CN101239913B - 手性酒石酸类衍生物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种手性酒石酸类衍生物及其制备方法，采用酰氯和酒石酸在催化剂条件下反应，添加二氯亚砜促使反应进行彻底，得到的酸酐产物水解后制得手性酒石酸类衍生物。同时采用酸碱互调的方法对废液进行后处理和酰氯回收。本发明的手性酰基酒石酸衍生物结构多样，制备成本较低，生产工艺简单，制备手性酰基酒石酸衍生物的两步反应都能达到收率大于85％，纯度在90％以上，适用于工业化生产。本发明在制得目标产物的同时还提出了解决制备过程中的反应废弃液的回收方案，既有效的回收原料，同时也获得良好的生态效益。

Description

手性酒石酸类衍生物的制备方法 

技术领域

本发明涉及对多种手性药物中间体具有拆分作用的手性酒石酸类拆分剂及其制备方法，尤其涉及利用手性酒石酸羟基进行衍生制备的方法。 

背景技术

“手性”是自然界的本质属性之一，许多作为生命活动重要基础的生物大分子，如蛋白质、多糖、核酸和酶等，几乎都具有“手性”特征。自然界有很多手性化合物，这些手性化合物具有两个异构体，它们如同实物和镜像的关系，通常叫做对映异构体。对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。当一个手性化合物进入生命体时，它的两个对映异构体通常会表现出不同的生物活性(如手性药物“反应停”)。 

目前手性化合物制备的方法很多，但是目前工业化生产手性化合物最主要的方法仍然是用化学拆分的方法制备。就是用一种手性拆分剂分开消旋药物中的对映异构体，从而获得手性药物，因此手性拆分剂就成为生产手性药物的重要原料。 

当前市场上的化学拆分剂多为三种：1、手性酸；2、手性碱；3、手性醇。而它们的拆分都具有局限性，例如手性碱只能有效拆分制备手性酸类化合物。这使得拆分技术的发展受到局限。随着对拆分技术的进一步研究，酒石酸类衍生物具有拆分酸类、碱类等多种有机化合物的拆分功效。并且酒石酸是天然的手性化合物，具有比其他手性拆分剂更加经济廉价的特点。这些特点就使得手性酒石酸类化合物作为手性拆分试剂具有更大的发展空间。 

目前对酒石酸进行衍生制备出更多种的手性拆分剂的研究并不多，酒石酸衍生物在市场上只局限于酒石酸二甲酯、二乙酯和二苯甲酰酒石酸、对甲基二苯甲酰酒石酸。因此针对酒石酸衍生物的结构特征，发展手性酒石酸衍生物，特别是发展手性酰基酒石酸衍生物将具有巨大的潜在市场。目前已有的专利和文献披露仅有的几种在酒石酸的羟基上进行修饰的酒石酸衍生物制备主要有以下几种方法： 

1)利用酒石酸和相应的羧酸在活化剂的条件下进行脱水缩合。活化剂通常是为二氯亚砜，参考文献 郑州大学学报(工学版)，2006，27：62。此种方法的优点在于操作简便。缺点是反应时间长，加的活化剂需要大大过量，收率不高，不能适应大工业化生产的需求。 

2)利用酒石酸和相应的酸酐在浓硫酸为催化剂的条件下进行反应(参考文献：精细化工中间体，2005，35：12)。此种方法的优点在于反应容易控制，收率较高。但需要的酸酐局限性较大，市场上只能购买 到乙酸酐等几种酸酐。在匈牙利99年专利中报道了利用苯甲酸和苯甲酰氯在乙酸酐作用下制备二苯甲酰基酒石酸，但利用这个方法制备出的产物收率一般且纯度不高，且有大量的副产物(Hung.Pat.Appl.9700757)。 

3)利用酒石酸和相应的酰氯直接反应制备。这种方法是目前应用较多的方法之一，因酰氯能较为方便的制备得到，同时反应易于控制，收率较高。有多篇文献(a)Journal of the American Chemical Society，1933，55：2605；(b)药物研究，1999，8：18；(c)化学试剂，1999，21：106。但这种方法缺点也比较明显：反应温度需要较高，从而容易造成原料部分消旋；同时需要较多量的酰氯，且反应难于控制。 

2003年日本专利报道了滴加苯甲酰氯和三氯甲苯与酒石酸反应制备二苯甲酰基酒石酸。这种方法不仅收率较高，而且能很大的解决上述的多种缺点(Jp.Pat.2003335766)。但这种方法适用面不广，容易受到原料的形态的限制——部分酰氯为固体难以滴加，而且三氯甲苯的毒性和腐蚀性很大。这就使得这种方法受到局限，同时还存在直接加酰氯容易造成局部温度过高等问题，难适用多种酒石酸类拆分剂的大工业化生产。 

发明内容

为解决上述问题，本发明的目的是提供一种手性酒石酸类衍生物，其结构多样，制备成本较低，工艺简单。 

本发明的另一个目的是寻找适用于工业化生产，对酒石酸羟基上进行修饰衍生得到多种结构的手性酒石酸类衍生物的制备方法。 

本发明的目的是这样实现的：一种手性酒石酸类衍生物，通式为： 

式中，R选自C₁-C₂₀的直链烷基、C₃-C₂₀支链烷基、C₃-C₂₀饱和环烷基或芳香基。 

一种手性酒石酸类衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)在溶剂环境中，将酒石酸与酰氯进行催化反应，酰氯滴加完毕后往反应体系中再添加二氯亚砜促使反应进行彻底；(2)将步骤(1)得到的酸酐产物水解，制得式(I)的手性酒石酸类衍生物， 

式中，R选自C₁-C₂₀的直链烷基、C₃-C₂₀支链烷基、C₃-C₂₀饱和环烷基或芳香基。 

所述步骤(1)中，在溶剂环境中，向酒石酸加入催化剂，在90℃-100℃之间，按摩尔数计算，将2-2.6倍量于酒石酸的酰氯滴加到反应体系中反应；按摩尔数计算，滴加酰氯完毕后往反应体系中再滴加0.2-1倍量于酒石酸的二氯亚砜，将反应体系在110℃-130℃继续搅拌促使反应进行彻底。 

还包括步骤(3)，采用酸碱互调的方法对反应废液进行后处理和酰氯回收。 

本发明的手性酰基酒石酸衍生物结构多样，制备成本较低，生产工艺简单，制备手性酰基酒石酸衍生物的两步反应都能达到收率大于85％，纯度在90％以上，适用于工业化生产。本发明在制得目标产物的同时还提出了解决制备过程中的反应废弃液的回收方案，即有效的回收原料，同时也获得良好的生态效益。 

具体实施方式

本发明是一种手性酒石酸类衍生物，通式为： 

式中，R选自C₁-C₂₀的直链烷基、C₃-C₂₀支链烷基、C₃-C₂₀饱和环烷基或芳香基。 

上述手性酒石酸类衍生物的制备方法，包括以下步骤：(1)在溶剂环境中，将酒石酸与酰氯进行催化反应，酰氯滴加完毕后往反应体系中再添加二氯亚砜促使反应进行彻底；(2)将步骤(1)得到的酸酐产物水解，制得上式的手性酒石酸类衍生物；(3)采用酸碱互调的方法对反应废液进行后处理和酰氯回收。 

所述步骤(1)中，在溶剂环境中，向酒石酸加入催化剂，在90℃-100℃之间，按摩尔数计算，将2-2.6倍量于酒石酸的酰氯滴加到反应体系中反应；按摩尔数计算，滴加酰氯完毕后往反应体系中再滴加0.2-1倍量于酒石酸的二氯亚砜，将反应体系在110℃-130℃继续搅拌促使反应进行彻底。为降低反应的温度，从而达到在工业化生产节能，而且保证原料不产生消旋的目的，催化反应的催化剂采用路易斯酸类化合物，例如三氯化铝、三氟化硼、三氯化铁、氯化锌或氯化镁等等。溶剂环境为苯、甲 苯、二甲苯中的一种或两种以上的混合溶剂。酰氯为含有C₁-C₂₀的直链烷基、C₃-C₂₀支链烷基、C₃ -C₂₀饱和环烷基或芳香基的酰氯。为了充分利用酰氯原料，同时在工业化生产中易于控制反应，将酰氯溶解于一定量的溶剂(如苯、甲苯、二甲苯、二甲基亚砜中的一种或一种以上的混合溶剂)中滴入或直接滴入反应液内。这样操作将不受到酰氯形态的影响，从而扩大该方法的适用领域。反应后体系通过减压方法除去氯化氢等气体副产物，不仅对而后废弃酸性液进行预处理，同时有利于产物前体酸酐从溶液中析出，氯化氢可通过在反应器和减压泵之间加设水或碱水体系吸收。 

所述步骤(2)中，将步骤(1)得到的酸酐在溶剂中进行水解得到产物。这个过程中溶剂选择水、酯类(例如甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯等)、酮类(例如丙酮、丁酮等)、醚类(例如乙醚、四氢呋喃等)、含氯类(例如氯仿、二氯甲烷等)、芳香类(例如苯、甲苯、二甲苯等)等溶剂中的一种或一种以上的混合溶剂。 

本发明还包括步骤(3)反应废弃液中酰氯的回收，向反应废液加入碱水溶液后，萃取分离得到水相，水层溶液酸化后冷却析出含R基团的羧酸，再通过酰化可以转化成相应的酰氯原料。该过程使用的碱水溶液可以是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等无机碱，或者是碳酸钠、碳酸钾等强碱弱酸盐。回收率高于70％。 

以下通过具体的实施例子进一步描述本发明，但本发明并不限于此特定例子。 

实施例1：L-二苯甲酰基酒石酸的制备 

1)制备L-二苯甲酰基酒石酸酐 

在1000ml反应容器(带冷凝管、尾气吸收、温度计、滴液漏斗)中加入甲苯300ml、加入L-酒石酸100g，搅拌加入催化量的氯化锌。搅拌加热至90℃--95℃之间，滴加含216g苯甲酰氯的甲苯溶液。在3小时左右时间内于90℃--95℃滴完。称取氯化亚砜96g，在90℃--95℃之间滴加，约3小时滴完。缓慢升温至105℃--110℃，并恒温2小时。自然搅拌冷却4小时后，用冷却水降至常温。反应体系减压抽气，除去多于的氯化氢气体。过滤、滤饼用少量乙酸乙酯浸泡洗涤，60℃下干燥12小时后取出，称重得205g的白色固体，收率91％。 

2)酸酐水解成L-二苯甲酰基酒石酸： 

将酸酐称重后投入1000ml反应器中，加入650g的水和100g的甲苯。升温至回流，并回流1小时，温度约85-90℃。搅拌降温、当温度降至42℃左右，加入晶种促使晶体析出。继续搅拌1小时，观察到晶体已大量析出后继续降至常温。过滤，滤饼用自来水洗涤，得白色固体208g，收率92％。熔点：89-92℃[α]_D ²⁰(甲醇)＝-116.5(该产物含有1个结晶水，可将其放入烘箱干燥。温度设定为110℃，烘24小时后碾碎，可得无水产物)。 

实施例2：L-二苯甲酰基酒石酸的拆分功效 

将1000g DL-天冬氨酸-β-甲酯置于1000mL三口烧瓶中，加入200mL水，使DL-天冬氨酸-β-甲 酯全部溶解，升温至90℃，加入124g L-DBTA，固体立即溶解，然后降温到室温，有大量晶体析出，过滤，干燥后得D-天冬氨酸·L-DBTA盐154g，产率88.5％。熔点：150-152℃[α]_D ²⁰(甲醇)＝-60.4°。 

实施例3：D-二苯甲酰基酒石酸的制备 

1)制备D-二苯甲酰基酒石酸酐 

在1000ml反应容器(带冷凝管、尾气吸收、温度计、滴液漏斗)中加入甲苯300ml、加入D-酒石酸100g，搅拌加入催化量的三氯化铝。搅拌加热至90℃--95℃之间，滴加含216g苯甲酰氯的甲苯溶液。在3小时左右时间内于90℃--95℃滴完。称取氯化亚砜96g，在90℃--95℃之间滴加，约3小时滴完。缓慢升温至105℃--110℃，并恒温2小时。自然搅拌冷却4小时后，用冷却水降至常温。反应体系减压抽气，除去多于的氯化氢气体。过滤、滤饼用少量乙酸乙酯浸泡洗涤，60℃下干燥12小时后取出，称重得210g的白色固体，收率93％。 

2)酸酐水解成D-二苯甲酰基酒石酸： 

将酸酐称重后投入1000ml反应器中，加入650g的水和100g的甲苯。升温至回流，并回流1小时，温度约85-90℃。搅拌降温、当温度降至42℃左右，加入晶种促使晶体析出。继续搅拌1小时，观察到晶体已大量析出后继续降至常温。过滤，滤饼用自来水洗涤，得白色固体209g，收率90％。熔点：90-92℃[α]_D ²⁰(甲醇)＝+117.3(该产物含有1个结晶水，可将其放入烘箱干燥。温度设定为110℃，烘24小时后碾碎，可得无水产物)。 

实施例4：L-二对甲氧基苯甲酰基酒石酸的制备 

1)制备L-二对甲氧基苯甲酰基酒石酸酐 

在1000ml反应容器(带冷凝管、尾气吸收、温度计、滴液漏斗)中加入二甲苯300ml、加入L-酒石酸100g，搅拌加入催化量的三氯化铁。搅拌加热至90℃--95℃之间，滴加含260g对甲氧基苯甲酰氯的甲苯溶液。在3小时左右时间内于90℃--95℃滴完。称取氯化亚砜96g，在90℃--95℃之间滴加，约3小时滴完。缓慢升温至110℃--115℃，并恒温2小时。自然搅拌冷却4小时后，用冷却水降至常温。反应体系减压抽气，除去多于的氯化氢气体。过滤、滤饼用少量甲苯浸泡洗涤，抽干干燥，称重得234g的白色固体，收率88％。 

2)酸酐水解成L-二对甲氧基苯甲酰基酒石酸： 

将酸酐称重后投入1000ml反应器中，加入700g的水。升温至回流，并回流3小时，温度约95-100℃。自然搅拌冷却至常温。过滤，滤饼用氯仿浸泡洗涤，得灰白色固体225g，收率88％。熔点：180-182℃[α]_D ²⁰(甲醇)＝-180.1(该产物含有1个结晶水，可将其放入烘箱干燥。温度设定为110℃，烘24小时后碾碎，可得无水产物)。 

实施例5：D-二对甲氧基苯甲酰基酒石酸的制备 

1)制备D-二对甲氧基苯甲酰基酒石酸酐 

在1000ml反应容器(带冷凝管、尾气吸收、温度计、滴液漏斗)中加入二甲苯300ml、加入D-酒石酸100g，搅拌加入催化量的三氟化硼。搅拌加热至90℃--95℃之间，滴加含260g对甲氧基苯甲酰氯的甲苯溶液。在3小时左右时间内于90℃--95℃滴完。称取氯化亚砜96g，在90℃--95℃之间滴加，约3小时滴完。缓慢升温至110℃--115℃，并恒温2小时。自然搅拌冷却4小时后，用冷却水降至常温。反应体系减压抽气，除去多于的氯化氢气体。过滤、滤饼用少量甲苯浸泡洗涤，抽干干燥，称重得230g的白色固体，收率86％。 

2)酸酐水解成D-二对甲氧基苯甲酰基酒石酸： 

将酸酐称重后投入1000ml反应器中，加入700g的水。升温至回流，并回流3小时，温度约95-100℃。自然搅拌冷却至常温。过滤，滤饼用氯仿浸泡洗涤，得灰白色固体218g，收率87％。熔点：183-185℃[α]_D ²⁰(甲醇)＝+178.6(该产物含有1个结晶水，可将其放入烘箱干燥。温度设定为110℃，烘24小时后碾碎，可得无水产物)。 

实施例6：废液处理和苯甲酰氯回收 

于实施例1中的1)过滤后的滤液加入0.1N氢氧化钠水溶液100ml后，充分搅拌后，冷却静至分层。取下层水溶液缓慢搅拌加入6N盐酸酸化至pH＝1后，冰水浴下冷却析出白色固体。过滤，用冰水洗涤得到白色固体。放入真空烘箱中干燥24小时，温度设定为50℃/5KPa，得白色固体21.6g，回收率：87％。该回收固体为苯甲酸，可通过酰化工艺制备出苯甲酰氯，利用于实施例1。 

Claims (5)

1.一种手性酰基酒石酸类衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)在溶剂环境中，将酒石酸与酰氯进行催化反应：向酒石酸加入催化剂三氟化硼，在90℃-100℃之间，按摩尔数计算，将2-2.6倍量于酒石酸的酰氯滴加到反应体系，酰氯滴加完毕后，按摩尔数计算，往反应体系中再滴加0.2-1倍量于酒石酸的二氯亚砜，将反应体系在110℃-130℃继续搅拌促使反应进行彻底；(2)将步骤(1)得到的酸酐产物水解，制得式(I)的手性酰基酒石酸类衍生物，

式中，R选自C₁-C₂₀直链烷基、C₃-C₂₀支链烷基或者C₃-C₂₀饱和环烷基；

所述的酰氯为含有C₁-C₂₀直链烷基、C₃-C₂₀支链烷基或者C₃-C₂₀饱和环烷基的酰氯；

所述的溶剂为苯、甲苯、二甲苯中的两种以上的混合溶剂。

2.根据权利要求1所述的手性酰基酒石酸类衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，酰氯直接滴加或溶解于溶剂中再滴加到反应体系中。

3.根据权利要求1所述的手性酰基酒石酸类衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，反应后体系通过减压方法除去气体副产物。

4.根据权利要求1所述的手性酰基酒石酸类衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，水解反应在水、酯类、酮类、醚类、含氯类、芳香类溶剂中的一种或一种以上的混合溶剂中进行。

5.根据权利要求1所述的手性酰基酒石酸类衍生物的制备方法，其特征在于：还包括步骤(3)，采用酸碱互调的方法对反应废液进行后处理和酰氯回收，所述酸碱互调的方法是向反应废液加入碱水溶液，萃取分离得到的水相酸化后冷却析出含R基团的羧酸，再通过酰化可以转化成相应的酰氯原料。