CN101249043A - 人生长激素和人表皮生长因子组合物在美容中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了人生长激素和人表皮生长因子组合物在美容中的应用，同时还提供了其生产工艺。本发明利用生物技术美容，将人生长激素用于外用美容，并与人表皮生长因子组合在一起应用于美容。人生长激素和人表皮生长因子两种生物活性成分联合应用，各成分相互协同，通过补充促进表皮细胞代谢和增殖的生物活性因子，从根本上改善皮肤的生理状态，促进表皮组织的修复和代谢，促进细胞外透明质酸、糖蛋白等生物大分子的合成；可使皮肤异常细嫩年轻，淡化色斑，平复皱纹，减轻日晒对皮肤的损伤，还具有显著抗衰老作用，嫩肤美容效果显著，且安全可靠，无副作用。
Description
技术领域
本发明涉及人生长激素和人表皮生长因子组合物在美容中的应用，同时还提供了其生产工艺，属于生物美容制品技术领域。
背景技术
人表皮生长因子(Human Epidermal Growth Factor，以下简称：hEGF)，是人体内分泌的一种重要的生长因子，是由53个氨基酸组成的相对分子量为6222的短链多肽。hEGF作为一种强有力的细胞分裂因子，具有很高的生物活性。极微量hEGF即能强烈促进皮肤细胞的分裂和生长，还能刺激细胞外一些大分子(如透明质酸和糖蛋白等)的合成和分泌，具有极强的促进表皮生长代谢的作用，可使皮肤细嫩光滑，美容效果显著。
hEGF可促进皮肤组织修复过程中的DNA、RNA和羟脯氨酸的合成，加速组织的生成和上皮细胞的增殖，从而缩短修复及愈合时间，促进皮肤的代谢。
hEGF的外用美容是一个重要的研究领域。但在hEGF应用于美容领域时，存在三个严重的问题，阻碍了其实际应用。即：
(1)hEGF在常温下难以保持其生物学活性。在常温下放置短时间后，其即失去其生物学活性，其水溶液一般要置于-10℃以下保存。故其生产、运输、保存都成为不可逾越的鸿沟，从而阻碍了其实际应用。
(2)hEGF易被蛋白酶降解而失去活性。hEGF的化学本质为蛋白多肽类，人皮肤表面存在大量的蛋白酶，在hEGF接触皮肤后，会很快被皮肤表面的蛋白酶降解而失去活性。
(3)hEGF难以透皮吸收。hEGF是一个分子量为6222的大分子生物活性物质，在正常情况下，其难以透过皮肤进行吸收。
人生长激素(Human Growgh Hormone，以下简称：hGH)是由人脑垂体前叶含有嗜酸性颗粒的生长激素(GH)分泌细胞所分泌。其为191个氨基酸构成的单链肽类激素，分子内有两对二硫键。分子式：C990H1528N262O300S7，分子量为22125。是人类出生后促进生长的最重要的激素，有种属特异性。
hGH应用研究均局限在医学临床上应用于各种疾病和大手术的治疗等，其使用方法均为注射。尚未见有人将hGH通过外用的方法应用于美容。
但在hGH应用于美容时，也存在三个严重的问题，阻碍了其实际应用。即：
(1)hGH在常温下难以保持其生物学活性。在常温下放置短时间后，其即失去其生物学活性，故其生产、运输、保存都成为不可逾越的鸿沟，使其实际应用难以实现。
(2)hGH易被蛋白酶降解而失去活性。hGH的化学本质为蛋白多肽类，人皮肤表面存在大量的蛋白酶，在hGH接触皮肤后，会很快被皮肤表面的蛋白酶降解而失去活性。
(3)hEGF难以透皮吸收。hEGF是一个分子量为22125的特大分子生物活性物质，在正常情况下，其难以透过皮肤进行吸收。
目前，将hGH或hEGF和hGH组合在一起，通过外用途径应用于人的美容，尚未见文献报道。
发明内容
本发明公开了人生长激素在制备美容化妆品中的应用。
本发明还提供了一种含有人生长激素和人表皮生长因子组合物为主要活性成分的美容化妆品：
人表皮生长因子10～30ug、人生长激素40～100ug、活性稳定剂4～8g、活性促进剂0.3～3g、蛋白酶抑制剂0.1～0.6g、透皮吸收促进剂0.1～2g；
所用的蛋白酶抑制剂为硼酸亮氨酸、硼酸缬氨酸、硼酸丙氨酸、N-乙酰半胱氨酸中的任意一种。
所用的透皮吸收促进剂为月桂氮卓酮、丙二醇、巯基乙酸钙中的任意一种。
所用的活性稳定剂为透明质酸、甘露醇、右旋糖苷的任意一种；
所用的活性促进进剂为水溶性胶原蛋白；
所述的美容化妆品的制备方法，包括以下步骤：在人生长激素或人生长激素和人表皮生长因子中加入活性稳定剂、活性促进剂、蛋白酶抑制剂中及透皮吸收促进剂的任意一种或多种，用纯化水配制成水溶液，再采用真空冷冻干燥工艺制成冻干粉。
本发明的技术方案
本组方中涉及以下成分：
活性成分：人表皮生长因子、人生长激素；
活性稳定剂：透明质酸、甘露醇、右旋糖苷；
活性促进进剂：水溶性胶原蛋白；
蛋白酶抑制剂：硼酸亮氨酸、硼酸缬氨酸、硼酸丙氨酸、N-乙酰半胱氨酸；
透皮吸收促进剂：佐恩(月桂氮卓酮，Azone)、丙二醇、巯基乙酸钙。
在上述的活性成分中加入活性稳定剂、活性促进剂、蛋白酶抑制剂中的任意一种或多种，用低温纯化水配制成水溶液，并置于冰浴中，待分装。将上述配制而得的水溶液，分装到西林瓶中，置于真空冷冻干燥机中进行冻干后即得。
专用溶媒的制造
透皮吸收促进剂0.1～2份、蛋白酶抑制剂0.1～0.6份、活性稳定剂4～8份、丙三醇2～6份、PBS溶液加至100份，将透皮吸收促进剂+蛋白酶抑制剂+活性稳定剂，用PBS溶液溶解，加入丙三醇，混匀，分装，加塞，用流通蒸汽灭菌后即得。
冻干粉的制剂制造
将活性成分+活性稳定剂+活性促进剂和/或活性促进剂和/或蛋白酶抑制剂，用低温纯化水配制成水溶液，并置于冰浴中。
将上述配制而得的水溶液，分装到西林瓶中，将胶塞半加塞，置于真空冷冻干燥机中进行冻干。
冻干工艺及条件为：开启真空冷冻干燥机，对制品进行预冷，将制品温度降至-60℃，降温时间为4-5小时。启动真空泵，将箱内真空度抽至0.3Mbar。加温，升华，升华时间为12-15小时。
至制品中的水分升华完毕，压塞，箱内充入无菌气体，开箱，取出制品，轧盖，入库。
剂型采用冻干粉加专用溶媒。冻干粉的配制及制造工艺为：将活性成分+活性稳定剂和/或活性促进剂和/或蛋白酶抑制剂，用配制成水溶液，再采用真空冷冻干燥工艺制成冻干粉。
使用时需用专用溶媒作溶解剂，专用溶媒配方为：
将透皮吸收促进剂+蛋白酶抑制剂+活性稳定剂，用pH5.0～7.4PBS溶液溶解，加入丙三醇，混匀，分装，加塞，用100℃流通蒸汽灭菌30分钟后即得。
活性稳定剂可用其中的一种或几种，但三种活性稳定剂及一种活性促进剂同时使用效果最佳。透皮吸收促进剂及蛋白酶抑制剂在组方中每次一般只用其中的一种，也可几种合用，其效果类似。
本发明采用的真空冷冻干燥的制造工艺，充分满足了生物活性因子hEGF和hGH和生物学特性，最大程度地保持了其生物学活性，解决了hEGF和hGH的生产、运输和保存时无法保持活性的问题，使hEGF和hGH的实际应用成为现实。
本发明的有益效果
本发明利用生物技术美容，将hGH用于外用美容，并首次与hEGF组合在一起应用于美容。单独使用hGH即有较好的美容效果，hGH与hEGF两种生物活性成分联合应用，通过补充促进表皮细胞代谢和增殖的生物活性因子，从根本上改善皮肤的生理状态，促进表皮组织的修复和代谢，促进细胞外某些生物大分子(如透明质酸、糖蛋白等)的合成；可使皮肤异常细嫩年轻；可淡化色斑，平复皱纹；可减轻日晒对皮肤的损伤；还具有显著抗衰老作用。故嫩肤美容效果显著，且安全可靠，无副作用。hEGF与hGH联合应用，其组方中各成分可相互协同，较单用hEGF或hGH，可显著促进人上皮组织的生成和增殖，美容效果显著增强。
将透皮吸收促进剂应用于hEGF和/或hGH的美容组方中，解决了hEGF和hGH难以透皮吸收的问题，显著地提高了其美容效果。
将蛋白酶抑制剂应用于hEGF和hGH的美容组方中，解决了hEGF和hGH易被蛋白酶降解的问题，显著地提高了其嫩肤美容的效果。保持了hEGF和hGH的活性，促进了hEGF和hGH的吸收，增强了hEGF和hGH的美容效果。
将hEGF和hGH制成冻干粉制剂，解决了其在常温下易失去活性的问题。该配方制成的冻干粉剂，可在常温下可保持活性18个月；在0～7℃冷库中，可保持活性三年以上。故可常温运输和保存，如置于冷库或冰箱中保持，效果更佳。
其制造工艺合理，适合于工业化大规模生产。
材料
活性成分：hEGF和hGH。
活性稳定剂：透明质酸、甘露醇、右旋糖苷。市售，化学纯。
活性促进剂：水溶性胶原蛋白，市售，纯度大于95％。
蛋白酶抑制剂：硼酸亮氨酸、硼酸缬氨酸、硼酸丙氨酸、N-乙酰半胱氨酸，市售，化学纯。
透皮吸收促进剂：佐恩(月桂氮卓酮，Azone)、丙二醇、巯基乙酸钙
蛋白酶：胃蛋白酶、胰蛋白酶，市售，化学纯。
抗蛋白酶降解试验
实验品：将上述制造的冻干粉制剂用专用溶媒溶解，制成水溶液，并分别测定其两种活性成分的活性，以此活性值作为100％。
对照品：除不含有蛋白酶抑制剂外，其余同实验品。用纯化水制成水溶液，并分别测定其两种活性成分的活性，以此活性值作为100％。
蛋白酶溶液：将胃蛋白酶及胰蛋白酶，用纯化水配成含1％胃蛋白酶及1％的胰蛋白酶的混合水溶液。
分别取实验品及对照品各20ml，分别加入蛋白酶溶液0.5ml，混匀，置37℃水浴中孵育，分别于不同的时间取样，进行活性测定。
稳定性试验
取上述制得的冻干粉制剂，分别置于室温及7℃冰箱中，分别于放置不同的时间后取样，进行含量及活性测定。
美容效果试验
实验品1：含有hEGF及hGH的冻干制剂
实验品2：只含有hEGF的冻干制剂
实验品3：只含有hGH的冻干制剂
空白对照品：既不含hEGF也不含hGH的冻干制剂
市售品对照品：市售某品牌嫩肤美容产品
实验品1～3及空白对照品，在使用前均用专用溶媒溶解。
嫩肤、去皱试验
选取45～55岁老年人150人，男女各半。随机分为5组，每组30人，男女各半。每组分别使用上述实验品或空白对照品，连续2个月，然后分别评价其嫩肤、去皱的美容效果。
祛斑试验
选取20～35岁面部有色斑的女性120人，随机分为4组，每组30人。每组分别使用上述各实验品或空白对照品，连续2个月，然后分别评价其祛斑效果。
祛痘试验
选取18～25岁面部有青春痘的人120人，男女各半，随机分为4组，每组30人，男女各半。每组分别使用上述各实验品或空白对照品，连续2个月，然后分别评价其祛痘效果。
安全性试验
在上述嫩肤去皱试验、祛斑试验及祛痘试验中，同时观察其对皮肤的刺激性、过敏性及其它不良反应。
冻干粉制剂的制造结果
经上述工艺制造出来的冻干粉制剂，外观呈疏松的块状或粉状，呈白色或类白色。加水极易溶解，溶解后呈澄清透明的溶液。经微生物学检测，未检出活的微生物，为无菌溶液。超过国家有关化妆品的卫生标准。
专用溶媒的制造结果
经上述工艺制造出来的专用溶媒，外观澄清透明。经微生物学检测，未检出活的微生物，为无菌溶液。超过国家有关化妆品的卫生标准。
抗蛋白酶降解试验结果
表1 抗蛋白酶降解试验结果
由上表可以看出，实验组在37℃温度下与胃蛋白酶及胰蛋白酶共同作用1小时后，其活性基本不下降，作用3小时后，其活性仍降低很少。而对照组在与蛋白酶共同作用10分钟后，其活性只剩原来的三分之一。结果说明，本发明之制品具有良好的抗蛋白酶降解作用。而一般在进行美容护肤时，制品在皮肤上的停留时间不超过30分钟，故本发明之制品的抗蛋白酶降解作用的时间是足够的。
稳定性试验结果
表2 稳定性试验结果
从上表可以看出，本发明之制品，在常温及7℃下放置至36个月时，其含量均未见明显变化；在常温下放置至18个月时，其活性未见明显变化；在7℃下放置至36个月时，其活性仍未见明显变化。结果表明，本发明之制品，可在常温下保存及18个月，如置于7℃以下，则保存时间更长，可长达三年以上。
美容效果试验结果
嫩肤、去皱试验结果
表3 嫩肤、去皱试验结果
由上表可以看出，hGH单独使用即有较好的嫩肤去皱效果；hGH与hEGF合用，嫩肤去皱的效果最佳；不含有hGH和hEGF的空白对照组，没有嫩肤去皱的效果；hGH与hEGF组、hEGF组及hEGF组的美容效果均显著优于市售对照品组。
祛斑试验结果
表4 祛斑试验结果
由上表可以看出，hEGF和hGH组、hEGF组及hGH组均具有较好的祛斑效果，其中，hEGF和hGH组合使用，祛斑效果最佳。
祛痘试验结果
表5 祛痘试验结果
由上表可以看出，hEGF和hGH组、hEGF组及hGH组均具有较好的祛痘效果，其中，hEGF和hGH合用，祛痘效果最佳。
安全性试验结果
表6 安全性试验结果
经390人使用后，未发现对皮肤有刺激性，只发现2人面部局部潮红，后经了解，此2人均具有皮肤接触过敏性，并非由产品所引起。
具体实施方式
通过以下实施例进一步举例描述本发明，并不以任何方式限制本发明，在不背离本发明的技术解决方案的前提下，对本发明所作的本领域普通技术人员容易实现的任何改动或改变都将落入本发明的权利要求范围之内。
主要材料：
活性成分：hEGF和hGH。可自行制造，也可外购购获得。其主要工艺过程为：将hEGF或hGH工程菌在发酵罐内发酵，离心取菌体，用PBS液洗涤两次，置抽提液中抽提。离心取上清，盐析。离心，取沉淀。将沉淀复溶，用层析法进行纯化，收集hEGF或hGH峰，置-20℃低温冰柜中冻存。取样进行纯度及活性测定。
活性稳定剂：透明质酸、甘露醇、右旋糖苷，市售，化学纯。
活性促进剂：水溶性胶原蛋白，市售，纯度大于95％。
蛋白酶抑制剂：硼酸亮氨酸、硼酸缬氨酸、硼酸丙氨酸、N-乙酰半胱氨酸，市售，化学纯。
透皮吸收促进剂：佐恩(月桂氮卓酮，Azone)、丙二醇、巯基乙酸钙、
实施例1：
称取hEGF 10～30ug、hGH 40～80ug、透明质酸1～6g、甘露醇3～8g、右旋糖苷3～8g、水溶性胶原蛋白1～6g、纯化水加至100ml；将上述各成分溶解于低温纯化水中，分装，冻干，即得。
实施例2：
称取hGH 50～100ug、透明质酸1～6g、甘露醇3～8g、右旋糖苷3～88g、水溶性胶原蛋白1～6g、纯化水加至100ml，将上述各成分溶解于低温纯化水中，分装，冻干，即得。
实施例3：
称取hEGF 10～30ug、hGH 40～80ug、甘露醇3～8g、右旋糖苷3～8g、水溶性胶原蛋白1～6g、纯化水加至100ml，将上述各成分溶解于低温纯化水中，分装，冻干，即得。
实施例4：
称取hEGF 10～30ug、hGH 40～80ug、甘露醇3～8g、右旋糖苷3～8g、透明质酸1～6g、纯化水加至100ml，将上述各成分溶解于低温纯化水中，分装，冻干，即得。
实施例5：
称取hEGF 10～30ug、hGH 40～80ug、右旋糖苷3～8g、水溶性胶原蛋白1～6g、透明质酸1～6g、纯化水加至100ml，将上述各成分溶解于低温纯化水中，分装，冻干，即得。
实施例6：
称取hEGF 10～30ug、hGH 40～80ug、甘露醇3～8g、水溶性胶原蛋白1～6g、透明质酸1～6g、纯化水加至100ml，将上述各成分溶解于低温纯化水中，分装，冻干，即得。
实施例7：
称取hEGF 10～30ug、hGH 40～80ug、甘露醇3～8g、透明质酸1～6g、纯化水加至100ml，将上述各成分溶解于低温纯化水中，分装，冻干，即得。
实施例8：
称取hEGF 10～30ug、hGH 40～80ug、右旋糖苷3～8g、水溶性胶原蛋白1～6g、纯化水加至100ml，将上述各成分溶解于低温纯化水中，分装，冻干，即得。
实施例9：
称取hGH 50～100ug、甘露醇3～8g、右旋糖苷3～8g、水溶性胶原蛋白1～6g、纯化水加至100ml，将上述各成分溶解于低温纯化水中，分装，冻干，即得。
实施例10：
称取hGH 50～100ug、透明质酸1～6g、甘露醇3～8g、右旋糖苷3～8g、纯化水加至100ml，将上述各成分溶解于低温纯化水中，分装，冻干，即得。
实施例11：
称取hGH 50～100ug、透明质酸1～6g、右旋糖苷3～8g、水溶性胶原蛋白1～6g、纯化水加至100ml，将上述各成分溶解于低温纯化水中，分装，冻干，即得。
实施例12：
称取hGH 50～100ug、透明质酸1～6g、甘露醇3～8g、水溶性胶原蛋白1～6g、纯化水加至100ml，将上述各成分溶解于低温纯化水中，分装，冻干，即得。
实施例13：
称取hGH 50～100ug、甘露醇3～8g、右旋糖苷3～8g、纯化水加至100ml，将上述各成分溶解于低温纯化水中，分装，冻干，即得。
Claims (7)
1. 人生长激素在美容化妆品中的应用。
2. 一种含有人生长激素和人表皮生长因子的美容化妆品，主要活性成分为(重量份数比)：
人表皮生长因子10～30份、人生长激素40～100份；
3. 根据权利要求1或2所述的美容化妆品，其特征在于：
人表皮生长因子10～30ug、人生长激素40～100ug、
活性稳定剂4～8g、活性促进剂0.3～3g、蛋白酶抑制剂0.1～0.6g、
透皮吸收促进剂0.1～2g。
4、权利要求2所述的美容化妆品，其特征在于：所用的蛋白酶抑制剂为硼酸亮氨酸、硼酸缬氨酸、硼酸丙氨酸、N-乙酰半胱氨酸中的任意一种。
5. 权利要求2所述的美容化妆品，其特征在于：所用的透皮吸收促进剂为月桂氮卓酮、丙二醇、巯基乙酸钙中的任意一种。
6. 根据权利要求1所述的美容化妆品的制备方法，包括以下步骤：在人生长激素或人生长激素和人表皮生长因子中加入活性稳定剂、活性促进剂、蛋白酶抑制剂、透皮吸收促进剂中的任意一种或多种，用纯化水配制成水溶液，再采用真空冷冻干燥工艺制成冻干粉；
冻干工艺及条件为：对制品进行预冷，使其降至-60℃，降温时间为4-5小时；抽真空至0.3Mbar；加温，升华，升华时间为12-15小时；至制品中的水分升华完毕，压塞，箱内充入无菌气体，开箱，取出制品，轧盖，入库。
7. 一种与权利要求1、2、3所述美容化妆品其配合使用的溶媒，由以下重量份数比的原料制成：
透皮吸收促进剂0.1～2份、蛋白酶抑制剂0.1～0.6份、
活性稳定剂4～8份、丙三醇2～6份、PBS溶液加至100份
将透皮吸收促进剂+蛋白酶抑制剂+活性稳定剂，用PBS溶液溶解，加入丙三醇，混匀，分装，加塞，用流通蒸汽灭菌后即得。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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Owner name: JIANGSU BOSAI BIOTECHNOLOGY CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: FENG LAIKUN Effective date: 20100920 |
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Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 130062 1102, UNIT 1, BUILDING 1, GOLDEN WALTZ HOMESTEAD, NO.154, XI'AN AVENUE, CHANGCHUN CITY, JILIN PROVINCE TO: 224007 NO.126, WENGANG SOUTH ROAD, ECONOMIC DEVELOPMENT ZONE, YANCHENG CITY, JIANGSU PROVINCE |
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Effective date of registration: 20100920 Address after: 224007 No. 126 South Hong Kong Road, Yancheng City Economic Development Zone, Jiangsu, China Applicant after: Jiangsu bosai Biotechnology Co.,Ltd. Address before: 130062 golden Waltz 1, No. 154, Xi'an Road, Jilin, Changchun 1102, gate 1 Applicant before: Feng Laikun |
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| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: FENG LAIKUN Free format text: FORMER OWNER: JIANGSU BOSAI BIOTECHNOLOGY CO., LTD. Effective date: 20130104 |
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| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 224007 YANCHENG, JIANGSU PROVINCE TO: 130021 CHANGCHUN, JILIN PROVINCE |
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Effective date of registration: 20130104 Address after: 130021 golden Waltz 1, No. 154, Xi'an Road, Jilin, Changchun 1102, gate 1 Applicant after: Feng Laikun Address before: 224007 No. 126 South Hong Kong Road, Yancheng City Economic Development Zone, Jiangsu, China Applicant before: Jiangsu bosai Biotechnology Co.,Ltd. |
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Effective date of registration: 20200520 Address after: Slot 101-45, military transformation and entrepreneurship base building, No. 669, innovation road, Changchun high tech Development Zone, 130000 Jilin Province Patentee after: Jilin meitis Biotechnology Co.,Ltd. Address before: 130021 golden Waltz 1, No. 154, Xi'an Road, Jilin, Changchun 1102, gate 1 Patentee before: Feng Laikun |
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| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20221121 Address after: No. 1577-5, Yumin Road, Economic Development Zone, Chaoyang District, Changchun, Jilin 130000 Patentee after: JILIN SHENGSAI PHARMACEUTICAL INDUSTRY Co.,Ltd. Address before: 130000 card position 101-45, Junzhuan venture base building, No. 669, Chuangxin Road, Changchun high tech Development Zone, Jilin Province Patentee before: Jilin meitis Biotechnology Co.,Ltd. |
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