CN101229367A - 人纤维蛋白原制剂的制备方法 - Google Patents

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一种人纤维蛋白原制剂的制备方法，其特征是制备方法步骤为：(1)融浆；(2)组分I沉淀；(3)组分II沉淀；(4)组分III沉淀；(5)原液制取。本发明的优点是：用该工艺生产出的人纤维蛋白原质量稳定，提高人纤维蛋白原病毒安全性，在原有的S/D法灭活病毒工艺的基础上，增加99.5±0.5℃保温30分钟的干热灭活病毒工艺，以灭活非脂包膜病毒。

Description

人纤维蛋白原制剂的制备方法
技术领域
本发明涉及一种人纤维蛋白原制剂的制备方法。
背景技术
人纤维蛋白原是一个分子量为340000、分子长46nm的纤维状蛋白质，由2964个氨基酸组成，每一分子含6条两两相同的肽键，分别称为α链、β链、γ链，由29个二硫链将6条肽键交联成一个对称的整体分子，6条肽链的N末端部分集中在中间，它们的C末端对称地分布在分子两端。人纤维蛋白原主要由肝脏实质细胞合成，大部分存在血浆中，仅约15％存在于血管外，正常人血浆含量2.4～4.0g/L，半寿期为96～144小时。贮存稳定性较好，热稳定性差，在56℃可形成不可逆沉淀，生理止血需要量为正常水平的25％～50％。人纤维蛋白原具有止血凝血功能，已广泛应用于各种先天性纤维蛋白原减少或缺乏症；获得性纤维蛋白原减少症，如严重肝脏损伤，肝硬化，弥散性血管内凝血，产后大出血和因大手术、外伤或内出血等引起的纤维蛋白原缺乏而造成的凝血障碍；先天性异常纤维蛋白原血症；原发性纤溶症的治疗，其原液生产工艺直接影响产品的质量和安全性。
发明内容
本发明的目的是提供一种人纤维蛋白原制剂的制备方法，该方法制备的人纤维蛋白原质量稳定，抗热性和病毒安全性好。
本发明是这样来实现的，其制备方法步骤为：
1、融浆：将检验后符合《质量标准》的原料血浆，在化浆间，先用温度低于30℃的75％酒精喷淋，再用温度低于30℃注射用水冲洗尽酒精并吹干，然后将原料血浆破袋后输送到融浆罐，用30~35℃的水进行夹层循环融浆，血浆融化后，及时停止水循环，把血浆温度控制在0～4℃之间，离心分离冷沉淀，离心过程中出液流速小于2升/分/台，温度控制在0～4℃，去除沉淀后的血浆输送至反应罐进行提取分离。
2、组分I沉淀：血浆进入反应罐后，计量、启动搅拌并控制血浆的温度在0～1℃之间，滴定计算需加pH4.0缓冲液量；控制流速不超过1.0升/分钟加入缓冲液调节pH值为6.80～7.20；加-20℃以下的50％酒精至8％，流速为1.0～1.2升/分，温度控制在-1～-3℃；加完酒精后pH应为6.90～7.10进行离心，离心过程中出液流速小于2升/分/台，液温控制在-1～-3℃，离心得组分I沉淀和组分I 8％上清液。上清液用于继续分离白蛋白、免疫球蛋白及其它产品，组分I沉淀进行下步工序。
3、组分II沉淀：称出组分I沉淀重量A，根据沉淀的重量配制一定体积沉淀溶解液A。溶解液A的配制为：1.4％柠檬酸三钠，0.9％氯化钠、1.1％的蔗糖混合，加入注射用水溶解后，搅拌均匀，并用5％HCI调节pH值为7.00～7.10，温度控制在35～37℃。将沉淀粉碎后加入10倍沉淀重量35～37℃的溶解液A，在35～37℃的条件下搅拌溶解约0.5小时。
连接板框滤器，安装K700滤板，安装后用溶解液A平衡滤器，平衡20分钟后，开始过滤溶解液，过滤时保持流速为1.5～2.0升/分钟。过滤结束后，计量滤液体积。
根据滤液的体积，配制一定体积的含11％Tween80，3.3％磷酸三丁酯(TNBP)S/D溶液，温度30℃以下，按滤液体积，以每升滤液加100ml比例，在搅拌下以0.5升/分的速度加入滤液中，使滤液最终Tween80为1.1％、TNBP为0.33％，并在水浴24～26℃的条件下缓慢搅拌保温6小时，以有效灭活脂包膜病毒。保温结束后，把滤液转移至冷操作间，用冷媒将溶液的温度降至0～1℃之间，加入-20℃以下的50％酒精至8％，加入时，流速为0.4～0.6升/分，并维持溶解液的温度为-1～-3℃之间。加完后继续搅拌30分钟，测定pH值应为7.00～7.10。连接离心机间的管道，开始离心。控制离心出液的流速为2.5～3.0升/分/台、出液温度为-1～-3℃，离心结束后，称了沉淀重量B。
4、组分III沉淀：根据沉淀的重量B配制一定体积沉淀溶解液B。溶解液B的配制为：1.4％柠檬酸三纳，0.9％氯化钠混合，加入注射用水溶解后，搅拌均匀，并用5％HCI调节pH值为7.00～7.10，温度控制在35～37℃，将沉淀粉碎后加入10倍沉淀重量35～37℃的溶解液B，在35～37℃的条件下搅拌溶解半小时。
连接板框滤器，安装EK滤板，安装后用溶解液B平衡滤器，平衡20分钟后，开始过滤溶解液，过滤时保持流速为1.5～2.0升/分钟。过滤结束后，计量滤液体积。
把滤液转移至冷操作间，用冷媒将溶液的温度降至0～1℃之间，加入-20℃以下的50％酒精至8％，加入时，流速为0.4～0.6升/分，并维持溶液的温度为-1～-3℃之间。加完后继续搅拌30分钟，测定pH值应为7.00～7.10。连接离心机间的管道，开始离心。控制离心出液的流速为2.5～3.0升/分/台、出液温度为-1～3℃，离心结束后，称出沉淀重量C。
5、原液制取：根据沉淀重量C配制一定体积溶解液C。溶解液C的配制为：1.55％柠檬酸三钠、0.85％氯化钠、4.5％的精氨酸盐酸盐混合，加入注射用水溶解后，搅拌均匀，并用5％HCI调节pH值为6.90～7.10，温度控制在35～37℃。将沉淀粉碎后加入4.5～5.5倍沉淀重量35～37℃的溶解液C，在35～37℃的条件下搅拌溶解约0.5小时，然后在99.5±5℃温度下，保温30分钟以灭活非脂包膜病毒。
连接板框滤器，安装EK滤板，安装后用溶解液C平衡滤器，平衡20分钟后，开始过滤溶解液，过滤时保持流速成为1.5～2.0升/分钟。过滤结束后，计量滤液体积。取过滤液测定蛋白含量。
根据测定的蛋白含量，用溶解液C调节蛋白浓度为2.5～3.5％，柠檬酸三钠含量为1.55±0.05％，氯化钠含量为0.85±0.05％，精氨酸盐酸盐含量为4.5±1％，用5％HCI调节pH值为7.0±0.2。
本发明的优点是：用该工艺生产出的人纤维蛋白原质量稳定，提高人纤维蛋白原病毒安全性，在原有的S/D法灭活病毒工艺的基础上，增加99.5±0.5℃保温30分钟的干热灭活病毒工艺，以灭活非脂包膜病毒。为了提高纤维蛋白原抗热性，加入4.5％的精氨酸盐酸盐替代蔗糖作为稳定剂，其注射使用的安全性毋庸置置疑，尤其制品中加入的盐酸精氨酸量甚微。
具体实施方式
本发明的制备方法步骤为：
1、融浆：将检验后符合《质量标准》的原料血浆，在化浆间，先用温度低于30℃的75％酒精喷淋，再用温度低于30℃注射用水冲洗尽酒精并吹干，然后将原料血浆破袋后输送到融浆罐，用30~35℃的水进行夹层循环融浆，血浆融化后，及时停止水循环，把血浆温度控制在0～4℃之间，离心分离冷沉淀，离心过程中出液流速小于2升/分/台，温度控制在0～4℃，去除沉淀后的血浆输送至反应罐进行提取分离。
2、组分I沉淀：血浆进入反应罐后，计量、启动搅拌并控制血浆的温度在0～1℃之间，滴定计算需加pH4.0缓冲液量；控制流速不超过1.0升/分钟加入缓冲液调节pH值为6.80～7.20；加-20℃以下的50％酒精至8％，流速为1.0～1.2升/分，温度控制在-1～-3℃；加完酒精后pH应为6.90～7.10进行离心，离心过程中出液流速小于2升/分/台，液温控制在-1～-3℃，离心得组分I沉淀和组分I8％上清液。上清液用于继续分离白蛋白、免疫球蛋白及其它产品，组分I进行下步工序。
3、组分II沉淀：称出组分I沉淀重量A，根据沉淀的重量配制一定体积沉淀溶解液A。溶解液A的配制为：1.4％柠檬酸三钠，0.9％氯化钠、1.1％的蔗糖混合，加入注射用水溶解后，搅拌均匀，并用5％HCI调节pH值为7.00～7.10，温度控制在35～37℃。将沉淀粉碎后加入10倍沉淀重量35～37℃的溶解液A，在35～37℃的条件下搅拌溶解约0.5小时。
连接板框滤器，安装K700滤板，安装后用溶解液A平衡滤器，平衡20分钟后，开始过滤溶解液，过滤时保持流速为1.5～2.0升/分钟。过滤结束后，计量滤液体积。
根据滤液的体积，配制一定体积的含11％Tween80，3.3％磷酸三丁酯(TNBP)S/D溶液，温度30℃以下，按滤液体积，以每升滤液加100ml比例，在搅拌下以0.5升/分的速度加入滤液中，使滤液最终Tween80为1.1％、TNBP为0.33％，并在水浴24～26℃的条件下缓慢搅拌保温6小时，以有效灭活脂包膜病毒。保温结束后，把滤液转移至冷操作间，用冷媒将溶液的温度降至0～1℃之间，加入-20℃以下的50％酒精至8％，加入时，流速为0.4～0.6升/分，并维持溶解液的温度为-1～-3℃之间。加完后继续搅拌30分钟，测定pH值应为7.00～7.10。连接离心机间的管道，开始离心。控制离心出液的流速为2.5～3.0升/分/台、出液温度为-1～-3℃，离心结束后，称了沉淀重量B。
4、组分III沉淀：根据沉淀的重量B配制一定体积沉淀溶解液B。溶解液B的配制为：1.4％柠檬酸三纳，0.9％氯化钠混合，加入注射用水溶解后，搅拌均匀，并用5％HCI调节pH值为7.00～7.10，温度控制在35～37℃，将沉淀粉碎后加入10倍沉淀重量35～37℃的溶解液B，在35～37℃的条件下搅拌溶解半小时。
连接板框滤器，安装EK滤板，安装后用溶解液B平衡滤器，平衡20分钟后，开始过滤溶解液，过滤时保持流速为1.5～2.0升/分钟。过滤结束后，计量滤液体积。
把滤液转移至冷操作间，用冷媒将溶液的温度降至0～1℃之间，加入-20℃以下的50％酒精至8％，加入时，流速为0.4～0.6升/分，并维持溶液的温度为-1～-3℃之间。加完后继续搅拌30分钟，测定pH值应为7.00～7.10。连接离心机间的管道，开始离心。控制离心出液的流速为2.5～3.0升/分/台、出液温度为-1～3℃，离心结束后，称出沉淀重量C。
5、原液制取：根据沉淀重量C配制一定体积溶解液C。溶解液C的配制为：1.55％柠檬酸三钠、0.85％氯化钠、4.5％的精氨酸盐酸盐混合，加入注射用水溶解后，搅拌均匀，并用5％HCI调节pH值为6.90～7.10，温度控制在35～37℃。将沉淀粉碎后加入4.5～5.5倍沉淀重量35～37℃的溶解液C，在35～37℃的条件下搅拌溶解约0.5小时，然后在99.5±5℃温度下，保温30分钟以灭活非脂包膜病毒。
连接板框滤器，安装EK滤板，安装后用溶解液C平衡滤器，平衡20分钟后，开始过滤溶解液，过滤时保持流速成为1.5～2.0升/分钟。过滤结束后，计量滤液体积。取过滤液测定蛋白含量。
根据测定的蛋白含量，用溶解液C调节蛋白浓度为2.5～3.5％，柠檬酸三钠含量为1.55±0.05％，氯化钠含量为0.85±0.05％，精氨酸盐酸盐含量为4.5±1％，用5％HCI调节pH值为7.0±0.2。

Claims (4)

1.一种人纤维蛋白原制剂的制备方法，其特征是制备方法步骤为：
(1)融浆：将原料血浆，先用温度低于30℃的75％酒精喷淋，再用温度低于30℃注射用水冲洗尽酒精并吹干，然后将原料血浆破袋后输送到融浆罐，用30～35℃的水进行夹层循环融浆，血浆融化后，及时停止水循环，把血浆温度控制在0～4℃之间，离心分离沉淀，去除沉淀后的血浆输送至反应罐进行提取分离；
(2)组分I沉淀：血浆进入反应罐后，计量、启动搅拌并控制血浆的温度在0～1℃之间，滴加缓冲液；控制流速不超过1.0升/分钟，调节pH值为6.80～7.20；加-20℃以下的50％酒精至8％，流速为1.0～1.2升/分，温度控制在-1～-3℃；加完酒精后进行离心，离心得组分I沉淀和组分I 8％上清液，组分I沉淀进行下步工序；
(3)组分II沉淀：称出组分I沉淀重量A，根据沉淀的重量配制沉淀溶解液A，将沉淀粉碎后加入10倍沉淀重量的溶解液A，在35～37℃的条件下搅拌溶解约0.5小时，用板框滤器过滤溶解液，过滤时保持流速为1.5～2.0升/分钟，根据滤液的体积，配制含11％Tween80，3.3％磷酸三丁酯的溶液，温度30℃以下，按滤液体积，以每升滤液加100ml比例，在搅拌下以0.5升/分的速度加入滤液中，并在水浴24～26℃的条件下缓慢搅拌保温6小时，以有效灭活脂包膜病毒，保温结束后，把滤液转移至冷操作间，将溶液的温度降至0～1℃之间，继续搅拌30分钟，测定pH值为7.00～7.10，连接离心机离心，控制离心出液的流速为2.5～3.0升/分/台、出液温度为-1～-3℃，离心结束后，称取沉淀重量B；
(4)组分III沉淀：根据沉淀的重量B配制沉淀溶解液B，将沉淀粉碎后加入10倍沉淀重量的溶解液B，在35～37℃的条件下搅拌溶解半小时，连接板框滤器过滤溶解液，把滤液转移至冷操作间，将溶液的温度降至0～1℃之间，加入-20℃以下的50％酒精至8％，加完后继续搅拌30分钟，测定pH值为7.00～7.10，开始离心，控制离心出液的流速为2.5～3.0升/分/台、出液温度为-1～3℃，离心结束后，称出沉淀重量C；
(5)原液制取：根据沉淀重量C配制溶解液C，将沉淀粉碎后加入4.5～5.5倍重量溶解液C，在35～37℃的条件下搅拌溶解约0.5小时，然后在99.5±5℃温度下，保温30分钟以灭活非脂包膜病毒，过滤溶解液，取过滤液测定蛋白含量，根据测定的蛋白含量，用溶解液C调节蛋白浓度为2.5～3.5％，柠檬酸三钠含量为1.55±0.05％，氯化钠含量为0.85±0.05％，精氨酸盐酸盐含量为4.5±1％，用5％HCI调节pH值为7.0±0.2。
2.如权利要求1所述的人纤维蛋白原制剂的制备方法，其特征是溶解液A的配制方法为：1.4％柠檬酸三钠，0.9％氯化钠、1.1％的蔗糖混合，加入注射用水溶解后，搅拌均匀，并用5％HCI调节pH值为7.00～7.10，在35～37℃的条件下搅拌溶解0.5小时。
3.如权利要求1所述的人纤维蛋白原制剂的制备方法，其特征是溶解液B的配制方法为：1.4％柠檬酸三纳，0.9％氯化钠混合，加入注射用水溶解后，搅拌均匀，并用5％HCI调节pH值为7.00～7.10，在35～37℃的条件下搅拌溶解半小时。
4.如权利要求1所述的人纤维蛋白原制剂的制备方法，其特征是溶解液C的配制方法为：1.55％柠檬酸三钠、0.85％氯化钠、4.5％的精氨酸盐酸盐混合，加入注射用水溶解后，搅拌均匀，并用5％HCI调节pH值为6.90～7.10，温度控制在35～37℃。
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