyület nátrium sót kapunk.

o.p.: 85-90®C;

NMR. /300 MHz, DMSO-dg/ ? 0,9 /t, 3H/; 1,4-1,6 /q, 2H/»

2,2 /q, 2H/; 2,6-2,8 /átfedő osdosok 7H/; 4,2 /s, XO/l

4,7 /t, 2H/; 5,1 /·, 2H/; 6,9 /d, 2H/; 7,0 /d, 1H/; 7,2 /d, 2H/; 7,8 /d, 1H/; 12,7 /·, 1H/.

Blomanalísís a Cg^Hg^NgO^Na képlet alapjánt számított ; 0, 57,82; H, 5,46; N, 22,48; mért : C, 57,24; H, 5,79» 21,46.

25. példa l-/2-Hidroxi-3-propil-4-//4-//l-/4-/lH-tetrazol5-ll/-butíl/-lH-totraBOl-5-il/’Maetll/-fanoxi/-metil/-feníl/-otanon és a megfelelő nátrium só • » · Λ · β

6,7 _β /0,015 «61/ 5-//4-//4-Ao«tll-3-hidroxi-2propil-fanil/-metoxl/-fenll/-metil/-lH-tetra«ol-l-/5-valoronitrilt/ oldunk 100 «1 din·taxi-atinban d· aa oldathoz 15,2 « /0,0^5 uól/ tributil-ónaBidot adunk majd 3 napig kavard· köaben vie««afolyatá· mellatt forraljuk. Baután aa elegyot lehűtjük da lO^C vi«·· ·6·ον, valamint toluol 1:1 arányú olagydbe üntjük, A koverdket több napig keverjük ariküabon oaapaddk válik ki. A caapadákot loovür· JUk d· etilaoetát/hexán olddeaerelegyből átkrietályoaitJuh. 3,6 g /49^/ címbeli vegyületet kapunk.

o.p.: 96—98®C|

NMR. /300 MHz, DMSO-d^/ cT' · 0,9 /t, 2H/| 1,5 /q, 2H/(

1,6-1,8 /átfedő cvdcaok, 6H/; 2,6-8,7 /átfedő oadoaok, 5H/_t 8,75 /t, 2H/| 4,3 /·, 8H/1 4,4 /t, 2H/( 5,1 /·, SH/j 7,0 /d, 2H/| 7,05 /d, lH/( 7,2 /d, 2H/( 7,8 /d, lH/(

12,7 /», ÍR/.

Elemanaliai· a ^95^30^9^3 képlet alapján:

•«ámított : C, 61,21( H, 6,16( », 22,84( márt : C, 60,98( II, 6,05( N, 22,71.

26. példa l-/2-Ridroxi-3-prapil-4-//4-//2-/4-/lH-totra«al5-il/*butil/-tetrasol-5-il/-metil/-feno3ci/-metil/-fanil/etanon »t a # * · » »« · a » * · · «· 9 9 • »· . · * · « ··· • * « · · ·-*··*< ··. · . ··

9,5 « /0,0« «01/ 5-//4-//4-Aoetil-3»hidroxl-«*pv·* pl1-feni1/-«·t oxi/-fonil/-uet11/-2H-tetrasol-2*/5«valere nitrllt oldunk 100 «1 dlmetoxi-etánban majd 21,6 g /0,06 «61/ trlbutil-ónasldot adunk heesá é« aa «lágyát 3 napig kavarta késben viaasafolyatáa mellett forraljak. A reekeióelegyet osután lehűtjük és ioluol-lOjt-oo visea aóaav lil aránya olegyébe tfntjCk. « áráig keverjük, najd a asorvea fáslat olválaastjak, nátriunaxulfáton negasáritjuk és vákuumban be pároljuk. A anradákot preparatív nagyuyoaáau folyadékkrenatográfla aegitaégével, asilikagél easlopon, diklármotáa najd diklórmetá^ietanol 9il gradiona eluena alkalamaáaával tisztítjuk. A tornákat tartalmasé frakciókat egyesítjük, bopáreljuk éa a maradékot etilaoetátban oldjuk, ás otilaoetátoa oldstbos savaroaodáaig hexánt adunk. Állás Misben olaj válik ki. As elegyet éjjelen át hűtőszekrényben tároljuk majd a kivált csapadékot lo·«Űrjük. 6,3 g /64,30/ olmbell vegyületet kapunk.

e.p.t 119-1«3*C|

KMR. /300 MHz, DMSO-d^/ cT : 0,9 /t, 3H/| 1,55 A, «H/l

1,7 A, 2H/| 1,95 A, «Η/| 2,8 /átfedő jelek, 5B/» «,9 /t, «Η/ι 4,15 /·, «Β/ι 4,7 /t, ai/i 5,1 /·, «®/ι 6,9 /d,

2H/| 7,1 /d, IH/i 7,e /d, 8B/| 7,8 /d, lH/l 18,7 /·,

Blomanalisia a képlet alapján, •sámitott t C, 61,21» H, 6,16» W, 22,84» «ért t C, 61,03» H, 6,31» B, «2,6«.

• · « · • ·

- 71 ,¾......

l-/2-Hidroxl-3-propll-4-//4-//2-/6-/lH-tetraeol-511/^MUcl l/-2H-totrasol-5-ll/-«o ti l/-fonoxi/-metll/-font1/•tanon

2,4 g /0,005 «ól/ 5-//4-//4-Aoetll-3-hldr<al-2-propl 1-f oni l/-mo t <al/-f oni l/-me tll/-2H-1 · trasol-2-/hep t án-ni trllt/ oldunk dlgllsíbon, majd as oldathos 5,12 g /0,015 *61/ trlbutll-ónazidot adunk és as elejyet 3 napig keverés ktts bon visssafolyatás mellett forraljuk. A roakclóolegyot ssobahőmérsékletre hütJUk éa toluol-10% vlses sósav lil arányú olegyéba öntjük. A oavas elegyet 2 óráig kavarjuk éo a ká * vált csapadékot lessürjük, majd ctanol-vis oldéeaorologyből átkrls tályogltjuk. 1,0 g olmboll vegyülő tót kapunk.

o.p.i 110-113*0;

NMR. /300 MHs, DMSO-d^/ ό' : 0,9 /t, JH/; 1,2-1,4 /«, 2H; «, 2V| 1,5 /«, «V> 1,7 A, «Η/; 1,9 /«, 2H/> 2,6-2,7 /·, 3H, t, 2H/| 2,8 /*, «Η/l M /·, 2H/l 4,6 /t, «B/l 5,1 /», 1H/; 6,9 átfedés /d, 2H/; 7,1 /d, 2H/; 7,2 /d, 2H/| 7,8 /d, 2H/; 12,7 /·, 1H/.

Blomanallsls a Cg^H^NgO^ képlet alapján, ssámltott : C, 62,53; H, 6,61; N, 21,61; mért í C, 62,73; H, 6,83; N, 21,63.

e^Jgélda /

• 4 ···· · ····· ···· · ··4 4 • ··· · · · ♦ ··· • · · · · · · 4 4 · · 4 « «···

- 72 1/4-//4-//2-/3,3-Dimetil-4-/lH-totrasol-5-il/-butil/-2H-tetraaol-5-il/-metil/-fonoxi/-SMitil/-2-hidroxl-3propil-fenil/-otanon

4,2 g /0,008 mól/ 5-/A-/A-Aoetil-3-hidroxi-2propil-fenil/-motoxl/-fonil/-motil/-2H-totrasol-2-/5-/2,2dimetll-pentán-nitrilt/ oldunk 35 ml diglivben majd as oldat boa 8,6 g /0,025 mól/ tributil-ónhldridet adunk ée a reakcióelegyet 3 napig kőváré* közben visssafolyatás mellett forraljuk. A roakcióologyot lehűtjük és toluol/hexám 10%-os vizes sósav /250 ml/ elegyébe öntjük. A kivált olajat as oldószer dokantálásával izoláljuk, majd as olajat otanol bán oldjuk és as etanolos oldatot bopároljuk, A maradékot preparativ nagynyomású folyadékkromatográfla segítségével, saillkagél oszlopon, dlklóraotán majd diklórmstán-metanol 9:1 gradiens oluens alkalmazásával tisztitjuk. 1,5 g /38,9%/ olajos címbeli vegyületet kapunk.

NMR. /300 MHz, DMSO-dg/ · 1,0 /t, 3H/j 1,1 /s, 6H/;

1,6 /q, 2H/| 2,0 /t, 2H/; 2,6 /·, 3H/; 2,7 /t, 2H/; 2,9 /·, 2H/| 4,2 /s, 2H/| 4,7 /t, 2H/l 5»1 /·, 2H/; 6,9 /d,

2H/| 7,0 /d, m/» 7,2 /d, 2H/; 7,6 /d, ÍH/; 12,7 /s, ÍH/.

Elemanalizis a C^^H^^NgO^ képlet alapján:

számított ι C, 62,53» H, 6,61» N, 21,61;

mért : C, 62,38; Η, 6,4θ; V, 21,40.

89. P41<U • « * · 4 · · ·· «·· «··· · · ♦ · · • «·· ··· · · ·· • · · · * ······· e« «· · ·

- 73 .

l-/2-Hldroxl-3-propil-4-//4-//2-/5-/lH-totraeol.

foull/-etanon nátrium «6

8,5 « /0,005 «61/ 5-//4-/A-A©«tll-3-hldroxi-2propil-fenll/-metoxi/-fexill/-motil/-2H-tetra»ol-2-/6-h·-. xán-nltrilt/ oldunk dlaotoxl-etáaban majd au oldatban

5,5 ff /0,016 «61/ trlbutll-énauldot odúnk éa au oloff/et 3 napig komoré· kükben vleuuafolyatá· «állott forraljuk. A roakolóologyot •uobahSméraéklotro hütjük najd 1:1 arányú toluol/hoxán: IO9U0· vino· téemr ologyébe datjük /800 «1/.

A uavaa oldatbél kivált olaja· anyagot au oldóanor dekántáláoával izoláljuk, «ajd atoméiban oldjuk. Au otanolt elpárologtatjuk éa a «aradékot proparativ nnffynyoaáau folyudékkroMatográfla «egltodgévol, •nlllkagél ooulopon, dlklóxwotán «ajd diklórmotán-motanol 9:1 elegy gradloa· elvon· alkalmasáéival tisutltjuk. A kronatográfla után

1,3 ff /51» 6%/ olaja· •nabad sav olaboll vegyttletot kapunk.

A olaboll voffyUlot nátrlua «óját olüauür « na bed «avat etanolban oldva «ajd 8,6 «1 1 a nátrlunhldre xlddal reagáltatva állítjuk elS. Au oldóauart vákuumban elpárolofftatjuk éa a kapott baba· anyaffot 3O-40*C-ob vákuumban auárltjuk. 1,4 g olmbell vegyület nátriumáét kae.p.t 70-80®C|

NMR. /300 MHu, DMSO-dg/ <£ : 0,9 /t, 3H/| 1,3 /» »/l • · · 4 • · · · « *· 44 • 4 · · ······· • 4 · ·· ······· 44 4444 * 74 -

1,5-1,7 /, *Η/» 1,9 /«, «Η/l 2,6 /*, 2H/l 2,7 /·, 3® | t, 2Η/| 4,1 /·, 2Η/| 4,6 /t, 2Η/, 5,1 /·, ®/ΐ 6,9 /4, 2Η/| 7,0 /4, 1Η/, 7,2 /4, 2Η/| 7,8 /4, 2Η/, 12,7 /·, W·

Siómnál! sls * ^C26^H32^ir8⁰3^]Ír<t képlet alapján* •Bénított * C, 59,30» H, 5,93» 2, 21,28» nért * C, 59,76» H, 5,93» ®, 20,68.

30, példa

5-//4-/4«-Acetll-3-hidroxl-2~propll~fenll/-*aetoxl/tonll/-«M 111/-1H-1otrasol-l-eeotsav

7,7 β /0,017 mól/ Etil-5-//4-//4-aostll-3-hldroxl-

2-pr©pll-fonll/-«otoxl/-fenil/-motil/-lH-tetraBOl-l-/2-aoo* tátot/ és 10 ni 5 n nátrlumhldroxidot elegyítünk naj4 au •legyet vlsssafolyatás nollett keverés ktfabon forraljuk· Anlkor as elegy farral kösd 50 ni Betanult adunk honná majd 1 óráig vlsssafolyatás mllott forraljuk. Sántán as el*. datot vlabo Öntjük és a kapott oldatot visos sósavval meg* savanyítjuk· A savas oldatot éjjelen át állni hagyjuk, majd 5 n nátrlunhldroxlddal noglugosltjuk. A víbss fáalst elvé* lasatjuk és 5n sósavval lseiét nsgsavanyltjuk. A savas oldatot 2*1 dletllétor/lBOpropansl slsggysl extraháljuk. A •serre· fáslst elválásátjuk, majd szárasra pároljuk. A kapott maradékot ulnlnálls mnnylaégü dinotilforauualdban oldjuk majd a dluotllf ormaid oldathoz vlsot adunk, hogy a • 75 kriatályooodáot noginditoUk. An ologyot ájjolon át állni hagyjuk, arajd a kivált oaapadákot looaürjük 4a etanollal nézzük. A oaapadákot vákuumban 4o°C*on neganáritjuk 4a

2,8 g einboli vegyületet kapunk.

o.p.t 2O5-21O°C»

NMR. /270 MHz, BMSO-d^/ <Γ , 0,95 /t, 3H/» 1,5 /a, 2H/» 2,63 /b, 5H/| 4,24 /a, 2H/_f 5,12 /a, 2H/> 5,38 /a, 2H/» 6,94 /d, 2/, 7,04 /d, 1H/| 7,2 /d, 2H/» 7,8 /d, 1H/»

12,7 /a, 1H/.

a

Blenanalinia a C₂₂B₂*N*Og káplot alapján, anánitott t 0, 62,25» H, 5,70» », 13,20» a4rt , 0, 62,22» H, 5,94» V, 12,98.

Mn

5-//4-//4-Aoztll-3-hldraxl-2-.przpil-fznil/-nztoxi/«fonil/Maotll/«-2B-tetrauol*2*ooetaav

7,5 8 /0,017 «61/ Etll-5-//4-/A-«eotil-3-hldroxi-

2-propil-fonil/-mtoxi/*fonil/-netil/*2H*totr«£01-2-/2»ooo<> tátot oldunk 100 ni anáran otanol 4a 10 el 5n viuoa nátri unhidroxid oldat ologyábou anjd aa oldatot kevoráa kOubon vlaaeufolyatáo nollott dévaijuk. 1 6ra nulvn a roakoláologyot vinbo Öntjük najd 5n aáaawal uogaavanyitjuk. Aa ele* gyet ájjolon át állni hagyjuk, najd a aavaa oldatot otila* ootáttal extraháljuk. A aaorvoe oldatot nátritnauulfái 4o wagnániunauulfát ologyán wegaváritjuk najd vákutnaban bepá-

-Tároljuk. A kapott olajos maradék állás köabon kristályosodik. Aa elegyet preparatív nagynyomású folyadékkromatográfla segítségéről, swlllkagél oszlopon, 2:8 metanol-diklórmetáa elűzne alkalmazásával tisztítjuk. A 3-6 frakciók tartalmazzák a kiránt terméket. Ezeket a frakciókat betároljuk majd a maradékot 20 ml otanol és 2,5 ml 5 n nátrl wshldroxld alegyévol 3 óráig hevítjük. Ezután lehűtjük majd 1 n sósavval 50 ml ttssztérfogatra hígítjuk. A kivált csapadékot IsszűrJük majd 90%-os stanolból /HgO/ átkrktályosltJuk. 0,6 g címbeli vegyületet kapunk.

o.p.: 87-90®C»

NMR. /300 MHz, CDClj/ : 1,0 /t, 3H/| 1,6 /m, 2H/| 2,62 /*, 3H/» 2,64 /*, 2H/| 4,22 /·, 2H/» 5,00 /·, 2H/; 5,*2 /·, 2H/; 6,9 /d, 2H/| 7,0 /d, 1H/; 7,24 /d, 2H/| 7,6 /d, 1H/» 12,64 /·, 1H/.

Elemanallzls a képlet alapján:

számított ι C, 62,25» B, 5,70» M, 13,20» mért t C, 62,12» H, 5,83» M, 12,95.

32. példa

5-//4-//4-Aootll-3-hldroxl-2-propll-fsnll/-moto«l/fsnil/-mstil/-lH-totrazol-l-butánsav

4,8 g /0,010 mól/ Etil-5-//4-//4-aoetll-3-hldra«l-

2-propll-f onil/-metc*i/-fonil/-metil/-lH-totrazol-l-/4-bu- • · · · · • · · • · · · • · · · · ·« tlrátot/ oldunk 2B ibAmi etanol és 6 ni 5» vieos nátri* uhhidrexid elogyébon. A roakeióolegyot keverés kttaben 2 éráig visexafolyatás «ellett forraljuk, majd saobahSmérs éklet re hüt j tik és vízbe öntjük. A kapott oldatot tömény sósavval mogsavamyitjuk majd a savas oldatot 2x otilaeotáttal extraháljuk· A* etilaootátos oldatot nátrluessulfát/ssllieiumdioxid elogyon mogssáritjuk, leszűrjük 6» vákuumban betároljuk. A maradékot preparatív nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével, ssilikagél osolepen, 5% motanoltartalmu dlklórmetán eluens alkalmazásával tisztítjuk. 2,4 g oimbell vegyületet kapunk.

o.p.t 106-108®C;

NMR. /300 MHz, CDOlj/ cT t 0,96 /t, 3B/» 1,58 /«, 2H/; 2,05 /«, 2H/» 2,34 /t, 2B/; 2,60 /s, 3H/| 2,64 /«, 2B/; 4,22 /«, 4B/; 5,05 /·, 2H/| 6,9 /d, 2B/; 6,98 /d, 1H/; 7,12 /d, 2B/_f 7,6 /d, lH/j 12,66 /s, 1/.

Elemanalisis a ^24^28^4^ képlet alapján: számított : C, 63,70; B, 6,24; N, 12,38; mért ? C, 63,48; B, 6,13; N, 12,16.

5-//4-//4-Acotll-3-hidroxi-2-propil-fenil/-metoxl/fonll/-metll/-2H-tetrazol-2-butánsav

11,2 g /0,0233 «61/ Etll-5-//4-//4-aootil-3-hidrexl

2-propi 1-feni l/-metoxi/-fenll/-moti 1/-2H-te trazol-2-/4-butlrátot/ oldunk. 2B ««áraz otanolban. A· oldathoz 14 ni 5 n nátriumhidroxidot adunk é« az elegyot 2 óráig keverés kttzbon viooaafolyatá· mellett forraljuk· A reakcióelegyet lehűtjük majd vízbe öntjük és a kapott oldatot tönány sósav vei megsavanyitjuk. A savas elegyet éjjelen át állni hogy* Juk, majd a kivált csapadékot leszűrjük és 4o°C-on vákuum ben «sáritjuk. A szárított szilárd anyagot otanolból átkris* tályoeitjuk, leszűrjük és vákuumban meg«záritJuk. 7,8 g címbeli vegyületet kapunk.

o.p.; 92-9*®C|

NMR. /300 MHz, DMSO-dg/ _t 0,92 /t, 3H/| 1,52 /m, 25/ »

2.1 /n, 2H/| 2,26 /t, 2H/> 2,62 /, 55/» 4,16 /«, 25/» 4,66 /t, 2H/| 5,15 /·, 2H/| 6,95 /d, 2H/» 7,05 /d, lH/l

7.2 /d, 2H/| 7,8 /d, 15/, 12,7 /·, 5/.

Elomanallzls a képlet alapján, számított , C, 63,70» H, 6,24» M, 12,38» mért , C, 63,75» H, 6,3*, N, 12,70.

JLjeáláa.

5-//4-//4-Acotil-3-hldroxi-2-propll-fenll/-metoxi/fonil/-meti1/-1B-tetrazol-l-valerláneav

4,0 g /0,0081 mól/ Etil-5-//4-//4-«cetil-3«4>ldroxi

2-propil-fonil/-uetoxi/-fenil/MMtÍl/-lH-totrasol-l-/5valorátot/ oldunk 2B etanolban, Majd as aldathoz 5 ml 5n nátriumhidroxidot adunk és a* «lágyát 2 éráig kőváré· közben visszafolyatás mellett forraljuk. Am oldatot lehűtjük ozobahSmérsékletr·, majd vízbe öntjük é« a kapott oldatot tömény sósavval megsoványltjuk. A savas oldatot 3x otilaoetáttal extraháljuk a szerve· extraktumot egyesítjük és nátriunszulfát/azlllclumdioxid elegyon aegszárltjuk. Az elegyet leszűrjük, Majd vákuumban bepároljuk. A maradékot preparativ nagynyomára folyadékkromatográfla f segítségével, szillkagél oszlopon, 5# metanoltartalmú

Claims (1)

1. diklérmatán «luans alkalmazásával tisztitJuk. 2,7 g címbeli vegyületet kapunk.

   NMR. /300 MHz, CDClj/ £ : 0,98 /t, 3H/> l,5é /m, 4h/*

   1,76 /m, 2H/» 2,3 /t, 2H/* 2,62 /a, 3R/i «»64 /m, 2H/j

   4,13 /t, 2H/| 4,24 /a, 2H/* 5,08 /·, 2H/| 6,9 /d, 6,98 /d, 1H/| 7,12 /d, 2H/| 7,6 /d, ÍR/» 12,66 /a, ÍR/.

   Elomanalizie a Ο^Η^θΝ^Ο^ képlet alapján:

   számított j C, 64,36* H, 6,48* N, 12,01* aért : C, 63,05* H, 6,72* X, 11,03.

   »· ^p41d*

   5«//4-//4-Aootil-3-hidroxi-2-propil-fenil/-aetoxi/» fenil/-aetil/-2H-tetrasol-2-valoriánsav ·· ·· • · • · · • · · • · · ·

   11,8 g /0,0239 «61/ Btil-5-/A-/A-«oetil-3-hldrexi-2-prepÍl-fonil/-motoxi/-fonil/-SMitll/-2H-totrawol-2 /5-valorátot/ oldunk 2B osáraa otanelban, smjd aa oldat boa 14,3 ml 5» nátriumhidroaidot adunk 4· aa elegyet 2 áráig kevorás kOabon vissaafolyatás mellett forraljuk. A nyersterméket a reakei6ologyb61 a 34. pálda ssorintl el Járással isoláljuk majd preparatív nagynyomású folyadta kromatográfia segitaágárel, sailikagál ooalopon, 19» 1 diklórmotán-motanel oluons alkalmasásával tisstitjuk. Körülbelül 7,0 g oimboli vegyületet kapunk.

   NMR. /300 MHa, CDClj/ , 1,0 /t, JH/» 1,64 /«, 4H/| 2,06 /m, 2H/» 2,4 /t, 2H/| 2,62 /·, 3H/j 2,64 Α» 2H/»

   4,2 /β, 2H/» 4,6 /t, 2H/l 5,08 /s, 2H/> 6,9 A, 2H/» 7,0 /4, 1H/| 7,24 /d, 2H/| 7,6 A, lB/_t 12,66 /·, 1H/.

   »·—“*· · «w’SA⁰, ^Μ’^1φ* ·*·*»*“' suámitott , C, 64,36» B, 6,48» M, 12,01> márt t C, 64,59» B, 6,68» V, 11,80.

   l~/2-Hidroxi-3-propil-4-/A«A-/3-/lH*tetraaol5-il/-prepil/-2B-totrasol-5-Íl/-fenexi/-motil/-fonil/etanon

   4,5 g /0,11 mái/ 5-A-/A-ioa*ll-3-hidr«i-2propil-ronil/-metexi/-fonil/-2H*»totresol-2-A-butirenitrilt/ 4· 33,2 g /0,10 mái/ tributil-ánasidot elogyl- tünk dlHotoxi-otánban. A kapott reakoiéolegyot 3 napig kőváré· kBsbon vlosaal*olyatás Hallott forraljuk, najd 50/50 arányú toluol/10%-os sósav ologyébo Öntjük.

   A kivált osapadékot lossürjük, najd otanel-rls oldéosorologybSl átkrlotályooltjnk. 4,0 g /80%/ olaboll vegyülőtót kapunk.

   o.p.i 194-196*0»

   XNR. /300 MHg, OfSO-dg/ / t 0,9 /t, 31/| 1,6 A, 2H/|

   2,4-8,6 A, 4b/» «,? /t ♦ o, 51/» 3,0 /t, XB/l 4,95 /t, m/₉ 5,»5 A, «Η/» 7,1 /d, 11/» 7,2 /d, 21/» 7,8 /d, 11/» 8,0 /d, 21/| 11,7 /0, 11/.

   KloMUMillnl· a CgglgplgOj képlet alapján 1 •Bénított t C, 59,73t 1, 5,67» 1, 14,23» mért t 0, 60,01» B, 5,87» 1, 14,03.

   37, Példa l»/t./A«/l-/3-/01Hotll-aHlno/-propll/«2B-totra*ol< 5-ll/-fonaxl/-Hotll/-2-hidrexl-3-propll«fonll/-otanon

   1,8 g /0,006 »61/ 5-/4-//4-Aootll-3-l*ldroxi-2-pro· pll-fanil/«>notoxl/-fonll/*2<->/3-br6H-propll/-2H-totraeolt oldunk aeotonltrllbon és a* oldatot körülbelül 0*C-ra bitjük. TloHMitoo, feleslegben alkalnaoott nonsyloégü dlnotíl auint óért lonbikban lohtttltak, najd a bádog aootoni^r^il·· oldathos adjuk. Ao oldatot körülbelül 5 éráig körülbelül

   - 82 0*0—on keverjük, Eaután e roakeióologyot vákuumban betároljuk· á maradékhoo vteot adunk 4» a kapott oldatot o tálaoetáttal oKtraháljuk. A.· otálaootátoe oldatokat sgyooátjdk, vámol mossuk, majd Striumssulfáton mogsaárltjuk. áo oldásvart elpárologtatjuk ás a maradékot proparatlv nagynyomású folyadákkroomtográfia segítságiról, ssllikagél omlopon, 0,05¾ dlmetilmln tartalmú 9,5:0,5 dlklármo tán:metanol olmno alkalmanáoával timtltjuk. 8,5 g /88,5á/ einboll rogyülotst kapunk.

   e.p.t 89-91*0»

   KMR. /300 MHa, CDClj/ cf t 1,0 /t, 2H/» 1,4 /m, 2H/»

   8,1 /t, 8k/» 8,8 /o, ék/» 8,3 /t, S/l *,4 /*,

   2,6 /i, 3U/| 8,7 /t, 2B/l 4,7 /t, 2B/| 5,8 /·, «Η/» 7,1 /8d, 3®/» 7,« /«, 1H/| 8,1 /d, 8B/» 18,7 /·, 1H/.

   BloamnallSs a O^B^^Y^O^ képlet alapján:

   oSStott t 0, 45,88» K, 7,14» Y, 14,01» mért : 0, 44,11» B, 7,08» Y, 14,83· l-/2-Hldroxl-3-propll-4-//4-//2-//4-/lH-totraeol5-ll/-fonll/-motil/-2H«totrasol-5-ll/-motil/-fonoxi/-m tll/-fsnll/-otanon

   4,81 g /0,01 «61/ 5-//4-//4-aootál-3-SdroS-8propál-foSl/-motoS/-fonll/-motll/-8H-totrauol-8-/alfap-tslull-nltril/ éo 8,18 g /0,037 SÍ/ tributll-énasld • * * · — 83 —

   100 ni 1,2-dinotoxi-otánban kéeettlt «legyét 48 éréig vioeoafolyatáo «ellett forraljuk, «ajd lehetjük éo

   1 S£-oa aóaav éo 200 ni toluol, valanint 300 «1 hexán elegy éhe öntjük. is elegyet 1 óráig kever Jtlk, aajd a kivált eoepadékot loaeUrJUk. A ooapadékot gojt-ee vieo etanolból átkriatályoeitjuk éo 2,3 g oinboli vegyttlotot kapunk.

   o.p.t 86-88*0» nőt. /300 NBu, DMS0-d₆/ , 0,9 /t, 3H/| 1,52 /, 2B/₉

   2,62 /, 5H/| 4,2 /ο, 2B/» 5,12 /·, 2H/| 6,0 /·, 2H/|

   6,93 /é, 2H/l 7.06 /d, 1H/» 7,2 /d, 2H/» 7,56 /d, 2R/l

   7,8 /d, 1H/| 8,06 /d, O/l 12,7 /» 1H/.

   Bleaanalieia a O^gH^gWgO^ képlet alapján, eaánitott t 0, 64,11» B, 5,38» M, 21,30» aért t 0, <2,79» B, 4,98» V, 20,50.

   ?? BfeO*

   5-//4-//4-AoetÍl-3-hidr«KÍ-2-propil-fonil/<-«otoxl/* fenil/-notil/-2-/3-/notil-ooulfinil/-propil/-2B-totreeol

   2,3 g /0,005 «61/ 5-//4-//4-Aootil-3^idrexÍ-2-propil-fenil/-eotoxi/-fmiil/-flM»til/-2-/3-a»tiltio-propil/-2Htotraaolt oldunk 75 hl notanolban uajd 1,1 g /0,00525 nól/ nátriunporjodátot 25 *1 vlaben oldunk éo a« oldatot a no tanoloa oldatho* adjuk. A roakoióelogyot éjjelen át eeobe** h

   - 84 · hŐuérsékloton keverjük, najd 100 ni viccel hígítjuk. A hígított roekeióologyet otilaeotáttal entruháljuk. A scorves oldatokat egyeeltjgk és viccel, najd telitett só· eldattal nossuk. A scerves oldatét uagnésiwsssulfáten ogasárltjuk, leocerttjk és bepáreljuk. A naredékot pro· parativ nagynyeuásu folyadékkrouatográfia segítségével, scilikagél oeslopon, 8,2 toluoltOtilaeotát oluens alkal· Maciséval tiestitJak. Olajos cinkeli vegyületet kapunk.

   BMR. /300 MBs, CDClj/ , 1,0 /t, 3H/| 1,6 /u, 2B/_t

   2,5 /t, SB/i 2,55 /·, 3H/| 2,6 /·, 3B/l 2,6-2,8 /η, 4ς/»

   4,2 /e, 2H/» 5,7-5,8 /u, VL/^ 5,1 /·, 2H/» 6,8 /d, 2H/»

   7,0 /d, 2H/| 7,2-7,3 /d, ffi/l 7,6 /d, 2H/l 12,7 /·, lH/«

   Blonanallnls a C^B^WgOgS képlet alapján, snánitott ι C, 61,26» B, 6,63» W, 9,97» árt t 0, 61,05» Β» 6,68» W,10,08.

   40. példa

   5-/A-/A-Acotll-3-hidrosi-2-prepil»fonil/-m»toxl/· fonllAuetll/»2«/3-/notil-ssi^tfonil/-propil/»2B-totresol

   2,0 g /0,0044 uól/ 5»//4-//4-Acotil-3-hidrexi-2propll-fonll/-uotoaci/*fonil/-«otll/*2*/3-*otiltio«propll/· t

   SH-totrasolt oldunk dlklómetánban, najd as eldathos lassan 1,6 g u-klór-perboasoesavat adagéinak. A roakolóole · gyet 1 óráig ssobahőuérsékleton keverjük najd diklórnotán· • · * · ·» #5 — nal hígítjuk. Aa ologyot telített viaas nátrtin^drogén» karbonát oldottál, Majd viaael nessuk, a ooorvoo fáalot aaguésluas Biilfátnn nogooárltjuk, loosttrtt^k és vákuumban bepároljuk. A umdtat otanol/via oldésarologybei kristályosítjuk és a ólából! vogyttlotot kapjuk.

   O.p.t 8M1*C|

   XMR. /300 MBs, DMSO-dg/ θ' t 0,9 /♦, 3H/l 1,4-1,6 /te, Wl *,3*2,4 /·, *B/> 2,5 /t, 1K/| *,6-2,7 /átfedi jolok, 53/»

   3,2 /t, 2H/» 3,3 /·, 3M/| 4,2 /·, 2^/| 4,8 /t, 2H/| 5,15 /·, 2H/| 6,9 /d, 2H/| 7,1 /<, 1H/» 7,2 /d, 28/» 7,8 /d, IH/l

   12,7 /·, 1H/.

   Blomanaliais a Cg^ll^^V^OgS képlet alapján» •Bénított : 0, 59,24» X, 6,21» X, 11,51» •ért ι C, 59,3·» Η, 6,34» X, 11,47.

   41. példa

   Koaény asolatin kaposula fornált alakot állítunk

   018 as alábbi alkotóolonok alkalnaaásávalt

   Hmriete 7W/X»p»mil»/ l-/2-Xldrosl-3*propi1-4-//4-//2- /3*/lK-totraaol-5-il/*propil/->2Htotraaol*5-il/-«ati l/-f onaxl/* notil/»fonil/-etanoa 2$0 koaésqritS 200

   A fonti alkotóoloawkot olkovorjük és *ÓO mg nonynyinégben a keveréket kömény neolatin kapanulákba töltjük.

   *2, Példa

   Tabletta féméit alakot állítunk ·18 an alébbi alkotó olonokb61t

   Me«

   l-/2-Hidroxi<-3-propil-*-//*-//2« /5-/lH-totmsol-5-ll/propil/-2Stotmaol-5-il/-«otil/-fonoxi/-

   notil/-fonil/-etanon 250 aritkrekrietályoe cellulón *00 •silieiwMlioxld füst 10 agnéuiun-osteerét 5

   Au alkotó elenekot elkeverjük óe 665 «8 eulyu tablettává préseljük.

   p4M«

   Aa alábbi alkotórészekből aeroeuel féméit eleket

   állítunk ele. —

   l*/2-Hidrexl*3-propi1·*-//*-//2/3-/ia-totmsel-5*il/-propll/-2Rtetrasol-5-ll/-«otll/-feneKÍ/netil/-fenil/-otanon

   0,25

   otanol 30,00 Propollant 11 /trikldr-flaarMaotáa/ 10,85 Propellert 18 /dlklór-dlfluor netán/ 15,75 Propellant 114 /dikldr-totrafluor-otán/ 19,75

   Aa aktív hatóanyagai otanolban áldjuk da aa oldat* boa adjak a propollant ll*ot nnjd *30°C*ra hütjük da tül · tiogyodgbo viooaük. A kívánt noanyiodgot tartályba töltjük ajd tovább töltjük propollánt IX de propollant 114 olSro elkdaaított kovardkdvol pdrteaaaoa tültdai aádaaarrol· A anolapagyadgot · tartályra aaereljük.

   *»· Hl*

   6© ag aktív hatóanyagot tartalnaaó tabletta Tornáit alakot állátank 016 na alábbi alkotó olonokbSlt

   1—/2*Hidroxl—3—propil—4-//4-//2-/4-/ΙΗ— totruBOl*5*il/*toutil/«*totraaol*5*il/· notil/-fonoxi/-uotil/-fonll/-otanon 60 ng keadhyitl 45 ag pollvinil-pirrelidon /nini 10%-oa viaoo oldat/ 4 ag nátrlua-karboxinetll-kenényitS 4,5 ag nagndaiaaa-oatoarát 0,5 ag talkun 1 ag Oaaaoaoa 150 ng • · • · · · · * « • · · · • · · . · · ···· ··· ··

   - 88 Az aktív hatóanyagot, a keményítőt ás a eollulózt No. 45 mash U. S. szitán «áltáljuk majd elkeverjük. A polivinll-plrrolldon oldatot a fenti keverékben adjuk majd az elegyet No. 14 M«h ü. S. esi tán «áltáljuk. A granulátwzot 5O-ÓO°C-on «zárltjuk «mjd No. 18 moeh U.S. azltán ezitál juk. A nátrlum-karboxluetil-koményltSt, a nagnézlwo-«ztearátot és a talkumot olSaotoaen No·80 mosh U.S. smltán «áltáljuk majd a granulátunhoz adjuk. Az elegyet alaposan elkeverjük és 150 mg súlyú tablettákká préseljük.

   »5. példa mg aktív hatóanyagot tartalnaaó kapszula farméit alakot állítunk ol8 am alábbi alkotóelemek folhaamnáláaával· l-/2-Mdrcxl-3-propl 1-4-//4-//2/3-/lN-tetrazol-5-ll/-propil/-2Htotrazol-5-ll/-motll/-fonexl/- notll/-fenil/-etanon 80 mg keményítő 59 mg mikrokristályos eellulóz 59 mg magnémlum-sstoarát 2 mg összesen 200 ng

   Az aktív hatóanyagot, a cellulózt a keményítőt éa a magnémlum-aatoarátot elkeverjek, No. 45 moah 0.8. enl · tán amltáljuk, majd 200 mg adagokban kemény zselatin kap • · » « • ·· · · · ·· • ··· ···· ··· • · · · · ······· ·· · · ··

   - 89 •Bálákba töltjük.

   Muefiá·

   225 tW aktív hatóanyagot tartalmazó Irap formált alakot állítunk ol® aa alábbi alkotóelemek felhaoznólóeóval«

   1./4-//4.//2-/3, j-diuotll-á-AH- te tmael-5«ll/*b«*tll/-2S*to traaol5dl/-motll/*f enexl/*antl 1/-2hldrexl«3-propll-fenll/*etaaon 225 mg

   Telítetlen óe telített zolroav glloeridek 2,000 mg ▲a aktív hatóanyagét Me.óo meeh U. S. esi tón ezltóljuk majd minimális hő alkalanzáeával mogolvaeztott velr sav glloorldben ezuezpondáljuk. ás elegyet 2 g kapeeltáeu kupfeneákba öntjük óe hagyjuk lehűlni.

   ml térfogatban 50 mg eltlv hatóanyagot tartalmazó azuezpensló farméit alakot állítunk elő az alábbi alkotó · elemekből.

   l-/2-Mdrexl-3*propil-4-//4-//2/3-/lH-tetra«el-5-il/-propll/-2Htotra«el-5-H/»matll/-fen«xl/· aetll/-fenll/-etanMi 50 mg

   - 90 nátrlun-karboxlnetll-colluléa cukor nett l*parabén propil-parabén selnanyag lsosite anyag tlsotitott vla ng

   8

   0,05 «8

   0,03 mg <.▼.

   q.v.

   nl-ro kiogésalt8 mennyiség.

   A· aktív hatóanyagot 80.45 neoh U.S. coltán oaltáljuk, najd elkeverjük a nátrlum-karboalmtil-colluléoual, a cukorral, és a vla egy réoaével és ooaouponalát késettünk. A pambénekot au InaoltŐ és selneeőanyagokat vtebon ol^Muk, oet ae oldatot a oeuseponeléhoB adjuk najd keverés kBeben vleet adunk honná. A seussponelét a seükségos neunyloégü vlseol végtérfogatra kiégéséitjük.

   « · 4 « »44 4 4 · 444«

   4 · ·· •444444 ·· ·4··

   - η ·

   SZABADALMI IGÉHYPOBTOK

   1. Kijárás az /1/ általános képletü vegyület vagy gyógyszeré* szotilog elfogadható sói előállitásárz, ahol az általános kép* lotbon

   R^ Jelentése 1*3 szénétosurzánu alkilosopert;

   Rj Jelentése 1*6 ozÓMtoewzáam elkiloseport vagy 3*6 snénatonsnázn alkonil*osopert|

   R<j Jelentése hidrogénatom, klóraton, bróma * tón, nitreeeepert, vagy /V/ általános képletü osoport, ahol és Rfc Jelentése azonos vagy eltérő és lehet hidrogénétón, 1*4 saénateaienáam alkilosopert, fenileso* port, bonzileaoport vagy 1*4 szénatomsmá* zm aoiloooport;

   és Rj Jelentése azonos vagy eltérő és lehet hidrogénatom vagy 1*3 seénatomszáast al* kilesopert;

   V Jelentése 1*6 közötti ogésszám;

   Z Jelentése oxigénatom, kénatom vagy fii/ általános képletü osoport, ahol R_# Jelen* téso hidrogénatom, 1*4 szénatomszámm al* kilesopert, 1*4 szénatomonáMZ aoilosoport, fenilesöpört vagy honzllcsoport;

   n Jelentése 0*6 közötti ogésszán;

   ^B. ** »4 Jelentése azonos vagy eltérő és leket kid* rogénatoei, hidraxllosepert, halogénatom, vagy 1*6 szénatomszásm alksxiesoporti

   - 92 /τ·*/

   Jelentő·· /9X1/, /9X11/, /Xx/ vagy A/ általán·· kőplottt dionubaetituált IS vagy 2H-tetrasolll*eaopert, ahol

   Jelentő·· 1, 1-10 antaatenanŐan alkilldön· eaepert; vagy

   2, Al/ általán·· kőplató eaepert, ahol y Jelentő·· 1*3 künttttl egőaaeőn őa · fenll* •••pert A eaeparthea kdtü dik; őa

   Jelentő·· 1, 5*tetranelll*eaepert;

   2, karbexlloaepert;

   3, All/ általán·· kőpletü eaepert, atiel R* őa R* JelentŐ- ·· anenee vagy eltört őa lehet hldregőnaten, 1-4 aeőn •tonsaánu alklleaepert, fe * nlleaopert, bonniloaopert, vagy 1-4 anőnntananáam eeileaepert; vagy

   4, /tm/ általánoa kőpletü oaepert, ehel q Jelentő·· 0, 1 vagy 2 őa Jelentő·· 1*4 aeőnatanaeáaM alklleaepert, fenlloaepert vagy bonail * •••port;

   al Jellanonve, hegy • · a, a /TL/ általán·· képlete helo-keabene8 terméket, ah·! aa általán·· képletben

   Η^,Β^,Β^,Ι^,Η^,ν,Ζ,η,Κ^, é· R^ Jelenté·· · fent megadott é· /Tet-L-B/ Jelenté·· /XV/, /XVI/, /XVII/ vagy /XVIII/ általán·· képletű dlaaubeatltuált ΙΗ-vagy 2S-tetraaelll-e»opert, •hol

   Jelenté·· 1, 1-10 •aénatomaaáam elkllldán-o»oport| vagy

   2, /EX/ általán·· képlete •••pert, ahol y Jelenté··

   1-3 kéaöttl ogé»*aám ée a fonlleaeport a B eeeperthe· kapo»elódlk| é·

   B Jelenté·· halogénatemi • /KXXXX/ vagy /XX·/ általán·· képlete vegyülettel reegáltetJuk» vagy b, a fent megadott /XX/ általán·· képlete vegyeietet, amelyben B Jelenté·· olanoeeoport vagy /XXX/ általán·· képi· * te ©••pert, hldrollaáljuk, vagy ο, a /XI/ általán·· képletű fent megadott ultrái köaben«8 terméket, amelyben B Jelenté·· olaneoaopert egy eald «aármaaékkal reagáltatjuk, vagy d, aa A/ általán·· képlete fent megadott vegyeietet, ehel A Jelenté·· /XX/ általán·· képlete •••port exldáléoaer re! oxidáljuk, é· • . ♦ Λ *· · · · · · • · » « · · · · . · » · < · « · · · • · · « · ··*···* ’· ·· ··

   - 94 ·, kiránt osotbem a kapott tornákat gyógyssoréssotilog elfogadható sóvá alakítjuk.

   2. As 1« igénypont ssorinti eljárás /1/ általános képletű vegyület vagy gyógysseréssotilog elfogadható sói előállítására itel as általános képletben

   Jelentése notilcoopert;

   Jelentése prepilosoport;

   Jelentése hidrogénatom;

   Jelentése oxigénatom;

   jelentése 1;

   Jelentése O vagy 1;

   jelentése a All/ vagy /VIII/ általános képletű osoport, ahol

   Jelentése 1, l-ó ssénatomssáms alkilldénesoport; vagy

   2, Al·/ általános képletü ©sepert, ahol y Jelentése 1 és a fenilesoport as A oseporthos kapcsolódik;

   Jelentése 1, 5-totrasolll-osoport;

   2, /m/ általános képletü csoport, ahol és R* jelentése Betűcsoport;

   3, AXX/ általános képletű cso- port, ahol Rfc jelentése metilesopert; vagy

   4, karbonllooeporti • s s a 1 Jolloaosvo, hogy a nogfeleiden osubostituált kiindulási anyagokat alkalmasuk.

   3, As 1. igdnypont sserinti eljárás as l/2-Hldrexi-3-pr·pil-A-/A*//2-/3-AH-totrasol-5-il/-propil/-2H-tetrosol-5il/-aotil/-fenoxl/-mtil/-fenil/-otanon vagy gyógyoserdoseilleg elfogadható oól oldállltáoám, a a a 1 Joli·- · s v · , hogy a nogfololdon osubostituált kiindulási anya* gokat alkalaassuk.

   4. Eljárás gyógyosordosoti tornáit alak oldállitáodra, ássál Jollonosva, hogy as 1,-3. igénypontokban engedett A/ általán·· képlotü vegyttlotot vagy gyógyssordosotlleijelfogadható aóját ogy vagy több gyógyosordosotilog elfogadható hígító éo/vagy adaldkanyaggal gyógysserkóssitaénnyé foldolgosnak.

   Μ

   -NR_aR_b —NR_e ίΠ Ν--N-L-A (v) (VI) (νιι) ί']. X • budapesti nemzetközi ÜGYVÉDI MUNKAKÖZÖSSÉG DALSZimnnu H33-733

   50%$

   A-L (XI)

   A F | N---N | N N—L—B L-B (XVI) *> (xvil)

   Ν=Ν (XVIII) —COORg (χιχ)

   H5R_h (ΧΧο)

   -S-R_h (XX) ’ί

   HNR|R<j (XXIII)

   BUDAPESTI NEMZETKÖZI

   ÜGYVÉDI \ MUNKAKÖZÖSSÉG miKll IRODA

   DA • · « · (;

   1¾ s·· í

   I tReakciovazlai

   BUDAPESTI NEMZETKÖZI

   ÜGYVÉDI \MUN dalszínház

   KÖZÖSSÉG

   IRODA

   3 3-7 3 3

   3. ReakciovcLz.lai

   IRODA budapesti nemzetközi ÜGYVÉDI MUNKAKÖZÖSSÉG „_ALSWMs33-733

   ·.

   · *

   F>·';

   • · • · · · ·· · · • · · · · • · · · · « · ·

   I i

   budapesti _Duun,_,, NEMZETKÖZI

   ÜGYVÉDI .MUNKAKÖZÖSSÉG IRODA <533-733

   4. Reakcióvá ztai ······ · ··.-·· • · · ··..·'· · · .

   • ... ..· ····.. Ű /

   -^:·· ···’...... °/6

   5. Reakciov aztat

   N---N

   -1^ N (védett nukleojíl

   N prekurzor)

   Α1' (χχχιιι) <6) X-L-B (atktlezö reagens) (χχϋ ¹

   N-N

   N-N

   L-B (vedett tetrazol prekurzor) (tetrazol prekurzof ) „budapesti nemzetközi ÜGYVÉDI MUNKAKÖZÖSSÉG DaJzW^ Up₃ ^D-73₃ οο +

   un ·· ···'·

   Ά— 2 A-* _x ¹ —> cr- <y o E -*-» V. I O Z~'N 1 CL u. -X O «η o NJ i- —j u 2 O -o _x Cü 1 u . — o P- X <n o O E U ' CL . -j σ O £ X _X o V_Z o w· IXJ I o I

   BUDAPESTI NEMZETKÖZI

   ÜGYVÉD,! MU^AKÖZÖSSEG szAWA^.Ayfi^A BALSZI β/s

   I |

   /. Reakciovazlat

   20) NC-L-B (ciano prekurzor) + tribulil-ónazid (xxxvni) (XXXIX) ’í'

   BUDAPESTI NEMZETKÖZI

   ÜGYVÉDI MUNKAKÖZÖSSÉG

   SZABADALMAI RO/A

   D AL SZI NW&iy.W733 i