CN101243071A - 2,4-二苯胺嘧啶衍生物，其制备，它们作为药物，药物组合物和特别是作为ikk抑制剂的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明的主题是具有式(I)的产物：其中，R2，R3和R4是这样的：一个代表氢和另二个代表氢，卤，烷基基团或烷氧基基团；R5代表氢或卤；R1代表氢，环烷基基团，烷基，链烯基或炔基基团，所有的任选被取代；A代表单个键或基团－CH2－CO－NR6，和R6选自R1的值；包含Y(或环(Y))的环由4－8元组成，Y代表氧原子O，S，SO，SO2，N－R7(环(Y)可以包含碳桥)，C＝O或它的二氧戊环的基团，CF2，CH－OR8或CH－NR8R9，以及；R7代表氢，环烷基基团或烷基，所有的任选被取代，这些产物呈所有异构体形式和盐存在。本发明还涉及上述衍生物作为药物，特别是作为IKK抑制剂的用途。
Description
本发明涉及新的2，4-二苯胺嘧啶衍生物，其制备方法，获得的新的中间体，它们作为药物的应用，包含它们的药物组合物和这种2，4-二苯胺嘧啶衍生物的新的应用。
专利WO 2001/64654 A1提及在5-位置取代并且其是激酶CDK2和FAK的抑制剂的2，4-二(杂)芳基嘧啶，同样地在WO 2003/030909 A1中提供了是丝氨酸-苏氨酸激酶和CDK抑制剂的其它的氨基嘧啶。专利WO 2004/046118 A2描述了作为细胞增殖抑制剂的2，4-二苯基氨基嘧啶衍生物。
在WO 2000/78731 A1中提供了作为激酶KDR和FGFR抑制剂的一系列5-氰基-2氨基嘧啶，在WO 2004/080980 A1提供了作为FAK和IGFR抑制剂和在WO 2003/078404 A1中提供了ZAP-70，FAK和/或Syk酪氨酸激酶的其它的嘧啶，和在WO 2004/074244 A2细胞生长抑制剂的泊洛激酶PLK。
同样地，其它的专利描述了用于治疗HIV-相关的传染病的逆转录酶抑制的嘧啶(WO 2001/85700 A2；WO 2001/85699A2；WO 2000/27825 A1和WO 2003/094920 A1)。
本发明的目的因此是新的具有蛋白激酶抑制活性的2，4-二苯胺嘧啶衍生物。
本发明的产物因此可以特别用于能够被蛋白激酶活性的抑制调节的病症的预防或治疗。
在这些蛋白质激酶中，可更特别提及蛋白激酶IKK-α(IKKα)和IKK-β(IKKβ)。
本发明的化合物是激酶抑制剂，特别是IKK-α和IKK-β抑制剂，并且因此抑制NF-KB(核转录因子Kappa B)活性；它们因此可以用于治疗预防和炎症性的疾病，癌症和糖尿病。
NF-kB(核转录因子kappa B)属于一族由多肽Rel/NF-KB不同组合组成的转录因子的配合物。该族与NF-KB相关的多肽的成员调节涉及免疫和炎症性的反应的基因的表达，(Bames PJ，Karin M(1997)N EnglJ Med 336，1066-1071)和(Baeuerle PA Baichwal VR(1997)AdvImmunol 65，111-137))。在基本的条件下，NF-KB二聚物以惰性形式被是IKB族成员的抑制蛋白保持在细胞质中(Beg等，Genes Dev.，7：2064-2070，1993，Gilmore和Morin，Trends Genet.9：427-43)3)，199’)；Haskil等，细胞65：1281-1289，1991)。IKB族蛋白质屏蔽了NF-KB核易位的信号。通过各种类型的配体，例如细胞活素，抗CD40配体，脂多糖(LPS)，氧化剂，促细胞分裂剂，例如佛波酯，病毒和多种其它的兴奋药的细胞刺激导致了IKB激酶(IKK)配合物的活化，该激酶(IKK)配合物在丝氨酸32和34残基的水平上依次磷酸化IKB。一旦磷酸化，IKB将经受导致它通过蛋白酶体(26S)降解的遍在蛋白化作用，因此使NF-KB能够在原子核内释放和易位，在原子核内它将在目标基因促进剂水平上结合特殊的序列，因此诱导其转录。
在IKB-激酶(IKK)配合物中，主要的激酶是IKK1(IKKα)和IKK2(IKKb)，其能够直接地磷酸化各类IKB。在该IKK配合物中，IKK2是主要的激酶(Mercurio等，Mol.Cell Biol.，19：1526，1999，Zandi等，Science；281：13)60，1998；Lee等，Proe.Natl.Acad.Sci.USA 95：93)19，1998)。
在被NF-KB调节的基因中，许多编码前-炎症介质，细胞活素，细胞粘着分子，时相蛋白，其通过自泌或旁泌性机制依次诱导NF-KB的活化。
NF-KB活化的抑制看起来在炎症性疾病的治疗中是非常重要的。
另外，NF-KB在正常细胞和恶性细胞的生长中起作用。
通过由NF-KB调节的基因的表达产生的蛋白质包含细胞活素，趋化因子，粘着分子介质，细胞生长的介质和血管生成介质。另外，各种研究已经显示NF-KB在赘生转化中起重要作用。例如，NF-KB可能与遵循超量表达，放大，重排或易位现象的体外和体内细胞的转化有关(Mercurio，R，和Manning，A.M(1999)Oncogene(致癌基因)，18：6163-6171)。在一些人类淋巴瘤细胞中，编码的各种NF-KB成员的基因被重新整理或加强。已经显示NF-KB可以通过诱导增殖细胞核抗原D的转录促进细胞生长，其，当与Rb的超磷酸化联系时，导致G1到S相跃迁和细胞程序死亡的抑制。
已经显示在大量肿瘤细胞系中，构成的NF-KB活性随着IKK2的活化存在。在Hodgkin疾病中NF-KB活化并且NF-KB的抑制阻止了这些淋巴瘤的生长。另外，通过IKBa阻遏物的表达的NF-KB的抑制诱导表达致癌的等位基因H-Ras(Baldwin，J.Clin.Invest.，107：241(2001)，Bargou等J.Clin.Invest.，100：2961等，(1997)，Mayo等，Science178：1812(1997))的细胞的细胞程序死亡。
NF-KB构成的活性看起来通过几种抗-凋亡的基因，例如Al/Bfi-1，IEX-1，MAP的活化有助于肿瘤生成，其因此导致细胞死亡通道的抑制。通过增殖细胞核抗原D的活化，NF-KB可以促进肿瘤细胞的生长。粘着分子和蛋白酶表面的调节暗示了在转移性病灶中NF-KB信号的作用。
NF-KB涉及化学抗性的诱导。NF-KB响应若干化学疗法治疗而激活。已经显示通过使用超-阻遏物形式的IKBa连同化学疗法治疗NF-KB的抑制增加了异种移植模型中化学疗法的效应力。
本发明的主题是具有下式(I)的产物：
其中
R2，R3和R4，其是相同的或不同的，是这样的：一个代表卤原子和另二个，其是相同的或不同的，代表氢原子或卤原子或烷基基团或烷氧基基团；
R5代表氢原子或卤原子；
R1代表氢原子，环烷基基团或烷基，链烯基或炔基基团，所有的任选被一个或多个基团取代，该一个或多个基团是相同的或不同的，选自卤原子，OR8和NR8R9，R1代表的烷基基团进一步任选被5-元饱和的或不饱和的与碳原子连接的杂环基团取代和任选被一个或多个选自卤原子和烷基或烷氧基基团的基团取代。
A代表单个键或基团-CH2-CO-CO-NR6，和R6，其与R1是相同的或不同的，选自R1的值；
包含Y(或环(Y))的环由4-8元组成并且是饱和或部分饱的，Y代表氧原子O，任选被一个或两个氧原子氧化的硫原子S或选自N-R7，C＝O或它的作为羰基官能团的保护基团的二氧戊环的基团，CF2，CH-OR8或CH-NR8R9；
理解成包含Y(或环(Y))的环，当Y代表NR7时，可以包含由1到3个碳构成的碳桥，
R7代表氢原子，环烷基基团或烷基，CH2-链烯基或CH2-炔基基团，所有的任选被萘基基团或被一个或多个基团取代，该一个或多个基团是相同的或不同的，选自卤原子和羟基，烷氧基，苯基和杂芳基基团，R7代表的烷基基团进一步任选被膦酸酯基团，被任选氧化成砜的烷硫基基团或被任选取代的杂环烷基基团取代，
R8代表氢原子或本身任选被一个或多个选自卤原子和羟基，烷氧基，NH2，NH烷基或N(烷基)2基团的基团取代的烷基，环烷基或杂环烷基基团，R8代表的烷基基团进一步任选被烷硫基基团，被任选取代的苯基或被任选取代的饱和的或不饱和的杂环基基团取代，
NR8R9是这样的：R8和R9，其是相同的或不同的，选自R8的值，或R8和R9与它们连接的氮原子形成环胺，其可以任选包含一个或两个其它的选自O，S，N或者NR10的杂原子，因此形成的环胺本身任选被一个或多个烷基基团取代；
所有上述的杂环，杂环烷基和杂芳基基团由4-10元构成(除非指名)并且包含，如合适，选自O，S，N和NR10的1-3个杂原子；
所有以上的萘基，苯基，杂环，杂环烷基和杂芳基基团本身任选被一个或多个基团取代，该基团是相同的或不同的，选自卤原子和羟基，烷氧基，烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，CN，CF3，NH2，NH烷基或N(烷基)2基团；
R10代表氢原子或烷基基团，
所说的具有式(I)的产物是所有的可能的外消旋，对映异构体和非对映异构体形式以及与所说的具有式(I)的产物的无机和有机酸加成盐。
在具有如上面所定义的式(I)的产物中，其中R1，R2，R3，R4，R5和A具有如上所述的意思，可特别提及其中环(Y)选自以下定义的那些：
-当环(Y)是Y代表C-OH，CF2，CH-OR8或CH-NR8R9时，形成的环可以特别是环丁基，环戊基，环己基或环庚基和特别是环己基，因此这些基团特别在对-位分别被OH，2F，基团OR8或基团NR8R9取代，其中R8和R9选自以上定义的意思；
-当环(Y)是Y代表NR7时，形成的环可以特别是氮原子N在对或间位的氮杂环丁烷，吡咯烷或哌啶基团，其因此携带如上面所定义的取代基R7。当环(Y)，比如Y代表NR7，包含由1-3个碳构成的基于碳的桥时，形成的环可以特别是环8-(氮杂双环(3.2.1)辛-3-基)或者选自以下的环：N，9-二甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基，N，6-二甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，N，3-二甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基，或者N，3-二甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基；
-当环(Y)是Y代表S时，形成的环可以特别是四氢-2H-噻喃或四氢-2H-噻吩；当环(Y)是Y代表SO2时，形成的环可以特别是二氧四氢(dioxidotetrahydro)-3-噻吩基；
-当环(Y)是Y代表O时，形成的环可以特别是四氢呋喃或四氢吡喃(tetrahydropyran)。当环(Y)是Y代表具有C＝O的二氧戊环时，形成环的可以特别是二氧杂螺(4，5)-癸-8-基。
本发明特别涉及具有如上面所定义的式(I)的产物，其中R2，R3，R4，R5，A和环(Y)具有如上所述的意思和R1代表氢原子或包含1-5个碳原子的线性的或分支的烷基基团或者R1代表被饱和或不饱和的，优选其本身任选如上所述取代的单环的5-元杂环取代的烷基基团。
本发明特别涉及具有如上面所定义的式(I)的产物，其中R2，R3，R4，R5和A具有如上所述的意思，R1代表氢原子或包含1-4个碳原子线性的或分支的任选取代的烷基基团和特别是CH3和环(Y)是Y代表NR7，R7代表包含1-6个碳原子且被选自羟基，CF3，膦酸基，砜，苯基和饱和或不饱和的单环或二环杂环的基团取代的线性的或分支的烷基基团，这些苯基和杂环基本身任选如上指明的被取代。
本发明非常特别涉及具有如上面所定义的式(I)的产物，其中R2，R3，R4，R5和A具有如上所指明的意思，R1代表包含1-4个碳原子的线性的或分支的烷基基团和特别是CH3，和环(Y)是Y代表NR8R9，其中R8代表氢原子或CH3和R9代表包含1-6个碳原子的线性的或分支的被选自羟基，CF3，膦酸基，砜，苯基和饱和或不饱和的单环或二环杂环基团的基团取代的烷基基团，这些苯基和杂环基团本身任选如上指明的被取代：特别是R9代表包含1-4个碳原子的线性的或分支的烷基基团，特别是被饱和或不饱和的，优选单环的5-元杂环取代的CH3或C2H5，杂环本身任选如上指明地被取代。
因此本发明特别涉及具有如上所定义的式(I)产物，其中R2，R3，R4，R5和A选自如上指明的意思和另外的取代基选自如下所定义的优选值：
-R1代表氢原子，CH3基团或包含1-4个碳原子的任选被基团NH2，NH烷基，N(烷基)2或被饱和或不饱和的杂环，优选5-元单环，例如吡咯烷取代的线性的或分支的烷基基团，和(Y)代表在它的氮原子上被R7取代的哌啶，R7代表携带膦酸基的烷基基团；
-R1选自上面所定义的值，和环(Y)代表被如上面所定义的基团NR8R9取代的环己基基团；
-R1代表任选被饱和或不饱和的如上面所定义的杂环取代的CH3基团和R7代表CH3基团；
-R1代表氢原子或CH3基团和环(Y)代表在它们的氮原子上被R7取代的哌啶或环8-氮杂双环(3.2.1)辛-3-基，R7如上面所定义。
在具有如上面所定义的具有式(I)的产物中，其中R1，R2，R3，R4，R5和A具有如上指明的的意思，例如可提及其中环(Y)选自以下定义的那些：
-环(Y)是Y代表-N-R7，R7代表H；
-环(Y)是Y代表-N-R7，R7代表CH3；
-环(Y)是Y代表-N-R7，R7代表环烷基，如特别是环丙基；
-环(Y)是Y代表-N-R7，R7代表烷基基团，特别是被膦酸基取代的CH3，C2H5或C3H7；
-环(Y)是Y代表-N-R7，R7代表烷基基团，特别是被烷硫基，例如S-CH3或S-C2H5取代的CH3，C2H5或C3H7，为了形成例如SO2-CH3或SO2-C2H5 S任选氧化成砜；
-环(Y)是Y代表-N-R7，R7代表烷基，例如特别是被一个或多个选自卤原子，例如特别是氟取代CH3或C2H5，和基团苯基和一或二环杂环，其本身任选被一个或多个选自卤原子和基团烷基，烷氧基，OH，CN，CF3，NH2 NH烷基和N(烷基)2的基团取代的苯基和杂环：在这些R7携带的杂环之中，可特别提到包含一-三个选自N，O和S的杂原子的不饱和的5-元杂环：因此R7可以特别代表基团-CH2-噻吩基，-CH2-噻唑(N，S)，-CH2-噻二唑(N，N，S)，CH2呋喃(O)，-CH2-吡唑(N，N)，-CH2-异_唑(N，O)，CH2-吡咯(NH，NCH3)，这些基团，特别是吡唑，异_唑或吡咯，本身任选特别被包含1-3个碳原子的烷基，例如特别是CH3或C2H5取代。
R7也可以携带如上面所定义的杂环，例如基团吡啶-(在吡啶的3个不同的位置的N)；2，3-二氢1H-吲哚；喹啉；异喹啉；嘧啶；2，3-二氢苯并呋喃；([1，8]-二氮杂萘；吡啶N-氧化物4-[(苯并[12.5]_二唑；(2，3-二氢苯并呋喃。
-环(Y)是Y代表CH-NR8R9，NR8R9是R8代表氢原子或烷基基团，例如特别是CH3，和R9代表被饱和或不饱和的任选取代的一或者二环杂环取代或被任选取代的苯基取代的线性的或分支的烷基，例如特别是CH3，C2H5或-CH2-或-CH(CH3)-或-CH(CH3)-CH2-。在R9携带的杂环之中，可特别提到以下的基团：吡啶(在吡啶的3个不同的位置的有N)；2，3-二氢-1H-吲哚；喹啉；异喹啉；嘧啶；2，3-二氢苯并呋喃；([1，8]-二氮杂萘；4(苯并[1.2.5]_二唑；(2，3-二氢苯并呋喃。
这种杂环任选被一个或多个如上面所定义的基团和特别是选自基团CH3，CN，NH2，NHCH3的基团取代。
苯基任选被一个或多个特别是选自OH和CF3的基团取代。
具有如上面所定义的具有式(I)的产物中，其中R2，R3，R4，R5，A和环(Y)具有如上指明的的意思，例如可提及其中R1选自以下定义的那些：
-R1代表H
-R1代表CH3
-R1代表链烯基(3C)基团，例如烯丙基或炔基(3C)基团，例如炔丙基
-R1代表烷基和特别是被选自NH2，NH(alk)，N(alk)2，NH-CH2-CH2OH，NH-CH2-C3H7-OH，NH(CH2-CF3)，烷氧基，OH，或饱和杂环，例如吡咯烷，四氢呋喃或不饱和的杂环，例如特别是对于R7上面所定义的那些的基团取代的CH3，C2H5，C3H7：因此R1可以特别代表基团-CH2-噻吩基，-CH2-噻唑(N，S)，-CH2-噻二唑(N，N，S)，CH2-呋喃(O)，-CH2-吡唑(N，N)，CH2-异_唑(N，O)，-CH2-吡咯(NH，NCH3)，这些基团，特别是吡唑，异_唑或吡咯，本身任选特别被包含1-3个碳原子的烷基，例如特别是CH3或C2H5取代以产生例如-CH2-吡唑-CH3，-CH2-异_唑-CH3，-CH2-吡咯-CH3。
因此本发明的主题是具有下式(I)的产物：
其中：
R2，R3和R4，其是相同的或不同的，是这样的：一个代表卤原子和另二个，其是相同的或不同的，代表氢原子或卤原子或烷基基团；
R5代表氢原子或卤原子；
R1代表氢原子，环烷基基团或烷基，链烯基或炔基基团，所有的任选被一个或多个相同的或不同的且选自卤原子，OR8和NR8R9的基团取代；
A代表单个键或基团-CH2-CO-NR6-，和R6，其与R1是相同的或不同的，选自R1的值；
包含Y的环由4-8元组成并且是饱和或部分饱和的，Y代表氧原子O，任选被一个或两个氧原子氧化的硫原子S或选自N-R7，C＝O，CF2，CH-OR8或CH-NR8R9的基团；
R7代表氢原子或烷基，CH2-链烯基或CH2-炔基基团，所有的任选被萘基基团或被一个或多个相同的或不同的且选自卤原子和羟基，苯基和杂芳基基团的基团取代，所有的这些萘基，苯基和杂芳基基团本身任选被一个或多个相同的或不同的且选自卤原子和羟基，烷氧基，烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，CF3，NH2，NH烷基或N(烷基)2的基团取代；
杂芳基基团由5-10元构成并且包含1-3个选自O，S，N和NR10的杂原子；
R8代表氢原子或本身任选被一个或多个选自羟基，烷氧基，NH2，N烷基或N(烷基)2基团的基团取代的烷基，环烷基或杂环烷基基团；
NR8R9是这样的：R8和R9，其是相同的或不同的，选自R8的值，或者R8和R9与它们连接的氮原子形成环胺，其可以任选包含一个或两个其它的选自O，S，N或者NR10的杂原子；
R10代表氢原子或烷基基团；
所说的具有式(I)的产物是所有的可能的外消旋，对映异构体和非对映异构体形式，和与所说的具有式(I)的产物的无机酸和有机酸的加成盐。
因此本发明的主题是具有下式(I)的产物：
其中：
R2，R3和R4，其是相同的或不同的，是这样的：一个代表卤原子和另二个，其是相同的或不同的，代表氢原子或卤原子；
R5代表氢原子或卤原子；
R1代表氢原子，环烷基基团或烷基，链烯基或炔基基团，所有的任选被一个或多个相同的或不同的且选自卤原子，OR8和NR8R9的基团取代；
A代表单个键或基团-CH2-CO-NR6-，和R6，其与R1是相同的或不同的，选自R1的值；
包含Y的环由4-8元组成并且是饱和或部分饱和的，Y代表氧原子O，任选被一个或两个氧原子氧化的硫原子S或选自N-R7，C＝O，CF2，CH-OR8或CH-NR8R9的基团；
R7代表氢原子或烷基，CH2-链烯基或CH2-炔基基团，所有的任选被萘基基团或被一个或多个相同的或不同的且选自卤原子和苯基和杂芳基基团的基团取代，所有的这些萘基，苯基和杂芳基基团本身任选被一个或多个相同的或不同的且选自卤原子和羟基，烷氧基，烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，CF3，NH2，NH烷基或N(烷基)2的基团取代；
杂芳基基团由5-10元构成并且包含1-3个选自O，S，N和NR10的杂原子；
R8代表氢原子或本身任选被一个或多个选自羟基，烷氧基，NH2，N烷基或N(烷基)2基团的基团取代的烷基，环烷基或杂环烷基基团；
NR8R9是这样的：R8和R9，其是相同的或不同的，选自R8的值，或者R8和R9与它们连接的氮原子形成环胺，其可以任选包含一个或两个其它的选自O，S，N或者NR10的杂原子；
R10代表氢原子或烷基基团；
所说的具有式(I)的产物是所有的可能的外消旋，对映异构体和非对映异构体形式，和与所说的具有式(I)的产物的无机酸和有机酸的加成盐。
在具有式(I)的产物中和在下文中，指明的术语具有以下的意思：
-术语卤表示氟，氯，溴或碘原子，并且优选氟，氯或溴原子；
-术语烷基基团表示包含至多6个碳原子的线性的或分支的基团并且特别是甲基，乙基，丙基，异丙基，正-丁基，异丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基，异戊基，仲-戊基，叔-戊基，新戊基，己基，异己基，仲-己基，叔-己基基团和它们的线性的或分支的位置异构体；
-术语羟基烷基基团表示如上指明的被至少一个羟基基团取代的烷基基团；
-术语烯基基团表示含有至多6个碳原子并优选4个碳原子的线性的或分支的基团，例如选自以下值：乙烯基，丙烯基或烯丙基，1-丙烯基，正-丁烯基，异-丁烯基，3-甲基丁-2-烯基，正-戊烯基，己烯基以及它们的线性的或分支的位置异构体：在烯基值中，可更特别地提到烯丙基或丁烯基；
-术语炔基基团表示包含至多6个碳原子并优选4个碳原子的线性的或分支的基团，例如选自以下值：乙炔基，丙炔基或炔丙基，丁炔基，正-丁炔基，异丁炔基，3-甲基丁-2-炔基，戊炔基或己炔基和它们的线性的或分支的位置异构体：在炔基值中，可更特别提到炔丙基值；
-术语亚烷基基团表示包含至多12个碳原子的线性的或分支的二价基团，衍生自以上的烷基基团并因此例如选自亚甲基，亚乙基，亚丙基，异亚丙基，亚丁基，异亚丁基，仲-亚丁基，亚戊基基团；
-术语烷氧基基团表示包含至多12个碳原子并优选6个碳原子的线性的或分支的基团，例如选自甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，线性的、仲或叔丁氧基，戊氧基，己氧基和庚氧基基团和它们的线性的或分支的位置异构体；
-术语环烷基基团表示包含3-7元的单环或双环碳环基团并特别地表示环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基基团；
-术语-O-环烷基基团表示其中环烷基基团具有以上指明的含义的基团；
-术语芳基表示不饱和的基团，其是单环的或由稠合的碳环构成。作为这样的芳基的例子，可以提及苯基或萘基基团；
-术语杂环基基团表示由4-10元构成被一或3个杂原子间断的饱和的碳环基团(杂环烷基)或部分或完全不饱和的碳环基团(杂芳基)，所述杂原子是相同的或不同的，选自氧，氮或硫原子。
在5-元杂芳基基团中，可提及呋喃基，2-呋喃基，吡咯基，噻唑基，异噻唑基，二唑基，噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，_唑基，_二唑基，异_唑基，3-异_唑基，4-异_唑基，咪唑基，吡唑基，噻吩基，2-噻吩基，3-噻吩基，三唑基基团。
在6-元杂芳基基团中，可特别提到吡啶基基团，例如2-吡啶基，3-吡啶基，和4-吡啶基，嘧啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，吡嗪基，哒嗪基，吡啶基和嘧啶基。
作为包含至少一个选自硫，氮和氧的杂原子的稠合杂芳基基团，例如可提及3-苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并_唑基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，氮杂吲哚基和1，5二氮杂萘基。
在稠合的杂芳基基团中，可更特别提及苯并噻吩基，苯并呋喃基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，1，5二氮杂萘基，吲唑基，喹啉基，例如4-喹啉基，5-喹啉基，异喹啉基，氮杂吲哚基，例如4-氮杂吲哚基，3-氮杂吲哚基，咪唑并(4，5)吡啶，二氢吲哚基和喹唑啉基基团。
-氨基NH2基团可以被一个或两个是相同的或不同的基团，特别是选自如以上定义的烷基，和环烷基和杂环烷基基团的基团取代，以特别地给出烷基氨基NH烷基，二烷基氨基N(烷基)2，环烷基氨基，烷基环烷基氨基，杂环烷基氨基或烷基杂环烷基氨基基团，其中烷基，环烷基或杂环烷基基团任选特别被一个或多个相同的或不同的且选自羟基，烷氧基，NH2，N烷基，N(烷基)2基团取代；
-术语烷基氨基或NH(烷基)基团和二烷基氨基或N(烷基)2基团因此表示分别被一个或两个线性的或分支的烷基基团取代的氨基基团，所述烷基在二烷基氨基的情况下是相同或不同的，选自如以上定义的烷基基团：例如可提及甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基或丁基氨基基团，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基乙基氨基基团；
-术语环烷基氨基基团因此表示特别被选自以上定义的基团的环烷基基团取代的氨基基团：因此例如可以提及环丙基氨基，环丁基氨基，环戊基氨基或环己基氨基基团；
-术语环胺表示包含3-10元的单环或二环基团，其中至少一个碳原子被氮原子替换，对于该环基团也可包含一个或多个其它的选自氧，S，SO2，N或NR10的杂原子，R10如以上定义：作为这种环胺的例子，例如可以提及吡咯基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，吡咯烷基，氮杂环丁烷基基团。可以更特别提及哌啶基，吗啉基，哌嗪基或氮杂环丁烷基基团。
术语患者表示人和其它的哺乳动物。
术语“药物前体”表示可以通过代谢机制(例如水解)活体内转换成式(I)产物的产物。例如，包含羟基基团的具有式(I)的产物的酯可以通过水解活体内转换成它的母体分子。
例如，可以提及包含羟基基团的式(I)产物的酯，例如醋酸酯，柠檬酸酯，乳酸酯，酒石酸酯，丙二酸酯，草酸酯，水杨酸酯，丙酸酯，琥珀酸酯，延胡索酸酯，马来酸酯，亚甲基-双-b-羟基萘甲酸酯，龙胆酸酯，羟乙基磺酸酯，二-对-甲基苯甲酰基酒石酸酯，甲烷磺酸酯，乙烷磺酸酯，苯磺酸酯，对-甲苯磺酸酯，环己基氨基磺酸酯和奎尼酸酯。
特别有用的包含羟基基团的具有式(I)产物的酯可以由酸性残余物，例如通过Bundgaard等，J.Med.Chem.1989，32，2503-2507页描述那些制备：这些酯特别包括取代的(氨基甲基)苯甲酸酯，二烷基氨基甲基苯甲酸酯，其中两个烷基基团可以彼此连接或可以被氧原子或被任选取代的氮原子即烷基化的氮原子间断，或(吗啉代甲基)苯甲酸酯，例如3-或4-(吗啉代甲基)苯甲酸酯和(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯，例如3-或-4-(4烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯。
当具有式(I)的产物包含与酸可成盐的氨基基团时，清楚地理解成这些酸的盐也形成本发明的一部分。例如可以提及用盐酸或甲烷磺酸获得的盐。
与具有式(I)的产物的无机或有机酸的加成盐可以是例如，与盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硝酸，硫酸，磷酸，丙酸，乙酸，三氟乙酸，蚁酸，苯甲酸，马来酸，富马酸，琥珀酸，酒石酸，柠檬酸，草酸，乙醛酸，天冬氨酸，抗坏血酸，烷基一磺酸，例如甲烷磺酸，乙烷磺酸，丙烷磺酸，烷基二磺酸，例如甲烷二磺酸，α-，β-乙烷二磺酸，芳基一磺酸，例如苯磺酸和芳基二磺酸形成的盐。
可以记起立体异构可以作为具有相同结构式的化合物的同分异构现象广义地定义但是其不同的基团在空间不同地排列，例如特别是在单基取代的的环己烷中，其取代基可以在轴向或平伏位置。然而，存在其它类型的立体异构体，这是由于取代基的不同的空间排列，所述取代基或固定在双键上或固定在环上，人们通常称为几何异构体E/Z或顺-反异构体或非对映异构体。在本申请中术语立体异构体广义地使用并且因此涉及所有的以上指明的化合物。
本发明的主题特别是具有以上式(I)的产物，其中：
R3，R3和R4，其是相同的或不同的，是这样的：一个代表氟或氯原子，和另两个，其是相同的或不同的，代表氢原子或氟或氯原子；
R5代表氢原子或氟或氯原子；
R1代表氢原子，任选被一个或多个相同的或不同的且选自氟原子，OR8和NR8R9的基团取代的环烷基基团或烷基基团；
A代表单个键或基团-CH2-CO-NR6-，和R6代表氢原子或含有至多4个碳原子的线性的或分支的烷基基团；
包含Y的环由4-7元组成并且是饱和或部分饱和的，Y代表氧原子O，任选被一个或两个氧原子氧化的硫原子S或选自N-R7，C＝O，CF2，CH-OR8或CH-NR8R9的基团；
R7代表氢原子或任选被一个或多个相同的或不同的且选自卤原子和苯基和杂芳基基团的基团取代的烷基基团，苯基和杂芳基基团本身任选被一个或多个相同的或不同的且选自卤原子和羟基，烷氧基，烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，CF3，NH2，NH烷基或N(烷基)2基团的基团取代；
杂芳基基团由5-7元构成并且包含1-3个选自O，S，N和NR10的杂原子；
R8代表氢原子，包含至多4个碳原子的线性的或分支的烷基或包含3-6元的环烷基基团，烷基和环烷基基团本身任选被羟基基团取代；
NR8R9是这样的：R8和R9，其是相同的或不同的，选自R8的值或者R8和R9与它们连接的氮原子形成环胺，该环胺选自吡咯基，哌啶基，吗啉基，吡咯烷基，氮杂环丁烷基和哌嗪基基团，它们任选在其第二原子上被烷基基团取代；
所说的具有式(I)的产物是所有的可能的外消旋，对映异构体和非对映异构体形式，和与所说的具有式(I)的产物的无机酸或有机酸的加成盐。
本发明的主题特别是具有以上定义的式(I)的产物，其中：
R2，R3和R4，其是相同的或不同的，是这样的：一个代表氟原子和另两个，其是相同的或不同的，代表氢原子或氟或氯原子；
R5代表氢原子或氯原子；
R1代表氢原子，任选被一个或多个选自氟原子和羟基，氨基，甲基氨基，二甲基氨基，哌啶基，吗啉基，氮杂环丁烷基或哌嗪基基团的基团取代的环烷基基团或烷基基团；
A代表单个键或基团-CH2-CO-NR6-，和R6代表氢原子或含有至多1或2个碳原子的烷基基团；
包含Y的环由4-7元组成并且是饱和的，Y代表氧原子O，任选被一个或两个氧原子氧化的硫原子S或选自N-R7，CH-NH2，CH-NH烷基或CH-N(烷基)2的基团；
R7代表氢原子或任选被苯基，吡啶基，噻吩基，噻唑基，吡嗪基，呋喃基，咪唑基基团取代的烷基基团，上述取代基本身任选被一个或多个选自卤原子和羟基，甲氧基，甲基，羟甲基，甲氧基甲基，三氟甲基，氨基，甲基氨基和二甲基氨基基团的基团取代；
所说的具有式(I)的产物是所有的可能的外消旋，对映异构体和非对映异构体形式，和与所说的具有式(I)的产物的无机酸和有机酸的加成盐。
本发明的主题特别是具有以上式(I)的产物，其中
R2，R3和R4，其是相同的或不同的，是这样的：一个代表氟原子和另两个代表：一个是氢原子和另一个是氟或氯原子或甲基基团；
R5代表氢原子或氯原子；
R1代表氢原子；环丙基基团；甲基基团；或任选被氟原子或羟基基团或氨基，烷基氨基，二烷基氨基或吡咯烷基基团取代的乙基，丙基或丁基基团；
A代表单个键，-CH2-CO-NH-或-CH2-CO-NCH3-和包含Y的环选自环己基基团，(其本身任选被氨基取代)；四氢吡喃；dioxidothienyl；和在它们的氮原子上任选被甲基，丙基，异丙基，异丁基，异戊基或乙基基团取代的吡咯烷基，哌啶基和吖庚因基基团，所述甲基，丙基，异丙基，异丁基，异戊基或乙基本身任选被一个或多个选自卤原子和羟基基团，本身任选被一个或多个卤原子取代的苯基，喹啉基基团，任选在它的氮原子上被氧化的吡啶基基团，噻吩基基团，噻唑基基团，吡嗪基基团，呋喃基基团和本身任选被烷基取代的咪唑基基团的基团取代；
所说的具有式(I)的产物是所有可能的外消旋，对映异构体和非对映异构体形式，和与所说的具有式(I)的产物的无机酸和有机酸的加成盐。
本发明的主题特别是具有以上式(I)的产物，其中：
R2，R3和R4，其是相同的或不同的，是这样的：一个代表氟原子和另两个代表：一个是氢原子和另一个是氟或氯原子或甲基基团；
R5代表氢原子；
R1代表甲基基团；或乙基基团，任选被氨基，烷基氨基，二烷基氨基或吡咯烷基基团取代；
A代表单个键和包含Y的环代表环己基基团，其本身任选被在它的氮原子上任选被甲基，丙基，异丙基，异丁基，异戊基或乙基基团取代的氨基或哌啶基基团取代，所述甲基，丙基，异丙基，异丁基，异戊基或乙基本身任选被一个或多个卤原子或选自羟基；本身任选被卤取代的苯基；喹啉基；在它的氮原子上任选氧化的吡啶基；呋喃基；和本身任选被烷基取代的咪唑基的基团取代；
所说的具有式(I)的产物是所有可能的外消旋，对映异构体和非对映异构体形式，和与所说的具有式(I)的产物的无机酸和有机酸的加成盐。
本发明的主题特别是具有以上式(I)的产物，其中
R2，R3和R4，其是相同的或不同的，是这样的：一个代表氟原子和另两个代表：一个是氢原子和另一个是氟或氯原子；
R5代表氢原子或氯原子；
R1代表氢原子；环丙基基团；甲基基团；或任选被氟原子或羟基基团或二烷基氨基基团取代的乙基，丙基或丁基基团；
A代表单个键，-CH2-CO-NH-或-CH2-CO-NCH3-和包含Y的环选自四氢吡喃和dioxidothienyl基团和在它们的氮原子上任选被甲基或乙基基团取代的吡咯烷基，哌啶基和吖庚因基基团，所述甲基或乙基本身任选被苯基，吡啶基，噻吩基，噻唑基，吡嗪基，呋喃基或咪唑基基团取代；
所说的具有式(I)的产物是所有可能的外消旋，对映异构体和非对映异构体形式，和与所说的具有式(I)的产物的无机酸和有机酸的加成盐。
在根据本发明的具有式(I)的产物中，当R1代表氢时，则A优选代表如以上定义的基团-CH2-CO-NR6。
可以特别提及具有式(I)的产物，其中A代表单个键，另外的取代基R1，R2，R3，R4，R5和所说的具有式(I)的产物的环(Y)选自以上指明的值。
因此可以特别提及具有式(I)的产物，其中R5代表氢原子，另外的取代基R1，R2，R3，R4，A和所说的具有式(I)的产物的环(Y)选自以上指明的值。
优选如以上定义的具有式(I)的产物，其中当NR8R9不形成环胺时，则NR8R9是R8代表氢原子和R9选自所有的对于R8定义的值。
当R2，R3，R4之一代表烷氧基时，优选甲氧基。
本发明的主题特别是对应以下命名的具有式(I)的产物：
-2-{4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰基氨基}-N-(四氢吡喃-4-基)-乙酰胺
-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-吡啶-2-基甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺
-N-(2-二甲基氨基乙基)-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺
-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-(2-羟基乙基)-N-(1-甲基基哌啶-4-基)苯磺酰胺
-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-吡啶-3-基甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺
-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-哌啶-4-基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯磺酰胺盐酸盐
-N-(2-氨基乙基)-4-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-哌啶-4-基苯磺酰胺盐酸盐
所说的具有式(I)的产物是所有可能的外消旋，对映异构体和非对映异构体形式，和与所说的具有式(I)的产物的无机酸和有机酸的加成盐。
本发明的主题更特别是对应以下命名的以上具有式(I)的产物：
-2-{4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰基氨基}-N-(四氢吡喃-4-基)-乙酰胺
-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-吡啶-2-基甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺
-N-(2-二甲基氨基乙基)-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺
-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-(2-羟基乙基)-N-(1-基甲基哌啶-4-基)苯胺磺酰
-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-吡啶-3-基甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺
所说的具有式(I)的产物是所有可能的外消旋，对映异构体和非对映异构体形式，和与所说的具有式(I)的产物的无机酸和有机酸的加成盐。
本发明的主题还是制备具有如以上定义的式(I)的产物的方法。
本发明的主题特别是制备具有如以上定义的式(I)的产物的方法，特征在于具有式(II)的产物：
其中R5具有以上指明的意思，
与具有下式(III)的产物反应：
其中R2，R3和R4具有以上指明的意思，
为了获得具有式(IV)的产物，
其中R2，R3，R4和R5具有以上指明的意思，
其具有式(IV)的产物与具有式(V)的苯胺反应：
为了获得具有式(VI)的产物：
其中R2，R3，R4和R5具有以上指明的意思，
为了获得对应的具有式(VII)的产物，其具有式(VI)的产物与氯磺酸SO2(OH)Cl反应：
其中R2，R3，R4和R5具有以上指明的意思，其具有式(VII)的产物
与具有式(VIII)的胺反应：
其中R1′具有以上对于R1指明的意思，其中任选存在的反应官能团任选被保护基团保护，
为了获得具有下式(I1)的产物：
其中R1′，R2，R3，R4和R5具有以上指明的意思，
其具有式(I1)的产物可以是具有式(I)的产物和其，为了获得具有式(I)的产物或其他产物，可以，如果希望和如果必要，以任何顺序经过一个或多个以下的转化反应：
a)烷基硫代基团到相应的亚砜或砜的氧化反应，
b)烷氧基官能团到羟基官能团，或羟基官能团到烷氧基官能团的转化反应，
c)醇官能团到醛或酮官能团的氧化反应，
d)可以携带保护的反应官能团的保护基团的去除反应，
e)为了获得相应的盐由无机酸或有机酸的成盐反应，
f)外消旋形式到拆分产物的拆分反应，
因此获得的所说的具有式(I)的产物是所有可能的外消旋的对映异构体和非对映异构体形式。
本发明的主题还是制备具有如以上定义的式(I)的产物的方法，其中Y代表如以上定义的基团NR7，R7代表CH2-RZ和RZ代表烷基，链烯基或炔基基团，所有的任选被萘基基团或被一个或多个相同的或不同的且选自卤原子和苯基和杂芳基基团的基团取代，所有的这些萘基，苯基和杂芳基基团本身任选被一个或多个相同的或不同的且选自卤原子和苯基和杂芳基基团的基团取代，所有的这些萘基，苯基和杂芳基基团本身任选被一个或多个是相同的或不同的且选自卤原子和羟基，烷氧基，烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，CF3，NH2，NH烷基或N(烷基)2基团的基团取代。
这种方法特征在于具有式(A)的化合物：
其中R1′，R2，R3，R4和R5是以上指明的意思，
经过氨基甲酸酯官能团的去保护反应以获得具有式(IX)的产物：
其中R1′，R2，R3，R4和R5具有以上指明的意思，
其具有式(IX)的产物在具有式(X)的醛存在的条件下经过还原胺化的条件：
RZ’-CHO (X)
其中RZ’具有以上对于RZ指明的意思，其中任选存在的反应官能团任选被保护基团保护，
为了获得具有下式(I2)的产物：
其中R1′，R2，R3，R4，R5和RZ’具有以上指明的意思，
其具有式(I2)的产物可以是具有式(I)的产物和其，为了获得具有式(I)的产物或其他产物，可以，如果希望和如果必要，以任何顺序，经过一个或多个如以上定义的a)到f)的转化反应，
因此获得的所说的具有式(I2)的产物是所有可能的外消旋，对映异构体和非对映异构体形式。
在实施本发明优选的条件下，上面描述的方法可以以下列方式进行：
为了生产具有如以上定义的式(IV)的产物具有式(II)的产物经过具有如以上定义的式(III)的产物的作用，特别是在80-140℃的醇，例如丁醇，丙醇，乙醇或二甲基甲酰胺中。
为了生产具有如以上定义的式(VI)的产物，在存在或不存在催化量的强酸(HCl)和在回流条件下如此获得的具有式(IV)的产物经过具有如以上定义的式(V)的苯胺的作用，特别是在醇，例如丁醇或二甲基甲酰胺中。
为了生产具有如以上定义的式(VI)的产物，如此获得的具有式(VI)的产物经过氯磺酸的作用，特别是首先在0℃，之后在室温下。
为了生产具有如以上定义的式(I’)的产物，如此获得的具有式(VII)的产物经过具有如以上定义的式(VIII)的苯胺的作用，特别是在二氯甲烷或二氯甲烷/四氢呋喃混合物或二甲基甲酰胺中在室温下，在有机碱，例如三乙胺，二异丙基乙胺或N-甲基吗啉存在的条件下。
为了获得具有式(IX)的产物，具有式(A)的化合物的氨基甲酸酯官能团的脱保护反应可以在接近于0℃的温度下使用例如酸性试剂，例如纯的三氟乙酸或在大约0℃下该酸与合适的溶剂，例如二氯甲烷的混合物或在0℃-室温下使用醚或二_烷溶液中的盐酸进行。
为了生产具有如以上定义的式(I2)的产物，具有式(IX)的产物在具有式(X)的醛或酮存在的条件下经过还原胺化的条件，例如在硼氰化钠或三乙酰氧基硼氢化钠中在溶剂，例如甲醇，四氢呋喃(THF)或其混合物中在4-7的pH介质中。
取决于R1′，R2，R3，R4和R5，和RZ′的值，具有如以上定义的式(I1)和(I2)产物因此可以构成具有如以上定义的式(I)的产物或可以通过本领域技术人员所知的常规方法转化成具有式(I)的产物和例如经过以上指明的的反应a)到f)中的一个或多个。
此外，注意到根据在以上方法中指明的反应在继续合成前这种取代基到其它的取代基的转化反应a)到f)还可以在起始材料上和在如以上定义的中间体上进行。
以上定义的反应的某些化合物可以携带的各种的反应官能团可以，如必要，被保护：这些是例如羟基，酰基或氨基和一烷基氨基基团，其可以被适当的保护基团保护。
以下可以提及反应官能团的保护未穷尽的例子的名单：
-羟基基团例如可以被烷基基团，例如叔-丁基，三甲基甲硅烷基，叔-丁基二甲基甲硅烷基，甲氧基甲基，四氢吡喃基，苯甲基或乙酰基保护。
-氨基基团可以被例如乙酰基，三苯甲基，苯甲基，叔-丁氧基羰基，苄氧基羰基和苯二甲酰亚氨基基团或在肽化学知道的其它的基团保护：胺官能团可以特别被基团例如Boc或CH2-苯基保护和之后可以在下本领域技术人员所知的常规条件下释放。
具有如以上定义的式(I’)的产物可以经过的反应，如果希望或如有必要，可以例如如以下指明地进行。
皂化反应可以根据本领域技术人员所知的常规方法，例如在溶剂，例如甲醇或乙醇，二_烷或二甲氧基乙烷中，在氢氧化钠或氢氧化钾存在的条件下进行。
还原或氧化反应可以根据本领域技术人员所知的常规方法，例如在溶剂，例如乙醚或四氢呋喃中，在硼氢化钠或氢化铝锂存在的条件下，或例如在溶剂，例如丙酮或四氢呋喃中在高锰酸钾或氯铬酸吡啶_存在的条件下进行。
a)以上描述的产物的任选的烷基硫基可以，如果希望，在本领域技术人员所知的常规条件下，例如与过酸，例如过氧乙酸或间-氯过苯甲酸或与臭氧，高碘酸钠，在溶剂例如二氯甲烷或二_烷中在室温下转化成相应的亚砜或砜官能团。
亚砜官能团的获得可以通过等摩尔的包含烷基硫基的产物和试剂，例如特别是过酸的混合物促进。
砜官能团的获得可以通过包含烷基硫基的产物和过量试剂，例如特别是过酸的混合物促进。
b)以上描述的产物的任选的烷氧基例如特别是甲氧基可以，如希望，在本领域技术人员所知的常规条件下，例如通过在溶剂例如二氯甲烷中的三溴化硼，通过吡啶氢溴化物或氢氯化物或通过水中的氢溴酸或盐酸或在回流下的三氟乙酸转化成羟基官能团。
c)以上描述的产物的任选的醇官能团可以，如希望，通过在本领域技术人员所知的常规条件下通过氧化转化成醛或酮的官能团，例如为了获得醛，通过氧化锰的作用或为了获得酮通过高锰酸钾或氯铬酸吡啶_的作用转化成醛或酮官能团。
d)保护基团例如以上指明的的那些的去除可以在下本领域技术人员所知的常规条件下，特别是通过用酸，例如盐酸，苯磺酸或对-甲苯磺酸酸，蚁酸或三氟乙酸进行的酸水解或通过催化氢化进行。
苯二甲酰亚氨基基团可以特别用肼去除。
可以使用的一列各种保护基团可以例如在专利BF 2499 995中找到。
e)以上描述的产物可以，如希望，经过成盐反应，例如根据本领域技术人员所知的常规方法与无机酸或有机酸进行。
f)以上描述的产物的任选的旋光体可以根据本领域技术人员所知的常规方法通过外消旋体的拆分制备。
在以下所述的实施例的制备中给出了这种以上定义的反应的解释。
具有式(II)，(III)，(V)，(VIII)和(IX)的起始材料可是已知的，可以商购或可以根据本领域技术人员所知的常规方法，特别是由商用产品制备，例如通过使它们经过一个或多个本领域技术人员所知的反应，例如在a)到f)中以上描述的反应。
具有式(II)的产物，其因此是嘧啶衍生物，和具有式(III)的产物其因此是苯胺衍生物，可以是商用产品，例如二氯嘧啶，三氯嘧啶，4-氟苯胺，3，4-二氟苯胺，4-氟-3-氯苯胺，或苯胺。
具有式(III)的苯胺可以特别是商业上的苯胺，例如下面的三卤代苯胺：
-3，4，5-三氟苯胺
-2，3，4-三氟苯胺
-2-氯-4，6-二氟苯胺
-2，4，5-三氟苯胺
-3-氯-2，4-二氟苯胺
-2，4-二氯-5-氟苯胺。
可商购的是具有式(V)的苯胺。
具有式(VIII)的胺还可以商购，例如甲基-(1-甲基哌啶-4-基)胺。
在实施例1，4-8，11，12，14和18-20的阶段4中使用的具有式(VIII)的胺可商购。
非商业性的具有式(VIII)的胺的制备可以根据本领域技术人员所知的方法和特别是通过以下指明的在实验部分中三个步骤1，2和3进行。
可以指出，为了获得具有如以上定义的式(I)产物，其中R1，R2，R3，R4，R5和A具有以上指明的意思，和环(Y)是Y代表NR7并包含由1-3个碳构成的碳桥，作为起始材料，可使用二环胺，其可以由商业化合物，例如根据以下参考文献的托品酮，pseudo-pelletrivine获得：
Tetrahedron 2002，58，5669-5674
J.Org.Chem.1996，61，3849-3862
J.Med.Chem.1993，36，3703-3720
J.Chem.Soc.Perkin Transl 1991，1375-1381
J.Med.Chem.1994，37，2831-2840
例如，可以提及以下的化合物：
N，9-二甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-胺
N，6-二甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺
N，3-二甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-胺
N，3-二甲基-3-氮杂双环[3.3.1]壬-9-胺
作为非限制性例子，在实验部分给出了具有式(X)的醛或酮的例子。
本发明还涉及根据以下的方案1制备具有如以上定义的式(I)的产物的方法：
方案1
在这种方案1中，基团NR8-CH(RA)(RB)代表如以上定义的NR8R9的某些特定值，R8如以上定义和R9代表-CH(RA)(RB)，那就是说，如R9定义，任选被一个或多个选自卤原子取代的线性的或分支的烷基基团和基团羟基，烷氧基，NH2，NH烷基，N(烷基)2，烷硫基，苯基和饱和的或不饱和的杂环，苯基和杂环，它们本身任选如上指明地取代。
特别地，RA可以代表氢原子或CH3，和RB可以代表(CH2)n-A，A代表任选如以上定义的杂环或苯基和n代表0-5的整数。
以上方案1的合成方法的步骤可以根据本领域技术人员所知的常规方法和特别地对于实施例66-85的制备如以下所描述进行。
本发明还涉及根据以下的方案2制备具有如以上定义的式(I)的产物的方法：
方案2
在这种方案2中，对于具有式(I)的产物R1，R2，R3，R4，A和环(Y)具有以上指明的意思。
以上方案2的合成方法的步骤可以根据本领域技术人员所知的常规方法和特别地对于实施例152和156的制备如以下说明进行。
以下的实验部分给出了根据本发明具有式(I)的产物的非限制性制备实施例和在这些制备中使用的非限制性起始材料的例子。
本发明的主题最终是，作为新的工业产物，具有式(VII)和(IX)的某些化合物。
具有如以上定义的式(I)产物和它们与酸的加成盐具有有利的药理学的性质。
本发明的化合物因此可以以少于10μM的IC50抑制激酶，特别地IKK1和IKK2的活性。
本发明的化合物因此可以以少于10μM的IC50抑制NF-KB的激活，和细胞活素的产生。
本发明的化合物因此可以以少于10μM的IC50抑制大批肿瘤细胞的增殖。
具有式(I)化合物因此可以具有药物活性，特别地作为IKK1和IKK2抑制剂和可以用于预防或治疗这类疾病，其中IKK1或IKK2的抑制是有益的。例如预防或治疗疾病，例如炎性疾病或伴随炎性成分的疾病，例如炎性关节炎，包括类风湿性关节炎，脊椎炎骨关节炎，赖特尔综合征，牛皮癣关节炎，骨吸收疾病；多发性硬化，炎性内脏疾病，包括克罗恩氏病；哮喘，慢性肺阻塞，肺气肿，鼻炎，获得性肌无力，格雷夫斯病，移植物排斥，牛皮癣，皮炎，变应性紊乱，免疫系统疾病，恶病质，严重的急性呼吸性综合症，脓毒性休克，心功能不全，心肌梗死，动脉粥样硬化，再灌注损伤，爱滋病，癌症和以胰岛素抗性为特征的疾病，例如糖尿病，高血糖，血胰岛素增多，异常脂肪血症，肥胖，多囊卵巢疾病，高血压，心血管疾病，X综合征，自身免疫疾病，如特别地系统性狼疮，红斑狼疮，通过免疫系统不足诱导的肾小球肾炎，胰岛素-依赖自身免疫糖尿病，色素性视网膜炎，乙酰水杨酸-敏感的鼻窦炎。
作为细胞凋亡的调质具有根据本发明的式(I)的产物可以用于治疗各种的人类疾病，包括在细胞的凋亡中的畸变，例如癌症：例如特别地，但不限于，滤泡性淋巴瘤，伴随p53突变的癌，激素-依赖乳房肿瘤，前列腺和卵巢肿瘤，和癌症前期的损伤，例如家族性多发性腺癌，病毒感染(例如特别地，但不限于，通过疱疹病毒，痘病毒，埃-巴二氏病毒，辛德毕斯病毒和腺病毒引起的那些)，脊髓发育不良综合征，与心肌梗死相关的缺血性疾病，大脑充血，心律不齐，动脉粥样硬化，通过毒素或醇诱导的肝病，血液疾病，例如特别地，但不限于，慢性贫血和成形性贫血，肌骨胳系统的退行性疾病，例如特别地，但不限于，骨质疏松症，囊性纤维化，肾病和癌症。
因此根据本发明的化合物具有抗癌活性和具有在治疗其它的增殖疾病，例如牛皮癣，再狭窄，动脉粥样硬化，例如爱滋病方面，和在由血管平滑肌细胞增殖，血管生成和引起的疾病方面和在类风湿性关节炎，神经纤维瘤，动脉粥样硬化，肺纤维化，再狭窄伴随血管成形术或血管手术，肥厚性瘢痕的形成，血管生成和内毒素性休克方面的活性是显而易见的。
这些药物被发现它们在治疗方面，特别地在治疗或预防由细胞和特别地肿瘤细胞的增殖引起或恶化的疾病方面的应用。
作为肿瘤细胞增殖的抑制剂，这些化合物用于预防和治疗白血病，主要的和转移性的实性肿瘤，癌和癌症，特别地：乳腺癌，肺癌，小肠癌，结肠和直肠癌，呼吸道癌，口咽和下咽癌，食管癌，肝癌，胃癌，胆管癌，胆囊癌，胰腺癌，包括肾，尿路上皮和膀胱的泌尿道癌，女性生殖道癌，包括子宫，子宫颈和卵巢癌，绒毛膜癌和绒膜上皮癌；男性生殖道癌，包括前列腺癌，精囊腺和睾丸，生殖细胞肿瘤；内分泌腺癌，包括甲状腺，垂体腺和肾上腺癌；包括血管瘤，黑素瘤，肉瘤，包括卡波济氏肉瘤的皮肤癌；脑，神经，眼睛和梅宁肿瘤，包括星形细胞瘤，胶质瘤，成胶质细胞瘤，成视网膜细胞瘤，神经鞘瘤，成神经细胞瘤，许旺氏细胞瘤，脑膜瘤；造血恶性肿瘤；白血病，例如急性淋巴细胞性白血病，急性骨髓性白血病，慢性粒细胞性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，绿色白血病，浆细胞瘤，T或B细胞白血病，霍奇金或非霍奇金淋巴瘤骨髓瘤，各种恶性血液病。
本发明的主题特别是如下定义的组合。
根据本发明，具有式(I)的化合物可以与一个或多个抗癌的活性成分，特别地抗癌的化合物，例如烷基化剂，例如磺酸烷基酯(白消安)，氮烯唑胺，普鲁苄肼，氮芥类(氮芥，苯丙氨酸氮芥，苯丁酸氮芥)，环磷酰胺，异环磷酰胺；亚硝基脲，例如亚硝脲氮芥，环己亚硝脲，甲基环己亚硝脲，链脲霉素；抗肿瘤药生物碱，例如长春新碱，长春花碱；紫杉烷，例如紫杉醇或泰索帝；抗肿瘤药的代谢拮抗剂，例如放线菌素；插入剂，抗肿瘤药抗代谢物，叶酸的拮抗药，氨甲喋呤；嘌呤合成的抑制剂；嘌呤类似物，例如巯基嘌呤，6-硫代鸟嘌呤；嘧啶合成的抑制剂，芳香酶抑制剂，capecitabine，嘧啶类似物，例如氟尿嘧啶，耶西塔宾，阿糖胞苷和胞嘧啶阿拉伯糖苷；布喹那(brequinar)；拓扑异构体酶的抑制剂，例如喜树碱或鬼臼亚乙苷；抗癌激素的激动剂和拮抗剂，包括三苯氧胺；激酶抑制剂，imatinib；生长因子抑制剂；消炎药，例如戊聚糖聚硫酸酯；皮质甾类，强的松，地塞米松；antitopoisomerase，例如鬼臼亚乙苷，蒽环类药，包括亚德利亚霉素，争光霉素，丝裂霉素和methramycin；抗癌金属配合物，铂配合物，顺氯氨铂，卡铂，奥沙利铂；干扰素-α，三苯基硫代磷酰胺，六甲基蜜胺；抗血管生成剂；镇静剂；免疫治疗助剂；疫苗共同服用。
根据本发明，具有式(I)的化合物还可以和一种或多种其它的用于以上指明的病变之一的活性成分，例如抗呕剂，抗痛素，消炎药和抗恶病质药共同服用。
因此本发明的主题是，作为药物，如以上定义的具有式(I)的产物和所说的具有式(I)的产物和与药理学可接受的所说具有式(I)的产物的无机酸和有机酸的加成盐。
作为药物，本发明的主题特别是具有如在前面权利要求任何一项中定义的式(I)的产物，其命名如下：
-2-{4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰基氨基}-N-(四氢吡喃-4-基)-乙酰胺
-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-吡啶-2-基甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺
-N-(2-二甲基氨基乙基)-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺
-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-(2-羟基乙基)-N-(1-基甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺
-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-吡啶-3-基甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺
-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-哌啶-4-基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯磺酰胺盐酸盐
-N-(2-氨基乙基)-4-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]N-哌啶-4-基苯磺酰胺盐酸盐
和所说具有式(I)的产物的与药理学可接受的无机酸和有机酸的加成盐。
作为药物，本发明的主题特别是具有以上定义的式(I)的产物，其命名如下：
-2-{4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰基氨基}-N-(四氢吡喃-4-基)乙酰胺
-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-吡啶-2-基甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺
-N-(2-二甲基氨基乙基)-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺
-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-(2-羟基乙基)-N-(1-基甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺
-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-吡啶-3-基甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺
和所说具有式(I)的产物的与药理学可接受的无机酸和有机酸的加成盐。
本发明的主题还是包含作为活性成分的至少一种具有如以上定义的式(I)的产物或该产物的药理学可接受的盐或该产物的药物前体和药理学可接受的载体的药物组合物。
本发明的主题特别是具有如以上定义的式(I)的产物或该产物的药理学可接受的盐在制备通过抑制蛋白激酶IKK的活性治疗或预防疾病的药物中的应用。
因此本发明的主题是应用，如以上定义，其中蛋白激酶在哺乳动物中。
因此本发明的主题是具有如以上定义的式(I)的产物在制备用于治疗或预防选自以上指明疾病的疾病的药物中的应用。
本发明的主题特别是具有如以上定义的式(I)的产物在制备用于治疗或预防选自以下疾病的疾病的药物中的应用：炎症，糖尿病和癌症。
本发明的主题特别是具有如以上定义的式(I)的产物在制备用于治疗或预防炎症的药物中的应用。
本发明的主题特别是具有如以上定义的式(I)的产物在制备用于治疗或预防糖尿病的药物中的应用。
本发明的主题特别是具有如以上定义的式(I)的产物在制备用于治疗或预防癌症的药物中的应用。
本发明的主题特别是具有如以上定义的式(I)的产物对于治疗固体或液体肿瘤的应用。
本发明的主题特别是具有如以上定义的式(I)的产物对于治疗耐细胞毒素药剂的癌症的应用。
本发明的主题特别是如以上定义的具有式(I)的产物在制备用于癌症化疗的药物中的应用。
本发明的主题特别是具有如以上定义的式(I)的产物在制备单独或组合或以如以上定义的组合的形式用于癌症化疗的药物中的应用。
本发明的主题特别是具有如以上定义的式(I)的产物作为IKK抑制剂的应用。
本发明最特别涉及具有如以上定义的式(I)的产物，其构成本发明的实施例1-169。
以下的实施例解释了本发明然而未限制本发明。
以下的4个表I，II，II和IV的产物还形成了本发明的一部分并且可以根据本发明描述的方法和如合适，通过本领域技术人员所知的方法制备。
以下的实施例解释了本发明然而未限制本发明。
实验部分：
在本本发明的制备实施例的阶段4使用的非商业性的胺可以根据以下所述的步骤1，2和3制备。
步骤1：
-在实施例3的阶段4使用的胺的制备：(1-苄基哌啶-4-基)甲胺盐酸盐：
5g 1-苄基哌啶-4-酮溶解于60ml四氢呋喃。添加13.3ml 2M在四氢呋喃中的甲胺溶液，随后添加5.6g三乙酰氧基硼氢化钠。反应介质在室温下过夜。向反应介质中添加10ml甲醇，之后介质在70℃下加热1h30min。浓缩至干燥并且在氢氧化钠溶液中吸收后，介质用二氯甲烷提取并且含氯相通过Na2SO4干燥。获得6g产物，该产物溶解于100ml二氯甲烷。向该二氯甲烷溶液中添加3.5g导致二氧化碳释放的Boc2O。浓缩至干燥后，为了生产4.9g(1-苄基哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯在硅胶柱上色谱分离粗反应产物。1.22g(1-苄基哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯在40ml 2N氯化氢乙醚中保持搅拌。一夜后，为了获得0.9g以氢氯化物形式的期望产物过滤反应介质。
-在实施例15的阶段4使用的胺的制备：(1-苄基氮杂环庚烷-4-基)甲胺盐酸盐：
从2g苄基氮杂环庚烷-4-酮和12.9ml 2M甲胺的THF溶液开始如在步骤1进行本步骤。因此获得1.9g期望产物。
-在实施例21的阶段4使用的胺的制备：甲基-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)胺盐酸盐(外消旋物)：
从2g 1-甲基氮杂环庚烷-4-酮和1.8ml 2M甲胺的THF溶液开始如在步骤1进行本步骤。因此获得1.15g期望产物。
步骤2：
-在实施例9的阶段4使用的胺的制备：甲基-(1-吡啶-2-基甲基哌啶-4-基)胺盐酸盐：
500mg吡啶-2-羧醛(carbaldehyde)溶解于10ml四氢呋喃。添加1g甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔-丁基酯，随后添加1g三乙酰氧基硼氢化钠。反应介质在室温下搅拌过夜。向反应介质中添加10ml甲醇，之后该介质在70℃下加热1h 30min。浓缩至干燥并且在氢氧化钠溶液中吸收后，介质用二氯甲烷提取并且含氯相通过Na2SO4干燥。获得1g甲基(1-吡啶-2-基甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯，其溶解于40ml氯化氢乙醚溶液过夜。为了获得900mg以氢氯化物形式的期望产物过滤反应介质。
-在实施例10的阶段4使用的胺的制备：(乙基哌啶-4-基)甲胺盐酸盐：
如步骤2中的实施例1从1g甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔-丁基酯和210mg乙醛开始进行该步骤。因此获得680mg期望产物。
-在实施例22的阶段4使用的胺的制备：甲基-(1-吡啶-3-基甲基哌啶-4-基))胺盐酸盐：
如步骤2中的实施例1从1g甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔-丁基酯和500mg吡啶-3-羧醛开始进行该步骤。因此获得880mg期望产物。
-在实施例24的阶段4使用的胺的制备：甲基-(1-吡啶-4-基甲基哌啶-4-基))胺盐酸盐：
如步骤2中的实施例1从1g甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔-丁基酯和500mg吡啶-4-羧醛开始进行该步骤。因此获得850mg期望产物。
-在实施例23的阶段4使用的胺的制备：甲基-(1-噻唑-2-基甲基哌啶-4-基))胺盐酸盐：
如步骤2中的实施例1从1g甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔-丁基酯和532mg噻唑-2-羧醛开始进行该步骤。因此获得940mg期望产物。
-在实施例16的阶段4使用的胺的制备：甲基-(1-噻吩-3-基甲基哌啶-4-基))胺盐酸盐：
如步骤2中的实施例1从1g甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔-丁基酯和527mg噻吩-3-羧醛开始进行该步骤。因此获得820mg期望产物。
-在实施例13的阶段4使用的胺的制备：甲基-(1-噻吩-2-基甲基哌啶-4-基)胺盐酸盐：
如步骤2中的实施例1从1g甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔-丁基酯和527mg噻吩-2-羧醛开始进行该步骤。因此获得760mg期望产物。
-在实施例26的阶段4使用的胺的制备：甲基-(1-吡嗪-2-基甲基哌啶-4-基)胺盐酸盐：
如步骤2中的实施例1从1g甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔-丁基酯和508mg吡嗪-2-羧醛开始进行该步骤。因此获得795mg期望产物。
-在实施例27的阶段4使用的胺的制备：(1-呋喃-2-基甲基哌啶-4-基)甲胺盐酸盐：
如步骤2中的实施例1从1g甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔-丁基酯和452mg呋喃-2-羧醛开始进行该步骤。因此获得760mg期望产物。
-在实施例28的阶段4使用的胺的制备：[1-(3H-咪唑-4-基甲基)哌啶-4-基]-甲胺盐酸盐：
如步骤2中的实施例1从1g甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔-丁基酯和452mg 3H-咪唑-4-羧醛开始进行该步骤。因此获得780mg期望产物。
步骤3
-在实施例25的阶段4使用的胺的制备：2-氨基-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺盐酸盐：
向包含3.54g氯-3，5-二甲氧基三嗪和20ml二氯甲烷中的3.58g叔-丁氧基羰基氨基乙酸的溶液中滴加2.25ml N-甲基吗啉，同时维持反应温度-5-0℃。搅拌维持4小时并观察到完全消耗掉氯-3，5-二甲氧基三嗪。添加包含2.9ml甲基-(1-甲基哌啶-4-基)胺和10ml二氯甲烷中2.25ml N-甲基吗啉混合物，同时维持反应温度-5-0℃。在0℃下反应介质搅拌2小时并在室温下过夜。蒸发掉溶剂并且残余物在70ml乙酸乙酯中吸收。悬浮液依次用H2O(30ml)，30ml 10％棕檬酸溶液，H2O(30ml)，30ml饱和的NaHCO3溶液和H2O(30ml)洗涤。通过MgSO2干燥和在硅胶柱(洗脱液10％在二氯甲烷中甲醇)色谱分离后，获得4g产物，其在100ml乙醚/HCl中保持搅拌。一夜后，为了获得2.5g期望产物过滤反应介质。
-在实施例2的阶段4使用的胺的制备：2-氨基-N-(四氢吡喃-4-基)乙酰胺盐酸盐：
如步骤2中的实施例1从1g叔-丁氧基羰基氨基乙酸和578mg四氢吡喃-4-基胺开始进行该步骤。因此获得700g期望产物。
实施例1：4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-苯磺酰胺
阶段1：(2-氯嘧啶-4-基)-(4-氟苯基)胺
向包含200ml正丁醇中的15g二氯嘧啶的混合物中在搅拌下添加10ml 4-氟苯胺，之后添加18ml二异丙基乙胺。在回流下加热反应混合物2小时，伴随搅拌。冷却反应介质并浓缩至干燥。向残余物中添加K2CO3溶液并且该介质用乙酸乙酯提取3次，用饱和的NaCl溶液洗涤并通过Na2SO4干燥，粗反应产物通过在硅胶柱上色谱分离(CH2CL2，之后在30％CH2Cl2中的乙酸乙酯)提纯。在浓缩期间，11g期望化合物结晶。
(MH+＝224)，m.p.＝172-174℃
阶段2：N-4-(4-氟苯基)-N-2-苯基嘧啶-2，4-二胺
在140℃下在回流下在4.3ml苯胺存在的条件下加热10.5g(2-氯嘧啶-4-基)-(4-氟苯基)胺在300ml正丁醇中的溶液过夜。冷却反应介质。过滤获得的悬浮液。在乙酸乙酯中吸收该结晶并且用1 0％K2CO3溶液，之后用饱和的NaCl溶液洗涤。通过Na2SO4干燥后，在真空下浓缩有机相。通过在硅胶柱(10％四氢呋喃，5％甲醇，85％CH2CL2)上色谱分离提纯反应产物。在浓缩期间结晶期望的N-4-(4-氟苯基-N-2-苯基嘧啶-2，4-二胺并且通过过滤获得10.5g产物。MH+＝281，m.p.＝161℃
阶段3：4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐
在氮流下向包含0℃下的氯磺酸的三颈烧瓶中以小部分添加7.5gN-4-(4-氟苯基)-N-2-苯基嘧啶-2，4-二胺同时维持大约0℃的温度。反应介质在室温下放置18h。混合物(小心地)滴到冰上。过滤获得的沉淀物并且用蒸馏水洗涤。在1l乙酸乙酯中溶解固体后，通过Na2SO4干燥并且在真空下浓缩后，获得稍白的油。在200ml乙醚中分散后沉淀该油。通过过滤该乙醚悬浮液获得10.5g 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐。MH+＝360，m.p.不充分地定义。
1)Bioorg.Med.Chem.2003，13，2961-2966
阶段4：4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-甲基
哌啶-4-基)-苯磺酰胺
向400mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐在30ml二氯甲烷的溶液中添加0.16ml甲基-(1-甲基哌啶-4-基)胺(商品)，随后添加0.7ml二异丙基乙胺。反应混合物在室温下保持搅拌18小时。反应介质浓缩至干燥并且在10％K2CO3溶液中吸收。用乙酸乙酯提取后，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，之后通过Na2SO4干燥。粗反应产物通过在硅胶柱(CH2CL2，随后10％在CH2Cl2中甲醇)上色谱分离提纯；
获得210mg期望化合物。
MH+＝471.2；熔点：205-210℃(异丙基醚-二氯甲烷)
1H(200 MHz(CD3)2SO d6，ppm)：1.20(d，2H)；1.58(m，2H)；1.90(t，2H)；2.11(s，3H)；2.65(s，3H)；2.73(d，2H)；3.60(m，1H)；6.28(d，1H)；7.17(t，2H)；7.56-7.84(未分辨的复合体，4H)；7.94(d，2H)；8.07(d，1H)；9.48(宽s，1H)；9.67(宽s，1 H).
遵循如实施例1使用在阶段4合适的具有式(VIII)的胺的相同方法进行以下实施例2-28的产物的制备，该胺选自如在以下实验部分中实施例指明的商业的或合成的胺。此外，根据期望产物的R2，R3，R4和R5的值，在阶段1中使用具有式(II)和(II)的合适的起始材料。因此：
-对于实施例1-19和21-28，对此R5代表氢，使用如实施例1相同的具有式(II)的起始物料。
-对于具有实施例20的产物，对此R5代表氯原子，使用另一具有式(II)的起始物料，其在6-位置携带合适的取代基，这里是氯原子。
-对于实施例1-10和13-28的产物，对此R2，R3，R4代表H，H，F，，使用如实施例1相同的具有式(III)的起始物料。
-对于实施例11和12的产物，使用具有式(III)的起始材料，对此R2，R3，R4具有合适的意思，这里R2，R3，R4代表H，F，Cl。
其次，阶段1后，为了获得期望产物，对于所有的实施例2-28，如在实施例1的阶段2和3中进行该步骤，并且最后通过在阶段3中获得的产物与合适的具有式(VIII)的胺反应如在实施例1的阶段4中进行该步骤。
实施例2：2-{4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰基氨基}-N-(四氢吡喃-4-基)-乙酰胺
如在实施例1的阶段4中从400mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐开始进行该步骤，其与204mg 2-氨基-N-甲基-N-(四氢吡喃-4-基)乙酰胺盐酸盐反应。
因此获得260mg期望产物。
MH+＝501；熔点＝253-254℃(异丙基醚-二氯甲烷)
1H(200 MHz(CD3)2SO d6，ppm)：1.28(m，2H)；1.56(d，2H)；3.25(m，2H)；3.38(s，2H)；3.47-3.83(未分辨的复合体，3H)；6.27(d，1H)；7.18(t，2H)；7.52-7.82(未分辨的复合体，6H)；7.90(d，2H)；8.06(d，1H)；9.49(宽s，1H)；9.63(宽s，1H).
实施例3：N-(1-苄基哌啶-4-基)-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基苯磺酰胺
如在实施例1的阶段4中从400mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐开始进行该步骤，其与252mg(1-苄基哌啶-4-基)甲胺盐酸盐反应。
因此获得259mg期望产物。
MH+＝547；熔点＝186-190℃(异丙基醚-二氯甲烷)
1H(200MHz(CD3)2SO d6，ppm)：1.23(d，2H)；1.57(m，2H)；1.94(t，2H)；2.66(s，3H)；2.76(d，2H)；3.40(s，2H)；3.62(m，1H)；6.29(d，1H)；7.07-7.38(未分辨的复合体，7H)；7.56-7.85(未分辨的复合体，7H)；7.56-7.85(未分辨的复合体，4H)；7.94(d，2H)；8.08(d，1H)；9.48(宽s，1H)；9.67(宽s，1H)
实施例4：N-(1-苄基吡咯烷-3-S-基)-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基苯磺酰胺
如在实施例1的阶段4中从400mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐开始进行该步骤，其与200mg(1-苄基吡咯烷-3-S-基)甲胺(商品)反应。
因此获得298mg期望产物。
MH+＝533；熔点＝154-155℃(异丙基醚-二氯甲烷)；αD＝-21.4(C＝0.116，甲醇)
1H(200MHz(CD3)2SO d6，ppm)：1.44(m，1H)；1.76(m，1H)；1.93-2.35(未分辨的复合体，6H)；2.56(m，1H)；2.66(s，3H)；4.46(m，1H)；6.30(d，1H)；7.19(d，2H)；7.55-7.80(未分辨的复合体，4H)；7.97(d，2H)；8.10(d，1H)；9.49(宽s，1H)；9.69(宽s，1H).
实施例5：4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺
如在实施例1的阶段4中从400mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐开始进行该步骤，其与120g外消旋甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)胺(商品)反应。
因此获得215mg期望产物。
MH+＝457；熔点＝177-181℃(异丙基醚-二氯甲烷)
1H(200MHz(CD3)2SO d6，ppm)：1.44(m，1H)；1.76(m，1H)；1.93-2.35(未分辨的复合体，6H)；2.56(m，1H)；2.66(s，3H)；4.46(m，1H)；6.30(d，1H)；7.19(t，2H)；7.55-7.80(未分辨的复合体，4H)；7.97(d，2H)；8.10(d，1H)；9.49(宽s，1H)；9.69(宽s，1H).
实施例6：N-(1，1-二氧代四氢-1□6-噻吩-3-基)-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基苯磺酰胺
如在实施例1的阶段4中从400mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐开始进行该步骤，其与158mg外消旋1，1-二氧代四氢-1□6-噻吩-3-基)甲胺(商品)反应。
因此获得200mg期望产物。
MH+＝492；熔点＝236-240℃(异丙基醚-二氯甲烷)
1H(200MHz(CD3)2SO d6，ppm)：2.06(m，2H)；2.69(s，3H)；2.78-3.25(未分辨的复合体，4H)；4.78(m，1H)；6.30(d，1H)；7.19(t，2H)；7.60-7.80(未分辨的复合体，4H)；8.10(d，1H)；9.51(宽s，1H)；9.74(宽s，1H).
实施例7：N-(1-苄基吡咯烷-3-R-基)-4-[4-(4-氟苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-N-甲基苯磺酰胺
如在实施例1的阶段4中从400mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐开始进行该步骤，其与200mg(1-苄基吡咯烷-3-R-基)-N-甲胺(商品)反应。
因此获得318mg期望产物。
MH+＝533；熔点＝154-155℃(异丙基醚-二氯甲烷)；αD＝+24(C＝0.1，甲醇)
1H(200MHz(CD3)2SO d6，ppm)：1.45(m，1H)；1.83(m，1H)；2.10(q，1H)；2.18-2.34(未分辨的复合体，2H)；2.60(m，1H)；2.68(s，3H)；3.43(AB，2H)；4.45(m，1H)；6.28(d，1H)；7.10-7.33(未分辨的复合体，7H)；7.60(d，2H)；7.65-7.78(未分辨的复合体，2H)；7.94(d，2H)；8.10(d，1H)；9.49(宽s，1H)；9.67(宽s，1H).
实施例8：4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-哌啶-4-基-苯磺酰胺
阶段1：中间体4-({4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯
基磺酰基}甲基氨基)哌啶-1-羧酸叔-丁基酯的制备
首先进行中间体4-({4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苄基磺酰基}甲基氨基)哌啶-1-羧酸叔-丁基酯的制备。
如在实施例1的阶段4中从800mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐开始进行该步骤，其与485mg甲基氨基哌啶-1-羧酸叔-丁基酯反应。
因此获得390mg期望产物。
MH+＝557；熔点＝174-176℃(异丙基醚-二氯甲烷)
1H(200MHz(CD3)2SO d6，ppm)：1.14-1.61(未分辨的复合体，13H)；2.61(s，3H)；2.70(m，2H)；3.70-4.07(未分辨的复合体，3H)；6.27(d，1H)；7.16(t，2H)；7.57-7.79(未分辨的复合体，4H)；7.94(d，2H)；8.06(d，1H)；9.46(bs，1H)；9.66(bs，1H)
阶段2：4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-哌啶-4-基
-苯磺酰胺盐酸盐
300mg4-({4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基磺酰基}甲基氨基)哌啶-1-羧酸叔-丁基酯在40ml 2N氯化氢乙醚中保持搅拌。一夜后，为了获得220mg期望产物(成品实施例8)过滤反应介质。
MH+＝457；熔点＝205-210℃(异丙基醚-二氯甲烷)
1H(200MHz(DMSO)d6，ppm)：1.41(d，2H)；1.85(m，2H)；2.66(s，3H)；2.94(m，2H)；3.22(d，2H)；4.09(m，1H)；6.55(d，1H)；7.25(t，2H)；7.63(m，2H)；7.77(s，4H)；8.09(d，1H)；8.53-9.08(未分辨的复合体，2H)；11.05(宽s，1 H)；11.11(宽s，1H).
实施例8的产物可以通过还原胺化反应作为实施例3，9，10，13，15，16，22，23，24，26，27，28所有终产物的中间体，其使用如步骤2相同步骤。
实施例9：4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-吡啶-2-基甲基哌啶-4-基)-苯磺酰胺
如在实施例1的阶段4中从400mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐开始进行该步骤，其与254mg甲基-(1-吡啶-2-基甲基哌啶-4-基)胺盐酸盐反应。
因此获得205mg期望产物。
MH+＝548；熔点＝202-204℃(异丙基醚-二氯甲烷)
1H(200MHz(CD3)2SO d6，ppm)：1.22(d，2H)；1.60(m，2H)；2.03(t，2H)；2.65(s，3H)；2.78(d，2H)；3.52(s，2H)；3.63(m，1H)；6.27(d，1H)；7.06-7.29(未分辨的复合体，3H)；7.53(d，1H)；7.63-7.80(未分辨的复合体，5H)；7.93(d，2H)；8.06(d，1H)；8.44(d，1H)；9.47(宽s，1H)；9.66(宽s，1H).
实施例10：N-(1-乙基哌啶-4-基)-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基苯磺酰胺
如在实施例1的阶段4中从400mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐开始进行该步骤，其与174mg(1-乙基哌啶-4-基)甲胺盐酸盐反应。
因此获得205mg期望产物。
MH+＝485；熔点＝162-163℃(异丙基醚-二氯甲烷)
1H(200 MHz(CD3)2SO d6，ppm)：0.90(t，3H)；1.21(d，2H)；1.54(m，2H)；2.24(q，2H)；2.64(s，3H)；2.81(d，2H)；3.60(m，1H)；6.27(d，1H)；7.16(t，2H)；7.53-7.78(未分辨的复合体，4H)；7.93(d，2H)；8.07(d，1H)；9.48(宽s，1H)；9.66(宽s，1H).
实施例11：4-[4-(3，4-二氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-苯磺酰胺
阶段1：4-氯-N-(3，4-二氟苯基)嘧啶-2-胺
根据如实施例1相同的方法从9.21g二氯嘧啶与8g 3，4-二氟苯胺的反应开始进行该化合物的制备：获得10.3g期望产物。
阶段2：N2-(3，4-二氟苯基)-N4-苯基嘧啶-2，4-二胺＜
根据如实施例1相同的方法从在以上阶段1中获得的7g(2-氯嘧啶-4-基)(3，4-二氟苯基)胺与2.72g苯胺的反应开始进行该化合物的制备：
因此获得8g期望产物。
阶段3：4-[4-(3，4-二氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐
根据如实施例1相同的方法从在以上阶段中获得的8g N*4*-(3，4-二氟苯基)-N*2*-苯基嘧啶-2，4-二胺与氯磺酸的反应开始进行该化合物的制备：
因此获得9g期望产物。
阶段4：4-[4-(3，4-二氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-苯磺酰胺
如在实施例1的阶段4中从400mg 4-[4-(3，4-二氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐开始进行该步骤，其与0.17ml甲基-(1-甲基哌啶-4-基)胺(商品)反应。
因此获得110mg期望产物。
MH+＝489；熔点＝181-183℃(异丙基醚-二氯甲烷)
1H(200MHz(CD3)2SO d6，ppm)：1.22(m，2H)；1.60(m，2H)；1.98(m，2H)；2.14(s，3H)；2.64(s，3H)；2.76(d，2H)；3.62(m，1H)；6.31(d，1H)；7.17-7.49(未分辨的复合体，2H)；7.65(d，2H)；7.94(d，2H)；8.01-8.24(未分辨的复合体，2H)；9.70(宽s，1H)；9.77(宽s，1H).
实施例12：4-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-苯磺酰胺
阶段1：4-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)嘧啶-2-胺
根据如实施例1相同的方法从10g二氯嘧啶与9.75g 3-氯-4-氟苯胺的反应开始进行该化合物的制备：
因此获得11.3g期望产物。
阶段2：N2-(3-氯-4-氟苯基)-N4-苯基嘧啶-2，4-二胺
根据如实施例1相同的方法从在以上阶段中获得的10g(2-氯嘧啶-4-基)-(3-氯-4-氟苯基)胺与3.61g苯胺的反应开始进行该化合物的制备：
因此获得13g期望产物。
阶段3：4-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐
根据如实施例1相同的方法从在以上阶段中获得的6g N*4*-(3-氯-4-氟苯基)-N*2*-苯基嘧啶-2，4-二胺与氯磺酸的反应开始进行该化合物的制备：
因此获得7g期望产物。
阶段4：4-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-苯磺酰胺
如在实施例1的阶段4中从400mg 4-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]盐苯磺酰氯盐酸盐开始进行该方法，其与17ml甲基(1-甲基哌啶-4-基)胺(商品)反应。
因此获得250mg期望产物。
MH+＝506；熔点＝183-186℃(异丙基醚-二氯甲烷)
1H(200MHz(CD3)2SO d6，ppm)：1.20(d，2H)；1.57(m，2H)；1.88(t，2H)；2.10(s，3H)；2.57-2.82(未分辨的复合体，5H)；3.56(m，1H)；6.30(d，1H)；7.37(t，1H)；7.51(m，1H)；7.64(d，2H)；7.92(d，2H)；8.04(dd，1H)；8.13(d，1H)；9.66(宽s，1H)；9.78(宽s，1H).
实施例13：4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-噻吩-2-基甲基哌啶-4-基)-苯磺酰胺
如在实施例1的阶段4中从400mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐开始进行该步骤，其与261mg甲基(1-噻吩-2-基甲基哌啶-4-基)胺盐酸盐反应。
因此获得261mg期望产物。
MH+＝553；熔点＝175-176℃(异丙基醚-二氯甲烷)
1H(200MHz(CD3)2SO d6，ppm)：1.26(d，2H)；1.56(m，2H)；1.96(t，2H)；2.65(s，3H)；2.81(d，2H)；3.48-3.77(未分辨的复合体，3H)；6.23(d，1H)；6.84-6.99(未分辨的复合体，2H)；7.16(t，2H)；7.38(dd，1H)；7.54-7.78(未分辨的复合体，4H)；7.92(d，2H)；8.06(d，1H)；9.48(宽s，1H)；9.66(宽s，1H).
实施例14：N-环丙基-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)-苯磺酰胺
如在实施例1的阶段4中从400mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐开始进行该步骤，其与162mg环丙基-(1-甲基哌啶-4-基)胺(商品)反应。
因此获得181mg期望产物。
MH+＝497；熔点＝218℃(异丙基醚-二氯甲烷)
1H(200MHz(CD3)2SO d6，ppm)：0.62-0.92(未分辨的复合体，4H)；1.33(m，2H)；1.62-2.01(未分辨的复合体，5H)；2.09(s，3H)；2.72(d，2H)；3.62(m，1H)；6.28(d，1H)；7.16(t，2H)；7.57-7.78(未分辨的复合体，4H)；7.95(d，2H)；8.07(d，2H)；9.48(宽s，1H)；9.69(宽s，1H).
实施例15：N-(1-苄基吡咯烷-3-基]-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-乙基苯磺酰胺
如在实施例1的阶段4中从400mg[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐开始进行该步骤，其与205mg外消旋(1-苄基吡咯烷-3-基)乙胺(商品)反应。
因此获得152mg期望产物。
MH+＝547；熔点＝125-127℃(异丙基醚-二氯甲烷)
1H(200MHz(CD3)2SO d6，ppm)：1.13(t，3H)；1.37(m，1H)；1.86(m，1H)；2.05(m，1H)；2.24(d，2H)；2.59(m，1H)；3.13(q，2H)；3.33(AB，2H)；4.33(m，1H)；6.24(d，1H)；7.03-7.30(未分辨的复合体，7H)；7.51-7.74(未分辨的复合体，4H)；7.86(d，2H).
实施例16：4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-噻吩-3-基甲基哌啶-4-基)-苯磺酰胺
如在实施例1的阶段4中从400mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-3-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐开始进行该步骤，其与261mg甲基-(1-噻吩-3-基甲基哌啶-4-基)胺盐酸盐反应。
因此获得225mg期望产物。
MH+＝553；熔点＝173-174℃(异丙基醚-二氯甲烷)
1H(200 MHz(CD3)2SO d6，ppm)：1.2 1(d，2H)；1.56(q，2H)；1.90(t，2H)；2.64(s，3H)；2.77(d，2H)；3.41(s，2H)；3.60(m，1H)；6.26(d，1H)；6.98(d，1H)；7.06-7.31(未分辨的复合体，3H)；7.43(m，1H)；7.54-7.80(未分辨的复合体，4H)；7.93(d，2H)；8.07(d，1H)；9.48(宽s，1H)；9.66(宽s，1H).
实施例17：N-(1-苄基氮杂环庚烷-4-基]-4-[4-(4-氟苯基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基氨基]-N-甲基苯磺酰胺
如在实施例1的阶段4中从400mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐开始进行该步骤，其与268mg外消旋(1-苄基氮杂环庚烷-4-基)甲胺盐酸盐反应。
因此获得150mg期望产物。
MH+＝561；熔点＝147-148℃(异丙基醚-二氯甲烷)
1H(200MHz(CD3)2SO d6，ppm)：1.25-1.75(未分辨的复合体，9H)；2.32-2.59(未分辨的复合体，4H)；2.64(s，3H)；3.54(s，2H)；3.98(m，1H)；6.29(d，1H)；7.09-7.38(未分辨的复合体，7H)；7.62(d，2H)；7.71(m，2H)；7.95(d，2H)；8.09(d，2H)；9.49(宽s，1H)；9.66(宽s，1H).
实施例18：N-(2-二甲基氨基乙基)-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)-苯磺酰胺
如在实施例1的阶段4中从400mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐开始进行该步骤，其与255mg N，N-二甲基-N′-(1-甲基哌啶-4-基)乙烷-1，2-二胺盐酸盐(商品)反应。
因此获得155mg期望产物。
MH+＝528；熔点＝135-137℃(异丙基醚-二氯甲烷)
1H(200MHz(CD3)2SO d6，ppm)：1.31(d，2H)；1.57(m，2H)；1.83(t，2H)；2.08(s，3H)；2.15(s，6H)；2.39(t，2H)；2.71(d，2H)；3.13(t，2H)；4.48(m，1H)；6.28(d，1H)；7.16(t，2H)；7.55-7.78(未分辨的复合体，4H)；7.92(d，2H)；8.07(d，1H)；9.48(宽s，1H)；9.66(宽s，1H).
实施例19：4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-(2-羟基乙基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-苯磺酰胺
如在实施例1的阶段4中从400mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐开始进行该步骤，其与230mg 2-(1-甲基哌啶-4-基氨基)乙醇盐酸盐反应。
因此获得40mg期望产物。
MH+＝501；熔点＝125-135℃(异丙基醚-二氯甲烷)
1H(200 MHz(CD3)2SO d6，ppm)：1.29(m，2H)；1.57(m，2H)；1.85(t，2H)；2.09(s，3H)；2.71(d，2H)；3.09(t，2H)；3.47(d，3H)；4.73(t，1H)；6.27(d，1H)；7.16(t，1H)；7.56-7.78(未分辨的复合体，4H)；7.92(d，2H)；8.06(d，1H)；9.48(宽s，1H)；9.66(宽s，1H).
实施例20：4-[4-氯-6-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-苯磺酰胺
阶段1：(2，6-二氯嘧啶-4-基)-(4-氟苯基)胺
根据如实施例1相同的方法从12g三氯嘧啶与7.38g 4-氟苯胺的反应开始进行该化合物的制备：
因此获得8.7g期望产物。
阶段2：6-氯-N*4*(4-氟苯基)-N*4*-甲基-N*2*-苯基嘧啶-2，4-二胺
根据如实施例1相同的方法从在以上阶段中获得的4g(2，6-二氯嘧啶-4-基)-(4-氟苯基)胺与1.44g苯胺的反应开始进行该化合物的制备：
因此获得2.5g期望产物。
阶段3：4-[4-氯-6-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐
根据如实施例1相同的方法从在以上阶段中获得的2g 6-氯-N*4*-(4-氟苯基)-N*4*-甲基-N*2*-苯基嘧啶-2，4-二胺与氯磺酸的反应开始进行该化合物的制备：因此获得2g期望产物。
阶段4：4-[4-氯-6-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-
甲基哌啶-4-基)-苯磺酰胺
如在实施例1的阶段4中从400mg 4-[4-氯-6-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐开始进行该步骤，其与0.17ml甲基-(1-甲基哌啶-4-基)胺(商品)反应。
因此获得300mg期望产物。
MH+＝506；熔点＝140-142℃(异丙基醚-二氯甲烷)
1H(200MHz(CD3)2SO d6，ppm)：1.19(m，2H)；1.57(m，2H)；1.86(t，2H)；2.08(s，3H)；2.57-2.83(未分辨的复合体，5H)；3.60(m，1H)；6.26(s，1H)；7.20(t，2H)；7.48-7.70(未分辨的复合体，4H)；7.84(d，2H)；9.71(宽s，1H)；10.05(宽s，1H).
实施例21：4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)-苯磺酰胺
如在实施例1的阶段4中从400mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐开始进行该步骤，其与185mg甲基-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)胺(商品)反应。
1H(200MHz(CD3)2SO d6，ppm)：0.90(t，3H)；1.21(d，2H)；1.54(m，2H)；2.24(q，2H)；2.64(s，3H)；2.81(d，2H)；3.60(m，1H)；6.27(d，1H)；7.16(t，2H)；7.53-7.78(未分辨的复合体，4H)；7.93(d，2H)；8.07(d，1H)；9.48(宽s，1H)；9.66(宽s，1H).
因此获得214mg期望产物。
MH+＝485；熔点＝122-124℃(异丙基醚-二氯甲烷)
实施例22：4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-吡啶-3-基甲基哌啶-4-基)-苯磺酰胺
如在实施例1的阶段4中从400mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-3-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐开始进行该步骤，其与254mg甲基-(1-吡啶-3-基甲基哌啶-4-基)胺盐酸盐反应。
因此获得155mg期望产物。
MH+＝548；熔点＝215.8℃(异丙基醚-二氯甲烷)
1H(200 MHz(CD3)2SO d6，ppm)：1.11-2.36(未分辨的复合体，4H)；2.63(s，3H)；2.82-4.60(未分辨的复合体，7H)；6.30(d，1H)；7.17(t，2H)；7.28-7.83(未分辨的复合体，5H)；7.96(d，2H)；8.07(d，1H)；8.36-9.24(未分辨的复合体，2H)；9.59(s，1H)；9.71(s，1H).
实施例23：4-[4-(4-氟苯基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-噻唑-2-基甲基-哌啶-4-基)-苯磺酰胺
如在实施例1的阶段4中从400mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-3-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐开始进行该步骤，其与260mg甲基-(1-噻唑-2-基甲基哌啶-4-基)胺盐酸盐反应。
因此获得165mg期望产物。
MH+＝554；熔点＝220℃(异丙基醚-二氯甲烷)
1H(200MHz(CD3)2SO d6，ppm)：1.2(d，2H)；1.60(q，2H)；2.14(t，2H)；2.67(s，3H)；2.86(d，2H)；3.66(m，1H)；3.78(s，2H)；6.28(d，1H)；7.18(t，2H)；7.75-7.77(未分辨的复合体，6H)；7.95(d，2H)；8.08(d，1H)；9.48(宽s，1H)；9.67(宽s，1H).
实施例24：4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-吡啶基-4-基甲基哌啶-4-基)-苯磺酰胺
如在实施例1的阶段4中从400mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐开始进行该步骤，其与254mg甲基-(1-吡啶基-4-基甲基哌啶-4-基)胺盐酸盐反应。
因此获得205mg期望产物。
MH+＝548；熔点＝205.3℃(异丙基醚-二氯甲烷)
1H(200MHz(CD3)2SO d6，ppm)：1.52(d，2H)；1.99(m，2H)；2.68(s，3H)；3.19(m，2H)；3.41(d，2H)；4.12(m，1H)；4.60(s，2H)；6.51(d，1H)；7.21(t，2H)；7.75-7.87(未分辨的复合体，6H)；8.05(d，1H)；8.22(d，2H)；9.06(d，2H)；11.00(s，1H)；11.26(s，1H).
实施例25：2-{4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰基氨基}-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺
如在实施例1的阶段4中从400mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐开始进行该步骤，其与273mg 2-氨基-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺盐酸盐反应。
因此获得260mg期望产物。
MH+＝528；熔点＝233-234.4℃(异丙基醚-二氯甲烷)
1H(200MHz(CD3)2SO d6，ppm)：1.44-2.08(未分辨的复合体，4H)；2.54-3.53(未分辨的复合体，10H)；3.60-4.90(未分辨的复合体，3H)；6.48(d，1H)；7.23(t，2H)；7.45-7.73(未分辨的复合体，4H)；7.80(d，2H)；8.03(d，1H)；10.97(s，1H)；11.16(s，1H).
实施例26：4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-pirazin-2-基甲基哌啶-4-基)-苯磺酰胺
如在实施例1的阶段4中从400mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐开始进行该步骤，其与294mg甲基-(1-pirazin-2-基甲基哌啶-4-基)胺盐酸盐反应。
因此获得80mg期望产物。
MH+＝548；熔点＝180℃(异丙基醚-二氯甲烷)
1H(200MHz(CD3)2SO d6，ppm)：1.21(d，2H)；1.58(m，2H)；2.06(t，2H)；2.63(s，3H)；2.78(d，2H)；3.48-3.74(未分辨的复合体，3H)；6.26(d，1H)；7.15(t，2H)；7.50-7.77(未分辨的复合体，4H)；7.92(d，2H)；8.06(d，1H)；8.42-8.66(未分辨的复合体，3H)；9.46(s，1H)；9.97-10.81(bs，1H).
实施例27：4-[4-(4-氟苯基氨基)-6-甲基-嘧啶-2-基氨基]-N-(1-呋喃-3-基甲基哌啶-4-基)-N-甲基苯磺酰胺
如在实施例1的阶段4中从400mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐开始进行该步骤，其与277mg(1-呋喃-3-基甲基哌啶-4-基)甲胺盐酸盐反应。
因此获得220mg期望产物。
MH+＝537；熔点＝156-156℃(异丙基醚-二氯甲烷)
1H(200MHz(CD3)2SO d6，ppm)：1.19(d，2H)；1.53(q，3.56(m，1H)；6.21(d，1H)；6.26(d，1H)；6.35(t，1H)；7.15(t，2H)；7.53(s，1H)；7.61(d，2H)；7.68(m，2H)；7.92(d，2H)；8.06(d，1H).
实施例28：4-[4-(4-氟苯基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基氨基]-N-(1H-咪唑-2-基甲基哌啶-4-基)-N-甲基苯磺酰胺
如在实施例1的阶段4中从400mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐开始进行该步骤，其与277mg[1-(1H-咪唑-2-基甲基)哌啶-4-基]甲胺盐酸盐反应。
因此获得246mg期望产物。
参考实施例A
4-(2-叔-丁氧基羰基氨基乙基氨基)哌啶-1-羧酸叔-丁基酯
2g 4-氧代哌啶-1-羧酸叔-丁基酯和1.6g(2-氨基乙基)氨基甲酸叔-丁基酯溶解于20ml四氢呋喃中。添加1.5g三乙酰氧基硼氢化钠。反应介质在室温下搅拌过夜。向反应介质中添加20ml甲醇，之后该介质在70℃下加热1h 30min。浓缩至干燥并且在氢氧化钠溶液中吸收后，介质用二氯甲烷提取并且含氯相用饱和NaCl洗涤并通过Na2SO4干燥。浓缩至干燥后，获得1.7g期望产物。
4-(2-二甲基氨基乙基氨基)哌啶-1-羧酸叔-丁基酯
如在实施例A中从2g 4-氧代哌啶-1-羧酸叔-丁基酯和920mgN*1*，N*1*-二甲基乙烷-1，2-二胺开始进行该步骤。获得1.3g期望产物。
4-(2-二乙基氨基乙基氨基)哌啶-1-羧酸叔-丁基酯
如在实施例A中从2g 4-氧代哌啶-1-羧酸叔-丁基酯和1.22gN*1*，N*1*-二乙基乙烷-1，2-二胺开始进行该步骤。获得1.35g期望产物。
4-(2-吡咯烷-1-基乙基氨基)哌啶-1-羧酸叔-丁基酯
如在实施例A中从2g 4-氧代哌啶-1-羧酸叔-丁基酯和1.2g 2-吡咯烷-1-基乙基胺开始进行该步骤。
获得1.17g期望产物。
甲基-[2-(1-甲基哌啶-4-基氨基)乙基]氨基甲酸叔-丁基酯
如在实施例A中从2g 1-甲基哌啶-4-酮和2.05g(2-氨基乙基)甲基氨基甲酸叔-丁基酯开始进行该步骤。
获得550mg期望产物。
[2-(1-甲基哌啶-4-基氨基)乙基]氨基甲酸叔-丁基酯
如在实施例A中从2g 1-甲基哌啶-4-酮和2.88g(2-氨基乙基)氨基甲酸叔-丁基酯开始进行该步骤。
因此获得950mg期望产物。
实施例29：4-[4-[4-氟苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-N-[1-(1-N-氧化物哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基]-N-甲基苯磺酰胺
从300mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-哌啶-4-基-苯磺酰胺盐酸盐(实施例8)开始的还原胺化反应进行该步骤，且其与67mg 1-N-氧化物哌啶-4-羧醛反应。
因此获得225mg期望产物。
或者，260mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-哌啶-4-基苯磺酰胺(碱)放置于THF(10ml)中并且该介质在室温下在NaHB(OAc)3(135mg)和1-N-氧化物-哌啶-4-羧醛(80mg)存在的条件下过夜。处理后，分离135mg期望产物。
MH+＝564；熔点＝155-156℃(在异丙基醚中研磨)
1H NMR(DMSO)：1.22(d，2)；1.56(q，2)；1.97(t，2)；2.64(s，3)；2.72(d，2)；3.37(s，2)；3.62(t，1)；6.26(d，1)；7.16(t，2)；7.25(d，2)；7.61(d，2)；7.68(m，2)；7.92(d，2)；8.03-8.15(ml，3)；9.45(s，1)；9.65(s，1).
实施例30：4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-[1-(2-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)哌啶-4-基]苯磺酰胺
通过从300mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-哌啶-4-基苯磺酰胺盐酸盐(实施例8)开始的还原胺化反应进行该步骤，其与60mg 2-甲基-3H-咪唑-4-羧醛反应。
因此获得190mg期望产物。
或者，410mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-哌啶-4-基-苯磺酰胺(碱)放置于THF(25ml)中并且该介质在室温下在NaHB(OAc)3(300mg)和2-甲基-3H-咪唑-4-羧醛(120mg)存在的条件下过夜。之后另外添加200mg NaHB(OAc)3并且该介质在70℃下加热2小时。处理后，分离324mg期望产物。
MH+＝551；熔点＝155℃(在异丙基醚中研磨)
1H NMR(DMSO)：1.22(m，2)；1.53(m，2)；1.89(t，2)；2.18(s，3)；2.64(s，3)；2.79(m，2)；3.22(s，2)；3.60(m，1)；6.29(d，1)；6.43-6.80(bs，1)；7.18(t，2)；7.55-7.78(未分辨的复合体，4)；7.95(d，2)；8.09(d，1)；9.49(s，1)；9.67(s，1)；11.34-11.61(s，1).
实施例31：N-[1-(2-氟苄基)哌啶-4-基]-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺
通过从300mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-哌啶-4-基-苯磺酰胺盐酸盐(实施例8)开始的还原胺化反应进行该步骤，其与2-氟苯甲醛反应。
因此获得210mg期望产物。
或者，410mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-哌啶-4-基苯磺酰胺(碱)放置于THF(15ml)中并且该介质在室温下在NaHB(OAc)3(300mg)和2-氟苯甲醛(0.1ml)存在的条件下过夜。处理后，分离386mg期望产物。
MH+＝565；熔点＝182-183℃(在异丙基醚中研磨)
1H NMR(DMSO)：1.22(d，2)；1.57(m，2)；1.99(t，2)；2.65(s，3)；2.78(d，2)；3.47(s，2)；3.62(m，1)；6.29(d，1)；7.06-7.42(未分辨的复合体，6)；7.55-7.78(未分辨的复合体，4)；7.95(d，2)；8.09(d，1)；9.49(s，1)；9.67(s，1).
实施例32：N-[1-(3-氟苄基)哌啶-4-基]-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基苯磺酰胺
通过从300mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-3-基氨基]-N-甲基-N-哌啶-4-基-苯磺酰胺盐酸盐(实施例8)开始的还原胺化反应进行该步骤，其与66mg 3-氟苯甲醛反应。
因此获得195mg期望产物。
或者，410mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-哌啶-4-基苯磺酰胺(碱)放置于THF(10ml)中并且该介质在室温下在NaHB(OAc)3(300mg)和3-氟苯甲醛(0.1ml)存在的条件下过夜。处理后，分离351mg期望产物。
MH+＝565；熔点＝207℃(在异丙基醚中研磨)
1H NMR(DMSO)：1.23(d，2)；1.59(m，2)；1.96(t，2)；2.66(s，3)；2.76(d，2)；3.43(s，2)；3.64(m，1)；6.29(d，1)；6.95-7.43(未分辨的复合体，6)；7.55-7.78(未分辨的复合体，4)；7.94(d，2)；8.08(d，1)；9.49(s，1)；9.67(s，1).
实施例33：N-[1-(4-氟苄基)哌啶-4-基]-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基苯磺酰胺
通过从300mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-哌啶-4-基苯磺酰胺盐酸盐(实施例8)开始的还原胺化反应进行该步骤，其与66mg 4-氟苯甲醛反应。
因此获得200mg期望产物。
MH+＝565；熔点＝129-131℃(在异丙基醚中研磨)
1H NMR(DMSO)：1.21(d，2)；1.55(m，2)；1.92(t，2)；2.63(s，3)；2.72(d，2)；3.37(s，2)；3.60(m，1)；6.26(d，1)；7.00-7.20(m，4)；7.26(dd，2)；7.61(d，2)；7.67(dd，2)；7.92(d，2)；8.06(d，1)；9.46(s，1)；9.62(s，1).
实施例34：4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-[1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)哌啶-4-基]苯磺酰胺
通过从300mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-哌啶-4-基苯磺酰胺盐酸盐(实施例8)开始的还原胺化反应进行该步骤，其与60mg 1-甲基-1H-咪唑-5-羧醛反应。
因此获得187mg期望产物。
或者，300mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-哌啶-4-基苯磺酰胺(碱)放置于THF(10ml)中并且该介质在室温下在NaHB(OAc)3(250mg)和1-甲基-1 H-咪唑-5-羧醛(90mg)存在的条件下过夜。处理后，分离130mg期望产物。
MH+＝551；熔点＝274-275℃(在异丙基醚中研磨)
1H NMR(DMSO)：1.20(m，2)；1.50(q，2)；1.89(t，2)；2.62(s，3)；2.74(d，2)；3.33(s，2)；3.53(s，3)；3.58(m，1)；6.26(d，1)；6.79(s，1)；7.16(t，2)；7.48(s，1)；7.61(d，2)；7.68(dd，2)；7.92(d，2)；8.06(d，1)；9.47(s，1)；9.65(s，1).
实施例35：4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-喹啉-3-基甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺
通过从300mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-哌啶-4-基-苯磺酰胺盐酸盐(实施例8)开始的还原胺化反应进行该步骤，其与84mg喹啉-3-羧醛反应。
因此获得254mg期望产物。
MH+＝547；熔点＝125-127℃(在异丙基醚中研磨)
1H NMR(DMSO)：1.27(d，2)；1.62(q，2)；2.05(t，2)；2.67(s，3)；2.84(d，2)；3.65(bs，3)；6.28(d，1)；7.1 8(t，2)；7.54-7.79(m，6)；7.88-7.96(m，4)；8.07(d，1)；8.1(s，1)；8.80(s，1)；9.4(s，1)；9.6(s，1).
实施例36：4-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-[1-(4-氟苄基)哌啶-4-基]-N-甲基苯磺酰胺
通过从600mg 4-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)嘧啶-3-基氨基]苯磺酰盐酸盐(在实施例12的阶段3中获得的产物)开始的还原胺化反应进行该步骤，其与66mg 4-氟苯甲醛反应。
因此获350mg期望产物。
MH+＝553；熔点＝175-176℃(在异丙基醚中研磨)
1H NMR(DMSO)：1.20(d，2)；1.54(q，2)；1.90(t，2)；2.63(s，3)；2.72(d，2)；3.36(s，2)；3.56(t，1)；6.28(d，1)；7.09(t，2)；7.26(m，2)；7.36(t，1)；7.50(m，1)；7.63(d，2)；7.90(d，2)；8.03(d，1)；8.10(d，1)；9.64(s，1)；9.75(s，1).
实施例37：4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-N-甲基苯磺酰胺
通过从300mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-哌啶-4-基苯磺酰胺盐酸盐(实施例8)开始的还原胺化反应进行该步骤，其与38mg丙-2-酮反应。
因此获180mg期望产物。
或者，300mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-哌啶-4-基苯磺酰胺(碱)放置于THF(10ml)中并且该介质在室温下在NaHB(OAc)3(200mg)和丙-2-酮(0.15ml)存在的条件下过夜。处理后，分离116mg期望产物。
MH+＝499；熔点＝202-203℃(在异丙基醚中研磨)
1H NMR(DMSO)：0.90(d，6)；1.24(d，2)；1.51(m，2)；2.08(t，2)；2.56-2.68(未分辨的复合体，4)；2.73(d，2)；3.58(m，1)；6.28(d，1)；7.17(t，2)；7.63(d，2)；7.69(m，2)；7.93(d，2)；8.07(d，1)；9.46(s，2)；9.64(s，2).
实施例38：4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-(1-异丁基哌啶-4-基)-N-甲基苯磺酰胺
通过从300mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-哌啶-4-基苯磺酰胺盐酸盐(实施例8)开始的还原胺化反应进行该步骤，其与48mg 2-甲基丙醛反应。
因此获得210mg期望产物。
或者，230mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-哌啶-4-基苯磺酰胺(碱)放置于THF(10ml)中并且该介质在室温下在NaHB(OAc)3(200mg)和2-甲基丙醛(50mg)存在的条件下过夜。处理后，分离200mg期望产物。
MH+＝513；熔点＝194-195℃(在异丙基醚中研磨)
1H NMR(DMSO)：0.79(d，6)；1.22(d，2)；1.55(m，2)；1.66(bs，1)；1.83(t，2)；1.95(d，2)；2.65(s，3)；2.76(d，2)；3.60(m，1)；6.28(d，1)；7.17(t，2)；7.63(d，2)；7.69(m，2)；7.93(d，2)；8.07(d，1)；9.48(s，1)；9.67(s，1).
实施例39：4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-[1-(3-甲基丁基)哌啶-4-基]苯磺酰胺
通过从300mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-哌啶-4-基-苯磺酰胺盐酸盐(实施例8)开始的还原胺化反应进行该步骤，其与56mg 3-甲基丁醛反应。
因此获218mg期望产物。
或者，320mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-哌啶-4-基苯磺酰胺(碱)放置于THF(10ml)中并且该介质在室温下在NaHB(OAc)3(250mg)和3-甲基丁醛(0.1ml)存在的条件下过夜。处理后，分离258mg期望产物。
MH+＝527；熔点＝184-185℃(在异丙基醚中研磨)
1H NMR(DMSO)：0.77(d，6)；1.08-1.27(未分辨的复合体，4)；1.36-1.61(未分辨的复合体，3)；1.78(t，2)；2.15(t，2)；2.60(s，3)；2.75(d，2)；3.55(multiplet，1)；6.04(d，1)；7.52-7.74(未分辨的复合体，4)；7.90(d，2)；8.04(d，1)；9.44(s，2)；9.62(s，2).
实施例40：4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-[1-(4，4，4-三氟丁基)哌啶-4-基]苯磺酰胺
通过从300mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-哌啶-4-基-苯磺酰胺盐酸盐(实施例8)开始的还原胺化反应进行该步骤，其与82mg 4，4，4-三氟丁醛反应。
因此获得195mg期望产物。
或者，380mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-哌啶-4-基苯磺酰胺(碱)放置于THF(10ml)中并且该介质在室温下在NaHB(OAc)3(300mg)和4，4，4-三氟丁醛(140mg)存在的条件下过夜。处理后，分离330mg期望产物。
MH+＝567；熔点＝166-167℃(在异丙基醚中研磨)
1H NMR(DMSO)：1.23(d，2)；1.42-1.69(未分辨的复合体，4)；1.89(t，2)；2.04-2.35(未分辨的复合体，4)；2.65(s，3)；2.79(d，2)；3.62(multiplet，1)；6.29(d，1)；7.18(t，2)；7.56-7.82(未分辨的复合体，4)；7.95(d，2)；8.09(d，1)；9.49(s，2)；9.67(s，2).
实施例41：N-(2-氨基乙基)-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺盐酸盐
如在实施例1的阶段4中从400mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐(在实施例1的阶段3中获得的产物)开始进行该步骤，其与230mg[2-(1-甲基哌啶-4-基氨基)乙基]氨基甲酸叔-丁基酯反应。
根据实施例8的步骤2脱羧反应后因此获得168mg期望产物。
同样地，通过用2M氯化氢乙醚(30ml)在室温下过夜处理前面的溶解于甲醇(10ml)的氨基甲酸酯(410mg)，在Büchi旋转蒸发器中在室温下蒸发溶剂后，在乙醚中研磨后获得固体(367mg)。
MH+＝500；熔点＝225℃(在异丙基醚中研磨)
1H NMR(DMSO)：1.63(d，2)；2.00(m，2)；2.65(d，3)；2.80-3.90(未分辨的复合体，8)；4.02(t，1)；6.56(d，1)；7.28(t，2)；7.58-7.75(未分辨的复合体，2)；7.85(Systeme AA’BB’，4)；8.05-8.40(未分辨的复合体，4)；10.63-11.33(m，3).
实施例42：N-(2-二甲基氨基乙基)-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-哌啶-4-基苯磺酰胺盐酸盐
如在实施例1的阶段4中从400mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐(在实施例1的阶段3中获得的产物)开始进行该步骤，其与241mg 4-[2-二甲基氨基乙基氨基)哌啶-1-羧酸叔-丁基酯反应。
根据实施例8的步骤2脱羧反应后因此获得132mg期望产物。
同样地，通过用2M氯化氢乙醚(25ml)在室温下过夜处理前面溶解于甲醇(5ml)的氨基甲酸酯(450mg)，在室温下在Büchi旋转蒸发器中蒸发溶剂后，在乙醚中研磨后获得固体(377mg)。
MH+＝514；熔点＝220℃
1H NMR(DMSO)：1.50(m，2)；2.00(m，2)；2.82(s，6)；2.85-3.90(未分辨的复合体，8)；4.03(t，1)；6.51(d，1)；7.26(t，2)；7.64(dd，2)；7.84(dd，4)；8.09(d，1)；8.71-9.19(ml，2)；10.61-11.19(bs，3).
实施例43：N-(2-二乙基氨基乙基)-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-哌啶-4-基苯磺酰胺盐酸盐
如在实施例1的阶段4中从400mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐(在实施例1的阶段3中获得的产物)开始进行该步骤，其与265mg 4-[2-二乙基氨基乙基氨基)哌啶-1-羧酸叔-丁基酯反应。
根据实施例8的步骤2脱羧反应后因此获得120mg期望产物。
同样地，通过用2M氯乙化氢醚(20ml)在室温下过夜处理前面的溶解于甲醇(3ml)的氨基甲酸酯(210mg)，在室温下在Büchi旋转蒸发器中蒸发溶剂后，在乙醚(150mg)中研磨后获得固体。
MH+＝514；熔点＝210℃(在异丙基醚中研磨)
1H NMR(DMSO)：1.24(t，6)；1.51(d，2)；1.98(q，2)；2.92(q，2)；3.05-3.93(未分辨的复合体，10)；4.02(t，1)；6.51(d，1)；7.26(t，2)；7.64(dd，2)；7.84(dd，4)；8.09(d，1)；8.71-9.19(ml，2)；10.61-11.19(bs，3).
实施例44：N-(2-氨基乙基)-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-哌啶-4-基苯磺酰胺盐酸盐
如在实施例1的阶段4中从400mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐(在实施例1的阶段3中获得的产物)开始进行该步骤，其与304mg 4-[2-叔-丁氧基羰基氨基乙基氨基)哌啶-1-羧酸叔-丁基酯反应。
根据实施例8的步骤2脱羧反应后因此获得200mg期望产物。
MH+＝486；熔点＝270℃(在异丙基醚中研磨)
1H NMR(DMSO)：1.57(m，2)；1.85(m，2)；2.95(m，4)；3.01-3.93(未分辨的复合体，4)；4.03(t，1)；6.55(d，1)；7.26(t，2)；7.64(dd，2)；7.80(s，4)；8.10(d，1)；8.18(bs，3)；8.97(s，2)；11.03(bs，2).
实施例45：4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-哌啶-4-基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯磺酰胺盐酸盐
如在实施例1的阶段4中从400mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐(在实施例1的阶段3中获得的产物)开始进行该步骤，其与264mg 4-[2-吡咯烷-1-基乙基氨基)哌啶-1-羧酸叔-丁基酯反应。
根据实施例8的步骤2在几滴甲醇存在的条件下脱羧反应后因此获得115mg期望产物。
MH+＝540；熔点＝200℃(在异丙基醚中研磨)
1H NMR(DMSO)：1.54(m，2)；1.95(m，6)；2.66-3.9(未分辨的复合体，12)；4 04(t，1)；6.53(d，1)；7.28(t，2)；7 63(m，2)；7.84(dd，4)；8.10(d，1)；8.73-9.20(ml，2)；10.75-11.29(bs，3).
实施例46：4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-(2-甲基氨基乙基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺盐酸盐
如在实施例1的阶段4中从420mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐(在实施例1的阶段3中获得的产物)开始进行该步骤，其与300mg甲基-[2-(1-甲基哌啶-4-基氨基)乙基]氨基甲酸叔-丁基酯反应。
根据实施例8的步骤2脱羧反应后因此获得219mg期望产物。
MH+＝514；熔点＝220℃(在异丙基醚中研磨)
1H NMR(DMSO)：1.54(m，2)；1.95(m，6)；2.66-3.9(未分辨的复合体，12)；4.04(t，1)；6.53(d，1)；7.28(t，2)；7.63(m，2)；7.84(dd，4)；8.10(d，1)；8.73-9.20(ml，2)；10.75-11.29(bs，3).
实施例47：N-(4-氨基环己基)-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基苯磺酰胺盐酸盐
如在实施例1的阶段4中从400mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐(在实施例1的阶段3中获得的产物)开始进行该步骤，其与202mg(4-甲基氨基环己基)氨基甲酸叔-丁基酯反应。
根据实施例8的步骤2脱羧反应后，因此获得224mg以两种对映异构体形式的期望产物。
该化合物47是以两种顺反异构体60/40混合物的形式并且在用于实施例65-85和实施例157和158的化合物的合成的还原胺化反应中用作起始物料。
MH+＝571；熔点＝232-233℃(在异丙基醚中研磨)
1H NMR(DMSO)：1.0至2.05(未分辨的复合体，8)；2.57至2.77(bs，3)；2.79-3.3(ml，1)；3.66(m，1)；6.54(d，1)；7.24(t，2)；7.62(m，2)；7.74(s，4)；8.08(bd，4)；11.11(s，2).
实施例48：N-(2-氨基乙基)-4-[4-(4-氟-3-甲基苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-哌啶-4-基苯磺酰胺盐酸盐
如在实施例1的阶段4中从400mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐开始进行该步骤。
阶段1：(2-氯嘧啶-4-基)-(4-氟-3-甲基苯基)胺
根据如实施例1相同方法的从5.3g 4-氟-3-甲基苯基胺与6.3g 2，4-二氯嘧啶的反应开始进行该化合物的制备：获得3.8g期望产物(熔点130-131℃)(在异丙基醚中研磨)。
阶段2：N*4*-(4-氟-3-甲基苯基)-N*2*-苯基嘧啶-2，4-二胺
根据如实施例1相同的方法从2.8g以上获得的(2-氯嘧啶-4-基)-(4-氟-3-甲基苯基)胺和1.2ml苯胺的反应开始进行该化合物的制备：获得22g期望产物(熔点＝134-135℃)(在异丙基醚研磨中)。
阶段3：4-[4-(4-氟-3-甲基苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐
根据如实施例1相同的方法从在以上阶段中获得的2g N*4*-(4-氟-3-甲基苯基)-N*2*-苯基嘧啶-2，4-二胺与氯磺酸的反应开始进行该化合物的制备：获得1.5g期望产物。
阶段4：4-((2-叔-丁氧基羰基氨基乙基)-{4-[4-(4-氟-3-甲基苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰基}氨基)哌啶-1-羧酸叔-丁基酯
如在实施例1的阶段4中从400mg以上获得的4-[4-(4-氟-3-甲基苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐开始进行该步骤，其与304mg4-[2-叔-丁氧基羰基氨基乙基氨基)哌啶-1-羧酸叔-丁基酯反应：因此获得120mg中间体，该中间体根据实施例8的步骤2脱羧反应后产生了期望产物。
MH+＝500；熔点＝242-244℃(在异丙基醚中研磨)
1H NMR(DMSO)：1.56(m，2)；1.82(m，2)；2.14(s，3)；2.68-4.21(未分辨的复合体，9)；6.50(d，1)；7.16(t，1)；7.40(m，1)；7.55(m，1)；7.90(s，4)；8.03-8.2(bd，4)；8.9(bs，2)；10.60-11.25(bs，2).
实施例49：4-[4-[4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基]-N-甲基苯磺酰胺
通过从300mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-哌啶-4-基苯磺酰胺(实施例8)开始的亲核取代反应进行该步骤，其在微波反应中(功率：200W，温度：140℃)中与81mg 1，2-环氧-2-甲基丙烷反应。
因此获150mg期望产物。
MH+＝529；熔点＝216-217℃(在异丙基醚中研磨)
1H NMR(DMSO)：0.98(s，6)；1.14(m，2)；1.53(ma，2)；1.92-2.22(m，4)；2.61(s，3)；2.85(m，2)；3.55(m，1)；3.92(s，1)；6.23(d，1)；7.12(t，2)；7.58(d，2)；7.64(m，2)；7.99(d，2)；8.03(d，1)；9.44(s，1)，9.62(s，1).
实施例50：N-(2-氨基乙基)-4-[4-(3-氯-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-哌啶-4-基苯磺酰胺盐酸盐
如在实施例1的阶段4中从400mg 4-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐(在实施例12的阶段3中获得的产物)开始进行该步骤，其与264mg 4-[2-吡咯烷-1-基乙基氨基)哌啶-1-羧酸叔-丁基酯反应。
根据实施例8的步骤2脱羧反应后因此获得115mg期望产物。
MH+＝520
停留时间(RP-HPLC，ESI，220nm)：4.66分钟
实施例51：N-(2-氨基乙基)-4-[4-(3，4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-哌啶-4-基苯磺酰胺盐酸盐
如在实施例1的阶段4中从400mg 4-[4-(3，4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐(在实施例11的阶段3中获得的产物)开始进行该步骤，其与300mg甲基-[2-(1-甲基哌啶-4-基氨基)乙基]氨基甲酸叔-丁基酯反应。
根据实施例8的步骤2脱羧反应后因此获得219mg期望产物。
MH+＝504
停留时间(RP-HPLC，ESI，220nm)：4.46分钟
实施例52：N-(2-氨基乙基)-4-[4-(2，4，5-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-哌啶-4-基苯磺酰胺盐酸盐
如在实施例1的阶段4中从1g 4-[4-(2，4，5-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐开始进行该步骤，其与828mg甲基-[2-(1-甲基哌啶-4-基氨基)乙基]氨基甲酸叔-丁基酯反应。
根据实施例8的步骤2脱羧反应后因此获得45mg期望产物。
MH+＝522
停留时间(RP-HPLC，ESI，220nm)：4.56分钟
实施例53：二乙基{2-[4-({[4-({4-[(3，4-二氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]磺酰基}}氨基)哌啶-1-基]乙基}膦酸酯
阶段1：[(4-叔-丁氧基羧基氨基哌啶-1-基)乙基]膦酸二乙基酯：包含4g哌啶-4-基氨基甲酸叔-丁基酯，5.38g 2-溴乙基膦酸二乙酯，3.2g碳酸钠的混合物在50ml乙醇中在回流下加热18小时。冷却反应介质后，过滤固体并且滤液在真空下浓缩。在硅胶柱(二氯甲烷-甲醇：90-10)上提纯后，91％产率的6.6g[(4-叔-丁氧基羧基氨基哌啶-1-基)乙基]膦酸二乙基酯。
阶段2：[(4-氨基哌啶-1-基)乙基]膦酸二乙基酯：根据实施例8的步骤2，从在阶段1合成的6.6g[(4-叔-丁氧基羧基氨基哌啶-1-基)乙基]膦酸二乙基酯开始，脱羧反应使得能够获得3.7g期望产物。
阶段3：如在实施例1的阶段4中从500mg 4-[4-(3，4-二氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐和400mg[(4-氨基哌啶-1-基)乙基]膦酸二乙基酯开始进行该步骤；获得480mg 62％产率的期望产物。
MH+＝625；熔点：133℃(异丙基醚)
1H NMR(DMSO)：1.09至1.60(未分辨的复合体，10)；1.71至1.94(未分辨的复合体，4)；2.38(m，2)；2.66(d，2)；3.22(m，1)；3.94(q，4)；6.30(d，1)；7.21至7.52(未分辨的复合体，3)；7.67(d，2)；7.91(d，2)；8.02至8.17(未分辨的复合体，2)；9.66(bs，1)；9.72(bs，1).
实施例54：({4-[{[4({4-[(3，4-二氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]哌啶-1-基}甲基)膦酸二乙基酯
阶段1：[(4-叔-丁氧基羧基氨基哌啶-1-基)甲基]膦酸二乙基酯：向包含在5ml二_烷中的4g哌啶-4-基氨基甲酸叔-丁基酯的溶液中依次添加5.3ml 37％的甲醛水溶液，之后8.75ml磷酸二乙基酯。反应介质在回流下加热30分钟。在真空下浓缩并在硅胶柱(二氯甲烷-甲醇：90-10)上纯化后，获得4.5g 65％产率的[(4-叔-丁氧基羧基氨基哌啶-1-基)甲基]膦酸二乙基酯。
阶段2：[(4-氨基哌啶-1-基)甲基]膦酸二乙基酯二盐酸盐：
接着实施例8的步骤2，从4.5g在阶段1中获得的化合物开始，脱羧反应使得能够获得4g 96％产率的期望产物。
步骤3：如在实施例1的阶段4中从500mg 4-[4-(3，4-二氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐开始进行该步骤，其与412mg[(4-氨基哌啶-1-基)甲基]膦酸二乙基酯二盐酸盐反应。因此获得150mg 23％产率的期望产物。
MH+＝611；熔点：137.8℃(异丙基醚)
1H NMR(DMSO)：1.09至1.61(未分辨的复合体，10)；2.06(t，2)；2.67(d，2)；2.76至2.97(未分辨的复合体，3)；3.97(q，4)；6.30(d，1)；7.20至7.52(未分辨的复合体，3)；7.68(d，2)；7.91(d，2)；8.01至8.18(未分辨的复合体，2)；9.67(bs，1)；9.72(bs，1).
实施例55：(2-{4-[{[4({4-[(3，4-二氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]哌啶-1-基}乙基)膦酸二乙基酯
阶段1：4-(苄氧基羰基甲基氨基)哌啶-1-羧酸叔-丁基酯：在0℃下向5g 4-甲基氨基哌啶-1-羧酸叔-丁基酯和3.9ml三乙胺在25ml二氯甲烷中的溶液中滴加4ml氯甲酸苄基酯。在室温下搅拌90分钟后，添加100ml水，之后介质用100ml二氯甲烷提取两次。有机相通过硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。通过在硅胶(二氯甲烷-乙酸乙酯95-5)上色谱提纯使得能够获得6g 73％产率的期望产物。
阶段2：4-(苄氧基羰基甲基氨基)-1-H-哌啶盐酸盐：
接着实施例8的步骤2，从6.6g在阶段1中获得的化合物开始，脱羧反应，获得4.9g期望产物。
阶段3：({2-[4-(苄氧基羰基甲基氨基)哌啶-1-基}乙基)膦酸二乙基酯：遵循在实施例53的阶段1中描述的方法，从在阶段1中合成的4.9g化合物开始，在4.6g 2-溴乙基膦酸二乙基酯和4.5g碳酸钠存在的条件下，获得6.4g期望产物。
阶段4：{2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基)乙基]}膦酸二乙基酯：包含60ml乙醇中的6.4g({2-[4-苄氧基羰基甲基氨基)哌啶-1-基}乙基)膦酸二乙基酯，1.5ml环己烯和210mg氢氧化钯的混合物加热到回流温度。反应4小时后，反应介质在硅藻土上过滤并且在真空下浓缩。通过在硅胶(二氯甲烷-甲醇：95-5)上色谱分离提纯后，获得800mg期望化合物。
步骤5：如在实施例1的阶段4中从500mg 4-[4-(3，4-二氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐开始进行该步骤，其与420mg{2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基)乙基]膦酸二乙基酯反应。因此获得450mg 56％产率的期望产物。
MH+＝639；熔点：93-96℃(异丙基醚)
1H NMR(DMSO)：1.11至1.31(未分辨的复合体，8)；1.53(q，2)；1.73至2.00(未分辨的复合体，4)；2.42(m，2)；2.64(s，3)；2.80(d，2)；3.60(m，1)；3.95(q，4)；6.31(d，1)；7.20至7.47(未分辨的复合体，2)；7.66(d，2)；7.94(d，2)；8.03至8.20(未分辨的复合体，2)；9.68(bs，1)；9.77(bs，1).
实施例56：(2-{4-[(2-氨基乙基){[4-({4-[(3，4-二氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]磺酰基}氨基]哌啶-1-基}乙基)膦酸二乙基酯
阶段1：[2-(4-氧代哌啶-1-基)乙基]膦酸二乙基酯：遵循在实施例53的阶段1中描述的方法，从10g 4-哌啶酮一水化物盐酸盐和15.7g 2-溴乙基膦酸二乙基酯开始，获得10g期望膦酸酯。
阶段2：(2-{4-[2-(苄氧基羰基氨基乙基)氨基]哌啶-1-基}乙基)膦酸二乙基酯：遵循在实施例55的阶段1中描述的步骤，从2g[2-(4-氧代-哌啶-1-基)乙基]膦酸二乙基酯和2.1g(2-氨基乙基)氨基甲酸苯甲基酯盐酸盐开始，获得3.3g期望化合物。
阶段3：如在实施例1的阶段4中，从800mg的4-[4-(3，4-二氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐开始进行该步骤，其与900mg(2-{4-[2-(苄氧基羰基氨基乙基)氨基]哌啶-1-基}乙基)膦酸二乙基酯反应，获得600mg化合物，该化合物根据在实施例55的阶段4中描述的方法经过氢解反应。因此获得170mg期望的(2-{4-[(2-氨基乙基){[4({4-[(3，4-二氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]磺酰基}氨基]哌啶-1-基}乙基)膦酸二乙基酯。
MH+＝668；熔点：88-90℃(异丙基醚)
1H NMR(DMSO)：1.08至1.40(未分辨的复合体，10)；1.55(q，2)；1.71至-2.00(未分辨的复合体，6)；2.42(m，2)；2.64(s，2)；2.80(d，2)；3.02(t，2)；3.49(m，1)；3.95(q，4)；6.31(d，1)；7.22至7.47(未分辨的复合体，2)；7.68(d，2)；7.93(d，2)；8.03至8.20(未分辨的复合体，2)；9.68(bs，1)；9.76 (bs，1).
实施例57：(2-{4-[(3-氨基丙基){[4({4-[(3，4-二氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]磺酰基}氨基]哌啶-1-基}乙基)膦酸二乙基酯
阶段1：(2-{4-[3-(苄氧基羰基氨基丙基)氨基]哌啶-1-基}乙基)膦酸二乙基酯：如在实施例55的阶段1中从2g[2-(4-氧代哌啶-1-基)乙基]膦酸二乙基酯和2.2g(3-氨基丙基)氨基甲酸苯甲基酯盐酸盐开始进行该步骤。
获得3.4g期望产物。
阶段2：如在实施例1的阶段4中从800mg 4-[4-(3，4-二氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐开始进行该步骤，其与930mg(2-{4-[3-(苄氧基羰基氨基丙基)氨基]哌啶-1-基}乙基)膦酸二乙基酯起反应，获得330mg化合物，根据在实施例55的阶段4中描述的方法该化合物经过氢解反应以产生300mg期望的(2-{4-[(3-氨基丙基){[4{4-[(3，4-二氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]磺酰基}氨基]哌啶-1-基}乙基)膦酸二乙基酯。
MH+＝682；熔点：94-96℃(异丙基醚)
1H NMR (DMSO)：1.07至1.43(未分辨的复合体，8)；1.44至2.00(未分辨的复合体，8)；2.41(t，2)；2.56(t，2)；2.81(d，2)；3.13(t，2)；3.50(m，1)；3.95(q，4)；6.32(d，1)；7.23至7.47(未分辨的复合体，2)；7.68(d，2)；7.93(d，2)；8.08至8.20(未分辨的复合体，2)；9.69(bs，1)；9.75(bs，1).
实施例58：(2-{4-[{[4({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]哌啶-1-基}乙基)膦酸二乙基酯
如在实施例1的阶段4中从450mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐开始进行该步骤，其与400mg{2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基)乙基]膦酸二乙基酯反应。因此获得400mg 54％产率的期望产物。
MH+＝621；熔点：95-100℃(异丙基醚)
1H NMR(DMSO)：1.07至1.32(未分辨的复合体，8)；1.52(q，2)；1.71至2.02(未分辨的复合体，4)；2.41(m，2)；2.64(s，2)；2.80(d，2)；3.60(m，1)；3.95(q，4)；6.28(d，1)；7.17(triplet，2)；7.55至7.79(未分辨的复合体，4)；7.95(d，2)；8.08(d，1)；9.48(bs，1)；9.67(bs，1).
实施例59：(2-{4-[(2-氨基乙基){[4({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]磺酰基}氨基]哌啶-1-基}乙基)膦酸二乙基酯
如在实施例1的阶段4中从1g 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐开始进行该步骤，其与1.39g(2-{4-[2-(苄氧基羰基氨基乙基)氨基]哌啶-1-基}乙基)膦酸二乙基酯(实施例56的阶段2)反应。因此获得688mg化合物，为了产生150mg 26％产率的的期望产物根据在实施例55的阶段4中描述的方法该化合物经过氢解反应。
MH+＝650；熔点：90℃(异丙基醚)
1H NMR(DMSO)：1.09至1.40(未分辨的复合体，8)；1.55(q，2)；1.72至2.10(未分辨的复合体，4)；2.41(m，2)；2.64(t，2)；2.81(d，2)；3.02(t，2)；3.50(m，1)；3.95(qui，4)；6.28(d，1)；7.17(triplet，2)；7.58至7.78(未分辨的复合体，4)；7.93(d，2)；8.08(d，1)；8.13至8.20(未分辨的复合体，2)；9.49(bs，1)；9.66(bs，1).
实施例60：{2-[4-({[4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]磺酰基}}氨基)哌啶-1-基]丙基}膦酸二乙基酯
阶段1：[4-(4-氨基哌啶-1-基)丁基]膦酸二乙酯：为了产生6.9g期望产物，遵循在实施例53的阶段1中描述的步骤，在7.4g(4-溴丁基)膦酸二乙基酯二盐酸盐存在的条件下从5g哌啶-4-基氨基甲酸叔-丁基酯开始，获得的化合物根据实施例8的步骤2经过脱羧反应。
阶段2：遵循在实施例1的阶段4中描述的方法从800mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐和670mg(4-溴丁基)膦酸二乙酯二盐酸盐开始，获得6.9g[4-(4-氨基哌啶-1-基)丁基]膦酸二乙基酯。在硅胶(二氯甲烷甲醇88/12)上色谱分离后获得400mg期望产物。
MH+＝621.1；熔点：110℃(异丙基醚)
1H NMR(DMSO)：114(t，6)；1.19至1.87(未分辨的复合体，10)；2.16(m，2)；2.59(m，2)；2.82(m，1)；3.89(m，4)；6.23(d，1)；7.13(t，2)；7.40(d，1)；7.56至7.71(未分辨的复合体，4)；7.86(d，2)；8.03(d，1)；9.43(s，1)；9.58(s，1).
实施例61：(2-{4-[{[4({4-[(3-甲基-4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]哌啶-1-基}乙基)膦酸二乙基酯
阶段1：[2-(4-甲基氨基哌啶-1-基)乙基]膦酸二乙酯：遵循在实施例56的阶段2中描述的步骤，在2.3ml 2N甲胺的THF溶液存在条件下从在实施例56的阶段1中获得的1g化合物[2-(4-氧代-哌啶-1-基)乙基]膦酸二乙基酯开始，获得800mg化合物。
阶段2：如在实施例1的阶段4中从600mg 4-[4-(3-甲基-4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐和510mg[2-(4-甲基氨基哌啶-1-基)乙基]膦酸二乙基酯开始进行该步骤，获得640mg期望产物。
MH+＝635.2
1H NMR(DMSO)：1.31(m，8)；1.55(m，2)；1.99(m，4)；2.3 5(s，3)；2.52(m，2)；2.76(s，3)；2.92(m，2)；3.73(m，1)；4.98(q，4)；6.40(d，1)；7.22(t，1)；7.57(m，1)；7.69(m，1)；7.74(d，2)；8.07(d，2)；8.20(d，1)；9.53(s，1)；9.79(s，1).
实施例62：(2-{4-[(吡咯烷-2-R-基甲基){[4({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]磺酰基}氨基]哌啶-1-基}乙基)磷酸二乙基酯
阶段1：(2-{4-[(吡咯烷-2-R-基甲基)-氨基]-哌啶-1-基-氨基甲酸叔丁基酯}-乙基)-膦酸二乙基酯：如在实施例A中，在1.8g吡咯烷-2-R-基-甲胺存在下从由实施例56的阶段1获得的2g[2-(4-氧代-哌啶-1-基)乙基]膦酸二乙酯化合物开始，获得2.8g的期望产物，[□](20，589).＝+39°(C＝0.1，甲醇)
阶段2：如在实施例1的阶段4中从800mg 4-[4-(3-甲基-4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐和1.13g(2-{4-[(吡咯烷-2-R-基甲基)氨基]哌啶-1-基氨基甲酸叔-丁基酯}乙基)膦酸二乙基酯开始，为了产生550以盐酸盐形式的550mg期望产物，获得的700mg化合物根据实施例8的步骤2通过脱羧反应处理。
MH+＝690.2；熔点185℃(异丙基醚)
1H NMR(DMSO)：1.38(t，6)；1.50至2.6(未分辨的复合体，10)；2.96至4.13(未分辨的复合体，16)；6.55(d，1)；7.39(t，2)；7.81(m，2)；8.0(m，4)；8.26(d，1)；9.0(bs，1)；9.57(bs，1)；10.67(ml，2)；11.19(ml，1).
实施例63：(2-{4-[(吡咯烷-2-S-基甲基){[4({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]磺酰基}氨基]哌啶-1-基}乙基)膦酸二乙基酯
阶段1：[2-{4-[(吡咯烷-2-S-基甲基)氨基]哌啶-1-基氨基甲酸叔-丁基酯}乙基)膦酸二乙酯：如在实施例A中，从在实施例56的阶段1中获得的2g化合物[2-(4-氧代哌啶-1-基)乙基]膦酸二乙基酯和1.8g吡咯烷-2-S-基甲基胺开始，获得2.8g期望化合物，[□](20,589).＝-33℃(C＝0.1，甲醇)
阶段2：如在实施例1的阶段4中从800mg 4-[4-(3-甲基-4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐和1.13g(2-{4-[(吡咯烷-2-S-基甲基)氨基]哌啶-1-基氨基甲酸叔-丁基酯}乙基)膦酸二乙基酯开始，为了产生以盐酸盐形式的490mg期望产物，获得的660mg化合物根据实施例8的步骤2通过脱羧反应处理。
MH+＝690.2；熔点185℃(异丙基醚)
1H NMR(DMSO)：1.38(t，6)；1.50-2.6(未分辨的复合体，10)；2.96-4.13(未分辨的复合体，16)；6.55(d，1)；7.39(t，2)；7.81(m，2)；8(m，4)；8.26(d，1)；8.68(bs，1)；9.29(bs，1)；10.12(ml，2)；11.85(ml，1)
实施例64：(2-{4-[(3-氨基丙基){[4({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]磺酰基}氨基]哌啶-1-基}乙基)膦酸二乙基酯
遵循在实施例1的阶段4中描述的方法从600mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐和510mg(2-{4-[3-(苄氧基羰基氨基丙基)氨基]哌啶-1-基}乙基)磷酸二乙基酯开始，在实施例55的阶段4中描述的氢解反应后获得70mg期望产物。
MH+＝664.2；熔点：125-130℃(异丙基醚)
1H NMR(DMSO)：1.14(t，6)；1.21至2.04(未分辨的复合体，10)；2.36(m，4)；2.74(m，2)；3.06(m，2)；3.46(m，1)；3.88(m，4)；6.22(d，1)；7.11(t，2)；7.94(d，2)；7.63(m，2)；7.88(d，2)；8.05(d，1)；9.94(bs，1)；9.57(bs，1).
实施例65：(2-{4-[(2-吡咯烷-1-基乙基氨基){[4({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]磺酰基}氨基]哌啶-1-基}乙基)膦酸二乙基酯
阶段1：[2-(4-(2-吡咯烷-1-基乙基氨基)哌啶-1-基]乙基}膦酸二乙酯：如在实施例A中，从在实施例56的阶段1中获得的2g化合物[2-(4-氧代哌啶-1-基)乙基]膦酸二乙基酯和1g2-吡咯烷-1-基乙基胺开始，获得2.7g期望化合物。
阶段2：遵循在实施例1的阶段4中描述的方法从600mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐和680mg{2-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基氨基)哌啶-1-基]乙基}膦酸二乙基酯，获得340mg期望产物。
MH+＝704.3；熔点：85℃(异丙基醚)
1H NMR(DMSO)：1.21(t，6)；1.37(d，2)；1.55(q，2)；1.69(bs，4)；1.79至1.97(未分辨的复合体，4)；2.38至2.70(未分辨的复合体，8)；2.83(d，2)；3.18(t，2)；3.52(m，1)；3.96(m，4)；6.29(d，1)；7.17(t，2)；7.63至7.74(未分辨的复合体，4)；7.93(d，2)；8.08(d，1)；9.47(bs，1)；9.65(bs，1).
实施例66-85的产物可以特别地根据以上合成方案1且根据以下指明的反应条件制备。
可注意到因此获得的该产物包含顺反2种非对映异构体并且可进一步包含两种对映异构体：
方案1：
向在7ml甲醇中的0.144mmol(1.0eq)的胺I(实施例47)和0.52mmol(3.7eq)的EtNiPr2的溶液中，添加0.148 mmol(1.03eq)的醛II，之后添加0.276mmol(2.0eq)在四氢呋喃*中的1M NaCNBH3溶液。反应介质在室温下保持搅拌过夜。添加0.148mmol醛，0.2mmol NaCNBH3(在THF中1M)和0.525mmol乙酸并且反应介质整个周末保持搅拌。过滤后，残余物用5ml甲醇洗涤，滤液在真空下浓缩。粗反应产物用20ml乙酸乙酯洗涤和用20ml 5％Na2CO3溶液洗涤和用20ml饱和NaCl溶液洗涤。通过Na2SO4干燥和浓缩至干燥后，粗产物在制备rp-HPLC柱(MeCN/H2O/TFA梯度)上提纯，并且获得的产物冷冻干燥。
Rp-HPLC：
HPLC/MS分析(Waters MassLynx，Binary gradient(H2O+0.05％TFA)/(CH3CN+0.05％TFA)：0.0min，5.0％CH3CN至2.5mm，95％CH3CN，flux：1.3ml/min，30℃，2×33mm YMC J`sphere，4μ)
实施例66：4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-[4-(1-吡啶-4-基乙基氨基)环己基]苯磺酰胺三氟乙酸
如上指明地使用化合物II，1-吡啶-4-基乙酮(ethanone)进行该步骤，获得6.6mg期望化合物。
Rt＝1.08min
MH+＝576.25
实施例67：N-{4-[(2，3-二氢-1H-吲哚-7-基甲基)氨基]环己基}-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基苯磺酰胺三氟乙酸
如上指明地使用化合物II，2，3-二氢-1H-吲哚-7-羧醛进行该步骤，获得24.3mg期望化合物。
Rt＝1.20min
MH+＝602.24
实施例68：4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-[4-(1-甲基-2-吡啶-4-基乙基氨基)环己基]苯磺酰胺三氟乙酸
如上指明地使用化合物II，1-(吡啶-4-基)丙酮进行该步骤，并且获得36.7mg期望化合物。
Rt＝1.09min
MH+＝590.25
实施例69：4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-[4-(4-羟基-3-三氟甲基苄基氨基)环己基]-N-甲基苯磺酰胺三氟乙酸
如上指明地使用化合物II，4-羟基-3-(三氟甲基)苯甲醛进行该步骤，并且获得37.8mg期望化合物。
Rt＝1.26min
MH+＝645.23
实施例70：4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-{4-[(喹啉-5-基甲基)氨基]环己基}苯磺酰胺三氟乙酸
如上指明地使用化合物II，喹啉-5-甲醛(carboxaldehyde)进行该步骤，并且获得40.4mg期望化合物。
Rt＝1.05min
MH+＝612.21
实施例71：4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-{4-[(嘧啶-5-基甲基)氨基]环己基}苯磺酰胺三氟乙酸
如上指明地使用化合物II，嘧啶-5-甲醛进行该步骤，并且获得35.7mg期望化合物。
Rt＝1.06min
MH+＝563.21
实施例72：4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-{4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]环己基}苯磺酰胺三氟乙酸
如上指明地使用化合物II，吡啶-2-甲醛进行该步骤，并且获得31.6mg期望化合物。
Rt＝1.13min
MH+＝562.21
实施例73：4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-{4-[(1-甲基-1H-吡咯-3-基甲基)氨基]环己基}苯磺酰胺三氟乙酸
如上指明地使用化合物II，1-甲基-1H-吡咯-3-甲醛进行该步骤，并且获得33.1mg期望化合物。
Rt＝1.17min
MH+＝564.21
实施例74：4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-{4-[(2-甲基氨基吡啶-3-基甲基)氨基]环己基}苯磺酰胺三氟乙酸
如上指明地使用化合物II，2-(甲基氨基)烟碱醛进行该步骤，并且获得28.3mg期望化合物。
Rt＝1.08min
MH+＝591.25
实施例75：N-{4-[(5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基甲基)氨基]环己基}-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基苯磺酰胺三氟乙酸
如上指明地使用化合物II，5-甲酰基-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛进行该步骤，并且获得32.2mg期望化合物。
Rt＝1.24min
MH+＝603.23
实施例76：4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-{4-[(吡啶-4-基甲基)氨基]环己基}苯磺酰胺三氟乙酸
如上指明地使用化合物II，异烟碱醛进行该步骤，并且获得19.2mg期望化合物。
Rt＝1.08min
MH+＝562.21
实施例77：4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-[4-(1-吡啶-2-基乙基氨基)环己基]苯磺酰胺三氟乙酸
如上指明地使用化合物II，1-吡啶-2-基乙酮(ethanone)进行该步骤，并且获得16.1mg期望化合物。
Rt＝1.20min
MH+＝576.22
实施例78：N-{4-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)甲基)氨基]环己基}-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基苯磺酰胺三氟乙酸
如上指明地使用化合物II，2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-甲醛进行该步骤，获得26.8mg望化合物。
Rt＝1.23min
MH+＝603.22
实施例79：4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-{4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]环己基}苯磺酰胺三氟乙酸
如上指明地使用化合物II，烟碱醛进行该步骤，并且获得40.2mg期望化合物。
Rt＝1.08min
MH+＝562.22
实施例80：4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-{4-[(喹啉-6-基甲基)氨基]环己基}苯磺酰胺三氟乙酸
如上指明地使用化合物II，喹啉-6-甲醛进行该步骤，并且获得45.5mg期望化合物。
Rt＝1.06min
MH+＝612.24
实施例81：N-{4-[(2-氨基吡啶-3-基甲基)氨基]环己基}-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基苯磺酰胺三氟乙酸
如上指明地使用化合物II，2-氨基烟碱醛进行该步骤，并且获得43.6mg期望化合物。
Rt＝1.07min
MH+＝577.23
实施例82：4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-{4-[(异喹啉-4-基甲基)氨基]环己基}-N-甲基苯磺酰胺三氟乙酸
如上指明地使用化合物II，异喹啉-4-羧醛进行该步骤，并且获得42.2mg期望化合物。
Rt＝1.15min
MH+＝612.22
实施例83：4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-{4-[([1，8]二氮杂萘-2-基甲基)氨基]环己基}苯磺酰胺三氟乙酸
如上指明地使用化合物II，1，8-二氮杂萘-2-甲醛进行该步骤，并且获得17.4mg期望化合物。
Rt＝1.12min
MH+＝613.26
实施例84：N-{4-[(苯并[1，2，5]_二唑-5-基甲基)氨基]环己基}-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基苯磺酰胺三氟乙酸
如上指明地使用化合物II，2，1，3-苯并_二唑-5-甲醛进行该步骤，并且获得22.8mg期望化合物。
Rt＝1.27min
MH+＝603.21
实施例85：N-{4-[(2，3-二氢苯并呋喃-7-基甲基)氨基]环己基}-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基苯磺酰胺三氟乙酸
如上指明地使用化合物II，2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-甲醛进行该步骤，并且获得23.1mg望化合物。
Rt＝1.28min
MH+＝603.21
实施例86：4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺
如在实施例1的阶段4中从450mg 4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰氯盐酸盐开始进行该步骤，其与170mg甲基-(1-甲基哌啶-4-基)胺反应。获得181mg期望产物。
MH+＝485.0；熔点：110-120℃(异丙基醚/二氯甲烷)
实施例87：4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯磺酰胺
阶段1：(1-甲基哌啶-4-基)-(2-吡咯烷-1-基-乙基)胺：如在实施例A中，从3ml 1-甲基哌啶-4-酮和3.35ml 2-吡咯烷-1-基乙基胺开始，获得4.4g期望产物。
阶段2：(1-甲基哌啶-4-基)-(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基甲酸叔-丁基酯：包含在阶段1中获得的4.4g化合物的混合物溶解于100ml二氯甲烷中。向反应介质中添加4.7g Boc2O并且介质在50℃加热1h 30min。浓缩至干燥后，粗产物在矾土柱上提纯(在梯度最高达2％甲醇的二氯甲烷)。总计获得2.35g期望化合物。
阶段3：(1-甲基哌啶-4-基)-(2-吡咯烷-1-基乙基)胺盐酸盐：从在阶段2中获得的1.85g产物开始，遵循实施例8的步骤脱羧反应后获得的1.65g期望产物。
阶段4：4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯磺酰胺：从390mg 4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰氯盐酸盐和300mg(1-甲基哌啶-4-基)-(2-吡咯烷-1-基乙基)胺盐酸盐开始如在实施例1的阶段4中进行该步骤。因此获145mg期望产物。
MH+＝568.2；熔点：93-103℃(异丙基醚)
1H NMR(DMSO)：1.33(d，2)；1.5 8(qd，2)；1.62至1.70(未分辨的复合体，4)；1.84(t，2)；2.09(s，3)；2.25(s，3)；2.40至2.49(未分辨的复合体，4)；2.57(t，2)；2.72(d，2)；3.16(t，2)；3.48(m，1)；6.28(d，1)；7.10(t，1)；7.46(m，1)；7.58(dd，1)；7.66(d，2)；7.93(d，2)；8.08(d，1)；9 41(bs，1)；9.67(bs，1).
实施例88：4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-N-(四氢-2H-噻喃-4-基)苯磺酰胺
阶段1：(2-吡咯烷-1-基乙基)-(四氢噻喃-4-基)胺：如在实施例A中，从5g四氢噻喃-4-酮和5.90g 2-吡咯烷-1-基乙基胺开始，获得3.9g(2-吡咯烷-1-基乙基)-(四氢噻喃-4-基)胺。
阶段2：4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-N-(四氢-2H-噻喃-4-基)苯磺酰胺：从600mg 4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰氯盐酸盐开始如在实施例1的阶段4中进行该步骤，其与342mg(2-吡咯烷-1-基乙基)-(四氢噻喃-4-基)胺盐酸盐反应。因此获180mg期望产物。
MH+＝557.2；
1H NMR(DMSO)：1.42-1.86(未分辨的复合体，8)；2.19-2.79(未分辨的复合体，10)；3.09(m，2)；3.55(m，1)；6.24(d，1)；7.14(t，2)；7.54-7.75(未分辨的复合体，4)；7.89(d，2)；8.04(d，1)；9.44(s，1)；9.62(s，1)
实施例89：4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯磺酰胺
阶段1：4-(2-吡咯烷-1-基乙基氨基)哌啶-1-羧酸叔-丁基酯：如在实施例A中，从3g 4-氧代哌啶-1-羧酸叔-丁基酯和2g 2-吡咯烷-1-基乙基胺开始，获得1.54-[2-吡咯烷-1-基乙基氨基)哌啶-1-羧酸叔-丁基酯反应。
阶段2：4-[{4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰基}-(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔-丁基酯：从720mg 4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰氯盐酸盐开始如在实施例1的阶段4中进行该步骤，其与570mg 4-(2-吡咯烷-1-基乙基氨基)哌啶-1-羧酸叔-丁基反应。因此获230mg期望产物。
阶段3：4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-哌啶-4-基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯磺酰胺：从在阶段1中获得的230mg化合物开始，遵循实施例8的步骤2脱羧反应后获得160mg期望产物。
阶段4：4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯磺酰胺：如在实施例A中，从在阶段3中获得的160mg产物和0.05ml甲醛开始，获得146mg期望产物。
MH+＝554.7；熔点：250℃(异丙基醚)
1H NMR(DMSO)：1.58(d，2)；1.77至2.26(m，6)；2.66(d，3)；2.94至3.19(未分辨的复合体，4)；3.25至3.71(未分辨的复合体，8)；4.02(m，1)；6.54(d，1)；7.30(t，2)；7.67(dd，2)；7.86(未分辨的复合体，4)；8.12(d，1)；10.82(bs，2)；10.93至11.17(未分辨的复合体，2).
实施例90：N-(2-氨基乙基)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰胺盐酸盐
阶段1：[2-(1-苄基哌啶-4-基氨基)乙基]氨基甲酸叔-丁基酯：如在实施例A中，从4g 4-苄基哌啶酮和3.4g(2-氨基乙基)氨基甲酸叔-丁基酯开始，获得3.2g[2-(1-苄基哌啶-4-基氨基)乙基]氨基甲酸叔-丁基酯。
阶段2：[2-((1-苄基哌啶-4-基)-{4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰基}氨基)乙基]氨基甲酸叔-丁基酯：在三乙胺存在的条件下从2.7g 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐和3g[2-(1-苄基哌啶-4-基氨基)乙基]氨基甲酸叔-丁基酯如在实施例1的阶段4中进行该步骤。因此获1g期望产物。
阶段3：N-(2-氨基乙基)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰胺盐酸盐：从在阶段2中获得的640mg产物开始，遵循实施例8的步骤2脱羧反应后获得630mg期望产物。
MH+＝576.3；熔点：230-232℃(异丙基醚)
1H NMR(DMSO)：1.34至1.76(未分辨的复合体，2)；2至2.4(未分辨的复合体，2)；3.03(m，4)；3.31(m，41)；3.65至4.16(未分辨的复合体，1)；4.10至4.88(s，2)；6.60(d，1)；7.27(t，2)；7.43(m，3)；7.56至7.70(dd，3)；7.82(m，4)；8.18(d，1)；8.20至8.50(未分辨的复合体，3)；11.00(bs，3).
实施例91：N-(2-氨基乙基)-N-氮杂环丁烷-3-基-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰胺盐酸盐
阶段1：3-(2-叔-丁氧基羰基氨基乙基氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔-丁基酯：如在实施例A中，从1.7g 3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔-丁基酯和1.6g(2-氨基乙基)氨基甲酸叔-丁基酯开始，获得2g 3-(2-叔-丁氧基羰基氨基乙基氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔-丁基酯反应。
阶段2：3-((2-叔-丁氧基羰基氨基乙基)-{4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰基}氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔-丁基酯：从500mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐和420mg 3-(2-叔-丁氧基羰基氨基乙基氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔-丁基酯开始进行该步骤。因此获得300mg期望产物。
阶段3：N-(2-氨基乙基)-N-氮杂环丁烷-3-基-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰胺盐酸盐：从在阶段2中获得的300mg产物开始，遵循实施例8的步骤2脱羧反应后获得255mg期望产物。
MH+＝458.1；熔点＞220℃(异丙基醚)
1H NMR(DMSO)：3.07(m，2)；3.39(m，2)；3.92至4.19(未分辨的复合体，4)；4.54(qui，1)；6.55(d，1)；7.30(t，2)；7.67(m，2)；7.78(d，2)；7.92(d，2)；8.12(d，1)；8.20(bs，3)；9.27(bs，2)；10.87(bs，1)；11.04(bs，1).
实施例92：N-(3-氨基丙基)-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-哌啶-4-基苯磺酰胺盐酸盐
阶段1：4-(3-叔-丁氧基羰基氨基丙基氨基)哌啶-1-羧酸叔-丁基酯：如在实施例A中，从3g 4-氧代哌啶-1-羧酸叔-丁基酯和2.62g(3-氨基丙基)氨基甲酸叔-丁基酯开始，获得4g 4-(3-叔-丁氧基羰基氨基丙基氨基)哌啶-1-羧酸叔-丁基酯反应。
阶段2：N-(3-氨基丙基)-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-哌啶-基苯磺酰胺盐酸盐：从600mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐和600mg 4-(3-叔-丁氧基羰基氨基丙基氨基)哌啶-1-羧酸叔-丁基酯开始如在实施例1的阶段4中进行该步骤。根据实施例8的步骤2脱羧反应后因此获得163mg期望产物。
MH+＝500；熔点＝245-247℃(异丙基醚)
1H NMR(DMSO)：1.53(d，2)；1.91(qui，2)；2.02(qd，2)；2.83(sxt，2)；2.95(q，2)；3.17至3.28(未分辨的复合体，4)；4.00(m，1)；6.52(d，1)；7.26(t，2)；7.66(dd，2)；7.78至7.85(未分辨的复合体，4)；7.99(bs，3)；8.10(d，1)；8.84至8.99(未分辨的复合体，2)；10.61至11.09(未分辨的复合体，2).
实施例93：N-[2-(乙基氨基)乙基]-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-哌啶-4-基苯磺酰胺盐酸盐
阶段1：乙基-(2-羟基乙基)氨基甲酸叔-丁基酯：由15.2g Boc2O和30ml二氯甲烷制备溶液。该溶液滴加到包含7.36g 2-乙基氨基乙醇和30ml二氯甲烷处于冷却状态的混合物中。使反应介质在室温下经过24小时。浓缩至干燥后，反应介质在NaCl溶液中吸收。介质用乙酸乙酯提取三次之后用饱和NaCl溶液洗涤。为了产生12g期望产物，有机相通过硫酸钠干燥之后使用叶轮泵浓缩至干燥。
阶段2：[2-(1，3-二氢异吲哚-2-基)乙基]乙基氨基甲酸叔-丁基酯：10.2g偶氮二羧酸二乙基酯在60ml四氢呋喃中的溶液滴加到包含在40ml四氢呋喃中的11.92g乙基-(2-羟基乙基)氨基甲酸叔-丁基酯，15.2g异吲哚-1，3-二酮和8.6g三苯基膦的混合物中。介质在室温下搅拌过夜之后浓缩至干燥。介质在100ml乙醚中吸收，通过过滤除去形成的沉淀。浓缩该滤液并且在硅胶柱(在梯度最高达3％的乙酸乙酯的庚烷)上色谱分离。获得14g期望产物。
阶段3：(2-氨基乙基)乙基氨基甲酸叔-丁基酯：在70ml乙醇中的3.2g肼，7.6g[2-(1，3-二氢异吲哚-2-基)乙基]乙基氨基甲酸叔-丁基酯在室温下搅拌过夜。除去形成的沉淀。滤液浓缩至干燥，在碳酸钾溶液中吸收并且用二氯甲烷提取。在硫酸钠上干燥并且浓缩至干燥后，获得3.1g期望产物。
阶段4：4-[2-(叔-丁氧基羰基乙基氨基)乙基氨基]哌啶-1-羧酸叔-丁基酯：如在实施例A中，从3.3g 4-氧代哌啶-1-羧酸叔-丁基酯和3.1g(2-氨基乙基)乙基氨基甲酸叔-丁基酯开始，获得2.45g期望产物。
阶段5：N-[2-(乙基氨基)乙基]-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基-N-哌啶-4-基苯磺酰胺盐酸盐：从650mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐和650mg 4-[2-(叔-丁氧基羰基乙基氨基)乙基氨基]哌啶-1-羧酸叔-丁基反应开始，如在实施例1的阶段4中进行该步骤。根据实施例8的步骤2脱羧反应后因此获得254mg期望产物。
MH+＝514.1；熔点＝250℃(异丙基醚)
1H NMR(DMSO)：1.23(t，3)；1.58(d，2)；1.93(m，2)；2.89至3.06(未分辨的复合体，4)；3.07至3.17(未分辨的复合体，2)；3.25(d，2)；3.42(t，3)；4.06(m，1)；6.55(d，1)；7.28(t，2)；7.66(dd，2)；7.79至7.90(未分辨的复合体，4)；8.11(d，1)；8.88至9.06(未分辨的复合体，2)；9.16(bs，2)；10.78至11.33(bd，2).
实施例94：N-(2-氨基乙基)-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯磺酰胺盐酸盐
阶段1：[2-(四氢吡喃-4-基氨基)乙基]氨基甲酸叔-丁基酯：如在实施例A中，从2.7g四氢吡喃-4-酮和1.7g(2-氨基乙基)氨基甲酸叔-丁基酯开始，获得2g期望产物。
阶段2：N-[2-(乙基氨基)乙基]-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-哌啶-4-基苯磺酰胺盐酸盐：从460mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐和300mg[2-(四氢吡喃-4-基氨基)乙基]氨基甲酸叔-丁基反应开始，如在实施例1的阶段4中进行该步骤。根据实施例8的步骤2脱羧反应后因此获得254mg期望产物。
MH+＝487.0；熔点＝200℃(异丙基醚)
1H NMR(DMSO)：1.32(d，2)；1.59(qd，2)；2.96(m，2)；3.25至3.39(未分辨的复合体，4)；3.82(dd，2)；3.93(m，1)；6.47(d，1)；7.25(t，2)；7.66(dd，2)；7.80(d，2)；7.86(d，2)；7.94(bs，3)；8.10(d，1)；10.55(bs，1)；10.65(bs，1).
实施例95：N-(2-氨基乙基)-4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺盐酸盐
阶段1：[2-(1-甲基哌啶-4-基氨基)乙基]氨基甲酸叔-丁基酯：如在实施例A中，从2.7g 1-甲基哌啶-4-酮和1.7g(2-氨基乙基)氨基甲酸叔-丁基酯开始，获得2.2g期望产物。
阶段2：N-(2-氨基乙基)-4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺盐酸盐：从380mg 4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰氯盐酸盐和300mg[2-(1-甲基哌啶-4-基氨基)乙基]氨基甲酸叔-丁基酯开始如在实施例1的阶段4中进行该步骤。根据实施例8的步骤2脱羧反应后因此获得168mg期望产物。
MH+＝514.2；熔点＝220℃(异丙基醚)
1H NMR(DMSO)：1.44(d，0.3)；1.63(d，1.7)；1.99(q，2)；2.23(d，3)；2.66(d，3)；2.92至3.18(未分辨的复合体，4)；3.23至3.42(未分辨的复合体，4)；4.00(m，1)；6.52(d，1)；7.20(t，1)；7.44(m，1)；7.60(dd，1)；7.81(d，2)；7.88(d，2)；8.1 1(d，1)；8.07至8.28(未分辨的复合体，3)；10.74(bs，2)；10.95(bs，1).
实施例96：N-氮杂环丁烷-3-基-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯磺酰胺盐酸盐
阶段1：3-(2-吡咯烷-1-基乙基氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔-丁基酯：如在实施例A中，从3.32g 3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔-丁基酯和2.5ml2-吡咯烷-1-基乙基胺开始，获得1.15g期望产物。
阶段2：N-[2-(乙基氨基)乙基]-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-哌啶-4-基苯磺酰胺盐酸盐：从780mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐和560mg 3-(2-吡咯烷-1-基乙基氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔-丁基反应开始，如在实施例1的阶段4中进行该步骤。根据实施例8的步骤2脱羧反应后因此获得230mg期望产物。
MH+＝512.1；熔点＝215℃(异丙基醚)
1H NMR(DMSO)：1.78至2.12(未分辨的复合体，4)；3.10(m，2)；3.39至3.67(未分辨的复合体，6)；3.98至4.16(未分辨的复合体，4)；4.64(qui，1)；6.54(d，1)；7.32(t，2)；7.68(dd，2)；7.84(d，2)；7.91(d，2)；8.12(d，1)；9.22(bs，1)；9.39(bs，1)；10.84(bs，1)；11.00(bs，1)；11.17(bs，1).
实施例97：N-氮杂环丁烷-3-基-4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯磺酰胺盐酸盐
阶段1：3-(2-吡咯烷-1-基乙基氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔-丁基酯：如在实施例A中，从3.32g 3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔-丁基酯和2.5ml2-吡咯烷-1-基乙基胺开始，获得1.15g期望产物。
阶段2：N-氮杂环丁烷-3-基-4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯磺酰胺盐酸盐：从660mg 4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰氯盐酸盐和440mg 3-(2-吡咯烷-1-基乙基氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔-丁基酯开始，如在实施例1的阶段4中进行该步骤。根据实施例8的步骤2脱羧反应后因此获得264mg期望产物。
MH+＝526.2；熔点＝231-235℃(异丙基醚)
1H NMR(DMSO)：1.76至2.11(未分辨的复合体，4)；2.23(d，3)；3.10(m，2)；3.38至3.68(未分辨的复合体，6)；4.06(q，4)；4.64(qui，1)；6.55(d，1)；7.25(t，1)；7.46(m，1)；7.57(dd，1)；7.83(d，2)；7.91(d，2)；8.11(d，1)；9.23(bs，1)；9.40(bs，1)；10.85(bs，1)；10.99至11.27(未分辨的复合体，2).
实施例98：N-(2-氨基乙基)-N-氮杂环丁烷-3-基-4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰胺盐酸盐
阶段1：3-(2-叔-丁氧基羰基氨基乙基氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔-丁基酯：如在实施例A中，从1.7g 3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔-丁基酯和1.6g(2-氨基乙基)氨基甲酸叔-丁基酯开始，获得2g期望产物。
阶段2：N-(2-氨基乙基)-N-氮杂环丁烷-3-基-4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰胺盐酸盐：从800mg 4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰氯盐酸盐和635mg 3-(2-叔-丁氧基羰基氨基乙基氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔-丁基酯开始，如在实施例1的阶段4中进行该步骤。根据实施例8的步骤2脱羧反应后因此获得350mg期望产物。
MH+＝472.1；熔点＝205℃(异丙基醚)
1H NMR(DMSO)：2.23(d，3)；3.07(m，2)；3.34(t，2)；3.95至4.19(未分辨的复合体，4)；4.53(qui，1)；6.5 1(d，1)；7.21(t，1)；7.46(m，1)；7.58(dd，1)；7.76(d，2)；7.94(d，2)；8.11(d，1)；8.09至8.23(bs，3)；9.19(bs，2)；10.59(bs，1)；10.86(bs，1).
实施例99：N-(2-氨基乙基)-4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]苯磺酰胺盐酸盐
阶段1：1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-酮：在15ml乙醇中包含1.6g哌啶-4-酮盐酸盐和2.6g碳酸氢钠的混合物保持搅拌10分钟。氮鼓泡通过2分钟之后添加2.3g三氟甲烷磺酸2，2，2-三氟乙基酯。反应介质在80℃下保持搅拌6小时。浓缩至三分之一后，添加碳酸钾溶液之后介质用二氯甲烷提取三次。有机相通过硫酸钠干燥，在真空下浓缩和在硅胶柱上色谱分离(在二氯甲烷中的1％甲醇)。获得1.3g期望产物。
阶段2：{2-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基氨基]乙基}氨基甲酸叔-丁基酯：如在实施例A中，从1.3g 1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-酮和1.3g(2-氨基乙基)氨基甲酸叔-丁基酯开始，获得2.2g期望产物。
阶段3：N-(2-氨基乙基)-4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基-N-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]苯磺酰胺盐酸盐：从700mg4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰氯盐酸盐和500mg{2-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基氨基]乙基}氨基甲酸叔-丁基酯开始，如在实施例1的阶段4中进行该步骤。根据实施例8的步骤2脱羧反应后因此获得135mg期望产物。
MH+＝582.1；熔点＝225℃(异丙基醚)
1H NMR(DMSO)：1.40(d，2)；1.76(m，2)；2.22(s，3)；2.59(m，2)；2.88至3.09(未分辨的复合体，4)；3.28至3.52(未分辨的复合体，4)；3.78(m，1)；6.61(d，1)；7.22(t，1)；7.41(m，1)；7.58(bd，1)；7.73至7.88(未分辨的复合体，4)；7.98至8.15(未分辨的复合体，4)；11.25(bs，1)；11.38(bs，1).
实施例100：N-(2-氨基乙基)-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]苯磺酰胺盐酸盐
从600mg 4-[{4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰氯盐酸盐和515mg{2-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基氨基]乙基}氨基甲酸叔-丁基酯开始，如在实施例1的阶段4中进行该步骤。根据实施例8的步骤2脱羧反应后因此获得193mg期望产物。
MH+＝568；熔点＝240-245℃(异丙基醚)
1H NMR(DMSO)：1.40(d，2)；1.75(q，2)；2.48至2.71(未分辨的复合体，2)；2.87至3.09(未分辨的复合体，4)；3.20至3.55(未分辨的复合体，4)；3.77(m，1)；6.60(d，1)；7.29(t，2)；7.64(m，2)；7.78(d，2)；7.85(d，2)；8.07(bs，2)；8.12(d，2)；11.27(bs，1)；11.35(bs，1).
实施例101：N-(1-苄基哌啶-4-基)-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-{2-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]乙基}苯磺酰胺盐酸盐
220mg实施例90的产物，作为碱再生，在0.05ml 2，2-二甲基环氧乙烷存在的条件下在微波(150℃，200W)中反应15分钟。反应介质在碳酸钾溶液中吸收并且用二氯甲烷提取。通过硫酸钠干燥但是在真空下浓缩后，粗产物在硅胶柱(在梯度最高达8％甲醇的二氯甲烷)上色谱分离。为了产生128mg期望盐酸盐，因此获得的产物在2N氯化氢乙醚中研磨。
MH+＝648.2；熔点：200℃(乙醚)
1H NMR(DMSO)：1.22(s，5)；1.27(s，1)；1.44(d，0.4)；1.62(d，1.6)；2.21(q，2)；2.92至3.10(未分辨的复合体，4)；3.16(m，2)；3.29(d，2)；3.49(t，2)；4.05(m，1)；4.22(d，2)；6.51(d，1)；7.26(t，2)；7.39至7.48(未分辨的复合体，3)；7.61(dd，2)；7.67(dd，2)；7.75至7.90(未分辨的复合体，4)；8.11(d，1)；8.74(bs，1.6)；9.15(bs，0.4)；10.58至11.01(未分辨的复合体，2)；11.20(bs，1).
实施例102：4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-{2-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]乙基}-N-哌啶-4-基苯磺酰胺
包含230mg N-(1-苄基哌啶-4-基)-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-{2-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]乙基}苯磺酰胺盐酸盐(实施例101)，50mg在20ml乙醇中的碳上的钯(10％)的混合物在氢氛下放置24小时。过滤，滤液浓缩和在异丙基醚中研磨后，获得132mg期望产物。
MH+＝558.2；熔点：120℃(异丙基醚)
1H NMR(DMSO)：1.09(s，6)；1.36(d，2)；1.46至1.59(m，2)；2.43(bs，2)；2.46至2.55(未分辨的复合体，2)；2.73(t，2)；2.96(d，2)；3.15(t，2)；3.66(m，1)；4.14(bs，1)；6.30(d，1)；7.17(t，2)；7.63至7.74(未分辨的复合体，4)；7.94(d，2)；8.08(d，1)；9.49(bs，1)；9.64(bs，1).
实施例103：N-(1-苄基哌啶-4-基)-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-{2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基}苯磺酰胺
遵循在实施例99的阶段1中描述的方法，反应使用420mg N-(2-氨基乙基)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰胺盐酸盐(实施例90)和170mg三氟甲烷磺酸2，2，2-三氟乙基酯。重结晶后获得140mg期望产物。
MH+＝65 8.1；熔点：137-138℃(异丙基醚/二氯甲烷)
1H NMR(DMSO)：1.31(d，2)；1.59(q，2)；1.91(t，2)；2.47(m，1)；2.69至2.86(未分辨的复合体，4)；3.12(t，2)；3.26(dd，2)；3.40(bs，2)；3.52(m，1)；6.29(d，1)；7.11至7.36(未分辨的复合体，7)；7.62至7.76(未分辨的复合体，4)；7.94(d，2)；8.08(d，1)；9.49(bs，1)；9.66(bs，1).
实施例104：N-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)-4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯磺酰胺
如在实施例A中，从160mg再生的N-氮杂环丁烷-3-基-4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯磺酰胺(实施例96)和0.02ml乙醛开始，获得75mg期望产物。
MH+＝554.2；熔点＝195℃(异丙基醚)
1H NMR(DMSO)：1.08(t，3)；1.81至2.10(未分辨的复合体，4)；2.24(s，3)；2.92至3.31(未分辨的复合体，5)；3.33至3.99(未分辨的复合体，5)；4.08至4.28(未分辨的复合体，4)；4.45(m，0.7)；4.90(m，0.3)；6.55(d，1)；7.24(t，1)；7.46(bs，1)；7.56(d，1)；7.83(d，2)；7.90(d，2)；8.11(d，1)；10.86(bs，1)；11.07(bs，2)；11.25(bs，0.4)；11.50(bs，0.6).
实施例105：4-({4-[(3，4-二氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-哌啶-4-基苯磺酰胺盐酸盐
从1.95g 4-[{4-[(3，4-二氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰氯盐酸盐和11g 4-甲基氨基哌啶-1-羧酸叔-丁基酯开始如在实施例1的阶段4中进行该步骤。根据实施例8的步骤2脱羧反应后因此获得1.25g期望产物。
MH+＝475.0；熔点＝275℃(异丙基醚)
1H NMR(DMSO)：1.45(d，2)；1.84(qd，2)；2.68(s，3)；2.97(q，2)；3.24(d，2)；4.08(m，1)；6.51(d，1)；7.33(m，1)；7.44(q，1)；7.77(d，2)；7.86(d，2)；8.01(dd，1)；8.13(d，1)；8.54(ql，1)；8.77(bd，1)；10.64(bs，2).
实施例106：4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-哌啶-4-基苯磺酰胺盐酸盐
从3g 4-({4-[(4-氟苯基-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰氯盐酸盐和1.8g 4-甲基氨基哌啶-1-羧酸叔-丁基酯开始如在实施例1的阶段4中进行该步骤。根据实施例8的步骤2脱羧反应后因此获得1.86g期望产物。
MH+＝471.1；熔点＝215-220℃(异丙基醚)
1H NMR(DMSO)：1.42(d，2)；1.87(qd，2)；2.22(s，3)；2.67(s，3)；2.95(q，2)；3.23(d，2)；4.09(m，1)；6.58(d，1)；7.21(t，1)；7.42(m，1)；7.59(dd，2)；7.73至7.86(未分辨的复合体，4)；8.11(d，1)；8.79(bd，1)；8.93(bd，1)；11.09(bs，1)；11.23(bs，1).
实施例107：4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-[1-(3，3，3-三氟丙基)哌啶-4-基]苯磺酰胺
如在实施例A中，从460mg再生的4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-哌啶-4-基苯磺酰胺(实施例8)和160mg 3，3，3-三氟丙醛乙醛开始，获得113mg期望产物。
MH+＝553；熔点＝195-196℃(异丙基醚/二氯甲烷)
1H NMR(DMSO)：1.22(d，2)；1.54(m，2)；1.96(t，2)；2.30至2.48(未分辨的复合体，4)；2.65(s，3)；2.84(d，2)；3.63(m，1)；6.29(d，1)；7.18(t，2)；7.64(d，2)；7.71(dd，2)；7.96(d，2)；8.09(d，1)；9.49(bs，1)；9.68(bs，1).
实施例108：4-({4-[(3，4-二氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-[1-(4，4，4-三氟丁基)哌啶-4-基]苯磺酰胺
如在实施例A中，从360mg再生的4-({4-[(3，4-二氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-哌啶-4-基苯磺酰胺(实施例105)和90mg4，4，4-三氟丁醛开始，获得205mg期望产物。
MH+＝585；熔点＝192℃(异丙基醚/二氯甲烷)
1H NMR(DMSO)：1.24(d，2)；1.50至1.64(未分辨的复合体，4)；1.90(t，2)；2.15至2.25(未分辨的复合体，2)；2.28(t，2)；2.67(s，3)；2.79(d，2)；3.62(m，1)；6.32(d，1)；7.29(m，1)；7.38(q，1)；7.66(d，2)；7.94(d，2)；8.01(m，1)；8.12(d，1)；9.66(bs，1)；9.75(bs，1).
实施例109：4-({4-[(3，4-二氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-[1-(3，3，3-三氟丙基)哌啶-4-基]苯磺酰胺
如在实施例A中，从360mg再生的4-({4-[(3，4-二氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-哌啶-4-基苯磺酰胺(实施例105)和80mg3，3，3-三氟丙醛开始，获得100mg期望产物。
MH+＝571；熔点＝202-203℃(异丙基醚/二氯甲烷)
1H NMR(DMSO)：1H NMR(DMSO)：1.23(d，2)；1.55(qd，2)；1.95(t，2)；2.26-2.53(未分辨的复合体，4)；2.66(s，3)；2.83(d，2)；3.62(m，1)；6.33(d，1)；7.24-7.46(未分辨的复合体，2)；7.67(d，2)；7.96(d，2)；8.06-8.20(未分辨的复合体，2)；9.70(s，1)；9.78(s，1).
实施例110：4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-{1-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]哌啶-4-基}苯磺酰胺
如在实施例A中，从400mg再生的4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-哌啶-4-基苯磺酰胺(实施例106)和90mg1-甲基-1H-吡咯-2-羧醛开始，获得208mg期望产物。
MH+＝564.1；熔点＝159-160℃(异丙基醚/二氯甲烷)
1H NMR(DMSO)：1.23(d，2)；1.52(qd，2)；1.87(t，2)；2.25(s，3)；2.64(s，3)；2.78(d，2)；3.31(s，2)；3.53(s，3)；3.61(m，1)；5.79-5.86(未分辨的复合体，2)；6.28(d，1)；6.62(t，1)；7.11(t，1)；7.46(m，1)；7.58(dd，1)；7.62(d，2)；7.95(d，2)；8.08(d，1)；9.41(s，1)；9.67(s，1).
实施例111：4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-{1-[(1H-吡咯-3-基)甲基]哌啶-4-基}苯磺酰胺
如在实施例A中，从500mg再生的4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-哌啶-4-基苯磺酰胺(实施例106)和120mg1H-吡咯-3-羧醛开始，获得144mg期望产物。
MH+＝550.1；熔点＝134-139℃(异丙基醚/二氯甲烷)
1H NMR(DMSO)：1.18(d，2)；1.52(m，2)；1.80(t，2)；2.23(d.3)；2.63(s，3)；2.79(d，2)；3.22(s，2)；3.54(m，1)，5.88(m，1)；6.27(d，1)；6.56(m，1)；6.62(m，1)；7.10(t，1)；7.45(m，1)；7.52-7.67(未分辨的复合体，3)，7.93(d，2)；8.06(d，1)；9.41(s，1)；9.67(s，1)；10.54(bs，1).
实施例112：4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]苯磺酰胺
遵循在实施例99的阶段1中描述的步骤，反应使用456mg 4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-哌啶-4-基苯磺酰氯盐酸盐和240mg三氟甲烷磺酸2，2，2-三氟乙基酯。重结晶后获得404mg期望产物。
MH+＝539；熔点：201-202℃(异丙基醚/二氯甲烷)
1H NMR(DMSO)：1.21(d，2)；1.59(qd，2)；2.34(t，2)；2.66(s，3)；2.87(d，2)；3.11(q，2)；3.65(m，1)；6.29(d，1)；7.1 8(t，2)；7.65(d，2)；7.70(dd，2)；7.96(d，2)；8.09(d，1)；9.49(bs，1)；9.67(bs，1).
实施例113：4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-(四氢-2H-噻喃-4-基)苯磺酰胺
阶段1：甲基-(四氢噻喃-4-基)胺：如在实施例A中，从5g四氢噻喃-4-酮，作为2M四氢呋喃溶液的43ml甲胺开始，获得600mg期望产物。
阶段2：从600mg 4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰氯盐酸盐和600mg甲基-(四氢噻喃-4-基)胺开始，如在实施例1的阶段4中进行该步骤。因此获340mg期望产物。
MH+＝474.1；熔点：181.5℃(异丙基醚)
1H NMR(DMSO)：1.70(m，4)；2.60至2.88(未分辨的复合体，4)；2.74(s，3)；3.77(m，1)；6.37(d，1)；7.26(t，2)；7.74(d，2)；7.79(m，2)；8.04(d，2)；8.17(d，1)；9.58(bs，1)；9.77(bs，1).
实施例114：N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(1，1-二氧杂四氢(dioxido-tetrahydro)-3-噻吩基)-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰胺
从600mg 4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰氯盐酸盐开始如在实施例1的阶段4中进行该步骤，与450mg 2-(二甲基氨基)乙基]-N-(1，1-二氧杂四氢-3-噻吩基)反应。因此获90mg期望产物。
MH+＝549.0；熔点：162-165℃(异丙基醚)
1H NMR(DMSO)：2.09(m，2)；2.3 1(bs，6)；2.53-3.38(未分辨的复合体，8)；4.66(q，1)；6.30(d，1)；7.18(t，2)；7.62-7.79(未分辨的复合体，4)；8.00(d，2)；8.10(d，1)；9.53(s，1)；9.75(s，1).
实施例115：N-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺
阶段1：苄基-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲胺：如在实施例A中，从10g 1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮和作为2M四氢呋喃溶液的8.5g N-苄基甲基胺开始，获得10g期望产物。
阶段2：N-甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-胺：在氩气氛下向10g苄基(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲胺在包含6.6ml乙酸的280ml乙醇中的溶液中添加10g在碳上的钯和18ml 1，4-环己二烯。介质在室温下保持搅拌18小时。在硅藻土上过滤和在真空下浓缩后，介质在饱和碳酸钠溶液中吸收并用乙酸乙酯提取。有机相通过硫酸钠干燥。浓缩至干燥后获得4.7g。
阶段3：N-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺：从与4.5g N-甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-胺反应的4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰氯盐酸盐开始如在实施例1的阶段4中进行该步骤。因此获得7g期望产物。
1H NMR(DMSO)：1.20(m，2)；1.52(m，6)；2.57(s，3)；3.71(m，1)；3.75(s，4)；6.24(d，1)；7.10(t，2)；7.61(d，2)；7.64(d，1)；7.67(d，1)；7.89(d，2)；8.04(d，1)；9.49(bs，1)；9.66(bs，1).
实施例116：N-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯磺酰胺
阶段1：(2-吡咯烷-1-基乙基)-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)胺：如在实施例A中，从10g 1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮和8g 2-吡咯烷-1-基乙基胺开始，获得12g期望产物。
阶段2：N-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯磺酰胺：从2g 4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰氯盐酸盐和740mg(2-吡咯烷-1-基乙基)-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)胺开始如在实施例1的阶段4中进行该步骤。因此获1.3g期望产物。
MH+＝572.2；熔点：155℃(异丙基醚)
1H NMR(DMSO)：1.29 1.77(未分辨的复合体，12)；2.45(m，4)；2.57(t，2)；3.13(t，2)；3.67(m，1)；3.81(s，4)；6.29(d，1)；7.17(t，2)；7.607.77(未分辨的复合体，4)；7.93(d，2)；8.08(d，1)；9.48(s，1)；9.66(s，1).
实施例117：4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(4-氧代环己基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯磺酰胺
向包含10ml四氢呋喃中的1g N-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯磺酰胺(实施例116)的溶液中添加15ml 3N盐酸溶液。反应介质在室温下放置18小时。介质用稀的的氢氧化钠溶液中和，用乙酸乙酯提取，之后通过硫酸钠干燥。在矾土柱(洗脱液：在二氯甲烷中的2％甲醇)上色谱分离提纯能够获得630mg期望化合物。
熔点：125℃(异丙基醚)
1H NMR(DMSO)：1.40至1.68(未分辨的复合体，6)；1.80(m，2)；2.07(m，2)；2.33至2.5(未分辨的复合体，6)；2.53(t，2)；3.13(t，2)；4.13(t，1)；6.23(d，1)；7.1 5(t，2)；7.55至7.75(未分辨的复合体，4)；7.91(d，2)；8.04(d，1)；9.47(s，1)；9.65(s，1).
实施例118：4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-(4-氧代环己基)苯磺酰胺
遵循在实施例117中描述的步骤，从6.4g N-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺开始，获得5.2g期望产物。
MH+＝470；熔点：203℃(异丙基醚)
1H NMR(DMSO)：1.48(m，2)；1.76(qd，2)；2.06(bd，2)；2.50(m，2)；2.60(s，3)；4.21(tt，1)；6.24(d，1)；7.13(t，2)；7.65(d，2)；7.67(m，2)；7.93(d，2)；8.04(d，1)；9.45(bs，1)；9.65(bs，1).
实施例119：4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(反式-4-羟基环己基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯磺酰胺
向包含10ml甲醇中的300mg 4-({4-[(氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(4-氧代环己基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯磺酰胺(实施例117)的溶液中添加40mg硼氢化钠并且反应在室温下保持搅拌3小时。介质在二氯甲烷中吸收并且用碳酸钠溶液洗涤。干燥并且浓缩至干燥后，粗反应产物通过在矾土柱(洗脱液：在二氯甲烷中的20％甲醇)上色谱分离提纯能够获得200mg期望化合物。
MH+＝555.1；熔点：135.2℃(异丙基醚)
1H NMR(DMSO)：1-1.8(未分辨的复合体，12)；2.4-2.6(未分辨的复合体，6)；3.1(m，2)；3.3(m，1)；3.5(m，1)；4.5(d，1)；6.25(d，1)；7.1(t，2)；7.6(未分辨的复合体，4)；7.9(d，2)；8.1(d，1)；9.6(s，1)；9.65(s，1)
实施例120：4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(4-羟基环己基)-N-甲基苯磺酰胺
遵循在实施例119中描述的步骤，从500g 4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-(4-氧代环己基)苯磺酰胺(实施例118)开始获得338g期望产物。
MH+＝472.1；熔点：203℃(异丙基醚)
1H NMR(DMSO)：1.70(未分辨的复合体，4)；2.60-2.88(未分辨的复合体，4)；2.74(s，3)；3.77(m，1)；6.37(d，1)；7.26(t，2)；7.74(d，2)；7.79(m，2)；8.04(d，2)；8.17(d，1)；9.58(bs，1)；9.77(bs，1).
实施例121：4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-(4-顺式-(甲基氨基)环己基]苯磺酰胺
向包含10ml二氯甲烷/四氢呋喃(50/50)中的600mg 4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基-N-甲基-N-(4-氧代环己基)苯磺酰胺，0.1ml乙酸的溶液中添加1.3ml 2N甲胺在四氢呋喃中的溶液，之后添加380mg三乙酰氧基硼氢化钠。反应介质在室温下保持搅拌3小时。介质在二氯甲烷中吸收，用碳酸钠溶液洗涤并且有机相通过硫酸钠干燥。浓缩至干燥后，粗反应产物，包含两种异构体(顺式和反式)，在硅胶柱(洗脱液：氯代甲烷-甲醇-氨水：89-10-1)上色谱分离。获得的两部分包括283mg期望顺式异构体(最小极性化合物)，其由异丙基醚结晶。
MH+＝485.1；熔点：192℃(异丙基醚)
1H NMR(DMSO)：0.77-1.84(未分辨的复合体，8)；2.57(s，3)；3.2(m，1)；3.55(m，1)；4.49(d，1)；6.25(d，1)；7.13(t，2)；7.59(d，2)；7.65(m，2)；7.91(d，2)；8.05(d，1)；9.46(s，1)；9.64(s，1)
实施例122：4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-(4-反式-(甲基氨基)环己基]苯磺酰胺
在实施例88的色谱分离步骤期间，获得的两部分包括213mg期望反式异构体(最大极性化合物)，其由异丙基醚结晶。
MH+＝485.1；熔点：195℃(异丙基醚)
1H NMR(DMSO)：0.94(m，2)；1.14-1.65(未分辨的复合体，4)；1.76(m，2)；2.04(m，1)；2.17(s，3)；2.58(s，3)；3.57(m，1)；6.24(d，1)；7.13(t，2)；7.59(d，2)7.65(m，2)；7.91(d，2)；8.04(d，1)；9.46(s，1)；9.64(s，1)
实施例123：4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]苯磺酰胺
阶段1：2-[(1-甲基哌啶-4-基氨基)甲基]吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯：如在实施例A中，从1g 1-甲基哌啶-4-酮和2.2g 2-S-氨基甲基吡咯烷基-1-羧酸叔-丁基酯开始，获得2g期望产物[□](20,5 89).＝+48°(C＝0.18，甲醇)
阶段2：从600mg 4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰氯盐酸盐和474mg 2-[(1-甲基哌啶-4-基氨基)甲基]吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯开始，如在实施例1的阶段4中进行该步骤。遵循实施例8的步骤2脱羧反应后获得300mg期望产物的盐酸盐[□](20,589).＝+34°(C＝0.11，甲醇)。
MH+＝540.1；熔点：200℃(异丙基醚)
1H NMR(DMSO)：1.4-2.4(未分辨的复合体；8)；2.65 2.9(2d，3)；3-42(未分辨的复合体，10)；6.5(d，1)；7.3(t，2)；7.65(m，2)，7.85(d，2)；7.9(d，2)；8.1(d，1)；9(bs，1)；9.45(bs，1)；10.8(bs，1)；10.9-11.4(未分辨的复合体，2)
实施例124：4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-[(2R)-吡咯烷-2-基甲基]苯磺酰胺
阶段1：2-[(1-甲基哌啶-4-基氨基)甲基]吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯：如在实施例A中，从1g 1-甲基哌啶-4-酮和1.9g 2-R-氨基甲基吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯开始，获得1.9g期望产物[□](20,589).＝+48°(C＝0.18，甲醇)
阶段2：从600mg 4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰氯盐酸盐和474mg 2-[(1-甲基哌啶-4-基氨基)甲基]吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯开始，如在实施例1的阶段4中进行该步骤。遵循实施例8的步骤2脱羧反应后因此获得250mg期望产物的盐酸盐。[□](20,589).＝-36°(C＝0.31，MeOH).
MH+＝540.1；熔点：200℃(异丙基醚)
1H NMR(DMSO)：1.12-2.26(未分辨的复合体，8)；2.53-2.84(2d，3)；2.85-3.59(未分辨的复合体，8)；3.71(m，1)；3.95(m，1)；6.50(d，1)；7.24(t，2)；7.54-7.69(未分辨的复合体，2)；7.72-7.92(未分辨的复合体，4)；8.07(d，1)；8.90(bs，1)，9.40(bs，1)；10.70(bs，1)；10.98(bd，2).
实施例125：N-{1-[2-(乙硫基)乙基]哌啶-4-基}-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰胺
阶段1：[1-(2-乙基硫烷基乙基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔-丁基酯：6g哌啶-4-基氨基甲酸叔-丁基酯，4.3g 1-溴-2-乙基硫烷基乙烷和6.2g碳酸钾的混合物在50ml乙醇中在回流下加热48小时。该固体过滤和在真空下浓缩后，介质在水中吸收并用二氯甲烷提取。有机相通过硫酸钠干燥。获得的粗反应产物浓缩至干燥后在硅胶柱(在二氯甲烷中的5％甲醇)上色谱分离。因此获5g期望产物。
阶段2：1-(2-乙基硫烷基乙基)哌啶-4-基胺盐酸盐：从5g[1-(2-乙基硫烷基乙基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔-丁基酯开始，遵循实施例8的步骤2脱羧反应使得能够获得4.4g期望。
阶段3：从600mg 4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰氯盐酸盐和320mg 1-(2-乙基硫烷基乙基)哌啶-4-基胺盐酸盐开始，如在实施例1的阶段4中进行该步骤。因此获得190mg期望产物。
MH+＝531.1；熔点：194℃(异丙基醚)
1H NMR(DMSO)：1.08(t，3)；1.29(m，2)；1.46(m，2)；1.81(m，2)；2.24至2.54(未分辨的复合体，6)；2.65(m，2)；2.82(m，1)；6.23(dm，1)；7.13(t，2)；7.420(d，1)；7.256至7.73(未分辨的复合体，4)；7.87(d，2)；8.04(d，1)；9.47(s，1)；9.58(s，1).
实施例126：4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-{1-[2-(甲磺酰基)乙基]哌啶-4-基}苯磺酰胺
阶段1：[1-(2-甲烷磺酰基乙基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔-丁基酯：向4.3g哌啶-4-基氨基甲酸叔-丁基酯，10.3g三乙胺在50ml乙醇中的溶液中滴加5.4g甲烷磺酰基乙烯并且该介质在室温下保持搅拌4小时。介质在真空下浓缩和在硅胶柱(在二氯甲烷中的6％甲醇)上色谱分离提纯。因此获5g期望产物。
阶段2：1-(2-甲烷磺酰基乙基)哌啶-4-基胺盐酸盐：5g[1-(2-甲烷磺酰基乙基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔-丁基酯在10ml二_烷中的溶液用15ml 2M氯化氢在二_烷中的溶液处理。反应介质保持搅拌18小时。介质在真空下浓缩并且在过滤步骤前在异丙基醚中吸收，这使得能够获得4.3g期望化合物。
阶段3：从1g 4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰氯盐酸盐开始，其与740mg在阶段2中获得的1-(2-甲烷磺酰基乙基)哌啶-4-基胺盐酸盐反应，如在实施例1的阶段4中进行该步骤。因此获得180mg期望产物。
MH+＝549；熔点：183℃(异丙基醚)
1H NMR(DMSO)：1.28(m，2)；1.46(m，2)；1.86(m，2)；2.55(t，2)；2.66(m，2)；2.83(m，1)；2.91(s，3)；3.1 4(t，2)；6.23(d，1)；7.1 3(t，2)；7.42(d，1)；7.54至7.72(未分辨的复合体，4)；7.87(d，2)；8.04(d，1)；9.43(s，1)；9.59(s，1).
实施例127：4-[[4-[(4-氟苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-(四氢-1，1-二氧杂(dioxido)-3-噻吩基)苯磺酰胺
从600mg 4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰氯盐酸盐开始，其与400mg(四氢-1，1-二氧杂(dioxido)-3-噻吩基)-(2-甲氧基乙基)胺反应，如在实施例1的阶段4中进行该步骤。因此获30mg期望产物。
MH+＝536.1；熔点：150℃(异丙基醚)
1H NMR(DMSO)：2.09(m，2)；2.87(dd，1)；2.98-3.11(未分辨的复合体，2)；3.20(m，1)；3.24(m，2)；3.26(s，3)；3.51(t，2)；4.67(qui，1)；6.31(d，1)；7.20(t，2)；7.66-7.78(未分辨的复合体，4)；8.00(d，2)；8.10(d，1)；9.53(bs，1)；9.76(bs，1).
实施例128：4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-烯丙基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺
从600mg 4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰氯盐酸盐开始，其与245mg烯丙基-(1-甲基哌啶-4-基)胺反应，如在实施例1的阶段4中进行该步骤。因此获得260mg期望产物。
MH+＝497.1；熔点：167℃(异丙基醚)
1H NMR(DMSO)：1.32(m，2)；1.65(m，2)；1.83(m，2)；2.09(s，3)；2.71(m，2)；3.55(m，1)；3.81(d，2)；5.09(d，1)；5.22(d，1)；5.79(m，1)；6.29(d，1)；7.17(t，2)；7.66(m，2)；7.69(m，2)；7.92(m，2)；8.08(d，1)；9.48(s，1)；9.66(s，1).
实施例129：4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌啶-4-基}苯磺酰胺
在实施例106中获得的500mg 4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-哌啶-4-基苯磺酰胺盐酸盐与10ml甲醇-二氯甲烷(4-1)溶液混合。添加400mg三乙胺，随后160mg甲基乙烯砜。反应介质在室温下保持搅拌3小时。浓缩至干燥，在二氯甲烷中吸收并且用碳酸钠溶液洗涤后，干燥有机相并且在真空下浓缩。通过柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷-甲醇95-5)提纯使得能够获得240mg期望化合物，其由异丙基醚-二氯甲烷混合物结晶。
MH+＝577.1；熔点：114.5℃(异丙基醚二氯甲烷)
1H NMR(DMSO)：1.22(d，2)；1.54(q，2)；1.96(t，2)；2.25(s，3)；2.57-2.72(未分辨的复合体，5)；2.86(d，2)；2.97(s，3)；3.21(t，2)；3.62(m，1)；6.28(d，1)；7.11(t，1)；7.46(m，1)；7.54-7.70(未分辨的复合体，3)；7.96(d，2)；8.08(d，1)；9.43(bs，1)；9.69(bs，1).
实施例130：4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-丙基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺
阶段1：(1-甲基哌啶-4-基)丙胺：如在实施例A中，从2g 1-甲基哌啶-4-酮和1.2g 2-丙胺开始，获得1.38g期望产物。
阶段2：从600mg 4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰氯盐酸盐开始，其与250mg(1-甲基哌啶-4-基)丙胺反应，如在实施例1的阶段4中进行该步骤。因此获130mg期望产物。
MH+＝499.1；熔点：232℃(异丙基醚)
实施例131：4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-{1-[(1-噻唑-2-基)甲基]哌啶-4-基}苯磺酰胺
如在实施例A中，从360mg再生的4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-哌啶-4-基苯磺酰胺(实施例106)和90mg噻唑-4-羧醛开始，获得260mg期望产物。
MH+＝568.1；熔点＝176-177℃(异丙基醚/二氯甲烷)
1H NMR(DMSO)：1.20(d，2)；1.57(m，2)；1.99(t，2)；2.23(d，3)；2.64(s，3)；2.82(d，2)；3.47-3.71(未分辨的复合体，3)；6.27(d，1)；7.10(t，1)；7.39-7.51(未分辨的复合体，2)；7.52-7.67(未分辨的复合体，3)；7.93(d，2)；8.06(d，1)，9，01(d，1)；9.41(bs，1)；9.67(bs，1).
实施例132：4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-{1-[(1-噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}苯磺酰胺
如在实施例A中，从360mg实施例106中获得的再生的4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-哌啶-4-基苯磺酰胺和90mg噻唑-5-羧醛开始，获得182mg期望产物。
MH+＝568.1；熔点＝196-197℃(异丙基醚/二氯甲烷)
1H NMR(DMSO)：1.22(d，2)；1.55(m，2)；1.97(t，2)；2.23(d，3)；2.64(s，3)；2.78(d，2)；3.61(m，1)；3.68(s，2)，6.27(d，1)；7.10(t，1)；7.45(m，1)；7.52-7.67(未分辨的复合体，3)；7.72(s，1)；7.93(d，2)；8.06(d，1)，9(s，1)；9.41(bs，1)；9.67(bs，1).
实施例133：4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-(1-{[1-(1，2，3)噻二唑-4-基]甲基}哌啶-4-基)苯磺酰胺
如在实施例A中，从500mg在实施例106中获得的再生的4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-哌啶-4-基苯磺酰胺和110mg 1，2，3-噻二唑-4-羧醛开始，获得296mg期望产物。
MH+＝568.1；熔点＝168℃(异丙基醚/二氯甲烷)
1H NMR(DMSO)：1.18(m，2)；1.53(m，2)；2.00(m，2)；2.19(s，3)；2.29(s，3)；2.79(m，2)；3.56(m，1)；3.94(s，2)；6.247(d，1)；7.05(t，1)；7.41(m，1)；7.48至7.63(未分辨的复合体，3)；7.88(d，2)；8.026(d，1)；8.96(s，1)；9.37(s，1)；9.61(s，1)；12.6(s，1)
实施例134：4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-{1-[(1H-吡唑-4-基)甲基]哌啶-4-基}苯磺酰胺
如在实施例A中，从500mg在实施例106中获得的再生的4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-哌啶-4-基苯磺酰胺和100mg 1H-吡唑-4-羧醛开始，获得228mg期望产物。
MH+＝551.2；熔点＝224℃(异丙基醚/二氯甲烷)
1H NMR(DMSO)：1.25(m，2)；1.54(m，2)；1.85(t，2)；2.24(s，3)；2.65(s，3)；2.77(m，2)；3.30(s，2)；3.57(m，1)；6.27(d，1)；7.10(t，1)；7.21至7.67(未分辨的复合体，6)；7.93(d，2)；8.06(d，1)；9.41(s，1)；9.66(s，1)；1 2.6(s，1)
实施例135：4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-{1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]哌啶-4-基}苯磺酰胺
如在实施例A中，从450mg在实施例106中获得的再生的4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-哌啶-4-基苯磺酰胺和110mg 1-甲基-1H-吡唑-4-羧醛开始，获得154mg期望产物。
MH+＝565.2；熔点＝125-150℃(异丙基醚/二氯甲烷)
1H NMR(DMSO)：1.21(d，2)；1.54(qd，2)；1.86(t，2)；2.24(s，3)；2.64(s，3)；2.77(d，2)；3.27(s，2)；3.59(m，1)；3.76(s，3)；6.28(d，1)；7.11(t，1)；7.24(s，1)；7.46(m，1)；7.51(s，1)；7.58(dd，1)；7.62(d，2)；7.94(d，2)；8.07(d，1)；9.41(s，1)；9.67(s，1).
实施例136：4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-{1-[(5-甲基-2H-吡唑-3-基)甲基]哌啶-4-基}苯磺酰胺
如在实施例A中，从450mg在实施例106中获得的再生的4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-哌啶-4-基苯磺酰胺和110mg 5-甲基-2H-吡唑-3-羧醛开始，获得136mg期望产物。
MH+＝564.2；熔点＝130℃(异丙基醚/二氯甲烷)
1H NMR(DMSO)：1.21(d，2)；1.55(q，2)；1.90(t，2)；2.14(s，3)；2.24(s，3)；2.65(s，3)；2.76(d，2)；3.31(bs，2)；3.55(m，1)；5.83(s，1)；6.28(d，1)；7.11(t，1)；7.46(m，1)；7.58(dd，1)；7.62(d，2)；7.94(d，2)；8.08(d，1)；9.41(s，1)；9.67(bs，1)；12.17(s，1).
实施例137：N-(4，4-二氟环己基)-4-[4-(4-氟-3-甲基苯基氨基)嘧啶-2基氨基]-N-甲基苯磺酰胺
阶段1：叔-丁氧基-(4，4-二氟环己基氨基)甲醇：在50ml二氯乙烷中的3.2g(叔-BuOCO)2O和2.5ml三乙胺存在的条件下2.5g 4，4-二氟环己基胺盐酸盐。在室温下一夜后，反应介质在50℃放置5小时。介质蒸干至干燥之后用乙酸乙酯提取。有机相用饱和NaCl溶液洗涤之后通过Na2SO4干燥。在硅胶上色谱分离(作为梯度最高达1％甲醇的二氯甲烷)后获得3.3g期望产物。
阶段2：叔-丁氧基-[(4，4-二氟环己基)甲基氨基]甲醇：在阶段2中获得的1g叔-丁氧基-(4，4-二氟环己基氨基)甲醇添加到包含在40ml四氢呋喃中的190mg氢化钠(60％)的溶液中，在0℃下保持。反应介质在该温度下保持搅拌30分钟。添加0.3ml甲基碘，之后介质在室温下保持搅拌过夜。通常处理后，获得400mg期望产物。
阶段3：(4，4-二氟环己基)甲胺盐酸盐：遵循在实施例8的步骤2中描述的脱羧反应，由在阶段3中获得的400mg叔-丁氧基-[(4，4-二氟环己基)甲基氨基]甲醇获得300mg期望产物。
阶段4：从600mg 4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰氯盐酸盐和300mg(4，4-二氟环己基)甲胺开始如在实施例1的阶段4中进行该步骤。获得367mg期望产物。
MH+＝505.1；熔点＝164-165℃(异丙基醚/二氯甲烷)
1H NMR(DMSO)：1.38(m，2)；1.78至2.12(未分辨的复合体，4)；2.25(s，3)；2.65(s，3)；3.92(m，1)；6.28(d，1)；7.10(t，1)；7.46(m，1)；7.55(m，1)；7.66(d，2)；7.95(d，2)；8.07(d，1)；9.41(s，1)；9.67(s，1).
实施例138：4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-{1-[(5-甲基异_唑-3-基)甲基]哌啶-4-基}苯磺酰胺
如在实施例A中，从200mg在实施例106中获得的再生的4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-哌啶-4-基苯磺酰胺和50mg 5-甲基-3-异_唑羧醛开始，获得148mg期望产物。
MH+＝566.3；熔点＝172-173℃(异丙基醚/二氯甲烷)
1H NMR(DMSO)：1.24(d，2)；1.57(qd，2)；2.01(t，2)；2.24(s，3)；2.36(s，3)；2.65(s，3)；2.76(d，2)；3.44(s，2)；3.61(m，1)；6.12(s，1)；6.27(d，1)；7.10(t，1)；7.45(m，1)；7.57(d，1)；7.62(d，2)；7.94(d，2)；8.07(d，1)；9.40(s，1)；9.67(s，1).
实施例139：4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-3-基)苯磺酰胺
阶段1：4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-(1-H-哌啶-3-基)苯磺酰胺盐酸盐：从800mg 4-[4-(3-甲基-4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯开始盐酸盐，其与485mg 3-甲基氨基哌啶-1-羧酸叔-丁基酯反应，如在实施例1的阶段4中进行该步骤。遵循实施例8的步骤2在使用脱羧反应的另外的步骤后因此获得320mg期望产物。
阶段2：在实施例A中，从320mg在阶段1中获得的4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-(1-H-哌啶-3-基)苯磺酰胺和0.06ml甲醛开始，获得142mg期望产物。
MH+＝485.2；熔点＝188℃(异丙基醚/二氯甲烷)
1H NMR(DMSO)：1.15至1.72(未分辨的复合体，5)；1.848(t，1)；2.08(s，3)；2.25(s，3)；2.46(m，1)；2.60(bd，1)；2.68(s，3)；3.72(m，1)；6.28(d，1)；7.11(t，1)；7.47(m，1)；7.58(m，1)；7.63(d，2)；7.96(d，2)；8.08(d，1)；9.44(s，1)；9.70(s，1).
实施例140：4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-(4-顺式-(二甲基氨基)环己基]苯磺酰胺
遵循在实施例121中描述的步骤，从600mg 4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-(4-氧代环己基)苯磺酰胺(实施例118)和1.28ml在四氢呋喃中的二甲胺溶液开始，获得的两部分包括283mg期望顺式异构体(最小极性化合物)4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-[4-顺式(二甲基氨基)环己基]苯磺酰胺。
MH+＝499.1；熔点：222℃(异丙基醚)
1H NMR(DMSO)：1.02(m，2)；1.32(m，2)；1.64(m，2)；1.80-1.94(未分辨的复合体，3)；2.07(s，6)；2.64(s，3)；3.72(m，1)；6.30(d，1)；7.17(t，2)；7.63(d，2)；7.70(m，2)；7.94(d，2)；8.01(d，1)；9.48(s，1)；9.66(s，1)
实施例141：4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-(4-反式-(二甲基氨基)环己基]苯磺酰胺
在实施例140的色谱分离步骤期间，获得的两部分包括290mg期望反式异构体(最大极性化合物)，其由异丙基醚结晶。
MH+＝499.1；熔点：218℃(异丙基醚)
1H NMR(DMSO)：1.08-1.5(未分辨的复合体，6)；1.72(m，2)；2.03(m，1)；2.10(s，6)；2.63(s，3)；3.6(m，1)；6.29(d，1)；7.17(t，2)；63(d，2)；7.71(m，2)；7.94(d，2)；8.08(d，1)；9.49(s，1)；9.57(s，1)
实施例142：4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-(4-顺式(乙基氨基)环己基]苯磺酰胺
遵循在实施例121中描述的步骤，从600mg 4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-(4-氧代环己基)苯磺酰胺(实施例118)和1.28ml在四氢呋喃中的乙胺溶液开始，获得的两部分包括310mg期望的顺式异构体(最小极性化合物)4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-[4-顺式(乙基氨基)环己基]苯磺酰胺。
MH+＝499.1；熔点：188℃(异丙基醚)
1H NMR(DMSO)：0.82-1.08(未分辨的复合体，5)；1.28(ls，1)；1.37(m，2)；1.67(m，4)；2.41(q，2)；2.63(m，1)；2.66(s，3)；3.62(m，1)；6.28(d，1)；7.17(t，2)；7.62(d，2)；7.70(m，2)；7.94(d，2)；8.08(d，1)；9.49(s，1)；9.66(s，1).
实施例143：4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-(4-反式(乙基氨基)环己基]苯磺酰胺
在实施例142的色谱分离步骤期间，获得的两部分包括171mg期望反式异构体(最大极性化合物)，其由异丙基醚结晶。
MH+＝499.1；熔点：178℃(异丙基醚)
1H NMR(DMSO)：0.85-1.15(未分辨的复合体，5)；1.19-1.51(未分辨的复合体，4)；1.82(m，2)；2.2(m，1)；2.48(q，2)；2.64(s，3)；3.6(m，1)；6.29(d，1)；7.17(t，2)；7.62(d，2)；7.70(m，2)；7.96(d，2)；8.08(d，1)；9.48(s，1)；9.66(s，1)
实施例144：4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-(4-顺式-(2-甲基硫烷基乙基氨基)环己基]苯磺酰胺
遵循在实施例121中描述的步骤，从600mg 4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-(4-氧代环己基)苯磺酰胺(实施例118)和250mg2-甲基硫烷基乙基胺开始，获得的两部分包括280mg期望的顺式异构体(最小极性化合物)4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-[4-顺式-(2-甲基硫烷基乙基氨基)环己基]苯磺酰胺。
MH+＝545.3；熔点：146℃(异丙基醚)
1.01(q，2)；1.28(m，2)；1.40(q，2)；1.53(bs，1)；1.81(d，2)；2.02(s，3)；2.24(m，1)；2.49(t，2)；2.63(s，3)；2.65(t，2)；3.62(m，1)；6.29(d，1)；7.17(t，2)；7.63(d，2)；7.70(dd，2)；7.94(d，2)；8.08(d，1)；9.49(s，1)；9.67(s，1).
实施例145：4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-(4-反式-(2-甲基硫烷基乙基氨基)环己基]苯磺酰胺
在实施例144的色谱分离步骤期间，获得的两部分包括230mg期望的反式异构体(最大极性化合物)，其由异丙基醚结晶。
MH+＝545.3；熔点：171℃(异丙基醚)
1H NMR(DMSO)：1.00(d，2)；1.40(t，2)；1.52(s，1)；1.66(m，4)；2.03(s，3)；2.51(t，2)；2.59(m，2)；2.66(s，3)；2.67(m，1)；3.63(m，1)；6.29(d，1)；7.17(t，2)；7.63(d，2)；7.70(m，2)；7.94(d，2)；8.08(d，1)；9.48(s，1)；9.66(s，1).
实施例146：4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(4-顺式-(甲基氨基)环己基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯磺酰胺
遵循在实施例121中描述的步骤，从600mg 4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(4-氧代环己基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯磺酰胺(实施例117)和1ml 2N甲胺溶液开始，获得的两部分包括260mg期望的顺式异构体(最小极性化合物)4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(4-顺式-(甲基氨基)环己基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯磺酰胺。
MH+＝568.3；熔点：189℃(异丙基醚)
1H NMR(DMSO)：1.1(d，2)；1.35(t，2)；1.49(bs，1)；1.60-1.74(m，8)；2.17(s，3)；2.45(m，4)；2.50(m，1)；2.58(m，2)；3.17(m，2)；3.53(td，1)；6.28(d，1)；7.71(t，2)；7.67(d，2)；7.70(dd，2)；7.92(d，2)；8.08(d，1)；9.48(s，1)；9.66(s，1).
实施例147：4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(4-反式-(甲基氨基)环己基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯磺酰胺
在实施例146的色谱分离步骤期间，获得的两部分包括89mg期望的反式异构体(最大极性化合物)，其由异丙基醚结晶。
MH+＝568.3；熔点：128℃(异丙基醚)
1H NMR(DMSO)：0.97(m，2)；1.41(m，4)；1.66(m，4)；1.84(d，2)；2.13(m，1)；2.21(s，3)；2.45(t，4)；2.578(m，2)；3.15(m，2)；3.52(m，1)；6.29(d，1)；7.17(t，2)；7.66(d，2)；7.70(dd，2)；7.93(d，2)；8.08(d，1)；9.49(s，1)；9.66(s，1).
实施例148：4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-炔丙基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺
阶段1：(1-甲基哌啶-4-基)炔丙基胺：如在实施例A中，从2g 1-甲基哌啶-4-酮和1.15g 2-炔丙基胺开始，获得2.3g期望产物。
阶段2：从600mg 4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰氯盐酸盐和250mg(1-甲基哌啶-4-基)炔丙基胺开始，如在实施例1的阶段4中进行该步骤。因此获得80mg期望产物。
MH+＝495.2；熔点：187℃(异丙基醚)
1H NMR(DMSO)：1.35(d，2)；1.65-1.95(m，4)；2.08(s，3)；2.72(d，2)；3.11(s，1)；3.49(m，1)；4.02(d，2)；6.24(d，1)；7.13(t，2)；7.60-7.70(m，4)；7.89(d，2)；8.04(d，1)；9.45(bs，1)；9.63(bs，1).
实施例149：4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-乙基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺
阶段1：苄基乙基-(1-甲基哌啶-4-基)胺：如在实施例A中，从2g 1-甲基哌啶-4-酮和2.8g N-苄基乙基胺开始，获得1.3g期望产物。
阶段2：遵循在实施例30的阶段2中描述的方法，由1.7g苄基乙基-(1-甲基哌啶-4-基)胺获得700mg乙基-(1-甲基哌啶-4-基)胺。
阶段3：从600mg 4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰氯盐酸盐开始，其与225mg乙基-(1-甲基哌啶-4-基)胺反应，如在实施例1的阶段4中进行该步骤。因此获100mg期望产物。
MH+＝485.1；熔点：154℃(异丙基醚)
1H NMR(DMSO)：1.14(t，3)；1.35(d，2)；1.62(qd，2)；1.86(t，2)；2.11(s，3)；2.73(d，2)；3.16(q，2)；3.51(m，1)；6.28(d，1)；7.17(t，2)；7.65(d，2)；7.70(dd，2)；7.92(d，2)；8.08(d，1)；9.48(s，1)；9.65(s，1).
实施例150：N-(1-环丙基哌啶-4-基)-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺
在在20ml甲醇中的530mg氰基硼氢化钠存在的条件下，500mg 4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-哌啶-4-基苯磺酰胺盐酸盐(实施例8)与1.4g(1-乙氧基环丙氧基)三甲硅烷反应。反应介质在60℃放置38小时。浓缩至干燥干燥，在10％碳酸钾溶液中吸收后，介质用二氯甲烷提取三次。有机相通过硫酸镁干燥并且浓缩至干燥。在硅胶柱上色谱分离后获得280mg期望产物。
MH+＝497.1；熔点＝125-128℃(异丙基醚/二氯甲烷)
1H NMR(DMSO)：1.18(d，2)；1.54(m，2)；1.96(t，2)；2.30至2.48(未分辨的复合体，4)；2.65(s，3)；2.84(d，2)；3.63(m，1)；6.27(d，1)；7.19(t，2)；7.66(d，2)；7.72(dd，2)；7.93(d，2)；8.07(d，1)；9.51(bs，1)；9.69(bs，1).
实施例151：N-(5-氨基戊基)-4-({2-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)-N-哌啶-4-基苯磺酰胺盐酸盐
阶段1：4-(3-叔-丁氧基羰基氨基戊基氨基)哌啶-1-羧酸叔-丁基酯：如在实施例A中，从3g 4-氧代哌啶-1-羧酸叔-丁基酯和2.97g(3-氨基戊基)氨基甲酸叔-丁基酯开始，获得4g期望产物。
阶段2：N-(3-氨基戊基)-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-哌啶-4-基苯磺酰胺盐酸盐：从600mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐和600mg 4-(3-叔-丁氧基羰基氨基戊基氨基)哌啶-1-羧酸叔-丁基酯开始如在实施例1的阶段4中进行该步骤。遵循实施例8的步骤2在使用脱羧反应的另外的步骤后因此获得163mg期望产物。
MH+＝542；熔点＝264-267℃(异丙基醚)
1H NMR(DMSO)：1.53(d，2)；1.9 1(qui，4)；2.02(qd，2)；2.83(sxt，2)；2.95(q，2)；3.17至3.28(未分辨的复合体，4)；4.00(m，1)；6.52(d，1)；7.26(t，2)；7.66(dd，2)；7.78至7.85(未分辨的复合体，4)；7.99(bs，3)；8.10(d，1)；8.84至8.99(未分辨的复合体，2)；10.61至11.09(未分辨的复合体，2).
实施例152：4-({2-[(4-氟-3-甲氧基苯基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺
根据以下方案制备该产物，其因此是以上合成方案2的解释。
方案2
阶段1：2-(甲硫基)嘧啶-4-醇；向包含100g商业的2-硫代嘧啶-4醇，在800ml水中的60g氢氧化钠的混合物中滴加38ml甲基碘。反应介质在室温下保持搅拌24小时。溶液用135ml乙酸酸化并在冰箱中放置24小时。过滤白色沉淀并且用冷水洗涤几次。干燥后，获得60g期望化合物。
阶段2：2-苯胺基嘧啶-4-醇：39g 2-(甲硫基)嘧啶-4-醇溶解于500ml包含30ml苯胺的二甲基甲酰胺中。反应介质在回流下保持搅拌24小时。通常的处理后，获得35.81g期望化合物。
阶段3：4-氯-N-苯基嘧啶-2-胺；危含75ml POCl3中的15g 2-苯胺基嘧啶-4-醇的溶液在110℃下加热2小时。POCl3蒸发后，粗反应产物倒入冰冷的Na2CO3溶液中。通过过滤沉淀获得16.3g期望产物。
阶段4：2-[(2-氯嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰氯：遵循在实施例1的阶段3中描述的步骤，从16.2g 4-氯-N-苯基嘧啶-2-胺开始，获得7.6g期望产物。
阶段5：4-[(4-氯嘧啶-2-基)氨基]-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺：从2g 4-[(4-氯嘧啶-2-基)氨基]苯磺酰氯和0.96ml甲基-(1-甲基哌啶-4-基)胺开始，如在实施例1的阶段4中进行该步骤。因此获1.88g期望产物。
阶段6：遵循在阶段2中描述的步骤，从1g 4-(2-氯嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺和0.428g 4-氟-3-甲氧基苯基胺开始，获得400mg期望产物。
MH+＝501.2
实施例153：4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-{2-[(2R)-吡咯烷-2-基]乙基}苯磺酰胺
阶段1：2-[2-(1-甲基哌啶-4-基氨基)乙基]吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯：如在实施例A中，在1.2g 2-(2-氨基乙基)吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯存在的条件下从1g 1-甲基哌啶-4-酮开始，因此获得1.3g期望产物([□](20,589).＝-15.7°(C＝0.18，甲醇))。
阶段2：从600mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐和497mg 2-[2-(1-甲基哌啶-4-基氨基)乙基]吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯开始如在实施例1的阶段4中进行该步骤。分离490mg的中间体。遵循实施例8的步骤2使用脱羧反应的另外的步骤后，获得163mg期望产物([□](20,589).＝-13.9°(C＝0.10，甲醇))。
MH+＝554.2；熔点＝85℃(异丙基醚/二氯甲烷)
实施例154：4-[{4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-[1-甲基哌啶-4-基)-N-[2-(四氢呋喃-2-基甲基)乙基]苯磺酰胺
阶段1：(1-甲基哌啶-4-基)-(四氢呋喃-2-基甲基)胺：如在实施例A中，在1.08ml C-(四氢呋喃-2-基)甲胺存在的条件下从1g 1-甲基哌啶-4-酮开始，因此获得1.7g期望产物。
阶段2：从600mg 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐和317mg(1-甲基哌啶-4-基)-(四氢呋喃-2-基甲基)胺开始，如在实施例1的阶段4进行该步骤，获得300mg以外消旋混合物形式的期望化合物。
MH+＝541.2；熔点＝189℃(异丙基醚/二氯甲烷)
实施例155：N-(1，1-二氧杂四氢(dioxidotetrahydro)-2H-噻喃-4-基)-4-({2-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺
阶段1：苄基(1，1-二氧杂四氢(dioxidotetrahydro)-2H-噻喃-4-基)甲胺：如在实施例A中，在1.3ml 37％甲醛溶液存在的条件下从2g苯甲基-(1，1-二氧杂六氢(dioxohexahydro)-1λ*6*-噻喃-4-基)胺开始，因此获得2.1g期望产物。
阶段2：(1，1-二氧杂四氢-2H-噻喃-4-基)甲胺：为了产生1.5g期望产物，根据在实施例55的阶段4中描述的方法在阶段1中描述的2.1g化合物经过氢解反应。
阶段3：从1.2g 4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐和774mg(1，1-二氧杂四氢-2H-噻喃-4-基)甲胺开始，如在实施例1的阶段4进行该步骤，获得140mg期望化合物。
MH+＝506.1；熔点＝251.7℃(异丙基醚/二氯甲烷)
实施例156：N-(1-环丙基哌啶-4-基)-4-{[4-(4-氟-3-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-苯磺酰胺
阶段1：叔-丁基-4-[({4-[(4-氯嘧啶-2-基)氨基]苯基}磺酰基)(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]哌啶-1-羧酸酯：从4g在实施例152的阶段4中的4g 4-(2-氯嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰氯和3.92g在实施例89的阶段1中获得的4-(2-吡咯烷-1-基乙基氨基)哌啶-1-羧酸叔-丁基酯开始，如在实施例1的阶段4中进行该步骤。分离6.67g期望化合物。
阶段2：4-({4-[(4-氟-3-甲氧基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-哌啶-4-基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯磺酰胺：遵循实施例152的阶段2中描述的步骤，从在阶段1中获得的1g叔-丁基4-[({4-[(4-氯嘧啶-2-基)氨基]苯基}磺酰基)(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]哌啶-1-羧酸酯和300mg 4-氟-3-甲氧基苯基胺开始，分离822mg中间体。根据实施例8的步骤2使用脱羧反应的另外的步骤后，获得720mg期望产物。
阶段3：从在阶段2中获得的1g 4-({4-[(4-氟-3-甲氧基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-哌啶-4-基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯磺酰胺和920mg(1-乙氧基环丙基)三甲基硅烷。因此获得21mg期望产物。
MH+＝610.1；熔点＝139℃(异丙基醚/二氯甲烷)
1H NMR(DMSO)：0.23(bs，2)；0.38(m，2)；1.34(d，2)；1.43-1.62(未分辨的复合体，4)；1.78(bs，4)；2.15(t，2)；2.90(d，2)；2.62-3.45(未分辨的复合体，6)；3.55(t，1)；3.81(s，3)；6.31(d，1)；7.16(dd，1)；7.20(t，1)；7.26(m，1)；7.36(dd，1)；7.68(d，2)；7.94(d，2)；8.09(d，1)；9.49(bs，1)；9.68(bs，1).
实施例157：4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-(4-顺式{[(1-[(1-甲基-1H-吡咯-3-基)甲基]氨基}环己基)苯磺酰胺
遵循在实施例65中描述的步骤，从2g实施例47的化合物(60/40反式和顺式混合物)和410mg甲基吡咯-3-羧醛使得能够具有两种化合物的混合物。在色谱分离中，获得的两部分包括310mg期望的顺式异构体(最小极性化合物)。
MH+＝564.1
实施例158：4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-(4-反式-{[(1-[(1-甲基-1H-吡咯-3-基)甲基]氨基}环己基)苯磺酰胺
在实施例157的色谱分离步骤期间，获得的两部分包括290mg期望的反式异构体。
MH+＝564.1
实施例159：4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-(8-甲基-8-偶氮双环[3.2.1]辛-3-基)苯磺酰胺
阶段1：1-甲基-(8-甲基-8-偶氮双环[3.2.1]辛-3-基)胺：如在实施例A中，在21.55ml 2N甲基胺在THF中的溶液存在的条件下从3g 8-甲基-8-偶氮双环[3.2.1]辛-3-酮开始，因此获得1.2g期望产物。
阶段2：从600mg 4-[4-(4-氟-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐和270mg 1-甲基-(8-甲基-8-偶氮双环[3.2.1]辛-3-基)胺开始，如在实施例1的阶段4中进行该步骤。因此获得70mg期望产物。
MH+＝497.2；熔点＝184.5℃(异丙基醚/二氯甲烷)
实施例160：4-({2-[(3-甲基-4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-{1-[(1-甲基-1H-吡咯-3-基)甲基]哌啶-4-基乙基}苯磺酰胺
如在实施例A中，从270mg再生的4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-哌啶-4-基苯磺酰胺(实施例106)和70mg甲基吡咯-3-羧醛，获得111mg期望产物。
MH+＝564.2
1H NMR(DMSO)：1.14(m，2)；1.76(m，2)；2.18(s，3)；2.59(s，3)；2.73(m，2)；3.13(s，2)；3.47(s，3)；3.53(m，1)；5.78(m，1)；6.22(d，1)；6.46(m，1)；6.51(t，1)；7.06(t，1)；7.0(m，1)；7.47-7.63(d未分辨的复合体，3)；7.88(d，2)；8.02(d，1)；9.37(s，1)；9.63(s，1).
实施例161：4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]苯磺酰胺
阶段1：(1-甲基哌啶-4-基)-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)胺：如在实施例A中，在21.16g C-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基胺存在的条件下从3g 1--甲基哌啶-4-酮开始，因此获得2g期望产物。
阶段2：从600mg 4-[4-(4-氟-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯盐酸盐和330mg(1-甲基哌啶-4-基)-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)胺开始，如实施例1的阶段4进行。因此获得80mg期望产物。
MH+＝550.2；熔点＝129℃(异丙基醚/二氯甲烷)
实施例162：4-[4-(3，4，5-三氟苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺
遵循在实施例152的阶段6中描述的步骤，从2g 4-(2-氯嘧啶-4-基氨基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺和0.950g 3，4，5-三氟苯基胺，获得800mg期望产物。
MH+＝507.2；熔点＝226.9℃(异丙基醚/二氯甲烷)
实施例163：4-({4-[(3，4-二氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌啶-4-基}苯磺酰胺
遵循在实施例129中描述的步骤，从在实施例106中获得的800mg4-({4-[(3，4-二氟苯基)氨基]-嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-哌啶-4-基苯磺酰胺盐酸盐和230mg甲基乙烯砜开始，获得540mg期望产物，该化合物由异丙基醚-二氯甲烷混合物结晶。
MH+＝581.2；熔点＝204℃(异丙基醚/二氯甲烷)
实施例164：4-({4-[(3，4-二氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-{1-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]哌啶-4-基}苯磺酰胺
如在实施例A中从340mg再生的4-({4-[(3，4-二氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-哌啶-4-基苯磺酰胺(实施例106)和90mg1-甲基-1H-吡咯-3-羧醛，获得216mg期望产物。
MH+＝568.2；熔点＝149-152℃(异丙基醚/二氯甲烷)
实施例165：4-({4-[(3，4-二氟苯基)氨基]-嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-(1-{[1-([1，2，3]噻二唑-4-基]甲基}哌啶-4-基)苯磺酰胺
如在实施例A中从350mg再生的4-({4-[(3，4-二氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-哌啶-4-基苯磺酰胺(实施例106)和100mg1，2，3-噻二唑-4-羧醛，获得271mg期望产物。
MH+＝573.1；熔点＝172-173℃(异丙基醚/二氯甲烷)
实施例166：4-({4-[(3，4-二氟苯基)氨基]-嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-{1-[(5-甲基异_唑-3-基)甲基]哌啶-4-基}苯磺酰胺
如在实施例A中从350mg再生的4-({4-[(3，4-二氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-哌啶-4-基苯磺酰胺(实施例106)和90mg 5-甲基-3-异_唑羧醛，获得244mg期望产物。
MH+＝570.0；熔点＝204-206℃(异丙基醚/二氯甲烷)
实施例167：4-({4-[(3，4-二氟苯基)氨基]-嘧啶-2-基氨基}-N-[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-哌啶-4-基]-N-甲基苯磺酰胺
从200mg 4-[4-(3，4-二氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-哌啶-4-基苯磺酰胺(实施例106)开始，其与0.05ml1，2-环氧-2-甲基丙烷在微波反应器(功率：200W，温度：140℃)反应，如在实施例49中进行该步骤。
因此获得140mg期望化合物。
MH+＝547.1；熔点＝234-235℃(异丙基醚/二氯甲烷)
实施例168：4-({3-甲基-4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-[(呋喃-2-基)甲基]苯磺酰胺
阶段1：(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)呋喃-2-基甲基胺：如在实施例A中，从3g 1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮和2.23g呋喃-2-基甲基胺开始，获得4.3g期望产物。
阶段2：N-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(呋喃-2-基甲基)苯磺酰胺：如在实施例1的阶段4中用4g 4-({4-[(3-甲基-4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰氯盐酸盐和2.85g(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)呋喃-2-基甲基胺进行。因此获得500mg期望产物。
阶段3：遵循实施例117中描述的步骤，从750mg N-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}-氨基)-N-(呋喃-2-基甲基)苯磺酰胺开始。获得670mg期望产物。
MH+＝550.2；熔点＝184℃(异丙基醚/二氯甲烷)
实施例169：4-({4-[(3-甲基-4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-[(四氢呋喃-2-基)甲基]苯磺酰胺
阶段1：(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-(四氢呋喃-2-基甲基)胺：如在实施例A中，从3g 1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮和2.33g四氢呋喃-2-甲基胺开始，获得4.2g期望产物。
阶段2：N-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯磺酰胺：如在实施例1的阶段4中从3g 4-({4-[(3-甲基-4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰氯盐酸盐和2.21mg(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-(四氢呋喃-2-基甲基)胺。因此获得1.8g期望产物。
阶段3：遵循实施例117中描述的步骤，从1.5g N-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}-氨基)-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯磺酰胺开始。获得1.1mg期望产物。
MH+＝554.0；熔点＝189℃(异丙基醚/二氯甲烷)
实施例170：药物组合物
制备具有下列配方的药片：
实施例3的产物.........................................2g
成品药片的赋形剂......................................1g
(赋形剂的细节：乳糖，滑石，淀粉，硬脂酸镁)。
实施例171：药物组合物
制备具有下列配方的药片：
实施例12的产物..............................0.2g
成品药片的赋形剂............................1g
(赋形剂的细节：乳糖，滑石，淀粉，硬脂酸镁)。
实施例172：药物组合物
制备具有下列配方的药片：
实施例25的产物..............................0.2g
成品药片的赋形剂............................1g
(赋形剂的细节：乳糖，滑石，淀粉，硬脂酸镁)。
实施例3，12和25药物制剂中的例子，其构成以上的实施例29-31，该药物制剂可与以上指明的不同地制备并且如希望与本申请中的实施例中的其他产物一起使用。
药理学部分：
关于IKK的生化试验的方案。
I)关于IKK1和IKK2的化合物评估：
在闪熔镀层载体上使用激酶试验试验化合物对于IKK1和IKK2的抑制。试验化合物以10mM溶解于二甲亚砜中，之后在激酶缓冲液中稀释(50mM Tris，pH7.4，包含0.1mM EGTA，0.1 mM原钒酸钠和0.1％对-巯基乙醇)。
由该溶液制作三倍系列稀释液。每个稀释液10μl一式两份添加到96-孔板的孔中。10μl激酶缓冲液添加到对照孔中，其将作为0％抑制并且10μl0.5mM EDTA添加到对照中(1 00％抑制)。10μl混合物IKK1或IKK2(0.1μg/孔)，IKB-生物素酰化的肽基质25-55和BSA(5μg)添加到每个孔。为了开始激酶反应，10μl 10mM乙酸镁，1μM冷的ATP和0.1μCi 33P-ATP的混合物添加到每个孔达到最终容积30μl。在30℃反应培养90min，之后通过添加40μl 0.5mM EDTA停止。搅拌后，50μl转入抗生蛋白链菌素-涂覆的闪熔镀层板上。
30min后，孔用50mM Tris-EDTA pH7.5的溶液洗涤两次并且在microbeta计数器上测定放射活性。
在该试验中试验的本发明的化合物显示少于10μm的IC50，这显示它们能被用于它们的治疗活性。
II)化合物对于肿瘤细胞的生存能力和增殖的评价
根据本发明的化合物是药理学试验的目标，其使得能够测定它们的抗癌活性。
根据本发明具有式(I)的化合物在一批从人源中获得的肿瘤系上体外试验了，该肿瘤系来自于：
-乳癌：MDA-MB231(美国类型培养物保藏所(American Type culturecollection)，Rockville，马里兰，美国，ATCC-HTB26)，MDA-A1或MDA-ADR(术语多-耐药MDR系，和通过E.Collomb等描述。在Cytometry中，12(1)：15-25，1991)，和MCF7(ATCC-HTB22)，
-前列腺癌症：DU145(ATCC-HTB81)和PC3(ATCC-CRL1435)，
-结肠癌：HCT116(ATCC-CCL247)和HCT15(ATCC-CCL225)，
-肺癌：H460(通过Carmichael在“癌症研究”(Cancer Research)47(4)：936-942，1987中描述和通过National Cancer Institute，FrederickCancer Research和Development Center给出，Frederick，马里兰，美国)，
-成胶质细胞瘤(通过Westphal在Biochemical&BiophysicalResearch Communications 132 (1)：284-289，1985中描述的SF268和通过National Cancer Institute， Frederick Cancer Research andDevelopment Center给出，Frederick，马里兰，美国)，
-白血病(通过Kuriyama等在Blood，74：1989， 1381-1387，通过Soda等在British Journal of Haematology， 59：1985，671-679和通过Drexler，在Leukemia Research， 18：1994，919-927描述和通过公司DSMZ，Mascheroder Weg 1b，38124 Braunschweig，德国提供的CMLT1)。
根据Fujishita T.等，Oncology，2003，64(4)，399-406，细胞增殖和生存能力在试验中使用3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺酰基苯基)-2H-四唑_(MTS)测定。在该试验中，根据本发明具有式(I)的化合物培养72小时后，测定活细胞转化MTS到有色化合物的线粒体能力。依据肿瘤系和试验的化合物，根据本发明的化合物的浓度(其导致了细胞增殖和生存能力50％的损失(IC50))是少于10μM。
因此，根据本发明，显然具有(I)的化合物引起的肿瘤细胞增殖和生存能力的损失具有少于10μM的IC50。
表I
表II
表III
表IV
Claims (29)
1)具有下式(I)的产物：
其中
R2，R3和R4，其是相同的或不同的，是这样的：一个代表卤原子和另二个，其是相同的或不同的，代表氢原子或卤原子或烷基基团或烷氧基基团；
R5代表氢原子或卤原子；
R1代表氢原子，环烷基基团或烷基，链烯基或炔基基团，所有的任选被一个或多个基团取代，该一个或多个基团是相同的或不同的，选自卤原子，OR8和NR8R9，R1代表的烷基基团进一步任选被5-元饱和的或不饱和的与碳原子连接的杂环基团取代和任选被一个或多个选自卤原子和烷基或烷氧基基团的基团取代。
A代表单个键或基团-CH2-CO-CO-NR6，和R6，其与R1是相同的或不同的，选自R1的值；
包含Y(或环(Y))的环由4-8元组成并且是饱和或部分饱的，Y代表氧原子O，任选被一个或两个氧原子氧化的硫原子S或选自N-R7，C＝O或它的作为羰基官能团的保护基团的二氧戊环的基团，CF2，CH-OR8或CH-NR8R9；
理解成包含Y(或环(Y))的环，当Y代表NR7时，可以包含由1到3个碳构成的碳桥；
R7代表氢原子，环烷基基团或烷基，CH2-链烯基或CH2-炔基基团，所有的任选被萘基基团或被一个或多个基团取代，该一个或多个基团是相同的或不同的，选自卤原子和羟基，烷氧基，苯基和杂芳基基团，R7代表的烷基基团进一步任选被膦酸酯基团，被任选氧化成砜的烷硫基基团或被任选取代的杂环烷基基团取代；
R8代表氢原子或本身任选被一个或多个选自卤原子和羟基，烷氧基，NH2，NH烷基或N(烷基)2基团的基团取代的烷基，环烷基或杂环烷基基团，R8代表的烷基基团进一步任选被烷硫基基团，被任选取代的苯基或被任选取代的饱和的或不饱和的杂环基基团取代；
NR8R9是这样的：R8和R9，其是相同的或不同的，选自R8的值，或R8和R9与它们连接的氮原子形成环胺，其可以任选包含一个或两个其它的选自O，S，N或者NR10的杂原子，因此形成的环胺本身任选被一个或多个烷基基团取代；
所有上述的杂环，杂环烷基和杂芳基基团由4-10元杂环构成(除非指名)并且包含，如合适，选自O，S，N和NR10的1-3个杂原子；
所有以上的萘基，苯基，杂环，杂环烷基和杂芳基基团本身任选被一个或多个基团取代，该基团是相同的或不同的，选自卤原子和羟基，烷氧基，烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，CN，CF3，NH2，NH烷基或N(烷基)2基团；
R10代表氢原子或烷基基团；
所说的具有式(I)的产物是所有的可能的外消旋，对映异构体和非对映异构体形式以及与所说的具有式(I)的产物的无机和有机酸加成盐。
2)如权利要求1中定义的具有式(I)的产物，其中R2，R3，R4，R5，A和环(Y)具有如权利要求1中指明的意思和R1代表氢原子或包含1-5个碳原子的线性的或分支的烷基基团或者R1代表被5-元饱和或不饱和的优选单环杂环取代的烷基基团，该杂环本身任选如如权利要求1中所指明的被取代，
所说的具有式(I)的产物是所有的可能的外消旋，对映异构体和非对映异构体形式，以及与所说的具有式(I)的产物的无机和有机酸的加成盐。
3)如权利要求1中定义的具有式(I)的产物，其中R2，R3，R4，R5和A具有如权利要求1中指明的意思和R1代表氢原子或包含1-4个碳原子且任选取代的线性的或分支的烷基基团和特别是CH3和环(Y)是Y代表NR7，R7代表包含1-6个碳原子且被选自羟基，CF3，膦酸基，砜，苯基和饱和或不饱和的单环或二环杂环的基团取代的线性的或分支的烷基基团，这些苯基和杂环基本身任选如权利要求1中指明的被取代，
所说的具有式(I)的产物是所有的可能的外消旋，对映异构体和非对映异构体形式，以及与所说的具有式(I)的产物的无机和有机酸的加成盐。
4)如权利要求1中定义的具有式(I)的产物，其中R2，R3，R4，R5和A具有如权利要求1中指明的意思，
R1代表包含1-4个碳原子的线性的或分支的烷基基团和特别是CH3和环(Y)是Y代表NR8R9，其中R8代表氢原子或CH3和R9代表包含1-6个碳原子的线性的或分支的被选自羟基，CF3，膦酸基，砜，苯基和饱和或不饱和的单环或二环杂环基团的基团取代的烷基基团，这些苯基和杂环基团本身任选如权利要求1中指明的被取代，
所说的具有式(I)的产物是所有的可能的外消旋，对映异构体和非对映异构体形式，以及与所说的具有式(I)的产物的无机和有机酸的加成盐。
5)如权利要求1中定义的具有式(I)的产物，其中：
R2，R3和R4，其是相同的或不同的，是这样的：一个代表卤原子和另二个，其是相同的或不同的，代表氢原子或卤原子或烷基基团；
R5代表氢原子或卤原子；
R1代表氢原子，环烷基基团或烷基，链烯基或炔基基团，所有的任选被一个或多个相同的或不同的且选自卤原子，OR8和NR8R9的基团取代；
A代表单个键或基团-CH2-CO-NR6-，和R6，其与R1是相同的或不同的，选自R1的值；
包含Y的环由4-8元组成并且是饱和或部分饱和的，Y代表氧原子O，任选被一个或两个氧原子氧化的硫原子S或选自N-R7，C＝O，CF2，CH-OR8或CH-NR8R9的基团；
R7代表氢原子或烷基，CH2-链烯基或CH2-炔基基团，所有的任选被萘基基团或被一个或多个相同的或不同的且选自卤原子和羟基，苯基和杂芳基基团的基团取代，所有的这些萘基，苯基和杂芳基基团本身任选被一个或多个相同的或不同的且选自卤原子和羟基，烷氧基，烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，CF3，NH2，NH烷基或N(烷基)2的基团取代；
杂芳基基团由5-10元构成并且包含1-3个选自O，S，N和NR10的杂原子；
R8代表氢原子或本身任选被一个或多个选自羟基，烷氧基，NH2，N烷基或N(烷基)2基团的基团取代的烷基，环烷基或杂环烷基基团；
NR8R9是这样的：R8和R9，其是相同的或不同的，选自R8的值，或者R8和R9与它们连接的氮原子形成环胺，其可以任选包含一个或两个其它的选自O，S，N或者NR10的杂原子；
R10代表氢原子或烷基基团；
所说的具有式(I)的产物是所有的可能的外消旋，对映异构体和非对映异构体形式，和与所说的具有式(I)的产物的无机酸和有机酸的加成盐。
6)如权利要求1中定义的具有式(I)的产物，其中：
R2，R3和R4，其是相同的或不同的，是这样的：一个代表卤原子和另二个，其是相同的或不同的，代表氢原子或卤原子；
R5代表氢原子或卤原子；
R1代表氢原子，环烷基基团或烷基，链烯基或炔基基团，所有的任选被一个或多个相同的或不同的，选自卤原子，OR8和NR8R9的基团取代；
A代表单个键或基团-CH2-CO-NR6-，和R6，其与R1是相同的或不同于R1，选自R1的值；
包含Y的环由4-8元组成并且是饱和或部分饱和的，Y代表氧原子O，任选被一个或两个氧原子氧化的硫原子S或选自N-R7，C＝O，CF2，CH-OR8或CH-NR8R9的基团；
R7代表氢原子或烷基，CH2-链烯基或CH2-炔基基团，所有的任选被萘基基团或被一个或多个相同的或不同的且选自卤原子和苯基和杂芳基基团的基团取代，所有的这些萘基，苯基和杂芳基基团本身任选被一个或多个相同的或不同的且选自卤原子和羟基，烷氧基，烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，CF3，NH2，NH烷基或N(烷基)2的基团取代；
杂芳基基团由5-10元构成并且包含1-3个选自O，S，N和NR10的杂原子；
R8代表氢原子或本身任选被一个或多个选自羟基，烷氧基，NH2，N烷基或N(烷基)2基团的基团取代的烷基，环烷基或杂环烷基基团；
NR8R9是这样的：R8和R9，其是相同的或不同的，选自R8的值，或者R8和R9与它们连接的氮原子形成环胺，其可以任选包含一个或两个其它的选自O，S，N或者NR10的杂原子；
R10代表氢原子或烷基基团；
所说的具有式(I)的产物是所有的可能的外消旋，对映异构体和非对映异构体形式，和与所说的具有式(I)的产物的无机酸和有机酸的加成盐。
7)在前面权利要求任何一项中定义的具有式(I)的产物，其中：
R3，R3和R4，其是相同的或不同的，是这样的：一个代表氟或氯原子，和另两个，其是相同的或不同的，代表氢原子或氟或氯原子；
R5代表氢原子或氟或氯原子；
R1代表氢原子，任选被一个或多个相同的或不同的且选自氟原子，OR8和NR8R9的基团取代的环烷基基团或烷基基团；
A代表单个键或基团-CH2-CO-NR6-，和R6代表氢原子或含有至多4个碳原子的线性的或分支的烷基基团；
包含Y的环由4-7元组成并且是饱和或部分饱和的，Y代表氧原子O，任选被一个或两个氧原子氧化的硫原子S或选自N-R7，C＝O，CF2，CH-OR8或CH-NR8R9的基团；
R7代表氢原子或任选被一个或多个相同的或不同的且选自卤原子和苯基和杂芳基杂芳基基团的基团取代的烷基基团，苯基和杂芳基基团本身任选被一个或多个相同的或不同的且选自卤原子和羟基，烷氧基，烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，CF3，NH2，NH烷基或N(烷基)2基团的基团取代；
杂芳基基团由5-7元构成并且包含1-3个选自O，S，N和NR10的杂原子；
R8代表氢原子，包含至多4个碳原子的线性的或分支的烷基或包含3-6元的环烷基基团，烷基和环烷基基团本身任选被羟基基团取代；
NR8R9是这样的：R8和R9，其是相同的或不同的，选自R8的值或者R8和R9与它们连接的氮原子形成环胺，该环胺选自吡咯基，哌啶基，吗啉基，吡咯烷基，氮杂环丁烷基和哌嗪基基团，它们任选在其第二原子上被烷基基团取代；
所说的具有式(I)的产物是所有的可能的外消旋，对映异构体或非对映异构体形式，和与所说的具有式(I)的产物的无机酸或有机酸的加成盐。
8)在前面权利要求任何一项中定义的具有式(I)的产物，其中：
R2，R3和R4，其是相同的或不同的，是这样的：一个代表氟原子和另两个，其是相同的或不同的，代表氢原子或氟或氯原子；
R5代表氢原子或氯原子；
R1代表氢原子，任选被一个或多个选自氟原子和羟基，氨基，甲基氨基，二甲基氨基，哌啶基，吗啉基，氮杂环丁烷基或哌嗪基基团的基团取代的环烷基基团或烷基基团；
A代表单个键或基团-CH2-CO-NR6-，和R6代表氢原子或含有至多1或2个碳原子的烷基基团；
包含Y的环由4-7元组成并且是饱和的，Y代表氧原子O，任选被一个或两个氧原子氧化的硫原子S或选自N-R7，CH-NH2，CH-NH烷基或CH-N(烷基)2的基团；
R7代表氢原子或任选被苯基，吡啶基，噻吩基，噻唑基，吡嗪基，呋喃基，咪唑基基团取代的烷基基团，上述取代基本身任选被一个或多个选自卤原子和羟基，甲氧基，甲基，羟甲基，甲氧基甲基，三氟甲基，氨基，甲基氨基和二甲基氨基基团的基团取代；
所说的具有式(I)的产物是所有的可能的外消旋，对映异构体和非对映异构体形式，和与所说的具有式(I)的产物的无机酸和有机酸的加成盐。
9)如在权利要求1中定义的具有式(I)的产物，其中：
R2，R3和R4，其是相同的或不同的，是这样的：一个代表氟原子和另两个代表：一个是氢原子和另一个是氟或氯原子或甲基基团；
R5代表氢原子或氯原子；
R1代表氢原子；环丙基基团；甲基基团；或任选被氟原子或羟基基团或氨基，烷基氨基，二烷基氨基或吡咯烷基基团取代的乙基，丙基或丁基基团；
A代表单个键，-CH2-CO-NH-或-CH2-CO-NCH3-和包含Y的环选自其本身任选被氨基取代的环己基基团；四氢吡喃；dioxidothienyl；和在它们的氮原子上任选被甲基，丙基，异丙基，异丁基，异戊基或乙基基团取代的吡咯烷基，哌啶基和吖庚因基基团，所述甲基，丙基，异丙基，异丁基，异戊基或乙基本身任选被一个或多个选自卤原子和羟基基团，本身任选被一个或多个卤原子取代的苯基，喹啉基基团，任选在它的氮原子上被氧化的吡啶基基团，噻吩基基团，噻唑基基团，吡嗪基基团，呋喃基基团和本身任选被烷基取代的咪唑基基团的基团取代；
所说的具有式(I)的产物是所有可能的外消旋，对映异构体和非对映异构体形式，和与所说的具有式(I)的产物的无机酸和有机酸的加成盐。
10)如在权利要求1或5中定义的具有式(I)的产物，其中：
R2，R3和R4，其是相同的或不同的，是这样的：一个代表氟原子和另两个代表：一个是氢原子和另一个是氟或氯原子或甲基基团；
R5代表氢原子；
R1代表甲基基团；或乙基基团，任选被氨基，烷基氨基，二烷基氨基或吡咯烷基基团取代；
A代表单个键和包含Y的环代表环己基基团，其本身任选被在它的氮原子上任选被甲基，丙基，异丙基，异丁基，异戊基或乙基基团取代的氨基或哌啶基基团取代，所述甲基，丙基，异丙基，异丁基，异戊基或乙基本身任选被一个或多个卤原子或选自羟基；本身任选被卤取代的苯基；喹啉基；在它的氮原子上任选氧化的吡啶基；呋喃基；和本身任选被烷基取代的咪唑基的基团取代；
所说的具有式(I)的产物是所有可能的外消旋，对映异构体和非对映异构体形式，和它们与所说的具有式(I)的产物的无机酸和有机酸的加成盐。
11)如在前面权利要求任何之一项中定义的具有式(I)的产物，
其中：
R2，R3和R4，其是相同的或不同的，是这样的：一个代表氟原子和另两个代表：一个是氢原子和另一个是氟或氯原子；
R5代表氢原子或氯原子；
R1代表氢原子；环丙基基团；甲基基团；或任选被氟原子或羟基基团或二烷基氨基基团取代的乙基，丙基或丁基基团；
A代表单个键，-CH2-CO-NH-或-CH2-CO-NCH3-和包含Y的环选自四氢吡喃和dioxidothienyl基团和在它们的氮原子上任选被甲基或乙基基团取代的吡咯烷基，哌啶基和吖庚因基基团，所述甲基或乙基本身任选被苯基，吡啶基，噻吩基，噻唑基，吡嗪基，呋喃基或咪唑基基团取代；
所说的具有式(I)的产物是所有可能的外消旋，对映异构体和非对映异构体形式，和与所说的具有式(I)的产物的无机酸和有机酸的加成盐。
12)如在具有下列命名的其它权利要求任何之一项中定义的具有式(I)的产物：
-2-{4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰基氨基}-N-(四氢吡喃-4-基)-乙酰胺
-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-吡啶-2-基甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺
-N-(2-二甲基氨基乙基)-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺
-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-(2-羟基乙基)-N-(1-甲基基哌啶-4-基)苯磺酰胺
-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-吡啶-3-基甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺
-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-哌啶-4-基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯磺酰胺盐酸盐
-N-(2-氨基乙基)-4-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-哌啶-4-基苯磺酰胺盐酸盐
所说的具有式(I)的产物是所有可能的外消旋，对映异构体和非对映异构体形式，和与所说的具有式(I)的产物的无机酸和有机酸的加成盐。
13)如在具有下列命名的其它权利要求任何之一项中定义的具有式(I)的产物：
-2-{4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰基氨基}-N-(四氢吡喃-4-基)-乙酰胺
-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-吡啶-2-基甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺
-N-(2-二甲基氨基乙基)-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺
-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-(2-羟基乙基)-N-(1-基甲基哌啶-4-基)苯胺磺酰
-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-吡啶-3-基甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺
所说的具有式(I)的产物是所有可能的外消旋，对映异构体和非对映异构体形式，和与所说的具有式(I)的产物的无机酸和有机酸的加成盐。
14)制备如在其它权利要求任何之一项中定义的具有式(I)的产物的方法，特征在于具有式(II)的产物：
其中R5具有以上指明的意思，
与具有下式(III)的产物反应：
其中R2，R3和R4具有以上指明的意思，
为了获得具有式(IV)的产物，
其中R2，R3，R4和R5具有以上指明的意思，
其具有式(IV)的产物与具有式(V)的苯胺反应：
为了获得具有式(VI)的产物：
其中R2，R3，R4和R5具有以上指明的意思，
为了获得对应的具有式(VII)的产物，其具有式(VI)的产物与氯磺酸SO2(OH)Cl反应：
其中R2，R3，R4和R5具有以上指明的意思，其具有式(VII)的产物与具有式(VIII)的胺反应：
其中R1′具有以上对于R1指明的意思，其中任选存在的反应官能团任选被保护基团保护，
为了获得具有下式(I1)的产物：
其中R1′，R2，R3，R4和R5具有以上指明的意思，
其具有式(I1)的产物可以是具有式(I)的产物和其，为了获得具有式(I)的产物或其他产物，可以，如果希望和如果必要，以任何顺序经过一个或多个以下的转化反应：
a)烷基硫代基团到相应的亚砜或砜的氧化反应，
b)烷氧基官能团到羟基官能团，或羟基官能团到烷氧基官能团的转化反应，
c)醇官能团到醛或酮官能团的氧化反应，
d)可以携带保护的反应官能团的保护基团的去除反应，
e)为了获得相应的盐由无机酸或有机酸的成盐反应，
f)消旋形式到拆分产物的拆分反应，
因此获得的所说的具有式(I)的产物是所有可能的外消旋的对映异构体和非对映异构体形式。
15)制备具有如以上定义的式(I)的产物的方法，其中Y代表如以上定义的基团NR7，R7代表CH2-RZ和RZ代表烷基，链烯基或炔基基团，所有的任选被萘基基团或被一个或多个相同的或不同的且选自卤原子和苯基和杂芳基基团的基团取代，所有的这些萘基，苯基和杂芳基基团本身任选被一个或多个相同的或不同的且选自卤原子和苯基和杂芳基基团的基团取代，所有的这些萘基，苯基和杂芳基基团本身任选被一个或多个是相同的或不同的且选自卤原子和羟基，烷氧基，烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，CF3，NH2，NH烷基或N(烷基)2基团的基团取代，
这种方法特征在于具有式(A)的化合物：
其中R1′，R2，R3，R4和R5是以上指明的意思，
经过氨基甲酸酯官能团的去保护反应以获得具有式(IX)的产物：
其中R1′，R2，R3，R4和R5具有以上指明的意思，
其具有式(IX)的产物在具有式(X)的醛存在的条件下经过还原胺化的条件：
RZ’-CHO (X)
其中RZ’具有以上对于RZ指明的意思，其中任选存在的反应官能团任选被保护基团保护，
为了获得具有下式(I2)的产物：
其中R1′，R2，R3，R4，R5和RZ’具有以上指明的意思，
其具有式(I2)的产物可以是具有式(I)的产物和其，为了获得具有式(I)的产物或其他产物，可以，如果希望和如果必要，以任何顺序，经过一个或多个如以上定义的a)到f)的转化反应，
因此获得的所说的具有式(I2)的产物是所有可能的外消旋，对映异构体和非对映异构体形式。
16)具有如在权利要求1)-13)任何之一项中定义的式(I)的产物和与所说的具有式(I)的产物的无机酸和有机酸的加成盐，作为药物。
17)作为药物，具有如在前面权利要求任何一项中定义的式(I)的产物，其命名如下：
-2-{4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰基氨基}-N-(四氢吡喃-4-基)-乙酰胺
-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-吡啶-2-基甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺
-N-(2-二甲基氨基乙基)-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺
-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-(2-羟基乙基)-N-(1-甲基基哌啶-4-基)苯胺酰胺
-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-吡啶-3-基甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺
-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-哌啶-4-基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯磺酰胺盐酸盐
-N-(2-氨基乙基)-4-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-(哌啶-4-基)苯磺酰胺盐酸盐
和与药理学可接受的所说具有式(I)的产物的无机酸和有机酸的加成盐。
18)药物组合物，其包含作为活性成分的至少一种具有如在权利要求16)和17)中定义的式(I)的产物或该产物的药理学可接受的盐或该产物的药物前体和药理学可接受的载体。
19)具有如权利要求1)-13)任何之一项中定义的式(I)的产物或该产物的药理学可接受的盐在制备通过抑制蛋白激酶IKK的活性治疗或预防疾病的药物的应用。
20)在前面权利要求任何之一项中定义的应用，其中蛋白质激酶在哺乳动物中。
21)具有如在权利要求1)-13)任何之一项中定义的式(I)的产物在制备用于治疗或预防选自以下的疾病的药物的应用：炎症，糖尿病和癌症。
22)具有如在权利要求1)-13)任何之一项中定义的式(I)的产物在制备用于治疗或预防炎症的药物的应用。
23)具有如在权利要求1)-13)任何之一项中定义的式(I)的产物在制备用于治疗或预防糖尿病的药物的应用。
24)具有如在权利要求1)-13)任何之一项中定义的式(I)的产物在制备用于治疗或预防癌症的药物的应用。
25)如在权利要求20)的应用治疗固体或液体肿瘤。
26)在权利要求24)或25)的应用，用于治疗耐细胞毒素药剂的癌症。
27)具有如在权利要求1)-13)任何之一项中定义的式(I)的产物在制备用于癌症化疗的药物的应用。
28)具有如在权利要求1)-13)任何之一项中定义的式(I)的产物在制备单独或组合用于癌症化疗的药物的应用。
29)具有如在权利要求1)-13)任何之一项中定义的式(I)的产物，其作为IKK抑制剂。
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Open date: 20080813 |