CN101247869A - 通过分级层状结晶提纯高熔点有机粗产品和化合物混合物的方法和装置 - Google Patents

Abstract

本发明涉及通过在第一换热表面上的层状结晶来提纯和/或分离尤其含有高熔点和/或可降解的甾醇的优选高熔点的有机粗产品或化合物混合物的方法和装置。粗产品在溶剂或溶剂混合物中接收，然后与换热表面接触。所需产品通过缓慢冷却在换热表面上结晶。在结晶或渗出过程中蒸发的溶剂被冷凝并返回到该混合物中。

Description

通过分级层状结晶提纯高熔点有机粗产品和化合物混合物的方法和装置

技术领域

本发明涉及通过从溶剂混合物中的分级层状结晶法提纯优选高熔点的有机粗产品或化合物混合物的方法和装置。

背景技术

通过在直立换热表面上的分级结晶法-不论是在静态结晶器中还是在动态降膜结晶器中-提纯有机化合物的方法在工业上已经应用几十年了，用于以工业规模获得高纯度的有机化合物。分级结晶的一个优点是，通常无需使用溶剂。已含有高浓度的所需化合物的预提纯混合物常常用于分级结晶。

分级层状结晶中使用溶剂通常是不理想的，因为这些方法的效率会遭受损失。尤其，因为需要较多的能量来加热和冷却混合物，能量平衡是更加不利的。而且，提纯的产物仍然有被痕量的所使用的溶剂污染的危险。从溶剂中提纯熔点在约100℃以上的较高熔点有机化合物在工业规模方法中以前从未考虑过，因为在该情况下，溶剂会至少部分蒸发。由于溶剂蒸发，该混合物的组成改变，因此，混合物的分离性能也改变。除了不希望有的释放以外，由于溶剂蒸发产生了与相关压力增加有关的高安全风险。另外，如果结晶器不得不设计和制造成在这种高压下操作，那么需要极高的设计成本。而且，提升现有设备的等级将是不可能的。

US 3,621,664(Saxer)还公开了用于从液体混合物中分离物质的方法和装置。该装置包括具有用于在冷却表面上形成液体膜的设备的结晶器，所述冷却表面能够用传热介质加热或冷却。该方法适合于从熔体中或从含有所需化合物的溶液中结晶所需化合物。

WO 00/45928描述了通过结晶提纯化合物的方法和装置。在结晶期间，含有主要的所需化合物杂质的熔体或混合物在冷却表面上结晶。将足够量的溶剂加入到该熔体中，用于使倾向于沉淀的至少一种化合物保持在溶液中。该溶剂通过连接点直接加入到结晶器中。然而，WO99/45928指出，在该熔体中添加的溶剂尽可能少。

只有结晶方法过程中使用的温度远低于所用溶剂的沸点，溶液结晶法才能能在现有技术的结晶设备中使用。否则，在结晶过程中，甚至在晶体的熔融过程中，已经出现了不希望有的溶剂蒸发。由于溶剂蒸发对均匀结晶具有扰乱效应，在溶液混合物中产生了不希望有的浓度梯度。当结晶在较高温度下熔融的化合物时，情况也是如此，所用溶剂的蒸气压已经是比较高的，使得在没有显著沸腾的情况下，溶解化合物的浓度由于溶剂的蒸发而提高。

US 4,420,427描述了从植物来源的提取物的不可皂化级分，尤其硫酸盐-纤维素方法的原皂的中性化合物的不可皂化级分获得甾醇或甾醇混合物的方法。在所述方法中，在加热的同时将该甾醇级分溶于醇/水混合物中，然后冷却，沉淀出谷甾醇。这对应于经典悬浮结晶。过滤出沉淀的谷甾醇，非甾醇化合物用丙酮或丙酮/甲醇混合物洗脱。US4,420,427进一步公开，谷甾醇混合物通过使用甲醇作为溶剂来获得，该混合物具有下列大致组成：菜油甾醇(4-5％)，β-谷甾醇(65-75％)和α-谷甾醇(15-25％)。该混合物然后可以例如通过分级(悬浮)结晶来分离，这样获得了纯α-谷甾醇。如果想要获得纯β-谷甾醇，推荐使用甲基乙基酮和水作为溶剂。然而，该方法的缺点是通过过滤或离心很难使晶体完全不含粘合剂母液。而且，残留物的处理、固体的运输以及许多活动部件需要很高的工艺成本。

US 6,344,573描述了获取粗植物甾醇的方法，其中首先将原材料皂化，然后通过蒸发和高真空蒸馏从皂基质中除去含有所有植物甾醇的未皂化级分。由此获得了具有大约50％甾醇含量的混合物。为了满足食品和药物工业的要求，粗植物甾醇必须进一步浓缩和提纯。目前使用的方法是用适合的溶剂提取和悬浮结晶，随后通过过滤/离心进行相分离，或者用超临界流体萃取。

US 6,344,573和US 4,420,427在本申请中引入供参考。

用溶剂萃取是复杂的，因为可利用的溶剂没有充分的选择性，因此，必须使用几种溶剂的混合物。这需要大规模溶剂回收。

发明目的

基于这种现有技术状况，本发明的目的是提出一种方法和装置，它们适合于从溶剂中提纯较高熔点的混合物/化合物，如植物和动物甾醇。另一个目的尤其是提纯一种方法和设备，它们适合于提纯高熔点粗产品混合物或可降解(温度敏感的)化合物或倾向于结晶为不利的晶体形式的那些化合物。还一个目的是提供用于获得和提纯具有较高熔点的植物和动物甾醇的方法和装置。

说明

该目的根据本发明通过包括下列步骤的方法来实现：

-将粗产品溶于溶剂或溶剂混合物中，以制备所需组成的溶液混合物，

-让该溶液混合物与第一换热表面接触，并使之缓慢冷却，使得形成在第一冷却表面上具有所需化合物的晶体层，以及

-在溶解和结晶过程中冷凝蒸发的溶剂，并将其返回到初始溶液混合物中。根据本发明的方法的优点是，不能由它们的熔体结晶的高熔点化合物如甾醇类可以通过分级层状结晶来提纯。不像悬浮结晶那样，可以不使用过滤器和离心机。通过冷凝蒸发的液体，可以使用普通结晶器，因为它们不需要设计成适于高压。通过使用冷凝器，在操作过程中能够保持低的压力增加。所述压力增加能够保持低于100毫巴，优选低于50毫巴，这种值是普通类型的层状结晶器所能接受的。由于蒸发的溶剂立即冷凝并返回到混合物中，所以保持了结晶过程中的混合物的组成，这样不会产生任何不希望有的/烦扰的浓度梯度。另一个优点是，不能从熔体结晶，或者结晶为不利地晶体形状或倾向于热降解的化合物还可以通过该方法来提纯。该方法还具有可提纯熔点80℃或更高的较高熔点化合物的优点。该方法因此还适合于从含有过量(按重量计)的溶剂的溶液中结晶出化合物。

所用溶剂可以具有低于或高于所需化合物熔点的沸点。优选地，使用低沸点溶剂，尤其沸点低于所需化合物的熔点的溶剂。这样带来的优点是，溶剂残留物可以比在高沸点溶剂情况下更容易从晶体中去除。因为溶剂至少在结晶过程中同时冷凝，可以保持混合物的初始组成。在这方面，适宜的是称重粗混合物和溶剂的添加量，或者通过其它方式测定它们，例如通过测定填充水平或通过在转移到接受容器的过程中测定并合计流动速率。

该溶剂或溶剂混合物优选在预定温度下接收，将粗混合物加热和熔融(如果需要)，然后通过适合的方法引入到所接收的溶剂或溶剂混合物中。这样，如果所用溶剂的沸点低于所要提纯的粗产品或化合物混合物的固化点，可以防止溶剂的非常突然和大量的蒸发。该溶剂或溶剂混合物有利地在粗混合物的溶解过程中进行搅拌或强制循环(例如泵唧循环)。这可以有助于防止所接收的溶剂的局部过热和过度沸腾。在接收容器内蒸发的溶剂优选进行冷凝并返回到该接收容器内。这能使浓度比保持基本恒定。

根据一种优选的方法，通过控制溶剂沸腾诱发了湍流混合，尤其在壁附近的湍流混合。这意味着，将足够量的热能供给溶液混合物以获得恰好在壁处的轻微沸腾和发泡。这种操作明显加速了在引入到沸点低于该熔融化合物的固化点的溶剂中时产生絮凝的熔融化合物的溶解。优选将传热介质导入接收器的加热夹套内，使得当其通过夹套时的温度降低补偿溶剂沸点的改变，所述溶剂的沸点根据在液体表面下的深度而局部变化。因此，将足够的热能供给溶液混合物以获得加热夹套内的温度梯度，从而精确补偿溶剂沸点的压力依赖性。这样带来的优点是，沿着整个加热的壁产生了均匀的沸腾。同时，该液体可以循环，以有助于溶剂与所要溶解的粗产品的混合。

在排出非结晶残留物(残留溶液)后，晶体层有利地进行渗出(sweated)，剩余晶体在另一阶段中进一步提纯(即，再结晶)。这样，可以获得任何纯度的终产品。根据一种优选的方法，从第一结晶阶段的结晶表面(第一换热表面)上分离出第一结晶阶段的晶体层，该晶体层通过在结晶表面(第一换热表面)上导入溶剂而非通过熔融来从该结晶表面上分离。溶剂的量优选主要例如通过称重来决定，使得最终该混合物具有第二结晶阶段所需的组成。可以设想进行几个第一结晶阶段，收集渗出的结晶物，在积累足够的量之后在第二结晶阶段提纯(也相应地适用两个阶段以上)。

优选地，第二结晶阶段的渗出部分进行中间储存，以后与新鲜粗产品和溶剂混合，并在新的第一结晶阶段中提纯。取决于所需的终产品的纯度，结晶物(晶体)优选与适量的溶剂混合，使得产生组成适合于下一次结晶的混合物，该混合物然后在另一(第二)结晶阶段中提纯。

一个优选的变型规定，冷却水或蒸汽经由连接于主换热表面的主冷却/加热回路而引导至换热表面。这样带来的优点是，结晶、渗出和熔融过程总是用同一种介质(第二回路)进行，并且能够更快地进行，因为传热介质已经在适合的温度下提供。

根据本发明的方法的一种可能的应用是提纯含有植物甾醇的混合物。能够以高纯度获得的所需化合物例如包括β-谷甾醇，植物固醇(stanol)，植物甾烷醇(phytostanol)，它们的衍生物，尤其它们的酯衍生物，或者动物来源的甾醇。在这些实例中，不希望有的要从粗化合物混合物中分离的化合物(杂质)包括菜油甾烷，谷甾烷，菜油甾酮，谷甾酮，脂肪醇，α-甾醇，脂肪酸和其它组分，尤其产色组分。在本申请中，粗甾醇混合物的提纯和胆甾醇、谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇、燕麦甾醇或芸苔甾醇或上述化合物的两种或多种从含有其它(不希望有的)化合物的混合物中回收也是本发明的另一独立目的。

乙醇和/或丙醇优选作为提纯甾醇或植物甾醇混合物的溶剂。这些溶剂的优点是，它们还可以在后续方法中使用，因此对后续方法步骤没有干扰效应。有利地，晶体中含有的溶剂通过在熔融晶体之前的蒸发来除去。这样，可以获得几乎不含溶剂的产品。

本发明的另一个目的是根据权利要求29的前序部分的装置，特征在于，提供接收器和溶剂储罐，粗产品用的第一容器经由进料管而连接于接收器，溶剂储罐通过管道连接于接收器和结晶器，结晶器连接于第二换热表面(冷凝器)，在接收器中或接收器上提供冷凝器。本发明结晶器具有的优点是，以前不能从熔体结晶，或者结晶为不利的晶体形状的化合物现在可以通过在换热表面上的层状结晶来提纯。该结晶设备的应用范围明显扩大，因为还可以使用低沸点溶剂。第二换热表面用于冷凝在结晶过程中蒸发的任何溶剂并将它返回到结晶器中。

第二换热表面有利地布置在结晶器中。这种布置特别适合于静态结晶器。在该情况下，第二换热表面可以在第一换热表面以上的静态结晶器的头部提供。第二换热表面优选延伸到基本上整个结晶器的横断面，使得避免了由溶剂蒸发产生的溶液浓度梯度，因为冷凝的溶剂均匀分布在所使用的溶液的表面上。然而，还可以想到将外部冷凝器连接于该结晶器。

第二换热表面，尤其，动态结晶器的那些第二换热表面，在结晶器的外部的提供。这样做的优点是，通过使该溶液循环而在结晶器外部发生了均匀的混合。第二换热表面布置在结晶器外部对于动态结晶器来说是理想的。蒸发的溶剂因此可以直接返回到动态结晶器的集液槽(sump)内。

冷凝器还可有利地在接收容器内提供。这能够使蒸发的溶剂在溶解熔融的化合物时返回。冷凝器还适宜在溶剂储罐上提供。该冷凝器能够使在冷凝或晶体熔融过程中仍在蒸发的溶剂被回收。

一个特别优选的实施方案规定，主冷却/加热回路连接于第一换热表面，该回路具有第一和第二加热/冷却单元。提供两个或多个单独的加热/冷却单元所具有的优点是，当传热介质已经处于结晶、渗出和熔融过程所需的温度时，这些过程可以明显加速。加热/冷却单元还可以与适合的传热介质储存容器结合，这样具有充足的在每一温度下的传热介质储量，因此不对主加热/冷却单元施加工艺负荷峰。

主冷却/加热回路有利地设有三个供能单元，即，用于产生第一低温的冷冻水的第一供能单元，用于产生第二中温的冷却水的第二供能单元，以及用于产生第三高温的蒸汽的供能单元。

本发明的目的是根据权利要求27的方法，它可以用于提纯具有高熔点的化合物混合物，如β-谷甾醇，植物固醇，植物甾烷醇，它们的衍生物，尤其它们的酯衍生物，或动物来源的甾醇。在这些实例中，所要提纯的化合物的固化点优选高于所用溶剂的沸点。

本发明的另一个目的是根据权利要求37的装置，其特征在于提供装有至少部分包封容器体的加热夹套的接收容器，使得在操作过程中容器内接收的液体能够被加热，以及在用于冷凝蒸发溶剂的接收器内或之上提供冷凝器。该装置的优点是，通过控制沸腾产生所需的液体搅拌度而可以溶解高熔点化合物，无需使用搅拌器。而且，该溶剂可以强制循环，如上文所详细描述的。

以下参考示出了示例性实施方案的附图来详细说明本发明。在附图中，相同的部件使用相同的附图标记。

图1示出了具有静态结晶器的结晶装置的第一个实施方案的示意图；

图2示出了比例放大的图1中的结晶装置的部件；

图3示出了如图2所示的结晶装置，但用动态降膜结晶器代替了静态结晶器；

图4示出了在结晶空间的上部区域设有冷却盘管的结晶器的第一实例；

图5示出了在结晶孔径的上部区域设有板式换热器代替盘管的第二实例；

图6示出了在结晶器的顶部设有外部换热器(冷凝器)的结晶器的第三实例；

图7示意性地示出了具有加热夹套和冷凝器的接收器的实例，在该接收器中引入粗产品并溶于接收溶剂中；

图8示出了具有加热夹套的图7中的接收器；以及

图9示出了在操作过程中的图7中的接收器。

图1所示的结晶装置11的示例性实施方案具有所谓的静态结晶器13，其中第一换热表面17布置在结晶空间15中，在操作过程中，传热介质通过该表面流动。换热表面17通过管道19、21连接于主冷却/加热回路23。冷却/加热回路23具有三个供能单元，即，用于冷冻水的第一单元25，用于中间温度的冷却水的第二供能单元和用于蒸汽的第三供能单元。这三个供能单元通过管道26、28、30和19连接于换热表面17。各个管道26、28和30可以用阀门31、33、35来关闭，使得总是可以将来自特定供能单元的所需温度的传热介质进给换热表面。连接于管道21的泵37用于通过管道19、21、26、28和30输送传热介质。具有阀门41的旁路管道39能够使传热介质返回，与来自第一、第二和第三供能单元25、27、29的传热介质混合。这样，可以制成在最冷和最热供能单元的传热介质温度之间的任何温度的流到结晶器中的介质。为此，提供包括控制/混合阀41和43与温度测量仪45的控制回路。

第二换热表面45在结晶空间15的上部提供。该第二换热表面45连接于第二(次要)冷却回路49(在图中没有详细示出)。这里，冷却能量例如可以由上述供能单元之一-用于冷冻水或冷却水的供能单元获得。

结晶器13通过管道51连接于溶剂储罐53。该溶剂储罐53用于接收可经由供应管道55进给的溶剂或溶剂混合物。冷凝器47在溶剂储罐上提供，用于冷凝从溶剂储罐53或结晶器中逸出的溶剂蒸气。

溶剂储罐53通过管道59连接于接收容器61。接收容器61具有供应管道63，后者连接于粗产品罐65。在操作过程中，给料泵67将粗产品从粗产品罐65输送到接收容器61内。供应管道63进入溶液循环管道71，或者接收容器61的上部。

接收容器61通过上载(up-load)管道67连接于结晶器13。连接于管道67的泵69那么用于将所接收的混合物输送到结晶器13。上载管道67进入结晶器13的上部；在那里，所接收的混合物可以通过适合的分配器(参见以下详细说明)均匀分布于冷却表面上。管道67具有侧分支，即连接于接收容器61的溶液循环管道71。所接收的混合物可以通过打开阀门75和关闭阀门73而转移到结晶器13，或者当阀门75关闭和阀门73打开时，它可以被泵唧循环。泵唧循环可以加速粗产品的溶解。

结晶器13通过集管77和管道79连接于接收容器61。另外，集管77通过阀门80、81和管道83、84分别连接于罐85、87。这里，罐85用于接收结晶残留物(残留溶液)，罐87用于接收终产品。在操作过程中，残留物可以从罐85泵送(通过泵89)到另一分离单元，优选蒸馏单元，回收的溶剂从那里返回到溶剂储罐53。

集管77可以通过截流阀91关闭。根据阀门80、81或93的位置，液体可以从结晶器13分别排放到接收器61或罐85、87中。

在所示出的示例性实施方案中，还提供了中间罐95。中间罐95还连接于集管77(管道98，阀门99)，还通过管道100和阀门101连接于接收容器。

溢流管103刚好在换热表面17以上连接于结晶器，将结晶空间15连接于管道79。混合物可以通过溢流管103从结晶器13排出到接收器61中。

管道系统用附图标记155表示，它能使各个罐用惰性气氛笼罩和吹洗。

图3中给出的示例性实施方案不同于图1和2所示的装置，其中提供降膜结晶器14代替静态结晶器13。根据现有技术，降膜结晶器具有产品循环管道107，泵109用于将所要在回路中结晶的混合物从集液槽111输送到结晶器的顶部113。在结晶器14的外部设有冷凝器47，冷凝器47的连接点11直接连接于降膜结晶器的集液槽。

图4-6示出了不同设计的静态结晶器13，这些结晶器在第一换热表面以上分别具有不同配置的第二换热表面47a、47b和47c。换热表面47a和47b例如可以设计为管束47a和板束47b，它们布置在结晶器中的第一换热表面17以上。然而，还可以设想提供外部冷凝器47c，它可以用法兰连接于结晶器，例如设计为管壳式换热器。

根据本发明的结晶装置的实施方案中采用的静态结晶器特征在于，液体分配器117直接设于第一换热表面17以上。液体分配器117用于将溶剂或加热的混合物均匀分布于第一换热表面上，因此通过溶解而能使附着的晶体层从结晶表面上除去，不会导致过热。

图7-9中所示的接收容器61装有冷凝器119，它用于在所引入的粗产品的溶解过程中冷凝蒸发的溶剂。冷凝器119设有连接管道121，冷却介质或致冷剂可以通过该管道循环。

循环管路123和分配管路125能使液体混合物在操作过程中泵唧循环，尤其在溶解操作过程中。分配管路125具有多个向下或侧向开口127，循环溶液通过这些开口分布在接收容器61内。分配管路125从接收器的底部126延伸短的距离，使得该液体混合物可以除去，尤其在罐的集液槽中。

接收器61的另一个特定特征是，它装有加热夹套129。热能可以通过加热夹套129以受控方式供给接收器61。加热夹套129优选设计为双夹套131，传热介质通过该双夹套循环。在底部126，双夹套具有一个或多个进口131，用于进给传热介质，在上部边缘区，它具有一个或多个出口133，用于排放传热介质。通过使传热介质从加热夹套的底部循环到顶部来供给加热能，使得溶剂在容器壁轻微沸腾(起泡；参见图8)。由轻微沸腾诱发的起泡足以产生湍流搅拌，加速所要提纯的混合物的溶解，尤其可以在溶解操作过程中产生并且趋向于下沉到容器底部的粗产品薄片。图9示出了蒸发的溶剂怎样在冷凝器119上冷凝和滴回到液体本体中。

该接收器具有下列特征：

●夹套可以通过蒸汽或液体传热介质加热。

●夹套可以是普通类型的(双壁)或蜂窝型整体夹套或压花板型的。

●重要的是，当溶剂沸腾时，在接收容器的内壁上具有尽可能均匀的温度分布，以便在容器壁的整个润湿部分获得均匀的起泡。热蒸汽的使用是有利的，因为它均匀分布在整个夹套上。因此，夹套不需要特殊预防措施，例如导向板等。

●当使用液体传热介质时，它必须引导至整个壁表面上。这通过适当设计的挡板或类似措施来实现。

●液体传热介质的优点是：由于流体静压力随深度增加而增高，溶剂的沸点(取决于压力)在从表面到罐底的方向上增高。传热介质因此有利地在容器底部进给夹套并在顶部排出。它的温度降低，因为传热介质将加热能释放给沸腾的溶剂(与此相反，蒸汽在同一温度下到处冷凝)；可以设定传热介质的质量产量，使得它的温度的降低量(在从加热夹套的进口到出口的途中)与从罐底到表面的溶剂的沸点的降低量相同；这确保了极均匀的热输入，所以在整个加热壁表面上获得非常均匀的发泡。

方法的一般说明：

I.准备

在固化点以上的温度下，所要提纯的粗混合物在罐T-2内保持为液体。固化度以上的温度，优选固化度以上大约10-15℃是适合的。

在罐T-1内，溶剂，例如乙醇，保持在适于后来接收所要结晶的混合物的温度下(参见以下II.2)。乙醇可以部分或完全从回收方法中回收。罐T-1在顶部装有冷却表面(冷凝器)，所述冷却表面用冷冻水或冷却水冷却并防止溶剂从罐内蒸发出来。

II.溶剂的接收

将适量的溶剂(例如通过罐T-3或罐T-1内的填充水平，或通过称重罐T-1和/或T-3，或通过流速测量来确定)转移到罐T-3内。取决于罐的配置，转移可以通过重力(打开T-1上的排泄阀)或通过泵(未示出)来进行。

该溶剂用泵P-3在短回路内循环(阀门75关闭，阀门73打开)。现在用泵P-2将粗混合物加入到溶剂中。选择通过P-2的流速，使得循环溶剂不突然蒸发。用连接的冷凝器(例如用冷却水冷却)，防止了溶剂从罐内蒸发。冷凝的溶剂流动还减少了罐T-3内的溶剂混合物表面的沸腾。测定粗混合物的添加量，并通过适合的方式来控制(参见以上1)-填充水平测定，或称重罐T-3和/或T-2，或通过测定和总计粗混合物的流速。

III.结晶

用泵P-3将所接收的溶液泵送到结晶器中。静态或动态(例如降膜)结晶器可以用于结晶。优选的所要提纯的物质的结晶通过程序降低结晶器中的温度(具有调节传热介质的冷却/加热回路)来实现。结晶器上段的(任选的)冷却表面(例如通过冷却水冷却)通过冷凝和使冷凝的溶剂返回到结晶器而防止溶剂蒸气逸出。在规定量的所用物质结晶出来后，终止结晶。该量可以通过在结晶过程中的普通方法，例如降膜蒸发器的收集罐中的水平测定，或通过在规定时间内的规定温度调节的结晶来监控。

IV.残留溶液的排出和冷凝

含有浓缩杂质(不希望有的物质)的未结晶的残留溶液被排放到罐T-5中。

晶体物质在结晶器中通过缓慢加热(控制温度调节)来渗出。渗出部分然后可以继续排放到罐T-5中。渗出量通过称重罐T-5或结晶器(每一设备被安置在称重传感器上)或通过罐T-5内的水平测量来确定。将渗出部分的第二馏分被排放到T-3内(渗出部分总是通过重力排放)，在那里它加入到用于在第二结晶周期中结晶的混合物中。如果结晶部分要再结晶而进一步提纯(在另一结晶阶段中)，渗出部分的第二馏分进给中间罐T-4，在那里进行中间储存。然而，根据提纯混合物的分离特性，渗出部分可以仅由一个馏分组成，该部分可以加入到罐T-5内的残留溶液中，或排放到罐T-3或T-4中，取决于残留溶液的组成。

溶剂的失控逸出通过冷却结晶器上段的冷凝表面来防止。

罐T-5内的富含溶剂的溶液可以送到部分或完全回收溶剂的适合方法中。

V.晶体的熔融

现在提高温度用于将晶体熔融。

如果结晶部分已经是提纯的终产品，将温度提高到适合的值，在该温度值下，可获得仍然存在于晶体物质中的溶剂的受控(即，不是太突然的)蒸发。关掉结晶器中冷凝表面的冷却。蒸发的溶剂通过管道51进给溶剂储罐T-1，并在该储罐内设置的冷凝器中冷凝。结晶器中的溶剂蒸发例如可以通过结晶器中的产品空间的温度测量来监控。结晶器内的温度的显著升高是所有溶剂已经蒸发掉的指征。然后将热载体的温度升高到无溶剂产品的熔点以上的适合值，以便将剩余的晶体熔融。然后将熔融的物质排放到罐T-6中，作为终产品。

如果结晶部分将要在另一结晶阶段中再结晶，在渗出过程中将规定量的溶剂转移到T-3中。渗出过的结晶物可以如上所述熔融，但该晶体还可以通过下文所述的方法来溶解。结晶器中的温度通过适当选择的传热介质的温度而保持在适合的值下，在该值下，溶剂没有显著蒸发，尤其没有沸腾。打开从结晶器到T-3的排泄阀。用泵P-3将溶剂从T-3泵送到结晶器中，并引导至晶体上，优选喷雾到晶体上。喷雾设备应该保证喷雾的溶剂分布在由晶体占据的结晶器的整个横断面上。例如，可以使用液体分配器，例如称为蒸馏塔的那些。然后通过用溶剂喷雾将晶体溶解。在泵P-3保持接通的时候，液体物质从结晶器中连续排放到T-3中。晶体的熔融例如可以通过称重结晶器或罐T-3(安置在称重传感器上)或通过T-3内的填充水平测定来进行。晶体完全溶解的指征例如可以是达到规定的测量值(重量或水平)或该量保持在一定水平，在规定时间内不再变化。然而，还可以想到在规定的、充分选择的时间内熔融，无需监控重量或水平在规定的参数下(用P-3循环的溶剂的流速，温度)。

一旦晶体层已经溶解，关掉泵P-3。在接收器T-3内，现已有准备用于在下一结晶阶段中(再)结晶的溶液。选择在T-3内冷凝过程中接收的规定溶剂量，使得在晶体溶解之后，准备用于后续(再)结晶的溶液代表所需的溶剂的比例。在整个溶解过程中，通过结晶器上段的冷却表面的冷凝来防止溶剂蒸气的逸出。

VI.第二阶段中的(再)结晶

现在用泵P-3将接收器T-3内比初始混合物含有更高浓度的所需化合物的混合物泵送到结晶器内。按照与前一阶段类似的方式进行结晶(参见III.1.)。在结晶过程中，中间罐T-4内中间储存的渗出部分从前一阶段排放或泵送到T-3内(这里没有示出泵)。将适量的溶剂从溶剂储罐T-1转移到T-3内，并从T-2添加适量的粗混合物(参见II.1.和2.)。这里的“适量”是指，来自中间罐T-4的混合物的量，来自溶剂储罐T-1的溶剂的量，来自T-2的粗混合物的量和来自该阶段的未结晶溶液的量(参见下文)，如果必要与来自该阶段的渗出部分的第一馏分一起，在所有这些量一起混合后，使得该混合物的质量和溶剂含量适于后续结晶过程。

VII.残留溶液的排放和冷凝

将来自第二阶段的未结晶残留溶液排放到罐T-3内。如必要，将渗出部分的第一馏分加入到该残留溶液中。两个步骤如IV中所述那样进行，只是将残留溶液和如果必要的渗出部分的第一馏分进给T-3而非T-5。渗出部分的第二馏分如必要在中间罐T-4内中间储存，在晶体溶解之前、期间或之后立即添加，作为后续结晶周期中的给料阶段(粗混合物的阶段，参见以上V.3)。

VIII.晶体的熔融

晶体的熔融如V.2中所述那样进行。

如果提供另一(再)结晶阶段，如V1.中所述的熔融以及所有其它工艺步骤相应地如VI-VIII中所述那样进行。

该溶液在下列条件下混合：

●几乎无压操作-压力等于结晶器的计示工作压力，因此低于100毫巴，优选低于50毫巴，例如当使用静态结晶器时。

●溶剂的沸点(在工作压力下)可以远低于所要溶解的粗混合物的固化点。例如，如果用乙醇作为溶剂提纯谷甾醇，乙醇的沸点是大约78-80℃，而所要溶解的产品部分的固化点是大约90-110℃。

●基本上不需要使用搅拌器，因为它们含有机械活动部件，比系统的其它组件更容易出差错(搅拌转轴的密封被认为是特定的弱点)。

所要提纯的粗产品或化合物混合物的溶解方法：

●溶剂在罐内总是首先加热到其沸点。然后以受控方式将热供给罐，以使溶剂缓和地沸腾。

●该缓和沸腾的溶剂用泵69循环。然后计量添加基本上无溶剂的熔融粗产品。

●粗产品部分溶解，但由于与溶解接触时的快速冷却而倾向于絮凝，尤其如果它的固化点是在溶剂的沸点以上。薄片下沉，往往在接近罐底的区域积聚，并部分附着于罐底和罐壁。

●在缓和沸腾过程中，在接收器的夹套加热的内壁上形成了溶剂蒸气的气泡；这些气泡引起了局部的紊流运动以及溶剂在底部和壁附近(即，接近罐内的所有夹套加热的表面)的混合，由此，产品薄片被很快溶解；这在罐的下段/底部是尤其重要的，因为薄片往往在这些地方积累。

●沸腾的溶剂在罐上段的冷却表面上冷凝，再返回到液体本体中。

●由于溶液用泵同时循环，所以实现了两件事情：

a)整个溶液体积内的浓度的均化；

b)由于保持罐内容物的活动，所以避免了絮凝物的成堆或成块聚积。

●然后关掉加热，使得停止沸腾，然后将该溶液泵送到结晶器。

沸腾过程中的能量供应的控制

如果使用蒸汽，可以测定蒸汽流量，例如通过节流阀设定至预定量，或者它可以调节到规定的流量值。

在液体传热介质的情况下，夹套的进料温度可以设定至预定值；还可以测定送至夹套/从夹套出来的传热介质的供给温度和回返温度，然后可以调节进料温度，使得在传热介质的供给温度和回返温度之间保持预定温差。

优选使用醇(甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，丁醇或其它高级醇类)和酮类(例如工业中通常使用的甲基乙基酮)和它们的混合物作为提纯甾醇的溶剂。

根据本发明的方法的优点：

根据本发明的方法提供了有效提纯往往以不利的晶体结构结晶和在无溶剂结晶提纯过程中往往热降解的原材料混合物的可能性。

由于在系统的适合部位使用了适合的冷却表面，系统的无压操作和系统在低压下操作成为可能。这使得可以采用不适于较高工作压力的普通结晶器(根据适用的压力容器调节而有利分级)。即使当溶剂的沸点低于无溶剂产品的熔融温度，也可以使用装有附加冷却表面的普通结晶器。

通过应用层状结晶而避免了高成本的过滤或离心步骤和过滤或离心的结晶物用附加溶剂(量)的后续清洗。

该新方法很适合于获得例如质量满足食品和药品工业要求的植物甾醇。优选用于根据本发明的提纯方法的原材料是植物甾醇浓缩物，它们在食品、纤维素等的加工中作为副产品获得。植物甾醇是植物甾醇的通用术语，包括甾醇和植物固醇。后者是植物甾醇的还原对应物，很少在自然中存在。最常见的植物甾醇是谷甾醇，菜油甾醇、豆甾醇、燕麦甾醇和芸苔甾醇。另外，根据本发明的方法还可用于提纯动物来源的甾醇，例如胆甾醇。

根据本发明的装置通常还(或“尤其”)适合于提纯熔点＞100℃的化合物。所要提纯的粗产品，还作为熔体，可以通过使用可在控制条件下加热的接收容器而很快溶解，无需特殊的搅拌设备(搅拌器)。该溶液还可以同时泵唧循环。在接收器内使用冷凝器能够使高熔点化合物溶于低沸点溶剂中并随后从该溶剂中结晶出来。

实施例1

在中试结晶装置中，制备下列溶液：

-粗甾醇混合物，干燥的：9240g

-溶剂：乙醇：45,300g

-总溶液：54,540g

将78℃的该溶液进给预冷却至72℃的中试静态结晶器。此后，在6小时内将传热介质温度降低到30℃，在该值下保持1小时。然后，用2小时排放残留溶液。用1.5小时收集渗出部分，在此期间将温度升高到78℃。

产品部分具有下列数值：

产品部分	输入	残留物	渗出	晶体(余额)
					总质量	54,540	42,630	1,870	10,000
溶剂质量	45,300	37,490	1,355	6,455
					干质量	9,200	5140	515	3,545
甾醇含量	50.5％	25.5％		86.5％

实施例2

通过添加溶剂来稀释实施例1的晶体部分，以便获得大约10∶1的溶剂/干物质比。将78℃的这样制备的溶液进给预冷却到76℃的中试结晶器。此后，在7小时内将传热介质温度降低到36℃，并在该值保持1小时。残留溶液排放1.5小时，在1.5小时的期间收集渗出级分，在渗出过程中将温度升高到77℃。产品部分获得了下列数值：

产品部分	输入	残留物	渗出	晶体(余额)
					总质量	38,800	34,015	720	4,065
溶剂质量	35,265	33,040	545	1,680
					干质量	3,535	975	175	2,385
甾醇含量	86.5％	59.7％		99.2％

附图标记说明：

11          结晶装置

13          静态结晶器

14          动态结晶器

15          结晶空间

17          第一换热表面

19，21      管道

23          冷却/加热表面

25，27，29  传热介质的进给单元

26，28，30  管道

31          阀门

33          阀门

35          阀门

39          旁路管道

41          旁路管道的阀门

43          控制阀

45          温度测量仪

47          第二换热表面

49          第二冷却回路

51          结晶器和溶剂储罐之间的管道

53          溶剂储罐

55          供给管道

57          冷凝器

59        连接管道

61        接收容器

63        供给管道

65        粗产品罐

67        给料管道

69        泵

71        给料管道和接收容器53之间的管道

73，75    阀门

77        集管

80，81    阀门

83，84    管道

85        残留物罐

87        终产品罐

89        泵

91        截流阀

93        关闭管道79的阀门

95        中间罐

98        管道

99        阀门

100       管道

101       阀门

103       溢流管

105       管道系统

107       循环泵

109       泵

111       动态结晶器的集液槽

113       动态结晶器的头部

115       冷凝器在动态结晶器上的连接点

117

119       接收器中的冷凝器

121       冷凝器的致冷剂连接管

123       接收器中的液体混合物的循环管道

125    分配管

126    接收器的底部

127    分配管的开口

129    加热夹套

131    传热介质的第一接头

133    传热介质的第二接头

Claims (37)

1、通过分级层状结晶来提纯和/或分离优选高熔点有机粗产品或化合物混合物的方法，特征在于下列方法步骤：

-将粗产品溶于溶剂或溶剂混合物中，以制备所需组成的溶液混合物，

-让该溶液混合物与第一换热表面接触，并使之缓慢冷却，使得形成在第一冷却表面上具有所需化合物的晶体层，以及

-在溶解和结晶过程中冷凝蒸发的溶剂，并将其返回到初始溶液混合物中。

2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于，粗产品在溶解之前熔融。

3、根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，将粗产品或化合物混合物溶于过量的溶剂或溶剂混合物中。

4、根据权利要求1-3的任一项所述的方法，其特征在于，将粗产品溶于沸点低于所需化合物的熔点的溶剂或溶剂混合物中。

5、根据权利要求1-4的任一项所述的方法，其特征在于，将粗产品混合物溶于沸点高于所需化合物的熔点的溶剂或溶剂混合物中。

6、根据权利要求1-5的任一项所述的方法，其特征在于，混合物中的粗产品的重量比低于50％，优选低于35％，尤其优选低于25％。

7、根据权利要求1-6的任一项所述的方法，其特征在于，粗产品或化合物混合物和溶剂的添加量进行称重，或例如通过填充水平测量法来测定。

8、根据权利要求1-7的任一项所述的方法，其特征在于，溶剂或溶剂混合物在预定温度下接收，且特征在于将粗产品加热和熔融，然后引入到溶剂或溶剂混合物中。

9、根据权利要求8所述的方法，其特征在于，溶剂或溶剂混合物在粗产品混合物的溶解过程中搅拌或者在a中泵唧循环(循环)。

10、根据权利要求1-9的任一项所述的方法，其特征在于，高熔点有机粗产品或化合物混合物中含有的所需化合物具有＞80℃和优选＞100℃的熔点。

11、根据权利要求1-10的任一项所述的方法，其特征在于，由于控制溶剂沸腾，发生了湍流混合，尤其在罐壁附近的湍流混合，并且特征在于将充分的热能供给溶剂或溶剂混合物，以便溶剂或溶剂混合物在壁区附近缓和沸腾。

12、根据权利要求11所述的方法，其特征在于，将传热介质引导至接收器的加热夹套内，使得传热介质的温度下降基本上对应于接收器内混合物的局部沸点的变化，该局部沸点取决于液柱的流体静压力。

13、根据权利要求11或12所述的方法，其特征在于，该液体循环，以有助于溶剂和所要溶解的粗产品的混合。

14、根据权利要求1-13的任一项所述的方法，其特征在于，在结晶过程后，排出结晶的残留物，例如通过蒸馏回收残留物中含有的溶剂(残留溶液)，再进给溶剂储罐。

15、根据权利要求1-14的任一项所述的方法，其特征在于，在排出未结晶的残留物(残留溶液)后，让晶体层渗出，剩余结晶物在后续(第二)阶段(再结晶)中提纯。

16、根据权利要求15所述的方法，其特征在于，通过在第一冷却表面上导入溶剂而将在该冷却表面上形成的晶体层溶解或从该冷却表面上分离。

17、根据权利要求15或16所述的方法，其特征在于，将来自第二结晶阶段的渗出部分中间储存，以后与新鲜粗产品和溶剂一起混合，在新(第一)结晶阶段中提纯。

18、根据权利要求1-17所述的方法，其特征在于，取决于所需的终产品的纯度，第一结晶阶段的结晶物与适量的溶剂混合，使得产生组成适于后续结晶的混合物，该混合物然后在另一结晶阶段中提纯。

19、根据权利要求1-18的任一项所述的方法，其特征在于，经由连接于第一换热表面的主冷却/加热回路将冷却水和水蒸汽进给换热表面。

20、根据权利要求1-19的任一项所述的方法，其特征在于，结晶，包括任何残留溶液的排放和优选的晶体层的分级熔融，在第三阶段和更进一步的阶段中重复，直到获得所需纯度的提纯产品为止。

21、根据权利要求1-20的任一项所述的方法，其特征在于，所要分离和提纯的混合物分别含有植物甾醇。

22、根据权利要求21所述的方法，其特征在于，使用甲醇和/或乙醇和/或丙醇和/或甲基乙基酮作为溶剂。

23、根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所需化合物在第一换热表面上结晶，排放未结晶的残留溶液，并让结晶物滴下。

24、根据权利要求1-23的任一项所述的方法，其特征在于，提纯含有甾醇、植物甾醇、β-谷甾醇或植物固醇作为(所要获得的)所需化合物和菜油甾烷，谷甾烷，菜油甾酮，谷甾酮，脂肪醇，α-甾醇，脂肪酸和其它组分，尤其产色组分作为不希望有的(所要分离的)化合物的混合物。

25、根据权利要求1-24的任一项所述的方法，其特征在于，粗产品含有β-谷甾醇，植物固醇，植物甾烷醇，它们的衍生物，尤其它们的酯衍生物，或者动物来源的甾醇，以及该化合物混合物分别含有这些物质作为(所要获得的)所需化合物。

26、根据权利要求1-25的任一项所述的方法，其特征在于，晶体层中含有的溶剂在晶体的熔融之前通过蒸发来除去。

27、通过分级层状结晶提纯高熔点有机粗产品如β-谷甾醇，植物固醇，植物甾烷醇，它们的衍生物，尤其它们的酯衍生物，或者动物来源的甾醇的方法，具有下列方法步骤：

-将粗产品溶于溶剂或溶剂混合物中，以制备所需组成的溶剂混合物，

-让该混合物与第一换热表面接触，并使之缓慢冷却，使得形成在第一冷却表面上具有所需化合物的晶体层(第一结晶阶段)，以及

-在结晶过程后优选分级熔融该晶体层，特征在于在结晶和溶解过程中冷凝蒸发的溶剂，并将其返回到初始溶剂混合物中。

28、根据权利要求27所述的方法，其特征在于，通过溶剂的控制沸腾和如果需要同时循环溶剂来溶解粗产品。

29、通过分级结晶提纯和/或分离粗产品或化合物混合物，尤其含有甾醇的那些的装置，包括：

-具有第一换热表面的结晶器，传热介质通过该第一换热表面能够流动或循环，

-至少用于接收粗产品的第一容器或罐(65)，

-至少用于储存终产品或产品部分的第二容器(87)，以及

-用于将所要提纯的粗产品进给结晶器和将提纯的产品转移到第二容器的管道(67，77，84)，

其特征在于，

-提供接收器(61)和溶剂储罐(53)，

-粗产品的第一罐(65)通过供给管道(63)连接于接收器(61)，

-溶剂储罐通过管道(59，51)一方面连接于接收器(61)，另一方面连接于结晶器(13)，该结晶器连接于第二换热表面(47)(冷凝器)，以及

-在接收器(61)的内部或之上提供冷凝器(119)。

30、根据权利要求29所述的装置，其特征在于，第二换热表面(47)布置在结晶器中。

31、根据权利要求29或30所述的装置，其特征在于，在结晶器的外部提供第二换热表面(47)，尤其在动态结晶器的情况下。

32、根据权利要求29-31的任一项所述的装置，其特征在于，接收器(61)具有加热夹套(129)。

33、根据权利要求32所述的装置，其特征在于，加热夹套(129)具有在底部(126)的第一接头(131)和在上部边缘区的第二接头(133)，用于循环传热介质。

34、根据权利要求29-33的任一项所述的装置，其特征在于，在溶剂储罐(53)上提供冷凝器(57)。

35、根据权利要求29-34的任一项所述的装置，其特征在于，主冷却/加热回路连接于第一换热表面(17)，该回路具有至少第一和第二加热/致冷单元(25、27、29)。

36、根据权利要求35所述的装置，其特征在于，第一冷却/加热回路具有三个供能单元(25、27、29)，即，用于提供第一低温的冷冻水的第一供能单元(25)，用于提供第二中温的冷却水的第二供能单元(27)，以及用于提供第三高温的蒸汽的第三供能单元(29)。

37、通过分级结晶提纯和/或分离粗产品或化合物混合物，尤其含有甾醇的那些的装置，包括：

-具有第一换热表面的结晶器，传热介质通过该第一换热表面能够流动，

-至少用于接收粗产品的第一容器或罐(65)，

-至少用于储存终产品或产品部分的第二容器或罐(87)，以及

-用于将所要提纯的粗产品进给结晶器和将提纯的产品转移到第二容器的管道(67，77，84)，

其特征在于，

-提供接收器(61)，

-它被至少部分包封接收器的加热夹套所包围，使得在接收器内接收的液体能够在操作过程中被加热，以及

-在接收器(61)的内部或之上提供冷凝器，用于冷凝蒸发的溶剂。

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