CN104262322A - 一种制备ml264关键中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备ML264关键中间体的方法,以四氢噻喃-4-酮1,1-二氧化物为起始原料,经过一步反应合成ML264关键中间体,该方法所用试剂为实验室常用试剂,且反应中关键步骤的还原反应在室温条件下即可进行,因此,本发明所需材料易得、成本低廉,且反应操作简单,易于处理,可以大量获得ML264关键中间体,以供医药研发的使用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种制备ML264关键中间体的方法。
背景技术
KLF5,又称为BTEB2和IKLF,属于KLF家族。它作为一个基本的转录因子,调控着很多重要靶基因,如细胞周期蛋白B,cyclinD1,FGF-BP以及PDGFA等。KLF5在细胞周期调控,细胞凋亡,分化和迁移中具有不可或缺的作用。大量研究结果充分证实KLF5在在多种肿瘤细胞中高表达并促进肿瘤的增殖,是一个潜在的治疗靶标。因此在细胞内及动物体内抑制KLF5将有效抑制这些肿瘤细胞增殖,抑制KLF5的小分子有可能发展成为新型的抗肿瘤药物。
Vincent W. Yang课题组采用超高通量筛选(μHTS)策略,同时在KLF5缺陷IEC-6结肠癌细胞中采用细胞毒性计数的筛选方法来排除假阳性结果,最终发现并确认了一系列具有KLF5特定活动的小分子化合物库。研究人员评价了这些苗头化合物及其类似物,确定这些小分子的活性,选择性和作用机制,建立必要的检测方法(如免疫印迹,毒性评价,和细胞周期的研究)。该团队最终将工作重点放在其中一类KLF5抑制剂:ML264,编号为CID510003603,SID117686865,SR-03000002171。ML264具有较高活性(增殖DLD-1细胞:IC50 = 29 nM;基于细胞的荧光素酶检测:IC50 = 81 nM)。它在ICE-6控制细胞株中没有活性(细胞毒性的IC50 > 50 μM,100 μM,观察到只有<50%抑制)。在挑选的47个激酶的检测结果表明。ML264不抑制与KLF5途径相关的激酶。Western blot分析表明,ML264显著降低KLF5的表达。
ML264的结构式: ,其化学性质稳定,不与谷胱甘肽反应,具有适当的水溶性,在小鼠,大鼠和人肝微粒体中很稳定,具有良好的类药性,且不抑制CYP酶。由于其高活性和选择性,ML264是一个很好的先导化合物,可用于原位研究,阐明KLF5在细胞增殖和肠上皮细胞肿瘤形成的调节作用。但是这类化合物仍然有待进一步研究的地方:其中砜基结构片段合成非常困难,合成过程如下所示:,其成本很高,很难大量获得。
发明内容
本发明的目的在于针对现有各种方法制备和提取ML264关键中间体较困难,例如收率低,提取成本高等缺点,提供一种制备ML264关键中间体的方法,极大地提高了收率,降低了生产成本。
为实现上述目的,本发明采用如下技术方案:
一种制备ML264关键中间体的方法,以四氢噻喃-4-酮1,1-二氧化物为起始原料,经一步反应制得ML264关键中间体:。
包括以下步骤:
(1)将四氢噻喃-4-酮1,1-二氧化物与三乙酰氧基硼氢化钠溶解于有机溶剂中,室温下加入催化剂,混匀后再继续搅拌反应48小时,得到淡黄色液体;
(2)在淡黄色液体中加入饱和碳酸氢钠溶液,然后加入萃取剂;
(3)经旋干得粗产物;
(4)粗产物经过柱、旋干,得到高纯度的ML264关键中间体。
所述的有机溶剂为甲胺的甲醇溶液。
所述的催化剂为乙腈、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
所述的萃取剂为二氯甲烷、甲醇和水的混合液。
过柱所用的有机溶剂为二氯甲烷、甲醇和氨水的混合液。
二氯甲烷与甲醇的体积比为10:1。
本发明的显著优点在于:以四氢噻喃-4-酮1,1-二氧化物为起始原料,经过一步反应合成ML264关键中间体,该方法所用试剂为实验室常用试剂,且反应中关键步骤的还原反应在室温条件下即可进行,因此,本发明所需材料易得、成本低廉,且反应操作简单,易于处理,可以大量获得ML264关键中间体,以供医药研发的使用。
具体实施方式
为了使本发明所述的内容更加便于理解,下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明,但是本发明不仅限于此。
实施例1
一种制备ML264关键中间体的方法,包括以下步骤:
1)在100mL烧瓶中加入740mg四氢噻喃-4-酮1,1-二氧化物和5.30g三乙酰氧基硼氢化钠,室温下加入搅拌磁子、乙腈30mL、甲胺的甲醇溶液(30%)12mL,将反应瓶置于搅拌器中,搅拌4min后加入0.58mL冰醋酸,再搅拌48 h;反映过程中点TLC板确定反应程度,待确定反应结束后可得到的淡黄色液体;
2)室温下,在步骤1)的淡黄色液体中分批加入20mL水和60mL二氯甲烷/甲醇(10:1)溶液,多次萃取(5次);
3)步骤2)操作结束后得到的有机相旋干,得到粗产物ML264关键中间体;
4)将粗产物用二氯甲烷/甲醇(10:1)加少量氨水混合液进行柱层析分离后,旋干得到淡黄色固体颗粒0.38g,收率为46.6%。
实施例2
1)在100mL烧瓶中加入1480mg四氢噻喃-4-酮1,1-二氧化物和10.60g三乙酰氧基硼氢化钠,室温下加入搅拌磁子、乙腈60mL、甲胺的甲醇溶液(30%)24mL,将反应瓶置于搅拌器中,搅拌4min后加入1.2mL冰醋酸,再搅拌48 h;反映过程中点TLC板确定反应程度,待确定反应结束后可得到的淡黄色液体;
2)室温下,在步骤1)的淡黄色液体中分批加入60mL饱和碳酸氢钠溶液和180mL二氯甲烷/甲醇(10:1)溶液,多次萃取(4次);
3)步骤2)操作结束后得到的有机相旋干,得到粗产物ML264关键中间体;
4)将粗产物用二氯甲烷/甲醇(10:1)加少量氨水混合液进行柱层析分离后,旋干得到淡黄色固体颗粒0.75g,收率为46.0%。
实施例3
一种制备ML264关键中间体的方法,包括以下步骤:
1)在100mL烧瓶中加入370mg四氢噻喃-4-酮1,1-二氧化物和2.10g三乙酰氧基硼氢化钠,室温下加入搅拌磁子、乙腈30mL、甲胺的甲醇溶液(30%)6mL,将反应瓶置于搅拌器中,搅拌4min后加入0.29mL冰醋酸,再搅拌48 h;反映过程中点TLC板确定反应程度,待确定反应结束后可得到的淡黄色液体;
2)室温下,在步骤1)的淡黄色液体中分批加入20mL碳酸氢钠溶液和60mL二氯甲烷/甲醇溶液(10/1,体积比),多次萃取(6次);
3)步骤2)操作结束后得到的有机相旋干,得到粗产物ML264关键中间体;
4)将粗产物用二氯甲烷/甲醇(10:1)溶液进行柱层析分离后,旋干得到淡黄色固体颗粒0.283g,收率为69.3%。
实施例4
一种制备ML264关键中间体的方法,包括以下步骤:
1)在100mL烧瓶中加入370mg四氢噻喃-4-酮1,1-二氧化物和3.10g三乙酰氧基硼氢化钠,室温下加入搅拌磁子、乙腈30mL、甲胺的甲醇溶液(30%)12mL,将反应瓶置于搅拌器中搅拌48 h;反映过程中点TLC板确定反应程度,待确定反应结束后可得到的淡黄色液体;
2)室温下,在步骤1)的淡黄色液体中分批加入20mL饱和碳酸氢钠溶液和60mL二氯甲烷/甲醇溶液(10/1,体积比),多次萃取(4次);
3)步骤2)操作结束后得到的有机相旋干,得到粗产物ML264关键中间体;
4)将粗产物用二氯甲烷/甲醇(10:1)溶液进行柱层析分离后,旋干得到淡黄色固体颗粒0.25g,收率为61.3%。
将实施例中所得的淡黄色固体进行氢谱1H-NMR、碳谱13C-NMR、高分辨率质谱及高效液相色谱HPLC测定,确定为ML264关键中间体,其含量均大于96%,相关测定数据如下:
1H-NMR (400 MHz,DMSO-d 6):3.06-3.11(m, 2H), 2.98-3.01(m, 2H), 2.59-2.61 (m, 1H), 2.25 (s, 2H), 2.00-2.05 (m, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.80-1.90 (m, 2H)。
HRMS (ESI) calcd for C6H14NO2S+:164.0740 (M+H)+, found 164.0737。
以上所述仅为本发明的较佳实施例,凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰,皆应属本发明的涵盖范围。
Claims (7)
1.一种制备ML264关键中间体的方法,其特征在于:以四氢噻喃-4-酮1,1-二氧化物为起始原料,经一步反应制得ML264关键中间体: 。
2.根据权利要求1所述的制备ML264关键中间体的方法,其特征在于:包括以下步骤:
(1)将四氢噻喃-4-酮1,1-二氧化物与三乙酰氧基硼氢化钠溶解于有机溶剂中,室温下加入催化剂,混匀后再继续搅拌反应48小时,得到淡黄色液体;
(2)在淡黄色液体中加入饱和碳酸氢钠溶液,然后加入萃取剂;
(3)经旋干得粗产物;
(4)粗产物经过柱、旋干,得到高纯度的ML264关键中间体。
3.根据权利要求2所述的制备ML264关键中间体的方法,其特征在于:所述的有机溶剂为甲胺的甲醇溶液。
4.根据权利要求2所述的制备ML264关键中间体的方法,其特征在于:所述的催化剂为乙腈、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
5.根据权利要求2所述的制备ML264关键中间体的方法,其特征在于:所述的萃取剂为二氯甲烷、甲醇和水的混合液。
6.根据权利要求2所述的制备ML264关键中间体的方法,其特征在于:过柱所用的有机溶剂为二氯甲烷、甲醇和氨水的混合液。
7.根据权利要求5或6所述的制备ML264关键中间体的方法,其特征在于:二氯甲烷与甲醇的体积比为10:1。
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WO2014018859A1 (en) * | 2012-07-26 | 2014-01-30 | The Scripps Research Institute | Klf5 modulators |
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