CN101228115A - 二芳香酰胺及其作为甜味改良剂、调味剂和增味剂的用途 - Google Patents

二芳香酰胺及其作为甜味改良剂、调味剂和增味剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及二芳香酰胺及其作为甜味改良剂、调味剂和增味剂的用途。本发明的公开内容涉及人造二芳香酰胺化合物，所述人造二芳香酰胺化合物以优选约100ppm以下的浓度量级与食物或饮料或药物组合物接触时能够用作甜味改良剂、甜味调味剂或甜味增味剂，该化合物可用在食物、饮料以及其他可食用制品或可口服的药用制品或组合物，该化合物可选地在传统调味剂如已知的天然糖类甜味剂和先前已知的人工甜味剂的存在下使用或与所述传统调味剂混合使用。

Description

二芳香酰胺及其作为甜味改良剂、调味剂和增味剂的用途
本申请要求于2005年6月15日提交的序列号为60/691,342的美国临时专利申请的优先权，出于各种目的，将其所有公开内容以参考的方式引入到本发明中。
技术领域
本发明涉及对风味改良剂或味觉改良剂，例如调味剂和风味增强剂或增味剂的发现，更具体地涉及用于食品、饮料和其它可食用或口服的药品或组合物的甜味改良剂、甜味调味剂和甜味增味剂。
背景技术
几个世纪以来，已将多种天然和非天然组合物和/或化合物添加到可食用(可吃的)食品、饮料和/或口服药用组合物中以改善其味道。尽管长期已知仅有少数几种基本类型的“味道”，但对味觉的生物学或生物化学基础仍了解得很少，且大多数味觉改善剂或味觉改良剂基本上是通过简单试错方法而发现的。
在识别有用的天然调味剂的衍生物方面已有重大的最新进展，所述天然调味剂的衍生物例如作为天然糖类甜味剂的衍生物的甜味剂，例如赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇(isomalt)、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇。在识别作为潜在甜味剂的天然萜类、类黄酮或蛋白质方面也有最新进展。例如参见Kinghom等(Med Res Rev(1998)18(5)：347-360)的标题为“Noncariogenic Intense Natural Sweeteners”的最新文章，其中讨论了最近发现的比普通天然甜味剂如蔗糖、果糖和葡萄糖等有着更强烈甜味的天然物质。类似地，在识别和商业化新的人工甜味剂如阿斯巴甜、糖精、安赛蜜(acesulfame-K)、环己氨基磺酸盐(cyclamte)、三氯蔗糖和阿力甜等方面也有了最新进展，参见Ager等(Angew Chem Int.Ed.(1998)37：1802-1817)的文章。为了至少部分地描述本领域技术人员关于已知甜味剂的认识，在此通过参考的方式引入上述参考文献的全部公开内容。
然而，在本领域中仍存在对新的和改善的调味剂和/或甜味剂的需求。对新的“高强度”甜味剂(即，比蔗糖甜许多倍的甜味剂)的发现是有显著价值的，尤其是如果新的化合物能在以非常低的浓度下使用时诱导甜味。类似地，对于能在非常低的浓度下使用时，显著增加(提高)已知的天然或人工甜味剂的甜度，使得需要很少的已知热量型甜味剂，同时保留或增强所述天然甜味剂的被感知的味道的任何化合物，从不希望的人类体重增加和/或与之相关的疾病诸如糖尿病、动脉硬化症等的快速增长的发生率的角度考虑，具有很高的实用性和价值。
总的来说，最近几年在生物技术领域已取得了实质性的进展，并对味觉的基础生物学和生物化学现象有了更好的理解。例如，最近已在哺乳动物中识别出了涉及味觉的味觉受体蛋白。具体地说，已识别出了据信涉及味觉的G蛋白偶联受体的两个不同家族T2R和T1R(例如，参见Nelson等，Cell(2001)106(3)：381-390；Adler等，Cell(2000)100(6)：693-702；Chandrashekar等，Cell(2000)100：703-711；Matsunami等，Number(2000)404：601-604；Li等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2002)99：4962-4966；Montmayeur等，Nature Neuroscience(2001)4(S)：492-498；美国专利6,462,148；以及PCT公报WO 02/06254、WO 00/63166、WO 02/064631和WO 03/001876和美国专利公报US 2003-0232407A1)。出于各种目的，将上面刚刚引用的文章、专利申请和已授权的专利的全部内容通过参考的方式引入，其中包括对T2R和T1R哺乳动物味觉受体蛋白的识别和结构的披露，以及对在细胞系中人工表达这些受体和使用所得细胞系来筛选作为潜在的“咸鲜味”或“甜味”调味剂的化合物的方法的披露。
然而，T2R家族包括超过25个涉及苦味味觉的基因，T1R家族只包括三个成员T1R1、T1R2和T1R3(参见Li等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2002)99：4962-4966)。最近在WO 02/064631和/或WO 03/001876中公开了当在合适的哺乳动物细胞系中共表达时，特定的T1R成员可以组装以形成功能性味觉受体。发现了T1R2和T1R3在合适的宿主细胞中的共表达导致了对包括天然甜味剂和人工甜味剂在内的不同味觉刺激物产生应答的功能性T1R2/T1R3“甜味”味觉受体。(参见Li等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2002)99：4962-4966)。上面引用的参考文献还公开了在靶化合物的存在下，通过荧光成像测量T1R1/T1R3或T1R2/T1R3受体活性的检测和/或高通量筛选法。
最近在美国专利公报US 2005/0084506 A1和PCT公报WO2005041684中报道，各种酰胺化合物能在数个微摩尔以下的非常低的浓度下用作咸鲜味调味剂和/或甜味剂，和/或咸鲜味增强剂和/或甜味增强剂。出于各种目的，包括其对具有作为甜味剂和/或甜味增味剂的活性的具体酰胺化合物类和亚属进行描述的目的，将US 2005/0084506 A1和WO 2005041684的全文在此以参考的方式引入。
此处公开的是新类型的二芳香酰胺化合物，由于其特殊结构，可在可食用组合物中以出人预料的低浓度用作出人预料的优异和/或高强度甜味剂或甜味增味化合物。这些化合物非常有价值，当用作高强度甜味剂与其他已知的但效果较差的甜味剂如糖类甜味剂相组合时，可使得可食用组合物的配方含有更低水平的先前已知的甜味剂。
发明内容
本发明在此处公开和/或主张许多方面，其中许多方面涉及制备或使用包含具有下式(I)所示的一般结构的特定非天然存在的化合物或其一种或多种可食用盐的可食用组合物的方法：
Figure S2006800261397D00031
其中Ar1、Ar2、L、R1、R2、R3、R4、R5、m和m′，其中有一些是可选的，如下本发明的详细说明书的进一步详细描述，可以独立地进一步以多种方式进行限定。然而，要求对于式(I)的所有化合物，L或者是碳原子，或者是氮原子，所述Ar1和Ar2基团独立地选自芳香环基团，即芳环或杂芳环基团，而R5是有机基团。
在式(I)的化合物或其可食用盐的一些方面：
i)Ar1和Ar2独立地选自单环芳基、稠合双环芳基、单环杂芳基或稠合双环杂芳基环；
ii)m选自整数0、1、2、3、4或5；
iii)m′选自整数0、1、2、3或4；
iv)R1和R2各自独立地选自由OH、NH2、NO2、SH、SO3H、PO3H、卤素、和C1-C6有机基团组成的组；
v)L是碳或氮原子；
vi)R3是氢、氧、羟基、卤素或C1-C6有机基团；
vii)R4为不存在，或者是氢、氧、羟基、卤素或C1-C6有机基团；
viii)R5是含有正烷基或支化烷基或环烷基的C1-C14有机基团，其中，所述正烷基或支化烷基或环烷基可选地具有一至四个独立地选自OH、NH2、NO2、SH、SO3H、PO3H、卤素和C1-C6有机基团的取代基。
在式(I)的化合物的许多实施方式中，L是碳原子。例如，在此处披露的本发明的许多方面涉及具有以下结构的酰胺化合物或其可食用盐：
Figure S2006800261397D00041
其中
i)Ar1和Ar2独立地选自苯基，或单环杂芳基环；
ii)m和m′独立地选自整数0、1或2；
iii)R1和R2各自独立地选自由OH、NH2、NO2、SH、SO3H、PO3H、卤素和C1-C4有机基团组成的组；
iv)R3和R4独立地选自氢和C1-C4烷基；
v)R5是C3-C10支化烷基，可选地具有一个、两个或三个独立地选自OH、NH2、卤素和C1-C6有机基团的取代基；
或者作为另外一种选择，在式(I)的化合物的一些相关方面：
i)Ar1和Ar2独立地选自单环芳基、稠合双环芳基、单环杂芳基或稠合双环杂芳基环；
ii)m选自整数0、1、2、3、4或5；
iii)m′选自整数0、1、2、3或4；
iv)R1和R2各自独立地选自由OH、NH2、NO2、SH、SO3H、PO3H、卤素、和C1-C6有机基团组成的组；
v)L是碳原子；
vi)R3是氢、氧、羟基、卤素或C1-C6有机基团；
vii)R4是氢、氧、羟基、卤素或C1-C6有机基团；以及
viii)R5是含有正烷基或支化烷基或环烷基的C1-C14有机基团，其中，所述正烷基或支化烷基或环烷基可选地具有一至四个独立地选自OH、NH2、NO2、SH、SO3H、PO3H、卤素和C1-C6有机基团的取代基；
在式(I)的酰胺化合物的其他方面：
a)Ar1和Ar2独立地选自苯基或5元或6元单环杂芳基环，
b)R1和R2各自独立地选自由羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CN、OC(O)CH3、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、S(O)2NHCH3、SC2H5、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、炔基、CN、CH2OH、CH2OCH3、CH2OCH2CH3、C(O)H、C(O)CH3、甲氧基、乙氧基和异丙氧基组成的组，
c)R3和R4是甲基，以及
d)R5是C3-C10支化烷基。
这里所公开的许多式(I)的酰胺化合物是以前在本领域中未曾报道过的新化合物。许多式(I)的“酰胺”化合物以及许多其亚属化合物如下所示可在体外以微摩尔级以下的出入意料的低浓度结合和/或激活T1R2/T1R3甜味受体。正如此处所描述，经某些式(I)的化合物的真人品尝测试证实，所述式(I)的酰胺化合物据信也可在体内与动物或人的甜味受体发生类似的相互作用。
因此，下文进一步描述的式(I)的“酰胺”化合物的大多数或者全部亚属和物种能够以有效且通常是令人惊讶的低浓度，优选为数个微摩尔以下或者数个ppm以下的量级，用在食用组合物中作为甜味调味剂或者甜味增味剂，从而诱导或者增强所述食用组合物的甜味。
因此，在一些实施方式中，本发明涉及调节食用或药用制品的甜味的方法，该方法包括：
a)提供至少一种食用或药用制品，或其至少一种前体，以及
b)将所述食用或药用制品或其至少一种前体与至少甜味调节量的至少一种非天然存在的酰胺化合物或其可食用盐相结合，从而形成经改良的食用或药用制品；
其中，所述酰胺化合物在任何如下披露或显示的式(I)的化合物，或者所述化合物的以下进一步描述的各类或各亚属化合物或各种化合物或它们的可食用盐的范围之内：
本发明还涉及通过上述方法和/或过程制造的食用或药用制品，涉及含有式(I)的酰胺化合物的食用或药用制品或组合物，或其一种或多种前体，即使这些制品或组合物并非由此处描述的方法所制造。
在许多实施方式中，在此进一步鉴别、描述和/或要求保护的一种或多种式(I)的酰胺化合物，或其一种或多种可食用盐在食物、饮料和药物组合物中能单独使用，或者与其他已知的甜味化合物或已知的甜味剂混合或组合使用，或者用作增味剂，以供人或动物消费。
在一些实施方式中，本发明涉及含有式(I)的化合物的新型化合物、调味剂、增味剂、味道改良化合物和/或组合物，及其各种亚属和各类别的化合物。
在一些实施方式中，本发明涉及含有至少一种式(I)的化合物或其可食用或可药用盐的适于人或动物消费的食用或药用组合物，或其前体。这些组合物优选包括诸如食品或饮料等可食用的产品、用于口服的药品或组合物和口腔卫生产品以及当添加到这些产品中时特别通过增强(提高)其甜味而调制其风味或口味的添加剂。
本发明还涉及在式(I)化合物范围内的新型的属类和物种的酰胺化合物和衍生物、含有这些物质的调味剂、食用或药用制品或组合物，包括甜味调味剂以及增味剂。
上述概述仅仅总结了本发明的某些方面，并非试图也不应认为以任何方式限制本发明。
具体实施方式
通过参考本发明的各种实施方式和其中所包含的实施例的以下的详细描述，以及参考化学图表及其前后的描述，可更容易地理解本发明。在公开和描述本发明的化合物、组合物和/或方法之前，应当理解，除非通过权利要求另有特别规定，本发明并不限于特定的食品或食品制备方法、特定的食用或药用载体或制剂、或将本发明化合物配制成用于口服的食用制品或药用制品或组合物的特定方式，这是因为相关领域的普通技术人员无疑将充分地意识到这些都是可变的。还应当理解的是，这里所用的术语仅用于描述特定实施方式的目的，而不是用于限制的目的。
定义
本文所用的术语“药用制品”同时包括固体和液体组合物，所述组合物是可摄取的无毒物质，它具有药用价值或包含药物活性剂，如止咳糖浆、止咳药片(cough drop)、阿斯匹林和可咀嚼药片。
口腔卫生产品包括固体和液体，如牙膏或漱口水。
“食用、生物用或药用载体或赋形剂”是为了以分散/稀释的形式来施用本发明的化合物以使本发明的化合物的生物效力最大化而用来制备本发明的化合物的所需剂型的固体或液体介质和/或组合物。食用、生物用或药用载体包括许多普通的食物成分，例如中性、酸性或碱性pH的水；果汁或蔬菜汁；醋；醋渍汁；啤酒；葡萄酒；天然水/脂肪乳液例如牛奶或炼乳；糖例如蔗糖、果糖和葡萄糖等；糖醇例如赤藻糖醇、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨糖醇和木糖醇等；食用油和起酥油；脂肪酸；丙二醇的低分子量低聚物；脂肪酸的甘油酯和这些疏水性物质在水性介质中的分散液或乳液；例如氯化钠等盐；小麦粉；例如乙醇等溶剂；例如蔬菜粉或面粉等固体可食用稀释剂或其它液体载体；分散助剂或悬浮助剂；表面活性剂；等渗剂；增稠剂或乳化剂、防腐剂；以及固体粘合剂；润滑剂等，或者任何上述成分的混合物。
这里的“风味”是指受试对象对口味和/或气味的感知，其包括甜、酸、咸、苦和咸鲜味等。受试对象可以是人或动物。
这里的“调味剂”是指能够在动物或人体内诱发风味或滋味的化合物或其生物上可接受的盐。
这里的“风味改良剂”是指在动物或人体内调制(包括增强、加强、诱发、降低和/或阻断)天然的或合成的调味剂的口味和/或气味的化合物或其生物上可接受的盐。
这里的“甜味调味剂”或“甜味化合物”是指能在人受试对象中引发可察觉的甜味的任意化合物或其生物上可接受的盐，例如蔗糖、果糖、葡萄糖，以及其他已知的天然糖类甜味剂，或如糖精、环己氨基磺酸盐、阿斯巴甜、三氯蔗糖等已知的人工甜味剂以及这里所进一步讨论的类似物质。不期望受理论限制，甜味调味剂据信为T1R2/T1R3甜味受体蛋白在体外和体内的激动剂。此处描述的许多酰胺化合物是甜味调味剂，其甜味可被人所感知。
这里的“甜味增味剂”是指在可食用组合物中能够增强、加强或者倍增其他天然的或合成的调味剂的甜味的化合物或其生物上可接受的盐。例如，当与其他甜味调味剂(例如甜味剂如蔗糖、果糖、葡萄糖、糖精、阿斯巴甜、三氯蔗糖等)组合使用时，甜味增味剂能提高或倍增可食用组合物的甜味。虽然当在没有其他甜味剂的情况下使用时，所述甜味增味剂也能在一定浓度下具有甜味，但在所述甜味增味剂与其他甜味调味剂组合使用时表现出甜味增强，结果受试对象所感知的甜味大于所述甜味增味剂贡献的自身甜味(如果有的话)加上所存在的其他甜味调味剂贡献的甜味的加和效果。不希望受理论限制，在至少一些情况下，如果所述甜味增味剂(例如式(I)的酰胺化合物中的一种)在体外或者体内起到T1R2/T1R3甜味受体蛋白活性的变构改性剂的作用，则将发生甜味增强。
这里的“甜味改良剂”是指在动物或人体内能调制(包括增强或加强、诱发和阻断)天然或合成甜味剂的甜味的化合物或其生物上可接受的盐，所述甜味剂例如为蔗糖、果糖和葡萄糖等已知天然糖类甜味剂，或如糖精、环己氨基磺酸盐和阿斯巴甜等已知的人工甜味剂。
这里的“甜味受体激活化合物”是指能够激活甜味受体例如T1R2/T1R3受体的化合物。
这里的“甜味受体调制化合物”是指能够调制(激活、增强或阻断)甜味受体的化合物。
这里的“甜味调制量”是指在食用或药用制品或者食用或药用组合物或其前体中，足以被受试人感觉到的足以改变(提高或降低)甜味的式(I)的化合物的量。甜味调制量的比较宽的范围可为约0.001ppm～100ppm，或为约0.1ppm～约10ppm的窄范围。甜味调制量的可选范围可以为约0.01ppm～约30ppm、约0.05ppm～约15ppm、约0.1ppm～约5ppm或约0.1ppm～约3ppm。
这里的“甜味调味剂量”是指根据受试人的感知，在食用或药用制品或者食用或药用组合物或其前体中足以诱发甜味的化合物(包括式(I)的化合物，以及已知的甜味剂)的量。对于式(I)的化合物的甜味调味剂量的比较宽的范围可为约0.001ppm～100ppm，或为约0.1ppm～约10ppm的窄范围。甜味调味剂量的可选范围可以为约0.01ppm～约30ppm、约0.05ppm～约15ppm、约0.1ppm～约5ppm或约0.1ppm～约3ppm。
这里的“甜味增强量”是指在食用或药用制品或者食用或药用组合物中足以增强、加强或倍增一种或多种天然或合成调味剂，或其混合物(例如蔗糖、果糖、葡萄糖以及其他已知的天然糖类甜味剂，或诸如糖精、环己氨基磺酸盐、阿斯巴甜、三氯蔗糖等已知的人工甜味剂以及这里进一步所讨论的类似物质)的甜味的式(I)的化合物的量。甜味增强量的比较宽的范围可以为约0.001ppm～100ppm，或为约0.1ppm～约10ppm的窄范围。甜味增强量的可选范围可以为约0.01ppm～约30ppm、约0.05ppm～约15ppm、约0.1ppm～约5ppm或约0.1ppm～约3ppm。
这里的“甜味受体调制量”是指足以调制(激活、增强或阻断)甜味受体的化合物的量。甜味受体调制量的优选范围是1pM～100mM，更优选为1nM～100μM，最优选为1nM～30μM。
“T1R2/T1R3受体调制量或激活量”是足以调制或激活T1R2/T1R3受体的化合物的量。这些量优选与甜味受体调制量相同。
“甜味受体”是能够被甜味化合物所调制的味觉受体。甜味受体优选是G蛋白偶联受体，更优选甜味受体是T1R2/T1R3受体。
式(I)的许多化合物可以调制甜味受体，并优选是T1R2/T1R3受体的激动剂。该受体的激动剂具有激活G蛋白信号转导级联的作用。在许多情况下，所述化合物对受体的该激动剂作用还能在品尝测试中产生可感知的甜味。因此，期望本发明的化合物能用作蔗糖、果糖、葡萄糖和其他已知的天然糖类甜味剂或诸如糖精、环己氨基磺酸盐、阿斯巴甜等已知的人工甜味剂以及这里所进一步讨论的类似物质或其混合物的替代物。
“协同效应”是指，与每种单独的化合物有关的味觉效果或风味相关效果的总和相比，甜味化合物或受体激活化合物的结合所产生的增强的甜味。在甜味增味剂化合物的情况中，具有2.0以上的EC50比(在下文中进行定义)的式(I)化合物可指示在甜味剂的效力上的协同效应，或者EC50比优选为5.0以上，或者10.0以上，或者15.0以上。如本文别处所述，可通过人的品尝测试来证实协同效应。
这里所用的“白利度”或“白利”(符号°Bx)是指在液体中已溶解的蔗糖与水的质量比的测量值。其可以利用测量液体比重的糖量计，或者更简便地利用折射计进行测量。25°Bx的溶液在每100克的液体中含有25克的蔗糖。或者，换言之，在100克的溶液中有25克的蔗糖和75克的水。
当这里所描述的化合物包括一个或多个手性中心时，该手性中心的立体化学可独立地为R或S构型，或两者的混合物。手性中心可进一步命名为R或S，或者R，S或d，D、l，L或d，l、D，L。相应地，如果本发明的酰胺化合物能够以光学活性形式存在，其能够在实际中以对映体的外消旋混合物的形式，或以基本上分离和纯化形式的任一单独对映体的形式，或作为包含任何相对比例的对映体的混合物而存在。
对于这里所描述的化合物，添加到任意所述术语上的后缀“ene”是指在化合物中连接两个其它部分的取代基。例如，“alkyene(亚烷基)”为(CH2)n，“alkenylene(亚烯基)”是包含双键的这样的部分，“alkynylene(亚炔基)”是包含三键的这样的部分。
这里所用的“烃残基”是指位于只具有碳原子和氢原子的较大化合物中的化学亚基或基团。烃残基可为脂肪族或芳香族、直链、环状、支化、饱和或不饱和的烃残基。在许多实施方式中，所述烃残基在尺寸大小和分子量上受到限制，可包含1～18个碳原子，1～16个碳原子，1～12个碳原子，1～10个碳原子，1～8个碳原子，1～6个碳原子，或者1～4个碳原子。
当被描述为“具有取代基的”时，所述烃残基在该取代基残基的碳和氢原子上包含或取代有一个或多个独立地选自杂原子如O、S、N或P或卤素(氟、氯、溴和碘)的取代基，或包含杂原子的一个或多个取代基(OH、NH2、NO2和SO3H等)。具有取代基的烃残基还可包含羰基、氨基和羟基等，或包含插入到烃残基的“骨架”中的杂原子。
这里所用的“无机”基团或残基是指在此处披露或要求保护的有机分子上的具有不包括碳、但包含来自于周期表其他杂原子的的1～16个原子的中性的、阳离子或阴离子取代基，所述来自于周期表的其他杂原子优选包括独立地选自由H、O、N、S、一种或多种的卤素、或碱金属或者碱土金属离子构成的组的一个或多个原子。无机基团的实例包括但不限于H、Li+、Na+、K+、Zn++、Mg++、Ca++；包括氟、氯、溴和碘的卤素；OH、SH、SO3H、SO3 -、PO3H、PO3 -、NO、NO2和NH2等。
这里所用的术语“烷基”、“烯基”和“炔基”包括直链和支化链和环状的一价取代基，其分别为饱和基团、具有至少一个双键的不饱和基团和具有至少一个三键的不饱和基团。
“烷基”是指在概念上可由烷烃通过从具有直链或支化碳链的非环状烃化合物的结构上除去氢，和用其它原子或者有机或无机取代基替代该氢原子而形成的烃基。在本发明的一些实施方式中，烷基是“C1～C6烷基”，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、特戊基和己基等。本发明的许多实施方式包含“C1～C4烷基”基团(替代术语为“低级烷基”基团)，所述“C1～C4烷基”基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。本发明的一些优选烷基具有三个以上的碳原子，优选3～16个碳原子、4～14个碳原子，或6～12个碳原子。
术语“烯基”指包含至少一个碳-碳双键的烃类基团或残基。在一些实施方式中，烯基是“C2～C7烯基”，可举出乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基，以及直链或支化链的二烯和三烯。在其他实施方式中，烯基限定为具有两个至四个碳原子。
术语“炔基”指包含至少一个碳-碳三键的烃残基。优选的炔基是“C2～C7炔基”，诸如乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、5-庚炔基，以及包括烯-炔在内的直链或支化链的二炔和三炔。
术语“具有取代基的烷基”、“具有取代基的烯基”、“具有取代基的炔基”和“具有取代基的亚烷基”表示如上所述的烷基、烯基、炔基和亚烷基基团或残基，这些基团或残基中的一个或多个的氢原子已被一个或多个(优选为一个或两个)有机或无机取代基团或残基所取代，所述有机或无机取代基团或残基可包括卤素、羟基、C1～C7烷氧基、烷氧基-烷基、氰基、酰胺基、和取代酰胺基、氧基、C3～C7环烷基、萘基、氨基、(单取代的)氨基、(双取代的)氨基、胍基、杂环、取代的杂环、咪唑基、吲哚基、吡咯烷基、C1～C7酰基、C1～C7酰氧基、硝基、羧基、氨基甲酰基、甲酰胺、N-(C1～C6烷基)甲酰胺、N，N-二(C1～C6烷基)甲酰胺、氰基、C1～C4烷基磺酰氨基、硫醇、C1～C4烷硫基或C1～C4烷基磺酰基。具有取代基的烷基可以被相同或不同的取代基取代一次或多次，优选取代一次或两次。在本发明的许多实施方式中，取代基的优选基团包括羟基、氟、氯、NH2、NO2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SH、SC2H5、S(O)CH3、S(O)2CH3、SCH3、SO3H、PO3H、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。在包含上面列出的取代基的本发明的许多实施方式中，更优选的取代基包括羟基、SC2H5、SCH3、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基和三氟甲氧基。
上述具有取代基的烷基的实例包括2-氧代-丙-1-基、3-氧代-丁-1-基、氰基甲基、硝基甲基、氯甲基、三氟甲基、羟甲基、四氢吡喃基氧甲基、三苯甲基氧甲基(trityloxymethyl)、丙酰氧基甲基、氨基甲基、羧甲基、烯丙氧基羰基甲基、烯丙氧基羰基氨基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、叔丁氧基甲基、乙酰氧基甲基、氯甲基、三氟甲基、6-羟基己基、2，4-二氯(正丁基)、2-氨基丙基、1-氯乙基、2-氯乙基、1-溴乙基、2-氯乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、1-碘乙基、2-碘乙基、1-氯丙基、2-氯丙基、3-氯丙基、1-溴丙基、2-溴丙基、3-溴丙基、1-氟丙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2-氨基乙基、1-氨基乙基、N-苯甲酰基-2-氨基乙基、N-乙酰基-2-氨基乙基、N-苯甲酰基-1-氨基乙基和N-乙酰基-1-氨基乙基等。
具有取代基的烯基的实例包括苯乙烯基、3-氯-丙烯-1-基、3-氯-丁烯-1-基、3-甲氧基-丙烯-2-基、3-苯基-丁烯-2-基和1-氰基-丁烯-3-基等。几何异构并不是关键，对于给定的具有取代基的双键可以包括所有的几何异构体。
具有取代基的炔基的实例包括苯基乙炔-1-基和1-苯基-2-丙炔-1-基等。
卤代烷基是其中相应的烷基上的一个或多个的氢被卤素原子(氟、氯、溴和碘)替代的具有取代基的烷基基团或残基。优选的卤代烷基可具有一个至四个碳原子。优选的卤代烷基的实例包括三氟甲基和五氟乙基。
卤代烷氧基是其中来自于所述烷氧基的R基团上的一个或多个的氢为卤素原子(氟、氯、溴和碘)的烷氧基基团或残基。优选的卤代烷氧基可具有一个至四个碳原子。优选卤代烷氧基的实例包括三氟甲氧基和五氟乙氧基。
术语“氧代”表示键合到两个其它碳原子上的碳原子取代有以双键键合到该碳原子上的氧，从而形成酮基团或残基。
“烷氧基(alkoxy或者alkoxyl)”是指-OR残基或基团，其中R是烷基。在一些实施方式中，所述烷氧基可以是C1～C8烷氧基，在其他实施方式中，所述烷氧基可以是C1～C4烷氧基，其中R是低级烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基等烷氧基。术语“具有取代基的烷氧基”指所述R基是具有取代基的烷基基团或残基。具有取代基的烷氧基的实例包括三氟甲氧基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基和诸如甲氧基甲基、甲氧基乙基等烷氧基烷基、聚氧亚乙基、聚氧亚丙基以及类似基团。
“烷氧基烷基”指-R-O-R′基团或残基，其中R和R′是烷基。在一些实施方式中，所述烷氧基烷基可以是C1～C8，在其他实施方式中，所述烷氧基烷基可以是C1～C4。在许多实施方式中，R和R′均是低级烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基等烷氧基。烷氧基烷基的实例包括甲氧基甲基、乙氧基乙基、甲氧基丙基和甲氧基丁基以及类似基团。
“羟基烷基”指-R-OH基团或残基，其中R是烷基。在一些实施方式中，所述羟基烷基可以是C1～C8，在其他实施方式中，所述羟基烷基可以是C1～C4。在许多实施方式中，R是低级烷基。羟基烷基的实例包括羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基以及类似基团。
“酰氧基”是指RCO2-酯基，其中R是烷基、环烷基、芳基、杂芳基、具有取代基的烷基、具有取代基的环烷基、具有取代基的芳基或具有取代基的杂芳基基团或残基，其中所述R残基包含一个至七个或一个至四个碳原子。在许多实施方式中，R是烷基基团，并且这样的酰氧基基团可以举出甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、新戊酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基和庚酰氧基等。在其他实施方式中，所述R基团是C1～C4烷基。
这里所使用的“酰基”包括通过羰基偶合到另一有机残基上以形成酮基残基或基团的烷基、烯基、炔基和相关的杂式的定义。优选的酰基是“C1～C7酰基”，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、新戊酰基、己酰基、庚酰基和苯甲酰基等。更优选的酰基是乙酰基和苯甲酰基。
术语“具有取代基的酰基”表示其中R基团取代有一个或多个(优选一个或两个)如下的基团的酰基：卤素、羟基、氧基、烷基、环烷基、萘基、氨基、(单取代的)氨基、(双取代的)氨基、胍基、杂环、具有取代基的杂环、咪唑基、吲哚基、吡咯烷基、C1～C7烷氧基、烷氧基-烷基、C1～C7酰基、C1～C7酰氧基、硝基、C1～C6烷基酯、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、甲酰胺、N-(C1～C6烷基)甲酰胺、N，N-二(C1～C6烷基)甲酰胺、氰基、C1～C4烷基磺酰氨基、硫醇、C1～C4烷硫基或C1～C4烷基磺酰基。具有取代基的酰基可以被相同或不同的取代基取代一次以上，优选取代一次或两次。
C1～C7具有取代基的酰基的实例包括4-苯基丁酰基、3-苯基丁酰基、3-苯基丙酰基、2-环己基乙酰基、环己烷羰基、2-呋喃酰基(furanoyl)和3-二甲氨基苯甲酰基。
环烷基残基或基团在结构上与其中一个或多个的氢原子被有机或无机取代基所替代的环状的单环或双环烃化合物相关。本发明的环烷基含有至少3～12个环碳原子，或更优选3～8个环碳原子，或更优选4～6个环碳原子。这样的环烷基残基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基环，和饱和双环或稠合多环环烷烃，如萘烷基、多环的降冰片烷基(norbornyl)或金刚烷基等。
优选的环烷基包括“C3～C7环烷基”，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基环。类似地，术语“C5～C7环烷基”包括环戊基、环己基或环庚基环。
“具有取代基的环烷基”是指具有1～4个，或优选1或2个独立地选自如下的基团的取代基的上述定义的环烷基环：卤素、羟基、C1～C4烷硫基、C1～C4烷基亚砜、C1～C4烷基磺酰基、C1～C4具有取代基的烷硫基、C1～C4具有取代基的烷基亚砜、C1～C4具有取代基的烷基磺酰基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C6具有取代基的烷基、C1～C4烷氧基-烷基、氧基、(单取代的)氨基、(双取代的)氨基、三氟甲基、羧基、苯基、具有取代基的苯基、苯硫基、苯基亚砜、苯基磺酰基或氨基。在具有取代基的环烷基的许多实施方式中，具有取代基的环烷基可具有1、2、3或4个取代基，该取代基独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SC2H5、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。
术语“亚环烷基”是指如上定义的环烷基，其中该环烷基在两个位置上与两个单独的其它基团键合在一起。类似地，术语“具有取代基的亚环烷基”是指其中环烷基在两个位置上与两个单独的其它基团键合在一起并进一步带有至少一个其它取代基的亚环烷基。
术语“环烯基”优选表示1-、2-或3-环戊烯基环、1-、2-、3-或4-环己烯基环或1-、2-、3-、4-或5-环庚烯基环，而术语“具有取代基的环烯基”表示具有取代基的上述环烯基环，该取代基优选为C1～C6烷基、卤素、羟基、C1～C7烷氧基、烷氧基-烷基、三氟甲基、羧基、烷氧羰基、氧基、(单取代的)氨基、(双取代的)氨基、苯基、具有取代基的苯基、氨基或被保护的氨基。
术语“亚环烯基”是如上定义的环烯基环，其中该环烯基在两个位置上与两个单独的其它基团键合在一起。类似地，术语“具有取代基的亚环烯基”是指进一步具有取代基的上述亚环烯基，所述取代基优选为卤素、羟基、C1～C4烷硫基、C1～C4烷基亚砜、C1～C4烷基磺酰基、C1～C4具有取代基的烷硫基、C1～C4具有取代基的烷基亚砜、C1～C4具有取代基的烷基磺酰基、C1～C6烷基、C1～C7烷氧基、C1～C6具有取代基的烷基、C1～C7烷氧基-烷基、氧基、(单取代的)氨基、(双取代的)氨基、三氟甲基、羧基、烷氧羰基、苯基、具有取代基的苯基、苯硫基、苯基亚砜、苯基磺酰基、氨基或具有取代基的氨基。
术语“杂环(heterocycle或heterocyclic ring)”表示可选地具有取代基的3～8元环，该环具有一个或多个连接在环上的碳原子，并具有插入到该环中的1～5个杂原子，例如氧、硫和/或氮。这些杂环可为饱和的、不饱和的或部分不饱和的，但优选为饱和的。“氨基取代的杂环”是指至少具有一个氨基取代基的上述任何一种杂环。优选的不饱和杂环包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、三唑基以及类似杂芳基环。优选的饱和杂环包括哌啶基、氮杂环丙基、哌啶子基(piperidinyl)、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡咯基和四氢噻吩基环。
术语“具有取代基的杂环”是指上述杂环被例如一个或多个(优选一个或两个)相同或不同的取代基所取代，所述取代基优选为卤素、羟基、硫基、烷硫基、氰基、硝基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4具有取代基的烷氧基、烷氧基-烷基、C1～C4酰基、C1～C4酰氧基、羧基、烷氧羰基、羧甲基、羟甲基、烷氧基-烷基氨基、(单取代的)氨基、(双取代的)氨基、甲酰胺、N-(C1～C6烷基)甲酰胺、N，N-二(C1～C6烷基)甲酰胺、三氟甲基、N-((C1～C6烷基)磺酰基)氨基、N-(苯基磺酰基)氨基，或被稠环如苯并环所取代。在具有取代基的杂环基的许多实施方式中，具有取代基的环烷基可具有1、2、3或4个独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、NO2、CN、酰胺基、单取代或双取代的酰胺基、SO3H、PO3H、N(CH3)2、CO2CH3、SC2H5、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基的取代基。
“芳基”是指包含至少一个六元芳香族“苯”环的单环残基或基团、连接的双环残基或基团或稠合的双环残基或基团。芳基优选包含6～12个环碳原子，可举出苯基、联苯基、萘基、茚满基和四氢化萘基。芳基可选地取代有各种有机和/或无机取代基，其中，具有取代基的芳基连同其所有取代基共包含6～18个碳原子，或优选6～16个碳原子。优选的可选取代基包括1、2、3或4个独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、NO2、SO3H、PO3H、N(CH3)2、CO2CH3、SC2H5、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基的取代基。
术语“杂芳基”是指优选包含具有1～4个杂原子的5元或6元共轭芳香环体系的杂环芳基衍生物，所述杂原子插入到该不饱和共轭杂环中，并独立地选自氧、硫和/或氮。杂芳基包括单环杂芳香族部分、连接的双环杂芳香族部分或稠合的双环杂芳香族部分。杂芳基的实例包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、苯二甲酰亚氨基、噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、三唑基或直接键合到苯基、吡啶基或吡咯基环等不饱和共轭杂芳环上的呋喃或噻吩。在该定义中包含在整个环体系的电子分布方面具有芳香性特征的任何单环的、连接的双环的或稠合双环的杂芳环体系。通常，杂芳环体系包含3～12个环碳原子和1～5个独立地选自氧、氮和硫原子的环杂原子。
术语“具有取代基的杂芳基”是指上述的杂芳基具有例如一个或多个(优选一个或两个)相同或不同的取代基，所述取代基优选为卤素、羟基、被保护的羟基、硫基、烷硫基、氰基、硝基、C1～C6烷基、C1～C7具有取代基的烷基、C1～C7烷氧基、C1～C7具有取代基的烷氧基、烷氧基-烷基、C1～C7酰基、C1～C7具有取代基的酰基、C1～C7酰氧基、羧基、烷氧羰基、羧甲基、羟甲基、氨基、(单取代的)氨基、(双取代的)氨基、甲酰胺、N-(C1～C6烷基)甲酰胺、N，N-二(C1～C6烷基)甲酰胺、三氟甲基、N-((C1～C6烷基)磺酰基)氨基或N-(苯基磺酰基)氨基。在具有取代基的杂芳基的许多实施方式中，具有取代基的杂芳基可具有1、2、3或4个独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、SO3H、PO3H、CO2CH3、SC2H5、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基的取代基。
类似地，“芳烷基”和“杂芳烷基”是指通过碳链偶合到其它残基上的芳香或杂芳香体系，所述碳链包括通常1～6个碳原子的取代的或未取代的、饱和的或不饱和的碳链。这些碳链还可包含羰基，从而使得它们能提供作为酰基部分的取代基。优选的是，芳烷基或杂芳烷基是在任何位置取代有以下基团的烷基：芳基、具有取代基的芳基、杂芳基或具有取代基的杂芳基。优选的基团还包括苄基、2-苯基乙基、3-苯基-丙基、4-苯基-正丁基、3-苯基-正戊基、3-苯基-2-丁基、2-吡啶基甲基和2-(2-吡啶基)乙基等。
术语“具有取代基的芳烷基”表示在烷基部分具有一个或多个(优选一个或两个)取代基的芳烷基，优选的是，所述取代基优选选自卤素、羟基、氧基、氨基、(单取代的)氨基、(双取代的)氨基、胍基、杂环、具有取代基的杂环、C1～C6烷基、C1～C6具有取代基的烷基、C1～C7烷氧基、C1～C7具有取代基的烷氧基、烷氧基-烷基、C1～C7酰基、C1～C7具有取代基的酰基、C1～C7酰氧基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、甲酰胺、N-(C1～C6烷基)甲酰胺、N，N-(C1～C6二烷基)甲酰胺、氰基、N-(C1～C6烷基磺酰基)氨基、硫醇、C1～C4烷硫基、C1～C4烷基磺酰基；和/或所述苯基上可具有一个或多个(优选一个或两个)取代基，优选的是，所述取代基选自卤素、羟基、被保护的羟基、硫基、烷硫基、氰基、硝基、C1～C6烷基、C1～C6具有取代基的烷基、C1～C7烷氧基、C1～C7具有取代基的烷氧基、烷氧基-烷基、C1～C7酰基、C1～C7具有取代基的酰基、C1～C7酰氧基、羧基、烷氧羰基、羧甲基、羟甲基、氨基、(单取代的)氨基、(双取代的)氨基、甲酰胺、N-(C1～C6烷基)甲酰胺、N，N-二(C1～C6烷基)甲酰胺、三氟甲基、N-((C1～C6烷基)磺酰基)氨基、N-(苯基磺酰基)氨基、环C2～C7亚烷基或取代的或未取代的苯基，从而使得可得到联苯基。具有取代基的烷基或苯基可具有一个或多个(优选一个或两个)相同或不同的取代基。
术语“具有取代基的芳烷基”的实例包括以下基团，例如2-苯基-1-氯乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、4-(2，6-二羟基苯基)-正己基、2-(5-氰基-3-甲氧基苯基)-正戊基、3-(2，6-二甲基苯基)丙基、4-氯-3-氨基苄基、6-(4-甲氧基苯基)-3-羧基-正己基、5-(4-氨基甲基苯基)-3-(氨基甲基)-正戊基和5-苯基-3-氧代-正戊-1-基等。
术语“亚芳烷基”是指如上定义的芳烷基，其中该芳烷基在两个位置上与两个单独的其它基团键合在一起。所述定义包括下式的基团：-苯基-烷基-和-烷基-苯基-烷基-。苯环上的取代位置可为1，2、1，3或1，4取代。术语“具有取代基的亚芳烷基”是如上定义的亚芳烷基，其中该亚芳烷基进一步在苯环上或在烷基上具有优选的如下取代基：卤素、羟基、被保护的羟基、C1～C4烷硫基、C1～C4烷基亚砜、C1～C4烷基磺酰基、C1～C4具有取代基的烷硫基、C1～C4具有取代基的烷基亚砜、C1～C4具有取代基的烷基磺酰基、C1～C6烷基、C1～C7烷氧基、C1～C6具有取代基的烷基、C1～C7烷氧基-烷基、氧基、(单取代的)氨基、(双取代的)氨基、三氟甲基、羧基、烷氧羰基、苯基、具有取代基的苯基、苯硫基、苯基亚砜、苯基磺酰基、氨基或被保护的氨基。
术语“具有取代基的苯基”是指具有一个或多个(优选一个或两个)如下部分作为取代基的苯基，优选的是，所述部分选自：卤素、羟基、被保护的羟基、硫基、烷硫基、氰基、硝基、C1～C6烷基、C1～C6具有取代基的烷基、C1～C7烷氧基、C1～C7具有取代基的烷氧基、烷氧基-烷基、C1～C7酰基、C1～C7具有取代基的酰基、C1～C7酰氧基、羧基、烷氧羰基、羧甲基、羟甲基、氨基、(单取代的)氨基、(双取代的)氨基、甲酰胺、N-(C1～C6烷基)甲酰胺、N，N-二(C1～C6烷基)甲酰胺、三氟甲基、N-((C1～C6烷基)磺酰基)氨基、N-(苯基磺酰基)氨基或苯基，其中所述苯基是取代的或未取代的，从而使得可形成联苯基。在具有取代基的苯基的许多实施方式中，具有取代基的环烷基可具有1、2、3或4个独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NO2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SH、SC2H5、SO3H、SCH3、PO3H、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基的取代基。
术语“苯氧基”表示键合到氧原子上的苯基。术语“具有取代基的苯氧基”是指具有一个或多个(优选一个或两个)如下部分作为取代基的苯氧基，优选的是，所述部分选自：卤素、羟基、被保护的羟基、硫基、烷硫基、氰基、硝基、C1～C6烷基、C1～C7烷氧基、C1～C7具有取代基的烷氧基、烷氧基-烷基、C1～C7酰基、C1～C7酰氧基、羧基、烷氧羰基、羧甲基、羟甲基、氨基、(单取代的)氨基、(双取代的)氨基、甲酰胺、N-(C1～C6烷基)甲酰胺、N，N-二(C1～C6烷基)甲酰胺、三氟甲基、N-((C1～C6烷基)磺酰基)氨基和N-(苯基磺酰基)氨基。
术语“具有取代基的苯基烷氧基”表示其中烷基部分具有一个或多个(优选一个或两个)如下基团作为取代基的苯基烷氧基，所述基团选自：卤素、羟基、被保护的羟基、氧基、氨基、(单取代的)氨基、(双取代的)氨基、胍基、杂环、取代的杂环、C1～C7烷氧基、烷氧基-烷基、C1～C7酰基、C1～C7酰氧基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、甲酰胺、N-(C1～C6烷基)甲酰胺、N，N-二(C1～C6二烷基)甲酰胺、氰基、N-(C1～C6烷基磺酰基)氨基、硫醇、C1～C4烷硫基、C1～C4烷基磺酰基；和/或苯基可具有一个或多个(优选一个或两个)取代基，所述取代基选自卤素、羟基、被保护的羟基、硫基、烷硫基、氰基、硝基、C1～C6烷基、C1～C7烷氧基、烷氧基-烷基、C1～C7酰基、C1～C7酰氧基、羧基、烷氧羰基、羧甲基、羟甲基、氨基、(单取代的)氨基、(双取代的)氨基、甲酰胺、N-(C1～C6烷基)甲酰胺、N，N-二(C1～C6烷基)甲酰胺、三氟甲基、N-((C1～C6烷基)磺酰基)氨基、N-(苯基磺酰基)氨基或取代的或未取代的苯基，从而可得到联苯基。具有取代基的烷基或苯基可具有一个或多个(优选一个或两个)相同或不同的取代基。
术语“具有取代基的萘基”是指在同一环或在不同环上具有一个或多个(优选一个或两个)如下部分作为取代基的萘基，所述部分选自：卤素、羟基、被保护的羟基、硫基、烷硫基、氰基、硝基、C1～C6烷基、C1～C7烷氧基、烷氧基-烷基、C1～C7酰基、C1～C7酰氧基、羧基、烷氧羰基、羧甲基、羟甲基、氨基、(单取代的)氨基、(双取代的)氨基、甲酰胺、N-(C1～C6烷基)甲酰胺、N，N-二(C1～C6烷基)甲酰胺、三氟甲基、N-((C1～C6烷基)磺酰基)氨基、N-(苯基磺酰基)氨基。
术语“卤”和“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。可以是一个或多个相同或不同的卤素。优选的卤素是氯和氟。
术语“(单取代的)氨基”是指具有一个取代基的氨基(NHR)，所述R基选自苯基、C6～C10具有取代基的苯基、C1～C6烷基、C1～C6具有取代基的烷基、C1～C7酰基、C1～C7具有取代基的酰基、C2～C7烯基、C2～C7具有取代基的烯基、C2～C7炔基、C2～C7具有取代基的炔基、C7～C12苯基烷基、C7～C12具有取代基的苯基烷基和杂环。(单取代的)氨基可额外具有氨基保护基，由此包括在术语“被保护的(单取代的)氨基”内。
术语“(双取代的)氨基”是指具有两个取代基的氨基(NR2)，所述取代基独立地选自苯基、C6～C10具有取代基的苯基、C1～C6烷基、C1～C6具有取代基的烷基、C1～C7酰基、C2～C7烯基、C2～C7炔基、C7～C12苯基烷基和C7～C12具有取代基的苯基烷基。这两个取代基可相同或不同。
这里所用的术语“氨基保护基”是指氨基上通常在分子的其它官能团发生反应时用来封闭或保护该氨基的官能性的取代基。术语“被保护的(单取代的)氨基”是指在单取代的氨基的氮原子上有氨基保护基。另外，术语“被保护的甲酰胺”是指在甲酰胺的氮上有氨基保护基。类似地，术语“被保护的N-(C1～C6烷基)甲酰胺”是指在甲酰胺的氮上有氨基保护基。
术语“烷硫基”指-SR基团，其中R是可选地具有取代基的C1～C7或C1～C4有机基团(优选烷基、环烷基、芳基或杂环基团)，-SR基团例如是甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基和叔丁基硫基等基团。
术语“烷基亚砜”指-S(O)R基团，其中R是可选地具有取代基的C1～C7或C1～C4有机基团，优选烷基、环烷基、芳基或杂环基团，如甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基和叔丁基硫基等基团，-S(O)R基团例如为甲基亚砜、乙基亚砜、正丙基亚砜、异丙基亚砜、正丁基亚砜和仲丁基亚砜等。
术语“烷基磺酰基”指-S(O)2R基团，其中R是可选地具有取代基的C1～C7或C1～C4有机基团，-S(O)2R基团包括诸如甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、叔丁基磺酰基等基团。
术语“苯硫基”、“苯基亚砜”和“苯基磺酰基”指亚砜(-S(O)R)，或砜(-SO2R)，其中所述R基团是苯基。术语“具有取代基的苯硫基”、“具有取代基的苯基亚砜”和“具有取代基的苯基磺酰基”是指这些基团的苯基可如上面与“具有取代基的苯基”相关的描述那样具有取代基。
术语“烷氧羰基”是指连接到羰基上的“烷氧基”(-C(O)-OR)，其中R是烷基，优选为C1-C4烷基。术语“具有取代基的烷氧羰基”表示连接到羰基上的具有取代基的烷氧基，所述烷氧基可如上面与具有取代基的烷基相关的描述那样具有取代基。
术语“亚苯基”是指其中苯基在两个位置上与两个单独的其它基团键合在一起的苯基。“亚苯基”的实例包括1，2-亚苯基、1，3-亚苯基和1，4-亚苯基。
术语“具有取代基的亚烷基”是指其中烷基在两个位置上与两个单独的其它基团键合在一起，并进一步带有其它取代基的烷基。“具有取代基的亚烷基”的实例包括氨基亚甲基、1-(氨基)-1，2-乙基、2-(氨基)-1，2-乙基、1-(乙酰氨基)-1，2-乙基、2-(乙酰氨基)-1，2-乙基、2-羟基-1，1-乙基和1-(氨基)-1，3-丙基。
术语“具有取代基的亚苯基”是指其中苯基在两个位置上与两个单独的其它基团键合在一起的苯基，其中该苯基如上面与“具有取代基的苯基”相关的描述那样具有取代基。
术语“亚环烷基”、“具有取代基的亚环烷基”、“环杂亚烷基”和“具有取代基的环杂亚烷基”定义为键合(“稠合”)到苯基上而形成稠合二环基团或残基的环状基团或残基。所述亚环烷基或环杂亚烷基环的非稠合部分可包含一个或两个双键，或者通常是饱和的。此外，所述亚环烷基或环杂亚烷基环的非稠合部分可具有被一个或两个氧、氮或硫原子，或者NH、NR、S(O)或SO2基团所替代的一个或两个亚甲基或次甲基，其中R是低级烷基。
所述亚环烷基或环杂亚烷基可被相同或不同取代基取代一次或两次，取代基优选选自下面部分：羟基、被保护的羟基、羧基、被保护的羧基、氧基、被保护的氧基、C1～C4酰氧基、甲酰基、C1～C7酰基、C1～C6烷基、C1～C7烷氧基、C1～C4烷硫基、C1～C4烷基亚砜、C1～C4烷基磺酰基、卤素、氨基、被保护的氨基、(单取代的)氨基、被保护的(单取代的)氨基、(双取代的)氨基、羟甲基和被保护的羟甲基。稠合到苯基上的亚环烷基或环杂亚烷基可包含2～10个环成员，但优选包含3～6个环成员。饱和亚环烷基的实例是2，3-二氢-茚满基和萘满环体系。当环状基团不饱和时，实例包括萘环或吲哚基。当苯基稠合到吡啶基、吡喃基、吡咯基、吡啶子基、二氢吡咯基或二氢吡啶子基上时是各自包含一个氮原子和一个或多个双键(优选一个或两个双键)的稠合环状基团的实例。通过将苯环稠合到呋喃基、吡喃基、二氢呋喃基或二氢吡喃基的环上说明了各自包含一个氧原子和一个或两个双键的稠合环状基团的实例。当苯基稠合到噻吩基、硫吡喃基、二氢噻吩基或二氢硫吡喃基的环上时是各自具有一个硫原子并包含一个或两个双键的稠合环状基团的实例。当苯环稠合到噻唑基、异噻唑基、二氢噻唑基或二氢异噻唑基的环上时是包含两个选自硫和氮的杂原子和一个或两个双键的环状基团的实例。当苯环稠合到噁唑基、异噁唑基、二氢噁唑基或二氢异噁唑基的环上时是包含两个选自氧和氮的杂原子和一个或两个双键的环状基团的实例。当苯环稠合到吡唑基、咪唑基、二氢吡唑基或二氢咪唑基的环上或吡嗪基上时产生了包含两个氮杂原子和一个或两个双键的环状基团的实例。
术语“氨基甲酰基”是指氨基甲酸酯基团或残基，通常衍生自有机异氰酸酯化合物R1-NCO与醇R2-OH生成具有R1-NH-C(O)-OR2结构的氨基甲酸酯化合物的反应，其中R1和R2基团的性质还随各种情况而定。
本发明的一种或多种化合物可以以盐的形式存在。术语“盐”包括下面所讨论的由羧酸根阴离子和胺氮形成的那些盐，并包括由以下讨论的有机和无机阴离子和阳离子形成的盐。此外，该术语包括通过碱性基团(例如含氮的杂环基或氨基)与有机或无机酸的标准酸-碱反应形成的盐。所述酸包括盐酸、氢氟酸、三氟乙酸、硫酸、磷酸、乙酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、富马酸、棕榈酸、胆酸、双羟萘酸(pamoic acid)、粘酸、D-谷氨酸、D-樟脑酸、戊二酸、邻苯二甲酸、酒石酸、月桂酸、硬脂酸、水杨酸、甲烷磺酸、苯磺酸、山梨酸、苦味酸、苯甲酸、肉桂酸以及类似的酸。
术语“有机或无机阳离子”是指可与羧酸盐的羧酸根阴离子成盐的带正电荷的反离子。无机正电荷反离子包括但不限于碱金属和碱土金属(例如锂、钠、钾、钙、镁等)以及其他二价和三价金属阳离子如钡和铝等，以及铵(NH4)+阳离子。有机阳离子包括得自于诸如三甲胺、环己胺等伯胺、仲胺或叔胺的酸处理或烷基化的铵阳离子。有机阳离子的实例包括二苄基铵、苄基铵、2-羟基乙基铵、二(2-羟基乙基)铵、苯乙基苄基铵和二苄基乙二铵等阳离子。例如，参见“Pharmaceutical Salts，”Berge等，J.Pharm.Sci.(1977)66：1-19，将其在此引入作为参考。上述术语所包含的其它阳离子包括普鲁卡因、奎宁和N-甲基葡糖胺的质子化形式，和碱性氨基酸如甘氨酸、鸟氨酸、组氨酸、苯基甘氨酸、赖氨酸和精氨酸的质子化形式。此外，该术语也指由羧酸和氨基形成的瞬时化合物(instant compound)的任何两性离子形式。例如，当R5具有(季铵)甲基取代基时，将存在用于羧酸根阴离子的阳离子。用于羧酸根阴离子的优选阳离子是钠阳离子。
本发明的化合物还可以作为溶剂化物和水合物的形式存在。因此，这些化合物例如可与水合的水，或与一个、大量或任意比例的母液溶剂分子进行结晶化。所述化合物的溶剂化物和水合物包含在本发明的范围内。
术语“氨基酸”包括20种天然存在的氨基酸的任何一种或天然存在氨基酸的任何一种的D-形式。此外，除所述D-氨基酸以外，术语“氨基酸”还包括功能等价于天然存在的氨基酸的其它非天然存在的氨基酸。所述非天然存在氨基酸包括如正亮氨酸(“Nle”)、正缬氨酸(“Nva”)、L-或D-萘丙氨酸(D-naphthalanine)、鸟氨酸(“Orn”)、高精氨酸(homoArg)和在肽领域内公知的其它氨基酸，如在M.Bodanzsky的“Principles ofPeptide Synthesis”(第一和第二修订版，Springer-Verlag，纽约，纽约州，分别于1984年和1993年出版)和Stewart和Young的“Solid Phase PeptideSynthesis”(第二版，Pierce Chemical Co.罗克福德，伊利诺斯州，1984年)中所述的那些氨基酸，这两篇文献均在此引入作为参考。氨基酸和氨基酸类似物可商业购得(Sigma Chemical Co.Advanced Chemtech)或使用本领域的已知方法合成。
“氨基酸侧链”是指来自上述“氨基酸”的任何侧链。
这里的“具有取代基的”是指具有取代基的部分，例如烃，例如具有取代基的烷基或苄基，其中至少一个元素或基团(例如氢)被另一个元素或基团所替代，例如在氯代苄基中氢被卤素所替代。
在说明书和所得出的权利要求书中所述的化学物质的残基是指结构片段或部分，该结构片段或部分是该化学物质在特定化学反应式或随后的配制物或化学产品中的所得产物，而不管该结构片段或部分是否实际得自于该化学物质。因此，在聚酯中的乙二醇残基是指在该聚酯中的一个或多个-OCH2CH2O-重复单元，而不管是否使用乙二醇来制备该聚酯。
术语“有机残基”或“有机基团”定义了含碳的残基或基团，即，包含至少一个碳原子的残基。有机残基可包含多种杂原子，或通过杂原子连接到另一个分子上，所述杂原子包括氧、氮、硫或磷等。有机残基的实例包括但不限于烷基或具有取代基的烷基、烷氧基或具有取代基的烷氧基、羟基烷基和烷氧基烷基、单取代或双取代的氨基、酰氨基、CN、CO2H、CHO、COR6、CO2R6、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、烯基、环烷基、环烯基、芳基和杂芳基：其中R6是烷基。有机基团或残基的种类的更具体的实例包括但不限于NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SC2H5、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、CH2OCH3、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3或CH2N(CH3)2基团或残基。有机残基可包含1～18个碳原子、1～15个碳原子、1～12个碳原子、1～8个碳原子或1～4个碳原子。
这里提供的化合物的“有效量”这一术语是指组合物中的一种或多种化合物的充足量，所述充足量是足以提供对所需生物功能进行的所需调节的量，所需生物功能例如为基因表达、蛋白功能，或更具体地为在动物或人体内诱发甜味味觉。如下面将要指出的，所需的准确量将随受试对象的变化而变化，这取决于受试对象的物种、年龄、总体状况、食用组合物的具体性质和配方等。因此，不可能规定准确的“有效量”。然而，本领域普通技术人员仅通过常规试验便可确定合适的有效量。
必须注意的是，除非上下文另有明确说明，说明书和所附权利要求中所使用的单数形式“一个”、“一种”、“所述”或“该”包括多个和多种所指物的情况。因此，例如“一种芳香化合物”包括芳香化合物的混合物。
通常，这里用“约”一个特定值和/或到“约”另一个特定值来表示范围。当如此表示范围时，另一个实施方式包括从一个特定值和/或到另一个特定值。类似地，当通过使用前缀词“约”来近似表示数值时，应当理解为该特定值形成了另一个实施方式。还应当进一步理解每个范围的端点在与另一端点有关及与另一端点无关的情况下都是有意义的。
“可选的”或“可选地”是指随后所述事件或情况可能出现或可能不出现，并且该描述包括所述事件或情况出现的实例或它们不出现的情形。例如，短语“可选地具有取代基的低级烷基”是指该低级烷基可能具有取代基，也可能不具有取代基，且该描述既包括不具有取代基的低级烷基又包括具有取代基的低级烷基。
此外，除非相反地说明，具有仅显示为实线而非楔形或虚线的化学键的式子设想为每一种可能的异构体，例如每一种对映异构体和非对映异构体，以及异构体的混合物，诸如外消旋或非外消旋(scalemic)混合物。
本发明的酰胺化合物
本发明的化合物为其中均具有至少一个“酰胺”基团的所有有机(含碳)化合物，所述化合物具有下面通式结构，以下将之称为具有式(I)的酰胺化合物：
Figure S2006800261397D00271
此外，还披露了式(I)的化合物的可食用盐。
式(I)的酰胺化合物不包括已知在生物系统或食品中天然存在的酰胺化合物，例如天然存在的氨基酸、肽、蛋白质、核苷酸、核苷、核酸、多糖、某些氨基糖和/或氨基多糖、糖肽或糖蛋白等。本发明也不涉及是氨基酸、肽、蛋白质、核苷酸、核苷、核酸、某些氨基糖和/或氨基多糖、糖肽或糖蛋白等的合成近似结构类似物的化合物，例如肽类似物甜味剂如阿斯巴甜和纽甜素，或者糖类似物甜味剂如三氯蔗糖。本发明的式(I)的酰胺化合物是人造和人工合成的通常不包括肽或糖残基的酰胺化合物。
对于式(I)的化合物的各种实施方式，如现在将要进一步描述的，Ar1、Ar2、L、R1、R2、R3、R4和R5基团可以独立地以各种方式进行进一步定义和/或限定，以限定和/或包括式(I)的化合物的相当数量的结构上相关的亚属和/或种，因此，由于其与式(I)的化合物的关系，此处披露的各种发明是相关的。
由此可以具体预计本文所述的式(I)的化合物的任何亚属和/或种可以以其特定形式或其可食用盐的形式，通过本文别处所述的过程和/或方法，或通过在食用或药用制品或其前体的制备时对普通技术人员来说显而易见的任何其它方法，以有效量与一种或多种食用或药用制品或其前体相结合，从而形成一种或多种甜味经改良的食用或药用制品或一种或多种其前体或其甜味剂浓缩组合物。
正如本领域普通技术人员所熟知，式(I)的化合物包含-C(O)NH-基团，对于本领域普通技术人员而言其被熟知为“酰胺”基团。此外，在此处披露和要求保护的式(I)的化合物通常包含通用的和相连的分子/结构特征核心，其至少包括与所述“酰胺”基团的氮原子相键合的R5基团，如上所述，所述酰胺基团另外通过其羰基碳原子与L、Ar1和Ar2基团相连。所述R1、R2、R3和R4基团可以是氢，或者是如下所披露的可选的取代基团。不希望被任何科学理论所限制，据信该结构特征核心(所述酰胺、R5和L基团，以及所述Ar1和Ar2芳基或杂芳基)共同形成具有合适尺寸、形状和极性的“骨架(scaffold)”，以促进所述化合物作为整体与相关生物受体诸如甜味T1R2/T1R3受体的结合。在所述通用核心的外围，所述R1、R2、R3和R4基团，以及R5上可选的取代基也可以具有合适尺寸、形状和极性以使之能与相关生物受体相连，和/或最优化其他参数如溶解度，但其在一些实施方式中是可选的，即存在或不存在，并且能包含具有各种化学和结构多样性的取代基。可根据合适的尺寸、极性和/或分子量的组合对所述R1、R2、R3和R4基团进行选择以促进与相关生物受体的结合，例如限制每个取代基的碳原子数的可选范围。式(I)的化合物的总分子量和/或碳原子数可如下所进一步讨论的那样进行选择或限制。
在一些式(I)的化合物的实施方式中，Ar1和Ar2独立地选自单环芳基、稠合双环芳基、单环杂芳基或稠合双环杂芳基环；m选自整数0、1、2、3、4或5；m′选自整数0、1、2、3或4；R1和R2各自独立地选自由OH、NH2、SH、SO3H、PO3H、卤素、和C1-C6有机基团组成的组；L是碳原子或氮原子；R3是氢、氧、羟基、卤素或C1-C6有机基团；R4可以不存在，或者是氢、氧、羟基、卤素或C1-C6有机基团；R5是含有正烷基或支化烷基或环烷基的C1-C14有机基团，其中，所述正烷基或支化烷基或环烷基可选地具有一至四个独立地选自OH、NH2、NO2、SH、SO3H、PO3H、卤素和C1-C6或C3-C10有机基团如可选地具有取代基的C3-C10烷基或环烷基的取代基。
在其他一些实施方式中，替代性的，和/或额外的以及可选的对所述Ar1、Ar2、L、R1、R2、R3、R4和R5的化学和物理性质的限制将在下文中进一步描述。
Ar基团
在一些式(I)的化合物的实施方式中，Ar1和Ar2独立地选自单环芳基、稠合双环芳基、单环杂芳基和稠合双环杂芳基。在一些实施方式中，Ar1和Ar2独立地选自含有五个或六个环原子的单环芳基环(诸如苯基)，和单环杂芳基环。
所述单环芳基至少包括苯环，并能具有取代基(m或m′不为0)或者不具有取代基(m或m′为0)。所述稠合双环芳基至少包括萘环、四氢萘环和茚满环，并能具有取代基(m或m′不为0)或者不具有取代基(m或m′为0)。所述单环杂芳基可以包括含有五个或者六个环原子的杂芳香环，其中至少一个环原子是碳以及至少一个环杂原子选自氮、氧和硫。如此的单环杂芳基包括但不局限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基以及类似杂芳香环基团。所述单环杂芳基团可以具有取代基(m或m′不为0)或者不具有取代基(m或m′为0)。所述稠合双环杂芳香基团包括两个稠合环，其中至少一个环是芳香性的，如芳基环或杂芳基环，而两个稠合环中的至少一个环含有选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子。稠合双环杂芳香基的实例包括喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、苯二甲酰亚氨基、噻唑基，以及类似稠合环基团。所述稠合双环杂芳基团可以具有取代基(m或m′不为0)或者不具有取代基(m或m′为0)。
为进一步描述此处披露的本发明，在一些实施方式中，本发明涉及其中Ar1是单环芳基如苯基，Ar2是选自单环芳基如苯基、稠合双环芳基如萘基、单环杂芳基如吡啶基、或稠合双环杂芳基如喹啉基的化合物。在其他一些实施方式中，Ar1可以是稠合双环芳基如萘基或茚满基，Ar2选自单环芳基、稠合双环芳基、单环杂芳基或稠合双环杂芳基。在另一些实例中，Ar1可以是单环杂芳基如吡啶基、嘧啶基、呋喃基或噻吩基，Ar2是单环芳基如苯基、稠合双环芳基如萘基、单环杂芳基或稠合双环杂芳基。在更多其他实例中，Ar1可以是稠合双环杂芳基如喹啉基或苯并呋喃基，Ar2是单环芳基、稠合双环芳基、单环杂芳基或稠合双环杂芳基。
作为另外一种选择，在一些实施方式中，Ar2可以是单环芳基如苯基，Ar1选自单环芳基、稠合双环芳基、单环杂芳基或稠合双环杂芳基环。在其他实例中，Ar2可以是稠合双环芳基如萘基或四氢萘基，Ar1是单环芳基、稠合双环芳基、单环杂芳基或稠合双环杂芳基环。在更多其他实例中，Ar2可以是单环杂芳基如吡啶基，Ar1是单环芳基、稠合双环芳基、单环杂芳基或稠合双环杂芳基环。在更多其他实例中，Ar2可以是稠合双环杂芳基如喹啉基或苯并呋喃基，Ar1是单环芳基、稠合双环芳基、单环杂芳基或稠合双环杂芳基环。
在本发明的一个具体方面，所述Ar1和Ar2基团可独立地选自由苯基、萘基、吲哚基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、三唑基和苯并噻吩基组成的组，或者作为另外一种选择，Ar1和Ar2基团可独立地选自苯基、吡啶基、嘧啶基、pyrizinyl、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基或三唑基环。
在本发明的化合物的一些方面，Ar1可以是苯环，在许多相关方面，Ar2可以是苯环。在一些方面中，Ar1和Ar2都是苯环。在式(I)的化合物许多方面，Ar2是苯环，Ar1是五元或六元单环杂芳基环，如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基，或类似的五元或六元杂芳基环。
在一些实施方式中，式(I)的Ar1和Ar2基团包含芳基环，即，它们各自在其环结构中某处含有至少一个六元芳香苯环。所述芳基可包括苯和萘环，其可没有取代基，但在许多实施方式中，可被至少1、2、3、4或5个独立选择的R1或R2取代基所取代，可以是以下描述的任何一种替换。
Ar1
所述与Ar2环基团相键接的Ar1环基团可以是单环芳基、稠合双环芳基、单环杂芳基或稠合双环杂芳基，其可以具有取代基(m不为零)或不具有取代基(m为零)。在许多实施方式中，所述Ar1环基团加上其所有的R1取代基含有3～18个碳原子，或者4～12个碳原子，或5～10个碳原子。
在式(I)的化合物的一些方面，Ar1可以是单环芳基环，如2-、3-或4-单取代苯基，2，4-、2，3-、2，5-、2，6-、3，5-或3，6-二取代苯基，3-烷基-4-取代苯基，三取代、四取代或者五取代苯基，其中所述取代基团(即R1)可正如本文中其他地方所描述的那样进行限定。在一些实施方式中，所述Ar1环的R1取代基可独立地选自任何以下描述的基团，例如包括无机取代基如氢、OH、NH2、NO2、SH、SO3H、PO3H或卤素(例如氟或氯)，所述Ar1环的R1取代基可以独立地选自如下所述的不同的C1-C6或C1-C4有机基团，包括例如NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SC2H5、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、S(O)2NHCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基，在一些方面，在Ar1上两个相邻的取代基可共同形成与Ar1稠合的杂环，如与芳香Ar1环上的两个相邻碳稠合的亚甲基二氧环或亚乙基二氧环。在其他方面，在所述Ar1环上的两个相邻位置可以被取代使得所述两个取代基共同形成五元至七元饱和碳环或杂环，所述杂环可选地含有一个或两个选自氧、氮或硫环原子的环杂原子。
在其他一些实施方式中，Ar1可以是单环杂芳基如吡啶基环。Ar1的单环杂芳基环的其他实例包括具有下式的嘧啶基、pyrizinyl或哒嗪基环：
Figure S2006800261397D00321
或
Figure S2006800261397D00322
或
Figure S2006800261397D00323
其中m选自整数0、1、2或3。
Ar1的更多单环杂芳基环实例包括但不限制于具有一种下式的五元杂芳基环：
Figure S2006800261397D00325
或
Figure S2006800261397D00326
其中m是0、1、2或3。在这些式(I)的化合物中，每个R1可正如本文其他地方那样进行限定。所述单环杂芳基酰胺化合物Ar1的一些优选实施方式是呋喃、噻吩或噁唑环，其可以具有取代基或者不具有取代基。
在本发明的一些方面，Ar1的两个相邻取代基可以共同形成与Ar1稠合的五元至八元双环碳环或杂环，如亚甲基二氧环。在一些实例中，所述式(I)的化合物的Ar1基团可以具有以下的稠合双环杂环结构：
Figure S2006800261397D00331
或
Figure S2006800261397D00332
或
Figure S2006800261397D00333
或
Figure S2006800261397D00334
其中R1a和R1b独立地选自任何在本文其他地方所定义的R1取代基。
在式(I)的化合物的其他实施方式中，Ar1是含有5～12个碳原子的具有取代基的杂环，其具有在本文其他地方进一步描述的可选的R1取代基团。
Ar2
所述与Ar1环和L原子相键接的Ar2环基团可以是单环芳基、稠合双环芳基、单环杂芳基，或稠合双环杂芳基环，其可以具有取代基(m′不为零)或不具有取代基(m′为零)。在许多实施方式中，Ar2是单环芳基环，如苯环，或者是各种五元或六元杂芳基环中的任何一种，正如以下进一步所描述的那样。
在许多实施方式中，所述Ar2环基团加上其所有的R2取代基含有3～18个碳原子，或者4～12个碳原子，或5～10个碳原子。
在式(I)的化合物的一些实施方式中，Ar2可以是单环芳基环，如2-、3-或4-单取代苯基，2，4-、2，3-、2，5-、2，6-、3，5-或3，6-二取代苯基，3-烷基-4-取代苯基，三取代或四取代苯基，其中所述取代基团(即R2)可独立地选自在本文中其他地方所描述的各种替换，例如无机取代基如氢、OH、NH2、NO2、SH、SO3H、PO3H、卤素(例如氟或氯)，或者如下所述的C1-C6或C1-C4有机基团。在本发明的一些方面，Ar2的两个相邻的取代基可共同形成与Ar2稠合的五元至八元的碳环或杂环，例如亚甲基二氧环。在本发明的一些方面，Ar1的两个相邻取代基共同形成与Ar1稠合的五元至八元的双环碳环或杂环，如亚甲基二氧环。
在其他实施方式中，Ar2可以是单环杂芳基如吡啶基环。Ar2的其他单环杂芳基环的一些具体实例具有下式：
Figure S2006800261397D00341
或
Figure S2006800261397D00342
或
Figure S2006800261397D00343
其中，m′选自整数0、1或2。Ar2的单环杂芳基环的其他实例包括但不限制于具有至少一个环碳原子和至少一个选自氧、硫和氮的环杂原子的五元杂芳基环，该杂芳基的实例具有以下示例性式子：
Figure S2006800261397D00344
Figure S2006800261397D00351
或
其中，m′选自整数0、1或2。在该式(I)的所述化合物中，每个R2可正如本文其他地方那样进行限定。
在式(I)的化合物的其他实施方式中，Ar2可以是含有5～12个碳原子的具有取代基的杂芳基环，并且其中所述可选的取代基(R2)独立地选自以下其他地方所列出的任何替换基团。
R1和R2
在式(I)的化合物中，所述基团Ar1和/或Ar2可以被此处披露的各种取代基所取代。具体而言，Ar1可具有0、1、2、3、4或5个取代基，在式(I)中表示为R1(即(R1)m，其中m选自整数0、1、2、3、4或5)。Ar2可以具有0、1、2、3或4个取代基，在式(I)中表示为R2(即(R2)m′，其中m′选自整数0、1、2、3或4)。在一些具体实例中，m和m′独立地选自整数0、1或2。在其他实例中，m和m′独立地为0或1。本领域技术人员应当理解，如果m或m′为0，在环上能被R1或R2取代基取代的任何碳原子被假定为带有氢取代基。
在式(I)的化合物的许多实施方式中，所述取代基R1和R2可独立地选自由无机基团如OH、NH2、SH、NO2、SO3OH、PO3H、卤素和C1-C6有机基团或C1-C4有机基团组成的组。所述有机基团R1和R2可独立地选自例如烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、羟烷基、NHR6、NR6R6′、CN、CO2H、CO2R6、C(O)H、C(O)R6、C(O)NHR6、C(O)NR6R6′、OC(O)R6、NHC(O)R6、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、S(O)NHR6、烯基、环烷基、环烯基、杂环、芳基和杂芳基，其中R6和R6′可以是C1-C6或C1-C4烷基或甲基。所述有机基团R1和R2基团也可独立地选自烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、烷氧基-烷基、羟基-烷基、芳基、杂芳基、CN、C(O)H、CO2H、NHR6、NR6 2、CO2R6、COR6、C(O)R6、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、S(O)2NHR6、和C(O)NHR6，其中R6是C1-C4烷基。
在式(I)的化合物的一些方面，R1和R2各自独立地选自由羟基、氟、氯、NH2、NO2、NHCH3、N(CH3)2、CN、OC(O)CH3、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、S(O)2NHCH3、SC2H5、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、烯丙基、CH2OH、CH2OCH3、CH2OCH2CH3、C(O)H、C(O)CH3、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基和噻吩基组成的组。在式(I)的化合物的相关方面，R1和R2各自独立地选自由羟基、氟、氯、NH2、NO2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SC2H5、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、烯丙基、S(O)CH3、S(O)2CH3、S(O)2NHCH3、CN、CH2OH、C(O)H、C(O)CH3、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基组成的组。
在式(I)的化合物的其他相关方面，R1和/或R2各自独立地选自烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、羟烷基、OH、CN、CO2H、CO2R6、CHO、COR6、CONHR6、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、S(O)NHR6、卤素、烯基、环烷基、环烯基、杂环、芳基和杂芳基，其中R6是C1-C6烷基。在式(I)的化合物的一些相关但可以作为替换的实施方式中，R1和/或R2各自独立地选自由OH、NH2、SH、NO2、SO3H、PO3H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-烷基、C1-C4羟基-烷基、NHR6、NR6 2、CN、CO2H、CO2R6、CHO、COR6、SH、SR6、S(O)R6、S(O)2R6或S(O)2NHR6组成的组，其中R6是C1-C4烷基。在式(I)的化合物的许多方面，R1和/或R2各自独立地选自由羟基、氟、氯、NH2、NO2、SO3H、PO3H、CN、NHCH3、N(CH3)2、OC(O)CH3、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、S(O)NHCH3、SC2H5、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、1-甲基-丙基、异丁基、叔丁基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基组成的组。
L基团
在式(I)的化合物的其他实施方式中，L可以是碳或氮原子。在本发明的许多实施方式中，L是碳原子。
R3和R4
在式(I)的化合物的一些实施方式中，R3可以是氢、氧、羟基、氨基、卤素或C1-C6有机基团。在一些具体实例中，R3可以是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基烷基、C1-C4单烷基氨基或C1-C4二烷基氨基。在许多方面中，R3可以是甲基。
在式(I)的化合物的相关实施方式中，R4可以不存在(例如，当L是氮原子时)，或者可以是氢、氧、羟基、氨基、卤素，或者C1-C6有机基团。在一些具体实例中，R4可以是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基烷基、C1-C4单烷基氨基，或C1-C4二烷基氨基。在许多方面中，R4可以是甲基。
在其他相关方面中，R3和R4共同形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基环。以及，R3和R4可以共同形成亚乙基二氧或三亚甲基二氧环。R3和R4也可以独立地选自C1-C4烷基。在许多方面中，R3和R4都是甲基。
R3和R4组合的更多实例包括其中R3和R4中的一个是C1-C4烷基(甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)而R3和R4中的另一个是氢。也被包括的是其中R3和R4中的一个是甲基，而R3和R4中的另一个是氢。在其他实例中，R3和R4共同为氧原子，L可以是碳原子，由此形成丙酮酸酯衍生物。
在式(I)的化合物的一些实施方式中，R4可以不存在，例如当L是氮原子时。在这些实例中，R3可以是在此处披露的任何R3。例如，R3可以是C1-C4烷基而R4可不存在。在其他实例中，R3可以是甲基而R4不存在。
在式(I)的化合物的一些优选实施方式中，L是碳原子而R3和R4均为甲基。
R5
在式(I)的化合物的许多实施方式中，取代基R5可以是C1-C14有机基团、C1-C10有机基团、C3-C10有机基团或C1-C6有机基团。
所述有机基团可包括单环芳基、稠合双环芳基、单环杂芳基或稠合双环杂芳基环，其可选地取代有1、2、3、4或5个取代基团，所述取代基团独立地选自由OH、NH2、SH、NO2、SO3H、PO3H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-烷基、C1-C4羟基-烷基、NHR6、NR6 2、CN、CO2H、CO2R6、CHO、COR6、SH、SR6、S(O)R6、S(O)2NHR6、或S(O)2R6组成的组，其中R6是C1-C4烷基。在一些实施方式中，所述取代基团独立地选自由羟基、氟、氯、NH2、NO2、SO3H、PO3H、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、S(O)CH3、S(O)NHCH3、S(O)2CH3、SC2H5、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、1-甲基-丙基、异丁基、叔丁基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基组成的组。
所述有机基团也可以包括正烷基或支化烷基或环烷基，其中所述正烷基或支化烷基或环烷基可选地包括一至四个独立地选自OH、NH2、NO2、SH、SO3H、PO3H、卤素和C1-C6有机基团的取代基。在一些具体实例中，R5可以是C1-C6支化烷基或环烷基。在其他实例中，R5可以是C1-C10正烷基或支化烷基或环烷基，取代有1、2或3个取代基，所述取代基独立地选自由羟基、氟、氯、NH2、NO2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、S(O)2NHCH3、SC2H5、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基组成的组。
在式(I)的酰胺化合物的其他实施方式中，R5可以是具有以下结构的“苄型”基团：
其中Ar3是芳香或杂芳香环，如苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基或类似芳香环体系，m″是0、1、2或3，R7′各自独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NO2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、CONH2、SC2H5、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、S(O)2NHCH3、SO3H、PO3H、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基，R5a取代基团各自独立地选自由烷基、烷氧基-烷基、烯基、环烯基、环烷基、-R8OH、-R8OR5、-R8CN、-R8CO2H、-R8CO2R5、-R8COR5、-R8SR5和-R8SO2R5基团组成的组，其中R8是C1-C6有机基团。
在式(I)的化合物的更多其他实施方式中，R5可以是C3-C10支化烷基。已发现这些C3-C10支化烷基对于制造式(I)的甜味酰胺化合物而言是高效的R5基团。在一些实施方式中，R5可以是C4-C8支化烷基。这些支化烷基的实例包括以下结构：
Figure S2006800261397D00391
或
Figure S2006800261397D00392
或
Figure S2006800261397D00393
或
Figure S2006800261397D00394
或
Figure S2006800261397D00396
或或
Figure S2006800261397D00398
或
Figure S2006800261397D00399
在其他实施方式中，所述支化烷基可以可选地含有，插入到原本是烷基链中的一个或两个杂原子如氮、氧或硫原子以分别形成胺、醚和/或硫醚、亚砜或砜，或者一个、两个或三个与所述烷基链相键接的独立选自羟基、氟、氯、溴、NH2、NO2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH3、SC2H5、SO3H、PO3H、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基的杂原子取代基。
在其他式(I)的化合物的实施方式中，R5可以是α-取代羧酸或α-取代羧酸低级烷基酯。例如，R5可以是α-取代羧酸低级烷基(特别是甲基)酯。在一些如此的实施方式中，所述α-取代羧酸残基或α-取代羧酸酯残基对应于天然生成的和光学活性α-氨基酸或其酯、或与其相反的对映异构体的α-取代羧酸残基或α-取代羧酸酯残基。
在许多式(I)的化合物的实施方式中，R5可以是5元或6元芳基或杂芳基环，其可选地取代有1、2、3或4个取代基团，所述取代基团选自由羟基、NH2、SH、卤素或C1-C4有机基团组成的组。在相关实施方式中，所述芳基或杂芳基环的取代基选自烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、OH、CN、CO2H、CHO、COR6、CO2R6、SR6、卤素、烯基、环烷基、环烯基、芳基和杂芳基，其中R6是C1-C6烷基。优选所述芳基或杂芳基环取代有1、2、3或4个选自由羟基、氟、氯、NH2、NO2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、S(O)2NHCH3、SC2H5、SO3H、PO3H、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基组成的组的取代基团。
在一些式(I)的化合物的实施方式中，R5可以是可选地取代有一个或两个取代基的苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基环，所述取代基独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NO2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、S(O)2NHCH3、SC2H5、SO3H、PO3H、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。
在许多式(I)的化合物的实施方式中，R5可以是可选地取代有1、2或3个取代基的具有3～10个环碳原子的环烷基、环烯基或饱和杂环，所述取代基独立地选自由NH2、NO2、SO3H、PO3H、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SC2H5、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、S(O)2NHCH3、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、羟基和卤素组成的组。在一些其他实施方式中，R5可以是可选地取代有1、2或3个取代基的环戊基、环己基、环庚基、环辛基环，或哌啶环，所述取代基独立地选自由羟基、氟、氯、NH2、NO2、SO3H、PO3H、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SC2H5、SCH3、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基组成的组。
在其他一些实施方式中，R5可以是可选地取代有1、2或3个取代基团的环己基环，所述取代基选自NH2、NO2、SO3H、PO3H、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SC2H5、SCH3、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、羟基和卤素基团。例如，在一些如此的实施方式中，R5可具有以下结构中的一种：
Figure S2006800261397D00411
或
Figure S2006800261397D00412
其中R5c′和R5c″独立地选自羟基、氟、氯、溴、NH2、NO2、SO3H、PO3H、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SC2H5、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基基团，或者优选为甲基基团。这样的被甲基取代的环己基环的实例具有下式：
Figure S2006800261397D00413
或
Figure S2006800261397D00414
在式(I)的化合物的许多实施方式中，特别是具有对其他甜味剂的增味剂活性的化合物，R5可以是稠合有苯环的环戊基环或环己基环，即具有以下结构的1-(1，2，3，4)-四氢萘环基或2，3-二氢-1H-茚环基：
Figure S2006800261397D00415
其中n为0、1、2或3，且R5a各自可键合到芳香环或非芳香环上。在其他实施方式中，如下所示，R5a各自键合到所述芳香环上：
Figure S2006800261397D00416
在如上所示的四氢萘基和茚满基实施方式中，R5a可各自独立地选自由羟基、NH2、SH、卤素或C1-C4有机基团组成的组。在作为替代的但相关的实施方式中，R5a可各自独立地选自羟基、NH2、SH、卤素、C1-C4烷基、C1～C4卤代烷基、C1～C4卤代烷氧基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷氧基-烷基、C1～C4羟基-烷基、OH、NH2、NHR6、NR6 2、CN、CO2H、CO2R6、CHO、COR6、SH、SR6、S(O)R6，S(O)2R6，S(O)2NHR6和卤素，
其中R6是C1～C4烷基。在一些实施方式中，R5a可各自独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH3、SC2H5、NO2、SO3H、PO3H、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。
在一些实施方式中，R5可以是具有特定优选的取代方式的1-(1，2，3，4)-四氢萘环。具体地说，在式(I)的化合物的一些实施方式中，R5可以是具有下式之一的环己基环：
Figure S2006800261397D00421
或
Figure S2006800261397D00422
Figure S2006800261397D00423
或
Figure S2006800261397D00424
Figure S2006800261397D00425
或
Figure S2006800261397D00426
Figure S2006800261397D00427
或
Figure S2006800261397D00428
其中R5a可各自独立地选自上述的基团。类似地，在一些优选的实施方式中，R5可以包括以下结构中的一种：
或
Figure S2006800261397D004210
或
Figure S2006800261397D004212
Figure S2006800261397D00431
在一些实施方式中，R5是外消旋或光学活性形式的不具有取代基的1-(1，2，3，4)四氢萘环，如下所示：
Figure S2006800261397D00432
或
Figure S2006800261397D00433
或
Figure S2006800261397D00434
类似地，在茚满基系列中，R5可具有以下结构：
或
Figure S2006800261397D00436
或者所述R5a取代基可以如下所示键合到所述芳香环上，
Figure S2006800261397D00437
或者在一些更具体的实施方式中，R5可以具有以下所示的示例性结构中的一种：
Figure S2006800261397D00439
或
Figure S2006800261397D004310
在本发明的酰胺化合物的一些实施方式中，如上所述的R5基团的四氢萘环或茚满环体系可经过修饰而在双环体系中含有一个或多个杂原子或杂原子基团，以形成该四氢萘环和茚满环体系的新杂环和双环类似物，从而形成新的R5基团。例如，可以用氮原子取代四氢萘基的芳香环之一以形成新的具有以下所示结构的四氢喹啉基或四氢异喹啉基：
Figure S2006800261397D00441
或
Figure S2006800261397D00442
Figure S2006800261397D00443
或
其中，R5a基团可键合到芳香环上或非芳香环上，并可以以上述与所述四氢萘基相关的任何方式进行限定。对本领域普通技术人员显而易见的是可以类似地将至少一个另外的氮原子插入，从而形成另外的同分异构杂芳基，例如以下的示例性R5基团：
Figure S2006800261397D00445
或或
Figure S2006800261397D00447
或
Figure S2006800261397D00448
上述茚满基R5基也可类似地以一个或多个氮原子加以修饰而形成另外的双环杂芳基R5基，例如以下结构：
Figure S2006800261397D00449
或
Figure S2006800261397D004410
或
Figure S2006800261397D004411
或
Figure S2006800261397D004412
此外，可以将一个或多个杂原子或具有取代基的杂原子基团插入到上述四氢萘基或茚满基的环戊基或环己基中从而形成另外的稠合双环杂芳基，所述稠合双环杂芳基包括但不限于以下所列的示例性结构：
其中n为0、1、2或3，R5a可以各自按上述任一种方式限定，而Xh是O、S、SO、SO2、NH或NRh，其中Rh是C1-C4有机基团。这样的R5基的实例列举如下：
Figure S2006800261397D00452
或
Figure S2006800261397D00453
Figure S2006800261397D00454
或
Figure S2006800261397D00455
Figure S2006800261397D00456
或
Figure S2006800261397D00457
Figure S2006800261397D00458
或或或
Figure S2006800261397D004511
Figure S2006800261397D004512
或
Figure S2006800261397D004513
或或
Figure S2006800261397D004515
Figure S2006800261397D00461
或
Figure S2006800261397D00462
或
Figure S2006800261397D00463
或
本领域普通技术人员也应当理解，在上述R5基的不饱和五元和六元环上，以及在本文中披露的许多其他R1、R2、R3和R4基中，可出现光学异构和/或非对映异构，而且，对于相关的甜味和咸鲜味味觉受体，所述不同的光学异构体(对映异构体)和/或非对映异构体可具有相异的生物活性。预测具体R5基的哪一个非对映异构体或对映异构体最可能具有生物效力将是困难的，并且对于某一个环体系而言发现某一个具体的异构体更有效不一定意味着具有不同取代基的类似异构体也类似地有效。
在式(I)的化合物的更多其他实施方式中，R5可以是环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，包括其具有取代基的衍生物。
以及，R5可以是烷基烷氧基，如以下所述：
Figure S2006800261397D00465
或
Figure S2006800261397D00466
有机基团
除上述普通物理和化学特性和/或限制(所述式(I)的甜味化合物的各种亚属也可具有这些普通物理和化学特性和/或限制)之外，所述式(I)的化合物也可具有更具体限定的化学结构特征或化学基团或残基，正如以下进一步描述的那样。
例如，在一些实施方式中，R1、R2、R3、R4和R5可以独立地选自C1-C6有机基团。在一个方面，C1-C6有机基团可选自由芳基烯基、杂芳基烯基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷基、烷氧基-烷基、烯基、环烷基、环烯基、杂环、芳基和杂芳基组成的组，以及其可选地具有取代基的衍生物包括1、2、3或4羰基、氨基、羟基或氯或氟基团。一组优选的可选的取代基团可以是独立选自由羟基、氟、氯、NH2、NO2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SC2H5、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、S(O)2NHCH3、SO3H、PO3H、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基等取代基团组成的组的取代基团。在其他实例中，所述有机基团可以是C1-C4有机基团。在更多其他实例中，所述C1-C6有机基团可独立地选自由烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、烷氧基-烷基、羟基-烷基、芳基、杂芳基、CN、C(O)H、CO2H、NHR6、NR6 2、COR6、C(O)R6、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、S(O)2NHR6、和C(O)NHR6，其中R6是C1-C4烷基。
与许多生物分子相比，式(I)的化合物是相对的“小分子”，对其整体绝对物理尺寸、分子量和物理特性有各种限制，从而使它们至少某种程度上能溶于水性介质，并具有合适尺寸使之能有效地与异二聚T1R2/T1R3味觉受体相结合。
作为式(I)的甜味酰胺的物理和化学性质，和/或物理/化学限制的例子，在式(I)的化合物的大多数实施方式中，所述式(I)的化合物的分子量应小于约每摩尔800克，或者在其他相关实施方式中，小于或等于约每摩尔700克，每摩尔600克，每摩尔500克，每摩尔450克，每摩尔400克，每摩尔350克，或者每摩尔300克。
类似地，所述式(I)的化合物可以具有优选的分子量范围，如约每摩尔175克～约每摩尔500克，约每摩尔200克～约每摩尔450克，约每摩尔225克～约每摩尔400克，约每摩尔250克～约每摩尔350克。
如上述讨论，此处描述的在本发明中采用的酰胺化合物可以具有以上讨论的结构特征和基团的任意组合。
在上文中刚描述的式(I)的芳香或杂芳香酰胺化合物的亚属含有许多优异的T1R2/T1R3甜味受体的激动剂，在非常低的微摩尔浓度量级或更小量级的酰胺化合物浓度下，能显著补充增强各种已知甜味剂，尤其是糖类甜味剂的效力，从而获得含有减少的糖类甜味剂浓度的可食用产品的配方。
因此，许多式(I)的芳香或杂芳香酰胺化合物可在与广泛的各种可食用产品和/或组合物，或其前体接触时作为甜味调味剂或甜味增味剂，从而制得味道经改良的可食用或可医用组合物，正如此文中其他地方所描述。
当所述R3和R4基团不同时，或者任何“R”基团含有光学活性碳原子时，本发明的酰胺化合物可以以对映异构体的形式存在。当本文的说明书、权利要求和/或附图指出某化合物以光学活性形式存在时，正如刚刚在以上的讨论和附图中所指出的，应当理解所指的式(I)的化合物至少是以少量对映异构体过量(即超过约50％的分子具有所指明的光学构型)的方式存在的。更多的实施方式优选以至少75％、或90％、或95％、或98％、或99％、或99.5％的对映异构体过量包含所指明的异构体。根据两种对映异构体之间的生物活性、生产成本的差异，和/或毒性的任何差异，对于指定的化合物，有利的是制造和销售用于人类消费的所述对映异构体的外消旋混合物，或者使指定化合物的对映异构体之一或小或大地对映异构体过量。
式(I)的化合物的一个优选亚属是亚属式(II)的化合物或其可食用盐，其中各种基团定义如下：
Figure S2006800261397D00481
其中
i)Ar1和Ar2独立地是单环芳基、稠合双环芳基、单环杂芳基或稠合双环杂芳基环；
ii)m选自整数0、1、2、3、4或5；
iii)m′选自整数0、1、2、3或4；
iv)R1和R2各自独立地选自由OH、NH2、NO2、SH、SO3H、PO3H、卤素和C1-C6有机基团组成的组；
v)L是碳原子或氮原子；
vi)R3是氢、氧、羟基、卤素或C1-C6有机基团；
vii)R4不存在，或者是氢、氧、羟基、卤素或C1-C6有机基团；
viii)R5是含有正烷基或支化烷基或环烷基的C1-C14有机基团，其中，所述正烷基或支化烷基或环烷基可选地具有一至四个独立地选自OH、NH2、NO2、SH、SO3H、PO3H、卤素和C1-C6有机基团的取代基；
式(I)的化合物的另一个优选亚属是其中L是碳原子的化合物，即具有亚属式(III)的酰胺化合物或其一种或多种可食用盐：
其中
i)Ar1和Ar2独立地选自苯基、萘基、吲哚基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基(pyrrazolyl)、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、喹啉基、苯并呋喃基、三唑基、四唑基和苯并噻吩基；
ii)m选自整数0、1、2或3；
iii)m′选自整数0、1或2；
iv)R1和R2各自独立地选自由羟基、氟、氯、NH2、NO2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SC2H5、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、烯丙基、S(O)CH3、S(O)2CH3、S(O)2NHCH3、CN、CH2OH、C(O)H、C(O)CH3、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基基团组成的组；
v)R3是C1-C4烷基；
vi)R4是氢或C1-C4烷基；
vii)R5是C1-C10正烷基或支化烷基或环烷基，其中，所述正烷基或支化烷基或环烷基可选地具有一至两个独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NO2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SC2H5、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、烯丙基、S(O)CH3、S(O)2CH3、CN、CH2OH、C(O)H、C(O)CH3、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基基团的取代基；
在其他方面，本发明的酰胺化合物或其可食用盐可具有以下结构：
Figure S2006800261397D00501
其中，
i)Ar1和Ar2独立地选自苯基或单环杂芳基环；
ii)m和m′独立地选自整数0、1或2；
iii)R1和R2各自独立地选自由OH、NH2、NO2、SH、SO3H、PO3H、卤素和C1-C4有机基团组成的组；
iv)R3和R4各自独立地是氢和C1-C4烷基；
v)R5是C3-C10支化烷基，可选地具有一个、两个或三个独立地选自OH、NH2、卤素和C1-C6有机基团的取代基；
可食用或药用的化合物。
式(I)的许多酰胺化合物或其多种列举的亚属包含酸性或碱性基团，从而根据其中配有这些化合物的食用或药用组合物的酸性或碱性(“pH”)，它们可以作为盐而存在，优选其为可食用的(即，标明一般认为安全，或GRAS)或可药用的盐(其中许多已通过联邦食品与药物管理局(Federal Food and Drug Administration)的认定)。
具有例如羧酸等酸性基团的式(I)的酰胺化合物往往(在接近中性的生理学pH时)在溶液中以阴离子性羧酸盐，如乙酸盐、乳酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、脂肪酸的盐等形式存在，因此在优选实施方式中具有相关的可食用和/或可药用的阳离子，其中许多是本领域普通技术人员已知的。该可食用或药用的阳离子包括碱金属阳离子(锂、钠和钾阳离子)、碱土金属阳离子(镁和钙等)或铵(NH4)+或有机取代的铵阳离子如(R-NH3)+、(NH2R2)+、(NHR3)+或(NR4)+阳离子，其中所述铵“R”基团可以独立地进行选择，并可以是各种有机基团，包括C1～C18烷基、羟烷基或烷氧基烷基。
具有碱性取代基如氨基或含氮杂环基团的式(I)的酰胺化合物往往(在接近中性的生理学pH时，或通常在许多食品中为酸性pH)在溶液中以阳离子铵基的形式存在，因此在优选实施方式中具有相关的可食用或药用的阴离子，其中许多是本领域普通技术人员已知的。所述可食用或药用的阴离子基团包括各种羧酸的阴离子形式(乙酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、脂肪酸的阴离子盐等)、卤化物(特别是氟化物或氯化物)和硝酸盐等。
式(I)的酰胺化合物和其各亚属优选应为可食用的，即被视为适用于在食物或饮料中消费，并还应为可药用的。证明调味剂化合物为可食用化合物的公知方法是由香味料和萃取物制造者协会(Flavor and ExtractManufacturers Association：FEMA)的专家团对所述化合物进行测试和/或评价，并宣布其为“一般认为安全(“GRAS”)”。用于调味剂化合物的FEMA/GRAS评价方法是复杂的，但对于食品生产领域的普通技术人员来说是公知的，Smith等在标题为“GRAS Flavoring Substances 21”(FoodTechnology，57(5)，第46-59页，2003年5月)的文章中对此进行了讨论，其全部内容在此引入作为参考。
当以FEMA/GRAS方法进行评价时，通常以新调味剂化合物饲喂实验室大鼠至少约90天，饲喂浓度为该化合物在被认可食品的特定分类中所建议的最大允许浓度的100倍或1000倍或甚至更高的浓度，以测试新调味剂化合物对该大鼠的任何不利的毒性作用。例如，本发明的酰胺化合物的这些测试可包括将酰胺化合物与鼠粮结合，以约100毫克/千克体重/天的浓度对实验室大鼠例如Crl：CD(SD)IGS BR大鼠饲喂90天，然后杀死大鼠并通过各种医学测试程序来评价这些大鼠，以表明式(I)的酰胺化合物并未对大鼠产生不利的毒性作用。
本发明的作为甜味剂或甜味增味剂的化合物
如上所述，式(I)的酰胺化合物及其各化合物亚属和种可作为用于食用或药用制品的甜味调味剂化合物或风味改良剂。由这里的教导和实施例明显可知，许多式(I)的化合物在约0.001～约100微摩尔量级，或者更高的浓度时，是hT1R2/hT1R3甜味受体的激动剂。因此许多或者全部式(I)的酰胺化合物其本身可具有作为甜味调味剂或增味剂的用途。在本发明的许多有利方面，在可食用组合物中含有该浓度的本发明的酰胺化合物能明显减少为在可食用组合物中得到所需的甜味度所必需的已知具有热量的甜味剂或者糖类甜味剂的用量，尤其是蔗糖、果糖、葡萄糖和糖醇的用量。
然而，希望尽可能地使本发明的化合物的浓度最小，从而使以高浓度水平使用式(I)的化合物时的成本、任何可能的“异味”以及任何未知的或者不期望的副作用最小化。因此，需要测试式(I)的化合物在较低的浓度水平下作为味觉受体激动剂的效力，以识别出由式(I)所述的化合物的种类中最佳和最有效的酰胺化合物，从而可以识别出实际使用各化合物时浓度的下限。如WO 03/001876和美国专利公报US 2003-0232407A1(将其在此全文引入作为参考)中所公开及下面所述，目前已有用来测量化合物对hT1R2/hT1R3甜味受体的激动剂活性的实验方法。所述测量方法通常测量“EC50”，即化合物引起相关受体50％激活时的浓度，即，该EC50测量可以是所述酰胺化合物对hT1R2/hT1R3甜味受体的激动剂活性的量度。
优选的是，作为甜味改良剂或甜味增味剂的式(I)的酰胺化合物对hT1R2/hT1R3受体具有小于约100μM，或者小于10微摩尔的EC50。理想的是，所述酰胺化合物对hT1R2/hT1R3受体具有小于约5μM、3μM、2μM、1μM或0.5μM的EC50。
在一些情况下，式(I)的酰胺化合物可以调制已知甜味剂对hT1R2/hT1R3受体的结合，已知甜味剂例如为蔗糖、果糖、葡萄糖、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇或麦芽糖糊精等、已知的天然萜类、类黄酮或蛋白质甜味剂、阿斯巴甜、糖精、安赛蜜、环己氨基磺酸盐、三氯蔗糖、阿力甜或赤藓糖醇。
上面的识别分析法在识别式(I)的酰胺化合物中对甜味改良剂或增味剂性能最有效的化合物时是有用的，且所述分析的结果与在动物和人体内的实际甜味味觉的相关性良好，但最终所述分析结果(至少是对最有效的式(I)的化合物的分析结果)可通过人的品尝测试来证实。通过品尝水溶液中的候选化合物并与对照水溶液相比较，或可选地通过品尝实际食用组合物中的本发明酰胺，可对所述的人品尝测试实验进行良好的定量和控制。作为甜味饮料组合物的测试型的同为水溶液形式的人类品尝测试试验的样品、可食用组合物的实际例子如冰激淋、覆盖有甜味剂的早餐谷类食品、以及实际饮料组合物可在下文中找到。
当经至少8人的品尝测试员小组中的大多数人判定，经改良的食用或药用制品具有比不含该酰胺化合物的对照食用或药用制品更甜的味道时，便可识别出优选的式(I)甜味改良剂。
当经至少8人的品尝测试员小组中的大多数人判定，包含甜味调味量的已知甜味剂和甜味改良量(优选约30、10、5、2、1或小于1ppm)的酰胺化合物的水溶液具有比包含甜味调味量的已知甜味剂的对照水溶液更甜的味道时，便可识别出优选的式(I)的甜味增味剂，所述的已知甜味剂选自蔗糖、果糖、葡萄糖、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖糊精、已知的天然萜类、类黄酮或蛋白质甜味剂、阿斯巴甜、糖精、安赛蜜、环己氨基磺酸盐、三氯蔗糖和阿力甜或其混合物。在该品尝测试实验中，蔗糖优选以约6g/100ml的浓度存在，葡萄糖和果糖的50∶50混合物优选以约6g/100ml的浓度存在，阿斯巴甜优选以约1.6mM的浓度存在，安赛蜜优选以约1.5mM的浓度存在，环己氨基磺酸盐优选以约10mM的浓度存在，三氯蔗糖优选以约0.4mM的浓度存在，或阿力甜优选以约0.2mM的浓度存在。
然而，本发明的化合物的激动剂活性并非选择本文公开的用于配制具体可食用组合物的一种或多种酰胺化合物的唯一因素。例如，也应当考虑所述酰胺化合物在水、或其他可食用组合物的普通前体诸如牛奶、含有诸如蔗糖或果糖等甜味剂的甜味剂浓缩物诸如玉米糖浆、可食用油等中的溶解度。本发明的化合物通常在水中的溶解程度至少为约1ppm，但许多所述酰胺化合物在普通有机液体可食用组合物前体中具有理想的提高的溶解度，并在水或其他普通甜味可食用组合物的前体如甜味糖浆如玉米糖浆、牛奶、可食用油等或其混合物中可溶解的程度至少为约5、10、20、50、100或1000ppm。
使用式(I)的化合物制备食用组合物
在低至0.001微摩尔的浓度，许多式(I)的酰胺化合物和/或其各种亚属的酰胺化合物是有效的T1R2/T1R3受体激动剂。在一些这样的实施方式中，当单独品尝时，所述式(I)的酰胺化合物在令人惊讶的低甜味剂量下具有甜味，这与其他甜味剂的存在无关，因此在可食用或药用组合物或其前体中，可在非常低的浓度下采用所述式(I)的酰胺化合物作为单独的甜味剂。
在许多本发明的实施方式中，本文公开的酰胺化合物能在非常低的数个ppm的浓度量级下，与一种或多种已知的天然或人造甜味剂组合使用，以减少制备具有所希望的甜度的可食用组合物所需的已知甜味剂的浓度。因为与减少使用这些甜味剂相关的热量摄入和/或蛀牙减少，所以尤其希望减少天然糖类甜味剂的浓度。
通常用在该甜味剂组合中的已知天然或人造甜味剂包括但不限制于普通糖类甜味剂蔗糖、果糖、葡萄糖，以及含有这些天然糖的甜味剂组合物，如玉米糖浆或其他糖浆或获得自天然水果和蔬菜来源的甜味剂浓缩物，或半合成“糖醇”甜味剂如赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇和麦芽糖糊精等，或者已知的人造甜味剂如阿斯巴甜、糖精、安赛蜜、环己氨基磺酸盐、三氯蔗糖和阿力甜；或其任意的混合物。如此将数个ppm的本发明的酰胺化合物与已知的糖类甜味剂组合使用是特别有益的，这在于其可以使所述糖类甜味剂的浓度(及与之相关的热量)减少30％～50％，而同时保持所述糖类甜味剂的基本味道，并能延续所述糖类甜味剂在保持所述可食用产品的所需物理性质(诸如熔点、“蓬松”、“糖浆褐色(browning)”)中的一些其他功能。
虽然一些式(I)的酰胺化合物在相应浓度下单独品尝时具有不可感知的少量甜味或者可能没有甜味，但其可以令人惊奇地在非常低的甜味增味量下使用以显著地增强(即加强或倍增)在可食用或药用组合物或其前体中的一种或多种其他甜味剂的甜度，所述甜味剂为诸如蔗糖、果糖、葡萄糖等以及已知的天然糖类甜味剂，或者是已知的人造甜味剂如糖精、环己氨基磺酸盐和阿斯巴甜等。在许多实施方式中，此处描述的本发明还涉及含有甜味增味量的一种或多种本文公开的酰胺化合物的风味经改良的食用或药用产品。
换言之，在与其他甜味剂分离时，一些式(I)的酰胺化合物不能作为甜味剂被人类感知，但能可感知地增强、加强、调制或诱导人类对其他天然、半合成或合成甜味剂如蔗糖、果糖、葡萄糖、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、某些已知的天然萜类、类黄酮或蛋白质甜味剂、阿斯巴甜、糖精、安赛蜜、环己氨基磺酸盐、三氯蔗糖和阿力甜等或其混合物的甜味的感知。在一些优选实施方式中，本发明的酰胺化合物可以增强某些含有蔗糖、果糖和葡萄糖中的一种或多种或其混合物的天然甜味剂的甜味。
调料、风味改良剂、调味剂、增味剂、甜味调味剂和/或增味剂、式(I)的化合物及其各亚属化合物和各种化合物可用于其中通常使用甜味化合物的食物、饮料和药物组合物。这些组合物包括用于人和动物消费的组合物。这包括农业动物、宠物和动物园的动物所消费的食物。
在食用组合物(即，可食用的食物或饮料，或其前体或风味改良剂)制备和销售领域的普通技术人员熟知大量的各类、各子类和各种所述食用组合物，并在试图制备和销售各种各样的这些组合物时，可以使用本领域的公知的和公认的术语来指代那些食用组合物。下面列举了本领域的一系列这样的术语，由此可以明确预期的是，可以使用式(I)的化合物的各亚属化合物和各种化合物，单独地或以其合理的组合或混合物来改良或增强下面所列食用组合物的甜味：
一种或多种糖食、巧克力糖果、巧克力片、countlines、袋装selflines/softlines、盒装什锦巧克力、标准盒装什锦巧克力、扭结包装小型巧克力、季节性巧克力、带玩具的巧克力、alfajores、其它的巧克力甜食、薄荷糖、标准薄荷糖、强力薄荷糖、硬糖(boiled sweets)、糖锭、口香糖类、软糖和橡皮糖、太妃糖、卡拉梅尔糖和牛轧糖、含药糖果、棒棒糖、甘草糖、其它的糖类糖果、香口胶、口香糖(chewing gum)、含糖口香糖、无糖口香糖、功能口香糖、泡泡糖、面包、包装/供应商面包、散装/手工(artisanal)面包、面粉糕饼、蛋糕、包装/供应商蛋糕、散装/手工蛋糕、小甜饼、巧克力涂层饼干、夹心饼干、填充饼干、咸鲜味饼干和脆饼、面包替代物、早餐谷类食物、即食(RTE，ready to eat)谷类食物、家庭早餐谷类食物、薄片、牛奶什锦早餐(穆兹利)、其它即食谷类食物、儿童早餐谷类食物、热谷类食物、冰淇淋、impulse冰淇淋、单份奶油冰淇淋、单份水冰淇淋、合装奶油冰淇淋、合装水冰淇淋、外带冰淇淋、外带奶油冰淇淋、饭后冰淇淋甜点心、散装冰淇淋、外带水冰淇淋、冷冻酸奶、手工冰淇淋、乳制品、牛奶、新鲜/巴氏消毒牛奶、全脂新鲜/巴氏消毒牛奶、半脱脂新鲜/巴氏消毒牛奶、常温保质/超高温消毒牛奶、全脂常温保质/超高温消毒牛奶、半脱脂常温保质/超高温消毒牛奶、无脂常温保质/超高温消毒牛奶、山羊奶、浓缩乳/炼乳、普通浓缩乳/炼乳、加味、功能性的及其它的浓缩乳、加味乳饮料、纯牛奶味的乳饮料、果汁调味的乳饮料、豆奶、酸奶饮料、发酵奶饮料、调咖啡白油、奶粉、加味奶粉饮料、奶油、乳酪、加工干酪、可涂抹的加工干酪、不可涂抹的加工干酪、未加工乳酪、可涂抹的未加工乳酪、硬质干酪、包装的硬质干酪、散装的硬质干酪、酸奶、普通/天然酸奶、加味酸奶、水果酸奶、益生菌(probiotic)酸奶、饮料酸奶、普通饮用酸奶、益生菌(probiotic)饮用酸奶、冷冻且耐贮存甜点、奶油类甜点、大豆类甜点、冷冻小吃、清爽干酪(fromage frais and quark)、普通清爽干酪、调味清爽干酪、咸鲜味清爽干酪、甜食和咸鲜味点心、水果点心、薄脆点心/松脆点心、挤出点心、玉米粉圆饼/玉米薄脆饼、爆米花、椒盐卷饼、坚果点心、其它甜味和咸鲜味点心、点心棒、格兰诺拉麦片棒、早餐棒、能量棒、水果棒、其它点心棒、膳食替代品、减肥品、康复饮料、即食餐、罐装即食餐、冷冻即食餐、干即食餐、速冻即食餐、客饭调制食品(dinner mixes)、冷冻比萨饼、速冻比萨饼、汤、罐装汤、干汤、速溶汤、速冻汤、超高温消毒汤、冷冻汤、食用面糊、罐装食用面糊、干食用面糊、速冻/新鲜食用面糊、面条、普通面、方便面、杯/碗方便面、袋装方便面、速冻面条、快餐面条、罐装食品、罐装肉和肉制品、罐装鱼/海鲜、罐装蔬菜、罐装番茄、罐装豆、罐装水果、罐装即食餐、罐装汤、罐装食用面糊、其它罐装食品、冷冻食品、冷冻加工的红肉、冷冻加工的禽类、冷冻加工的鱼/海鲜、冷冻加工的蔬菜、冻肉替代品、冷冻马铃薯、烘烤马铃薯片、其它烘烤马铃薯制品、非烘烤冷冻马铃薯、冷冻焙烤制品、冷冻甜点、冷冻即食餐、冷冻比萨饼、冷冻汤、冷冻面条、其它冷冻食品、干食品、什锦点心、干即食餐、干汤、速溶汤、干食用面糊、普通面条、方便面、杯/碗方便面、袋装方便面、速冻食品、速冻加工的肉、速冻的鱼/海鲜产品、速冻加工的鱼、速冻包装的鱼(chilled coated fish)、速冻熏鱼、速冻午餐套餐、速冻即食餐、速冻比萨饼、速冻汤、速冻/新鲜的食用面糊、速冻面条、油脂、橄榄油、植物和种子油、烹调用脂肪、黄油、人造黄油、可涂抹油脂、功能性可涂抹油脂、酱油、调味品和佐料、番茄酱和番茄泥、肉汤/浓缩固体汤料、浓缩固体汤料、肉汁粒、液体原汁和fonds、香草料和香味料、发酵沙司、大豆类沙司、食用面糊沙司、湿沙司、干沙司/粉末混合物、调味酱、蛋黄酱、普通蛋黄酱、芥末、沙拉调料、普通沙拉调料、低脂肪沙拉调料、调味酸辣酱油(vinaigrettes)、蘸料、盐腌食品、其它沙司、调味品和佐料、婴儿食品、配方奶、标准配方奶、延续配方奶、幼童配方奶、低变应原性的配方奶、制好的婴儿食品、干婴儿食品、其它婴儿食品、涂抹品、果酱和蜜饯、蜂蜜、巧克力涂抹品、坚果类涂抹品和酵母类涂抹品。
优选的是，式(I)的化合物可用来改良或增强下面食用组合物的一个或多个亚属的甜味：糖食、焙烤产品、冰淇淋、乳制品、甜味点心和咸鲜味点心、点心棒、膳食替代品、即食餐、汤、食用面糊、面条、罐装食品、冷冻食品、干食品、速冻食品、油脂、婴儿食品或涂抹品，或其混合物。在此处描述的本发明的一些有利方面，本文公开的一种或多种酰胺化合物可以添加至冰激淋、早餐谷类食品、甜味饮料或用于制备饮料的固体或液体浓缩组合物，从而使之能理想地减少先前已知的糖类甜味剂或人造甜味剂的浓度。
通常，可以制备包含足够量的在上文所述的式(I)或其各亚属的范围内的至少一种化合物的可摄取组合物，以制备具有所需风味或口味特征如“甜味”口味特征的组合物。
通常可以在可选地存在已知的甜味剂的情况下，将至少甜味调制量、甜味调味剂量或甜味增味量的一种或多种式(I)的化合物加入到食用或药用制品中，从而使得甜味经改良的食用或药用制品具有与没有用所述酰胺化合物制备的食用或药用制品相比增加的甜味，该结果是通过本文别处所描述的方法，通常由人或动物判定，或者在配制测试的情况下，由至少8名品尝测试员的小组的多数成员判定。
用来调制或改善食用或药用制品或组合物的风味所需的甜味调味剂的浓度当然会随许多变量而变化，包括可食用组合物的具体类型及其各种其他成分，尤其是其他已知的甜味调味剂的存在及其浓度，品尝所述组合物的各类人的天然基因可变性和个人偏好和健康状况，以及具体化合物对该甜味化合物的口味的主观作用。注意，式(I)的化合物的重要应用是用于调制(诱发、增强或抑制)其它天然或合成甜味剂以及由其制成的可食用组合物的甜味或其它口味特性。通常需要的式(I)的酰胺化合物的浓度范围既宽又低，即，约0.001ppm～约100ppm，或更窄的可选范围，为约0.1ppm～约10ppm、约0.01ppm～约30ppm、约0.05ppm～约10ppm、约0.01ppm～约5ppm或约0.02ppm～约2ppm或约0.01ppm～约1ppm。
其中加入有本发明的化合物的食品和饮料的实例例如包括湿汤类(Wet Soup Category)、脱水和烹调食物类(Dehydrated and Culinary FoodCategory)、饮料类(Beverage Category)、冷冻食品类(Frozen FoodCategory)、点心食品类(Snack Food Category)和调味料或调味料混合物。
“湿汤类”是指并不考虑浓度或内容物的湿/液体汤，包括冷冻汤。为了该定义的目的，汤是指由肉、禽、鱼、蔬菜、谷物、水果和其它成分在液体中进行烹制制得的食物，其中可以包括这些成分的一些或全部可见部分。作为第一道菜或进餐时的主菜或作为加餐(像饮料一样啜饮)，它可以为澄清的(作为肉汤)或浓稠的(作为杂烩汤)、醇美的、浓汤或含块的、即食的、半浓缩或浓缩的，并且可以是热食或冷食。汤可用作制备其它膳食成分的配料，并可以是从肉汤(consommé)直至沙司(奶油或乳酪类汤)。
“脱水和烹调食物类”是指：(i)烹调辅助品，如：粉末、颗粒、糊状物、浓缩液体制品，包括压制方块、片、粉末或粒状形式的浓缩肉汤、肉汤和肉汤类似品，其以成品单独出售或作为产品内的配料、沙司和配制混合物(不管是什么技术)而出售；(ii)膳食溶液制品，如：脱水和冷冻的干汤，包括脱水的汤粉混合物、脱水速溶汤粉、脱水的即烹汤、制好的盘装菜的脱水或环境制品、膳食和单独提供的主菜(包括食用面糊、马铃薯和盘装米饭)；和(iii)膳食装饰品，如：调味品、醋渍汁、沙拉调料、沙拉浇头、蘸料、面包粉(breading)、牛奶鸡蛋面糊、耐贮存的涂抹品、烤肉沙司、液体配制混合物、浓缩物、沙司或沙司混合物，包括用于沙拉的配制混合物，其以成品或作为产品内的配料而出售，可为脱水的、液体的或冷冻的。
“饮料类”是指饮料、饮料混合物和浓缩物，包括但不限于酒精和非酒精的、立即可饮的饮料、用于制备诸如沙拉等饮料的液体浓缩物制剂和干粉饮料前体混合物。
其中加入有本发明的化合物的食物和饮料的其它实例例如包括碳酸饮料和非碳酸饮料，如苏打水、果汁或蔬菜汁、酒精饮料和非酒精饮料；甜食制品，如蛋糕、饼干、馅饼、糖果、口香糖、果冻、冰淇淋、果汁冻、布丁、果酱、软糖(jellies)、沙拉调料、其他调味品、谷类食品和其他早餐食品、罐装水果和水果沙司等。所述式(I)的酰胺化合物对于制造用于可食用制品的甜味涂层、糖霜或冻胶层的具有减少的糖或减少的热量的配方也是有价值的，所述可食用制品含有至少一种约0.1ppm～约10ppm的式(I)的酰胺化合物与一种或多种其他独立地选自蔗糖、果糖、葡萄糖、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、阿斯巴甜、纽甜素、糖精、安赛蜜、环己氨基磺酸盐、三氯蔗糖和阿力甜或其混合物的甜味剂的混合物。
此外，所述主题化合物可用于调味制品中，该制品可以添加到食物和饮料中。在优选情况下，该组合物将包含其它风味或口味改良剂如甜味调味剂。
用于改良食用或药用组合物的味道的方法
在许多实施方式中，本发明涉及调制(例如增加)可食用或药用制品的甜味的方法，所述方法包括：
a)提供至少一种食用或药用制品，或该食用或药用制品的至少一种前体，和
b)将至少一种食用或药用制品或其至少一种前体与至少甜味调制量的至少一种二芳香酰胺化合物，或其可食用盐相组合，以形成经改良的食用或药用制品；
其中，所述酰胺化合物具有以下结构：
Figure S2006800261397D00601
所述方法的实例包括但不限制于以下具体表述的方法。
正如此处所披露，所述酰胺化合物是此处描述的式(I)的酰胺，或任何其各种亚属或各种化合物，其中，Ar1、Ar2、R1、R2、R3、R4、R5和L可以按照以上描述的多种方式进行定义。例如，在本发明的方法的一些方面，Ar1和Ar2独立地选自单环或稠合双环芳基和单环或稠合双环杂芳基环；m选自整数0、1、2、3、4或5；m′选自整数0、1、2、3或4；R1和R2各自独立地选自由OH、NH2、NO2、SH、SO3H、PO3H、卤素和C1～C6有机基团组成的组；L是碳原子或氮原子；R3是氢、氧、羟基、卤素或C1-C6有机基团；R4不存在，或者R4是氢、氧、羟基、卤素或C1-C6有机基团；R5是含有正烷基或支化烷基或环烷基的C1-C14有机基团，其中，所述正烷基或支化烷基或环烷基可选地具有一至四个独立地选自OH、NH2、NO2、SH、SO3H、PO3H、卤素和C1-C6有机基团的取代基；或其可食用盐。
在其他实施方式中，本发明涉及增强食用或药用制品的甜味的方法，所述方法包括：
a)提供至少一种食用或药用制品，或该食用或药用制品的至少一种前体，和
b)将至少一种食用或药用制品或其至少一种前体与至少约0.001ppm的至少一种式(I)的二芳香酰胺化合物，或其可食用盐相组合，
以形成经改良的食用或药用制品；以及
其中，所述经改良的食用或药用制品可选地含有一种或多种已知的甜味剂或其混合物。
优选地，所述已知的甜味剂选自蔗糖、果糖、葡萄糖、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、已知的天然萜类、类黄酮或蛋白质甜味剂、阿斯巴甜、糖精、安赛蜜、环己氨基磺酸盐、三氯蔗糖和阿力甜等、和其混合物。再更优选地，所述已知的甜味剂选自蔗糖、果糖、葡萄糖和其混合物。
本发明还涉及通过上述公开的方法制造的经改良的食用或药用制品。
本发明还涉及本领域普通技术人员所熟知的用于制造食用或药用制品的类似方法。可以用全世界的厨师、食物制备者，或者食用或药用制品的生产者所共知的数不清的任何方式，将式(I)的酰胺化合物及其各亚属化合物与食用或药用制品或其前体相组合或施用于食用或药用制品或其前体中。
然而，此处公开的酰胺化合物通常是远比之前已知的甜味剂，甚至之前已知的甜味剂如阿斯巴甜、纽甜素和安赛蜜等更甜的甜味剂。通过仅仅需要数个ppm，或者更少的本发明的酰胺化合物使可食用组合物具有所需的甜味，在整体上或者在所述可食用组合物的局部区域具有大概高于10ppm～20ppm的浓度将带来不期望的甜味水平，或者可能甚至出现异味。
因此，希望的是本发明的酰胺化合物高度分散和/或溶解在能用作本发明的酰胺化合物的溶剂的一种或多种所述可食用组合物的合适前体中，以制备含有约10ppm～约100,000的一种或多种所述酰胺化合物的“甜味剂浓缩组合物”。在这些甜味剂浓缩组合物中，所述酰胺化合物通常很好地均一分散在一种或多种所述可食用组合物的合适前体中，随后，所述甜味剂浓缩组合物用以制备最终可食用组合物，所述酰胺化合物通常也很好地均一分散在其中。作为该高度分散的结果，所述酰胺化合物得以有效使用，并且其在最终可食用组合物中并没有以大块存在，也没有以远高于使可得到的甜味受体饱和所需的局部浓度存在。此处公开的酰胺化合物的如此高分散和/或稀释也是令人期望的，从而避免有时候由于本发明的酰胺化合物以高于所需浓度存在时导致的任何异味或其他负效应。
例如，式(I)的酰胺化合物可溶解在水或糖水溶液中以形成甜味剂浓缩组合物，随后，利用所述液体甜味剂浓缩物将所述酰胺分散在可食用组合物中。水并非始终是最适宜的稀释剂，尤其是当用于保存或者稳定性的目的时。作为另外一种选择，式(I)的酰胺化合物可溶解或者高度分散在一种或多种的许多可食用前体或其混合物，诸如液体、固体或其他可食用载体中，从而形成具有特别适宜特性的甜味剂浓缩物浓度。在这样的甜味剂浓缩组合物中，所述酰胺化合物可以很好地在所述载体中溶解、分散或乳化，并且通常与纯酰胺化合物本身相比，在批量食物处理操作中更容易操作。可以通过采用本领域技术人员已知的混合、研磨、碾磨和/或匀化过程制成这些溶液、分散液或乳液。在这些甜味剂浓缩组合物中，所述酰胺化合物通常以与在最终可食用组合物中所需的浓度相比显著更高的浓度存在，例如约10ppm～约100,000ppm，约20ppm～约10,000ppm，约100ppm～约1000ppm，约10ppm～约1000ppm的一种或多种所述酰胺化合物。
此处公开的许多合适的前体液体、固体，或其他适用于本发明的实践的可食用载体的实例包括中性、酸性或碱性pH的水、果汁或蔬菜汁、醋、醋渍汁、啤酒、葡萄酒、天然水/脂肪乳浊液(如牛奶或炼乳)、含有甘油的脂肪酸酯的食用油类和起酥油、脂肪酸或其酯、丙二醇的某些低分子量低聚物、脂肪酸的甘油酯和这些疏水性物质在水性介质中的分散液或乳液。适宜的液体载体或稀释液也可包括可食用溶剂如乙醇、丙二醇、丙二醇的某些低分子量低聚物及其乙基醚或乙酸酯。固体可食用前体、载体或稀释剂可包括诸如氯化钠等盐、蔬菜粉、调味浓缩物和提取物、香料、调料、糖类糖诸如蔗糖、果糖、葡萄糖/糊精和乳糖等，或者多糖诸如淀粉、改性淀粉、糊精、麦芽糖糊精、纤维素和改性纤维素等，或者乳化和稳定化多糖诸如果胶、藻酸盐、壳聚糖和壳聚糖衍生物、阿拉伯树胶、角叉胶、槐豆胶和果阿胶等，普通抗氧化剂或稳定剂或膨化剂，或者以上列举的可食用组合物的前体的混合物。
对于通过将本发明的化合物简单地溶解在适宜的液体中从而处于所希望的浓度范围中的制剂，本发明的化合物在水和/或极性有机物质及其混合物中通常具有足够的溶解度。含有可溶于水的固体物质如糖或多糖以及此处描述的酰胺化合物的浓缩组合物可通过以下步骤制备，即，将所述酰胺化合物和可溶性载体溶解或分散在水或极性溶剂中，随后通过已知方法诸如喷雾干燥将所得液体干燥。
然而，本发明的酰胺化合物在较低极性或者非极性液体载体如油或脂肪中的溶解度受到限制。在这些实施方式中，可希望通过研磨、碾磨或均匀化所述酰胺化合物与所述液体载体的物理混合物，从而制备所述固体酰胺化合物在所述载体中的非常精细的分散液或乳化液。因此，在一些情况下，所述酰胺化合物可配制为含有固体微颗粒酰胺化合物在所述前体物质中的分散体的甜味剂浓缩组合物。例如，一些本发明的酰胺化合物在非极性物质如可食用的脂肪或油中具有有限的溶解度，因此通过将所述固体酰胺化合物碾磨或研磨为微颗粒大小并与所述可食用脂肪或油混合，或者将所述固体酰胺化合物与所述可食用脂肪或油或其可食用类似物如由Stephan Corporation of Northfield Illinois，U.S.A销售的NeobeeTM甘油三酸酯类油的分散液进行均匀化可以将其配制为甜味剂浓缩组合物。
还可以通过将所述酰胺化合物溶解在水或有机溶剂中，随后将所述固体载体或组合物喷雾到所述固体可食用载体或基体上，从而制备涂有、霜盖有或者挂满有良好分散的本发明的化合物的固体，正如以下列举的涂有糖霜的谷类食物。
通过上述方法，目前含有糖和/或等价的糖类甜味剂的许多已知的有价值的可食用组合物可重新进行配制为含有数个ppm的一种或多种在此描述的酰胺化合物，伴随着降低多达30％～50％的所述糖和/或等价的糖类甜味剂的浓度的能力，所述可食用组合物所含的热量也相应降低。
例如，碳水化合物和/或糖类甜味剂长期用以使冰激淋配方变甜并改变冰激淋配方的熔点、质地和可口性。通常在冰激淋配方中使用的碳水化合物甜味剂的实例包括但不限制于糖、玉米糖浆、固体玉米糖浆、麦芽糖糊精及其混合物。在这些甜味剂加入甜味和热量的同时，它们还影响所述所述凝固的冰激淋的质地、凝固和熔点。此处公开的是通过采用在此公开的化合物降低碳水化合物和/或糖类甜味剂的量的方法的例子。通过这些方法以及所得冰激淋配方，实现所希望的甜度所需的碳水化合物甜味剂的浓度减小，并伴随着热量的减少。此外，由于降低的甜味剂水平，通过使用其他已知的稳定剂、稀释剂或更健康的天然成分，可以调整所得冰激淋配方的质地、凝固和熔点，从而获得具有较少热量的高品质冰激淋制品，由于具有较少甜味剂的冰激淋已出现在市场上，这对于本领域技术人员而言是已知的。
此处公开的甜味增味剂也可以用于采用人造甜味剂(三氯蔗糖、阿斯巴甜、安赛蜜等)和/或糖醇甜味剂(木糖醇、山梨糖醇、赤藻糖醇等)的较少热量的冰激淋配方。与使用本发明的化合物从而减少这些类型的甜味剂相联系的还有潜在的成本效益，并且还有某些质地上的改善以及与糖醇甜味剂的使用相关的胃肠副作用的下降。
此处公开的酰胺化合物可以以任何所需的浓度使用，并在约0.01ppm～约20ppm的浓度下为有效的甜味剂，但在冰激淋配方中通常以约0.1ppm～约6.0ppm的水平为最佳有效。当进行适宜配制时，糖和碳水化合物类型的甜味剂的浓度可有效地减少多至50％，同时保持了所希望的冰激淋的甜味度。通过采用约0.1ppm～约8ppm水平的所公开的甜味增味剂，人造甜味剂和糖醇也可有效地适宜地减少多至50％。
碳水化合物甜味剂也长期用于覆盖经处理的谷类食物如点心和糖霜覆盖的早餐谷类食物以提供甜味和质地。在已知的谷类食物成品中的通常的糖含量为约20％～60％，所述谷类食物的高糖含量使得所述谷类食物具有“糖霜覆盖”的白色外观。在这些谷类食物覆盖层中采用此处描述的酰胺化合物使所述糖霜覆盖的谷类食物的甜味剂水平和/或热量降低，并使所述谷类食物的外观和/或可销售性得以改善。类似的方法还可用于制成各种甜涂层、用于烘焙制品的糖霜、冻胶层或用于其他可食用制品的沙司的含有较少糖的配方。
碳水化合物甜味剂(通常为蔗糖、果糖、葡萄糖/右旋糖、干玉米糖浆等)也已长期用于制备液体和干饮料浓缩组合物，以提供甜味和/或所希望的口感。在液体或固体饮料浓缩组合物中使用所公开的酰胺化合物和明显较低水平的已有甜味剂的组合使之能降低最终饮料中不需要的热量，同时保持了所述饮料的相似味道、甜味特点和口感。通过采用最佳的0.5～2.0ppm浓度的本发明的酰胺化合物，已有的甜味剂的浓度可减少多至50％，同时实现了与全糖制品相似的甜味水平。所述甜味增味剂还可用于采用人造甜味剂(三氯蔗糖、阿斯巴甜、安赛蜜等)和/或糖醇甜味剂(木糖醇、山梨糖醇、赤藻糖醇等)的具有较少热量和/或无糖的液体饮料、干饮料类制剂或者液体浓缩制剂。与减少碳水化合物甜味剂、人造甜味剂和糖醇甜味剂相联系的还有潜在的成本效益。通过使用一种或多种此处公开的酰胺化合物，在许多其他可食用组合物制剂中也可实现质量上相似的结果和/或改进。
碳水化合物甜味剂(HFSC、玉米糖浆、蔗糖/糖、果糖、葡萄糖/右旋糖、干玉米糖浆等)也用于使苏打口味的浓缩糖浆变甜，所述苏打口味的浓缩糖浆通常与碳酸水以1∶5的比例混合以制备通常在快餐餐厅和便利店里销售的苏打饮料。在苏打糖浆制剂中最常用的甜味剂是HFCS 55(含有约55％果糖的玉米糖浆)。由于可使得儿童和成人肥胖增加，在汽水用糖浆和碳酸饮料(苏打)中使用HFCS业已受到批评，但通过使用本文公开的酰胺化合物可降低其用量。所述酰胺化合物还可以用于采用人造甜味剂(三氯蔗糖、阿斯巴甜、安赛蜜等)的较低热量和/或无糖苏打糖浆类制剂。与减少碳水化合物甜味剂和人造甜味剂相联系的还有潜在的成本效益。
制备式(I)的酰胺化合物
对熟练技术人员来说显而易见的是，用于制备前体的方法和涉及这里所要求保护的化合物的官能团在文献中已有综述。得到所述文献和本文的公开内容的熟练技术人员完全可以制备任何所需的原料和/或所要求保护的化合物。在下面引用的一些实施例中，原料不易购得，因此加以合成，因此对原料的合成进行了举例说明。
公认的是，有机化学领域内的熟练技术人员可容易地实施这些操作而无须进一步的指示，即，在熟练技术人员所知的范围和实践内可以顺利地实施这些操作。这包括羰基化合物向其相应醇的还原、氧化、酰化、亲电或亲核芳香族取代、醚化、酯化、皂化、硝化、氢化和还原氨基化等。这些操作描述在标准教科书中，如March的Advanced OrganicChemistry(第三版，1985，Wiley-Interscience，纽约)、Feiser和Feiser的Reagents for Organic Synthesis以及Carey和Sundberg的Advanced OrganicChemistry等进行了讨论，对于它们关于有机化合物的合成方法的教导，其所有内容在此引入作为参考。
熟练技术人员可以容易地理解当在分子中屏蔽或保护其它官能团时，可以最好地实施某些反应，从而避免了任何不希望的副反应和/或提高了反应产率。熟练技术人员通常可利用保护基团来实现这种产率的提高或避免不希望的反应。这些反应可见于文献中并处于熟练技术人员所知的范围之内。这些操作的许多实例例如可以参见T.Greene和P.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley &Sons(1999)。
下面的缩写具有所指出的含义：
  CH3CN＝乙腈   HCl＝盐酸
  CHCl3＝氯仿   H2SO4＝硫酸
  DIC＝N，N′-二异丙基碳二亚胺   HOBt＝1-羟基苯并三唑
  DIPEA＝二异丙基乙胺   MeOH＝甲醇
  DMAP＝4-(二甲基氨基)-吡啶   MgSO4＝硫酸镁
  DMF＝N，N-二甲基甲酰胺   NaHCO3＝碳酸氢钠
  EDC＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐   NaOH＝氢氧化钠
  Fmoc＝N-(9-芴基甲氧基羰基)   Na2SO4＝硫酸钠
  DCM＝二氯甲烷   Ph＝苯基
  DME＝1，2-二甲氧基乙烷
  ESIMS＝电子喷雾质谱   r.t.＝室温
  Et3N＝三乙胺   SPOS＝固相有机合成
  EtOAc＝乙酸乙酯   THF＝四氢呋喃
  EtOH＝乙醇   TLC＝薄层色谱
  烷基缩写
  Me＝甲基   i-Bu＝异丁基
  Et＝乙基   t-Bu＝叔丁基
  n-Pr＝正丙基   s-Bu＝仲丁基
  i-Pr＝异丙基   n-Pen＝正戊基
  n-Bu＝正丁基   i-Pen＝异戊基
为了对读者进行指导，提供了以下实例反应式，并代表用于制备式(I)的化合物的优选方法。这些方法是非限制性的，显而易见的是，可以使用其它路径来制备这些化合物。这些方法具体包括基于固相的化学方法，包括组合化学。得到所述文献和本文的公开内容的熟练技术人员完全可以通过这些方法制备必需的和/或所要求保护的化合物。
用于制备式(I)的化合物以及其合成前体的起始原料，特别是具有取代基或不具有取代基的芳基和杂芳基、有机羧酸和苯甲酸、异氰酸酯和多种胺、苯胺、醇、氨基酸等都是通常已知的化合物，或易于通过文献上的已知方法而制得，或可从本领域普通技术人员公知的多个来源而购得，例如，美国密苏里州圣路易斯的Sigma-Aldrich Corporation及它们的子公司Fluka和Riedel-de Han、它们在全世界范围内的其他多个办事处和其它公知的供应商，如Fisher Scientific、宾夕法尼亚州费城的TCIAmerica、加利福尼亚州圣地亚哥的ChemDiv、加利福尼亚州圣地亚哥的Chembridge、俄罗斯莫斯科的Asinex、荷兰的SPECS/BIOSPECS、英国康沃尔郡的Maybridge、Acros、俄罗斯的TimTec、加利福尼亚州南圣弗朗西斯科的Comgenex和特拉华州纽华克的ASDI Biosciences。
可用在所述式(I)的化合物的合成中的公知有机反应包括卤化、酯化和脱酯化、羰基化合物向其相应醇的还原、羧酸与胺的缩合形成酰胺、氧化、烷基化、酰化、亲电或亲核芳香族取代、醚化、酯化、皂化、硝化、氢化、还原氨基化和钯催化偶联反应等。这些反应以及其他更多对于本领域技术人员而言已知的反应描述在标准教科书中，如March的Advanced Organic Chemistry(第三版，1985，Wiley-Interscience，纽约)、Feiser和Feiser的Reagents for Organic Synthesis以及Carey和Sundberg的Advanced Organic Chemistry等进行了讨论，对于它们关于有机化合物的合成方法的教导，其所有内容在此引入作为参考。
制备其中L是碳的式(I)的化合物的代表性合成路线表示在反应式1中：
反应式1
Figure S2006800261397D00681
其中，aq.NaOH表示NaOH水溶液。
反应式1的方法起始于结构i的单芳香羧酸酯，其合成在下文中将进一步描述。所述单芳香羧酸酯通常在碱性条件下经水解得到母体羧酸，其在多种已知的脱水/偶联试剂，如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐的存在下与R5基团的的伯胺前体(R5NH2)缩合，生成结构ii的酰胺化合物。随之，通过已知的硼酸iii或v的钯催化“Suzuki“偶联的变化方式中的一种(参见Suzuki，Pure & Applied Chem.(1994)66：213-222，Miyaura and Suzuki，Chem.Rev.(1995)95：2457-2483，Watanabe等，Synlett.(1992)207-210)，结构ii的酰胺化合物与Ar1基团的前体偶联。在这些Suzuki偶联反应中，可采用诸如(ii)和(iii)等前体，其中R6是烷基或氢，R是卤素(诸如碘、溴或氯)或三氟甲基磺酸基。作为另外一种选择，所述芳基硼酸盐v可通过前体芳基卤化物(诸如碘、溴)ii的锂化，随后用硼酸三酯处理进行制备，或者可以通过前体芳基卤化物(诸如碘、溴或氯)或三氟甲基磺酸化物ii与频哪醇硼烷的钯催化交叉偶联反应进行制备。制备双芳基如iv的偶联反应可采用芳基硼酸或芳基硼酸酯，包括两个R6基团与来自频哪醇硼酸酯(频哪醇硼酸酯的形成：Ishyama等，J.Org.Chem.(1995)60：7508-7510；偶联频哪醇硼酸酯：Firooznia等，Tetrahedron Lett.(1999)40：213-216)的硼原子的环酯进行。
反应式1a
Figure S2006800261397D00691
作为另外一种选择，根据反应式1a，式(I)的化合物的合成可起始于其中R是卤素或三氟甲基磺酸基的单芳香羧酸或羧酸酯前体ia，其可以直接与硼酸iii在“Suzuki偶联”条件下偶联生成所述双芳基酸iia。作为另外一种选择，iia可由芳基硼酸酯iiia制得，所述芳基硼酸酯iiia可通过前体芳基卤化物(诸如碘、溴)ia的锂化，随后用硼酸三酯处理进行制备，或者可以通过前体芳基卤化物(诸如碘、溴或氯)或三氟甲基磺酸化物ia与频哪醇硼烷的钯催化交叉偶联反应，随后与Ar1基团的前体([(R1)m-Ar1-X]，其中X是烷基、卤素或三氟甲基磺酸基)进行Suzuki偶联而制备。随后，通常在碳二亚胺型试剂的存在下，所述双芳基酸iiia可以与R5基团的伯胺前体(R5NH2)缩合生成结构iv的酰胺-双芳基化合物。
反应式2公开了用于制备其中L是氮原子的式(I)的脲化合物的方法：
反应式2
Figure S2006800261397D00701
其中L是氮的式(I)的化合物的合成可起始于容易获得的芳基异氰酸酯(vi)。芳基异氰酸酯也可通过用碳酰氯处理的芳基胺的phosphogenation进行制备。在其他避免使用碳酰氯的方法中，芳基异氰酸酯(vi)可通过在碱的存在下，用二烷基二碳酸酯(例如，二叔丁基二碳酸酯(即(Boc)O2))处理芳基胺制备(参见例如Angew.Chem.Int.Ed.Engl.(1995)34：2497，将其对芳基异氰酸酯的制备的教导在此引入作为参考)。在其他制备芳基异氰酸酯(vi)的路线中，芳基羧酸或芳基酸氯化物，分别用二苯基磷酰基叠氮化物或叠氮化钠处理，可进行库尔修斯(curtius)重排制得所述芳基异氰酸酯(vi)。作为另外一种选择，为合成能经其制备具有非氢R3取代基的最终的式(I)的化合物的起始原料，N-取代芳香前体化合物XV可与R5基团的异氰酸酯前体vi缩合。
在获得所需要的芳基异氰酸酯起始原料(vi)之后，将其在二氧六环中用胺(vii)处理，随后用甲基异氰酸酯聚苯乙烯和聚苯乙烯胺，两种聚合物负载试剂进行处理生成所需的脲起始原料。所得物是前体(viii)(其中R3是氢，R4不存在)，其可用芳基取代基Ar1-(R1)m进行官能化，如以上反应式1所示。
合成起始原料如化合物i的前体的各种方法在反应式3中描述。合成前体i的代表性合成方法可开始于采用易于获得的结构x的具有取代基的甲苯基化合物的溴化，随后用氰化物进行取代生成腈中间物xi。在碱性或酸性条件下进行的所述腈的水解然后酯化可生成各种苯基乙酸酯xii，通过用碱(如NaH、二异丙基酰胺锂(LDA)或K2CO3)以及随后用卤代(诸如碘、氯、溴)烷基处理可在其活化亚甲基上进行烷基化，根据反应化学计量学和反应条件，生成单烷基化xiii或二烷基化前体i，其中R3与R4相同。随后，前体(xii)的烷基化可生成化合物i，其中R3与R4不同。这些反应例如在Beckett等的Tetrahedron(1968)24：6093-6109，Duan等的J.Med.Chem.(2002)45：4954-4957和Ohmoto等的J.Med Chem.(2001)44：1268-1285中得以描述。
在其他方面，通过在所述活化亚甲基基团上的溴化，随后用亲核试剂诸如醇盐、有机胺和硫醇等取代溴，可以将通过氧、氮或硫原子相连的新的R4取代基引入化合物xiii。
反应式3
Figure S2006800261397D00711
具体而言，合成具有5元杂芳香Ar1环的乙酸甲酯起始原料(由通式ii表示)的方法在反应式4中进行描述。用NaH/BrCH2CO2Me进行的xiv的N-烷基化生成羧甲基取代的杂环化合物xv。如上所述的类似α-C-烷基化或α-C-官能化生成关键前体ic。
反应式4
Figure S2006800261397D00721
用于简便合成苯基乙酸甲酯i的替代路线在反应式5中进行描述，其采用了Hartwig，J.F.等(Liu，X.和Hartwig，J.F.J.Am.Chem.Soc.2004，126，5182)开发出的甲硅烷基烯酮缩醛与卤代芳基的钯催化偶联。
反应式5
其中R3和R4中的一个是烷氧基或氨基取代基的苯乙酸甲酯前体i的合成方法在反应式6中进行描述。α-羟基-苯乙酸衍生物B可通过相应的苯甲醛衍生物A与Me3SiCN反应，随后用HCl水解以及随后酯化得到。O-烷基化，以及随后的α-C-烷基化可生成所述前体i。所述α-氨基-苯乙酸衍生物C可类似地通过Strecker合成以及随后的酯化获得。随后的N-烷基化或N-保护，以及之后的α-C-烷基化可生成前体i。
反应式6
Figure S2006800261397D00731
具有更多官能化R3和R4取代基的苯乙酸甲酯前体i的合成方法在反应式7中进行描述。苯乙酸甲酯E的α-C-烷基化或醛醇反应生成相应的α-C-单取代苯乙酸甲酯F。随后与酯或醛的碱催化缩合生成更多官能化的苯乙酸甲酯前体i。苯乙酸甲酯E与甲醛在K2CO3存在下的缩合生成α-苯基甲基丙烯酸酯中间体G。不对称二羟基化，以及随后两个所得羟基的选择性烷基化(参见Kolb，H.C.Chem Rev.1994，第94卷，2483-2547)能生成各种其中R3和R4不同的苯乙酸甲酯前体。
反应式7
Figure S2006800261397D00732
以下公开的是其中Ar1是噁二唑杂环的化合物的合成方法：
反应式8
Figure S2006800261397D00741
反应式8的方法开始于由乙醛酸J生成二溴甲醛肟，如Rohloff等，Tetrahedron Lett.(1992)33：3113-3116所描述。在碱性条件下与氰基乙酸乙酯K的环化生成3-溴化-1，2，4-噁二唑中间体L(参见Humphrey等，J.Heterocyclic Chem.(1989)26：23-24)，其可以通过用强碱(如NaH、二异丙基酰胺锂(LDA)或KOtRu)和卤代(诸如碘、氯、溴)烷基进行处理进一步官能化生成单烷基化M或二烷基化前体N(其中R3与R4相同)。随后前体(M)的烷基化可生成化合物N，其中R3与R4不同。这些反应例如在Beckett等的Tetrahedron(1968)24：6093-6109，Duan等的J.Med.Chem.(2002)45：4954-4957和Ohmoto等的J.Med Chem.(2001)44：1268-1285中得以描述。
所述单芳香羧酸酯N通常在碱性条件下水解生成母体羧酸，其在脱水/偶联试剂，如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐的存在下与R5基团的伯胺前体(R5NH2)缩合，生成结构O的酰胺化合物。随之，通过钯催化的硼酸P的“Suzuki”偶联(参见Suzuki，Pure & Applied Chem.(1994)66：213-222，Miyaura和Suzuki，Chem.Rev.(1995)95：2457-2483，Watanabe等，Synlett.(1992)207-210)，结构O的酰胺化合物与Ar基团的前体偶联。在这些Suzuki偶联反应中，可采用诸如P等前体，其中R6是烷基或氢。
反应式9
Figure S2006800261397D00751
作为另外一种选择，式id的含有1，2，4-噁二唑的二芳基酰胺可按照反应式9所描述的由aryl hydroxybenzimidamide Q通过与3-甲氧基-3-氧代丙酸R在两步中环化生成结构S的二芳基酯而合成(参见Wang等，Org.Lett.(2005)7：925-928)。所述环化中间体的进一步修饰生成取代结构T和U，随之进行皂化和形成酰胺。
反应式10提供了其他其中Ar1是异噁唑杂环的式(I)的化合物的合成方法。反应式10的方法开始于结构V的二芳香异噁唑醛与硼氢化钠的还原，随后进行甲磺硫化和用氰基进行取代生成化合物W。可按照反应式10描述的碱催化烷基化进行所述氰基取代基的α官能化，生成中间体X和Y。随后氰官能团在酸性条件下的水解，以及使用偶联试剂(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯三唑)与式R5NH2的胺缩合生成所述二芳基异噁唑酰胺Z。
反应式10
Figure S2006800261397D00761
对于其对普遍合成反应方法学的教导，以上提到的与式(I)的化合物相关的参考文献在此整体引入作为参考。
测量式(I)化合物的生物活性
基于细胞的技术或分析法，例如在WO 02/064631和WO 03/001876和美国专利公报US 2003-0232407A1中所披露的那些技术或分析法，可以用于酰胺化合物对已经在合适的细胞系内表达的T1R2/T1R3“甜味”味觉受体的激动剂或拮抗剂活性的初步筛选。一旦在使用该细胞系的分析中得到相应于式(I)的化合物的令人感兴趣的激动剂活性水平的初始“采样数(hits)”，则可使用针对增强已知甜味剂如蔗糖、果糖等的甜味的能力的相同分析法和基于特定细胞和/或受体的分析法，与高度感兴趣的化合物的临时人类品尝测试相结合，来提供试验数据以指导对式(I)的酰胺化合物的结构变体进行合成和测试的迭代过程，从而设计、测试和识别具有提高和优化水平的所需生物学活性的化合物的种和属。
本发明的一些方面涉及式(I)的酰胺化合物的特定化合物和类的活性程度的量化，该特定化合物和类可单独或与诸如蔗糖或果糖等其它能激活hT1R2/hT1R3的化合物相结合，是所述T1R2/T1R3甜味受体的激动剂，或者调制(增加或降低)T1R2/T1R3甜味味觉受体的活性。具体地说，在许多实施方式中，本发明涉及在体内和/或体外是hT1R2/hT1R3(人甜味受体)的激动剂，或者能够调制hT1R2/hT1R3(人甜味受体)的活性的式(I)酰胺化合物。
另一方面，本发明涉及当加入到食用或药用制品或者食用或药用组合物中时，可单独或结合其它化合物或调味剂来调制人的甜味味觉的化合物。
在由志愿者进行″盥漱并吐出″品尝测试之前，对在基于受体的筛选分析中满足所需活性标准，以及满足合适的纯度、溶解度和其他物理性质要求的式(I)的化合物进行初步安全评估。所述初步安全评估包括来自文献、结构检索、亚结构检索，以及对潜在的分解产物或代谢物的检索的初步毒性检查。该安全评估方法旨在利用由Munro等(″A Procedure forthe Safety Evaluation of Flavouring Substances″Food and ChemicalToxicology，37：207-232(1999))总结出的原则识别出令人警觉的结构(由Ashby和Tennant在″Chemical Structure，Salmonella Mutagenicity andExtent of Carcinogenicity as Indicators of Genotoxic Carcinogenesis Among222 chemicals Tested in Rodents by the U.S.NCI/NTP，″Mutation Research，204：17-115(1988)，″Definitive Relationships Among Chemical Structure，Carcinogenicity and Mutagenicity for 301Chemicals Tested by the U.S.NTP，″Mutation Research，257：229-306(1991)进行描述，以及由Cramer、Ford和Hall在″Estimation of toxic hazard-A decision tree approach，″Foodand Cosmetic Toxicology 16，255-276(1978)进行了描述)。检索包括化学结构和反应、相关化学和物理性质、科学文献以及详细的药理学、毒理学和生态学数据。委员会对相关信息的汇总进行审查，如果得以批准，其化学结构不允许明显的初始安全推定(III类)的式(I)的化合物以Munro等描述的90毫克/天的人类接触阈值或者低于该阈值的量进行品尝。
作为反复进行制备式(I)的化合物和分析式(I)的化合物的活性，以及经选择的人类品尝试验的结果，已意外地发现在体外和/或体内，式(I)的酰胺化合物在明显低于毫摩尔水平的浓度下是hT1R2/hT1R3(人类甜味受体)的激动剂，并且经常在数个微摩尔或者更小的浓度下是激动剂。此外，已发现当将其添加至食用或药用制品或者食用或药用组合物或其前体中时，许多式(I)的酰胺化合物能在明显低于毫摩尔水平的浓度，经常在数个微摩尔或者更小的浓度下为激动剂，单独或者与其他化合物或调味化合物或组合物相结合来调节人类对甜味的感知。
体外hT1R2/hT1R3-HEK293味觉受体激活分析
使用稳定表达Gα15和hT1R2/hT1R3(Li等，Proc Natl Acad Sci USA2002，99：4692-4696，也见于PCT公报WO 03/001876A2)的HEK293细胞系衍生物(Chandrashekar，等，Cell，(2000)100：703-711)来识别具有甜味增强性能的化合物。
基于本文所涵盖的化合物对hT1R2/hT1R3-HEK293-Gα15细胞系(Li等，见上)的活性而对它们进行初选。在FLIPR仪器(荧光强度板读取器，Molecular Devices，美国加利福亚州桑尼维尔)上使用自动荧光成像分析来测定活性(称为FLIPR分析)。将来自一个克隆(称为S-9细胞)的细胞在培养基中接种到384孔板(约50,000个细胞/孔)中，该培养基中包含DMEM Low Glucose(Invitrogen，美国加利福尼亚州卡尔斯巴德)、10％透析型胎牛血清(Invitrogen，美国加利福尼亚州卡尔斯巴德)、100单位/ml的青霉素G和100μg/ml的链霉素(Invitrogen，美国加利福尼亚州卡尔斯巴德)(Li等，见上)(也可参见PCT公报WO 03/001876A2)。S-9细胞在37℃生长24小时。然后在室温下，将磷酸盐缓冲盐水(D-PBS)(Invitrogen，美国加利福尼亚州卡尔斯巴德)中的4μM的钙染料Fluo-3AM(MolecularProbes，美国俄勒冈州尤金)加入S-9细胞中1小时。用25μL D-PBS置换后，在FLIPR仪器中在室温通过加入补充有对应于所期望最终水平的两倍浓度的不同刺激物的25μL D-PBS进行刺激。在规格化到刺激前所测量的基本荧光强度后，通过求出最大荧光增强(使用480nm激发波长和535nm发射波长)对受体活性进行定量。
对于剂量应答分析，以60nM～30μM范围内的10个不同浓度，一式二份地提供刺激物。将活性规格化到用400mMD-果糖(可引发最大的受体应答的浓度)所得到的应答。使用非线性回归算法(使用Senomyx，Inc.的软件)来求出EC50，该算法中可以改变Hill斜率、底部渐近线和顶部渐近线。当使用用于非线性回归分析的可商购软件如GraphPad PRISM(美国加利福尼亚州圣地亚哥)分析剂量-应答数据时，可得到相同的结果。
为了测定用于细胞应答的hT1R2/hT1R3对于不同刺激物的依赖性，在HEK293-Gα15细胞(不表达人甜味受体)上对所选化合物进行类似分析。在FLIPR分析中，HEK293-Gα15细胞对D-果糖或任何其它已知甜味剂未显示出任何功能性应答。类似地，当在FLIPR分析中使用HEK293-Gα15细胞时，本文所涵盖的化合物未诱发任何功能性应答。
用人类评味者进行的甜味味道和甜味增强作用的测量：与参比的差异人类品尝测试程序
为确定在甜味方面试验化合物的测试样品的强度与参比样品的强度有怎样的差异，可以采用以下分析。为了得到在统计上有显著意义的数据，该种研究可以使用较大量的评估，因此所述测试可由相同或者其他品味者进行重复。
通常，优选10个或更多个评味者的小组品尝一对溶液，其中一个样品是“参比样”(其通常不包含试验化合物并为已批准物质或一般认为安全(GRAS)的物质，即甜味剂)，且另一个样品是“测试样”(其可包含或不包含试验化合物)。受试人以在-5(明显比参比样更不甜)-+5(明显比参比样更甜)的标度上确定测试样品与参比样品在关键属性的强度上的差异。分数0表示测试样与参比样一样甜。
将十个或更多个受试人用于进行与参比的差异的测试。优选此前受试人已熟知关键属性味道，并被训练使用-5至+5标度。在测试前的至少一个小时，禁止受试人饮食(水除外)是有益的。受试人食用脆饼并用水漱口四次以清洁口腔。
测试溶液可包括在水中的试验化合物、试验化合物加关键品味剂(例如，pH为7.1或2.8的4％蔗糖、6％蔗糖、6％果糖、6％果糖/葡萄糖或7％果糖/葡萄糖)和作为参比的一定范围内的只含关键品味剂的溶液。
无试验化合物的关键品味剂样品可以用来确定评味组是否能够准确地进行鉴定，即，对参比本身进行测试(盲测)，以确定评味组在给定测试日进行鉴定的准确度如何。在室温下将溶液在1盎司样品杯中分成10ml体积并提供给受试人。要求受试人将含有被测试的化合物的水性液体样品在口中仔细地“盥漱”，然后将所述水溶液一口“吐”出，从而尽可能减少被实际吞咽的化合物量，以及尽可能减少与后续测试样品的交叉污染。
通常，受试人首先品尝参比样，然后立即品尝测试样并鉴定在与参比的差异的尺度(-5至+5)上的关键属性的强度差异。通常所有的样品被吐出。受试人可再次品尝样品，但只能使用给定的样品体积。在品尝一对样品之间，受试人必须用水漱洗至少两次。取决于所品尝的样品，在一对样品之间可以要求食用脆饼。
对每个测试的分数在受试人间进行平均并计算标准误差。可以使用盲参照测试的分数来确定评味组的准确性。假设参比样在所有测试中均相同，可使用ANOVA和多重比较检验(例如Tukey真实显著差异检验)来确定两个样品间的差异。如果相同的两个测试以另一系列进行测试，可以使用Student t-检验(成对，双尾；α＝0.05)来确定系列间在鉴定中是否存在差异。
可以使用多种不同的参比甜味剂来测定甜味味觉增强作用。6％的果糖/葡萄糖混合物在甜味感觉上与6％蔗糖大体相等，这处于评味者对甜味感觉中的小变化敏感的范围内。在例如对pH为7.1的6％果糖/葡萄糖的最初研究之后，研究转向评价在更类似于可乐饮料的产品原型中的化合物性能，即，更高的甜味剂浓度和更低的pH。
实施例
给出下面实施例来说明本发明的各种示例性实施方式，而不是以任何方式进行限定。
为了本文的目的，在下面实施例1～57和含有化合物实施例A1～A93的相应表格A中各自公开的化合物可按实施例的数字以简写的方式引用。例如，如下面马上所示，实施例1公开了特定化合物2-(4-(呋喃-3-基)苯基)-N-异丁基-2-甲基丙酰胺的合成，和其生物效力的实验分析结果，所述化合物在这里称为化合物1并可简写为化合物1的形式。类似地，表A中所示的第一个化合物在本文的其它地方可称为化合物A1。
已努力确保数字(例如数量、温度等)的准确性，但也须考虑一些误差或偏差。除非在他处说明，“份”是“重量份”，温度为℃或者为环境温度，压力为大气压或接近大气压。存在反应条件的诸多变化和组合，所述反应条件如组分浓度、温度、压力以及使分析的灵敏度和分辨率、由上述方法获得的产物的纯度和产率得以最优化的其他反应范围和条件。仅需要合理的和例行的实验对所述处理条件进行最优化。
实施例1：2-(4-(呋喃-3-基)苯基)-N-异丁基-2-甲基丙酰胺
2-(4-溴苯基)-N-异丁基-2-甲基丙酰胺(实施例1a)(850mg，2.85mmol)溶解在30甲苯、6ml EtOH和4.5ml水中，随后加入1.38g(10mmol)K2CO3和560mg(5mmol)3-呋喃硼酸。所述悬浮液用氩气流脱气并进行超声处理(30min)。然后，在氩气下加入1.16g(1mmol)四(三苯基膦)化钯，并将混合物在80℃下搅拌过夜。所述溶液在真空下干燥，用EtOAc稀释后用水萃取。有机相经MgSO4干燥并在真空下蒸发得到粗产品，所述粗产品用RP HPLC进一步纯化得到300mg(41％)为白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz，dDMSO)：δ0.74～0.75(d，6H)，1.45(s，6H)，1.67～1.70(m，1H)，2.83～2.86(dd，2H)，6.94～6.95(dd，1H)，7.30～7.32(m，3H)，7.54～7.57(m，2H)，7.72～7.73(t，1H)，8.15～8.16(t，1H)。MS(M+H，286)。
实施例1a：2-(4-溴苯基)-N-异丁基-2-甲基丙酰胺：
将2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸甲酯(1.29ml，5mmol)加入到30ml 1MNaOH水溶液中，混合物在60℃搅拌过夜。所述溶液用6M HCl水溶液(pH 2)溶液酸化并用EtOAc萃取。有机萃取物经盐水洗涤，MgSO4干燥并真空浓缩。粗2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸无需进一步纯化，在室温下，与2-甲基丙-1-胺(0.5ml，5mmol)在8ml DMF中的EDC(1.1g，5.5mmol)和HOBt(675mg，5mmol)的存在下进行偶联过夜。混合物经真空干燥，EtOAc萃取，饱和NaHCO3、10％柠檬酸和盐水洗涤。有机萃取物经MgSO4干燥并真空浓缩得到为白色固体的2-(4-溴苯基)-N-异丁基-2-甲基丙酰胺(1.4g，94％)。(M+H，298)。
该化合物激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50为0.34μM。
实施例2：N-异丁基-2-甲基-2～(4-(4-甲基噻吩-3-基)苯基)丙酰胺
Figure S2006800261397D00821
以与实施例1相似的方式，由2-(4-溴苯基)-N-异丁基-2-甲基丙酰胺(实施例1a)和4-甲基噻吩-3-基硼酸制得。产率：67％。1H NMR(400MHz，dDMSO)：δ0.73～0.79(d，6H)，1.48(s，6H)，1.67～1.74(m，1H)，2.23(s，3H)，2.84～2.87(m，2H)，7.26～7.27(m，1H)，7.34～7.40(m，5H)，7.43～7.44(d，1H)。MS(M+H，316)。
该化合物激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50为0.85μM。
实施例3：2-(2-氟联苯-4-基)-N-异丁基丙酰胺
Figure S2006800261397D00831
在室温下，向二氯甲烷(7mL)中的2-(2-氟联苯-4-基)丙酸(Aldrich)(172.3mg)、HOBt(133.2mg，1.4当量)和三乙胺(196.5ml，2当量)的溶液中加入EDC(270.4mg，2.0当量)。将该反应在室温下搅拌30分钟，并加入2-甲基丙-1-胺(0.1ml，1.5当量)。将该溶液搅拌过夜，然后用二氯甲烷稀释，并依次用NaHCO3水溶液、水、HCl水溶液(1N)、水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。经硅胶色谱(洗脱液：乙酸乙酯/己烷1∶1)得到170mg 2-(2-氟联苯-4-基)-N-异丁基丙酰胺。产率：80％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.83～0.79(d，6H)，1.55～1.56(d，3H)，1.69～1.74(m，1H)，3.04～3.07(m，2H)，3.56～3.58(m，1H)，5.4(s br，1H)，7.11～7.16(m，2H)，7.37～7.46(m，4H)，7.53～7.55(m，2H)。
该化合物激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50为2.8μM。
实施例4：2-(2-氟联苯-4-基)-N-(呋喃-2-基甲基)丙酰胺
Figure S2006800261397D00832
以与实施例3相似的方式，由2-(2-氟联苯-4-基)丙酸和呋喃-2-基甲胺制得。产率：75％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.55～1.56(d，3H)，3.56～3.58(m，1H)，4.35～4.40(dd，1H，J1＝5.3Hz，J2＝15.5Hz)，4.45～4.49(dd，1H，J1＝5.7Hz，J2＝15.6Hz)，5.72(s br，1H)，6.16(d，1H，J＝2.7Hz)，6.39(m，1H)，7.10～7.15(m，2H)，7.25～7.45(m，5H)，7.54(m，2H)。
该化合物激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50为4.55μM。
实施例5：2-(2-氟联苯-4-基)-N-(2-甲氧基乙基)丙酰胺
Figure S2006800261397D00841
以与实施例3相似的方式，由2-(2-氟联苯-4-基)丙酸和2-甲氧基乙胺制得。产率：50％。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ1.54～1.56(d，3H)，3.30(s，3H)，3.38～3.45(m，4H)，3.55(q，1H)，5.58(s br，1H)，7.11～7.16(m，2H)，7.36-7.45(m，5H)，7.54(m，2H)。
该化合物激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50为6.5μM。
实施例6：2-(2-氟联苯-4-基)-N-(1-甲氧基丁-2-基)-2-甲基丙酰胺
Figure S2006800261397D00842
以与实施例3相似的方式，由2-(2-氟联苯-4-基)丙酸和1-甲氧基丁-2-胺制得。产率：67％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.83(t，3H)，1.40(m，1H)，1.51(m，1H)，1.55(s，3H)，1.58(s，3H)，3.25(s，3H)，3.26(dd，1H)，3.35(dd，1H)，3.95(m，1H)，5.38(d br，1H)，7.15～7.22(m，2H)，7.37～7.54(m，4H)，7.54(m，2H)。m.p.(熔点)81～82℃。
该化合物激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50为3.81μM。
实施例7：N-异丁基-2-甲基-2-(4-(噻吩-3-基)苯基)丙酰胺
Figure S2006800261397D00843
以与实施例1相似的方式，由2-(4-溴苯基)-N-异丁基-2-甲基丙酰胺(实施例1a)和噻吩-3-基硼酸制得。MS(M+H，302)。
该化合物激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50为1.24μM。
实施例8：N-异丁基-2-甲基-2-(3′-硝基联苯-4-基)丙酰胺
Figure S2006800261397D00851
2-(4-溴苯基)-N-异丁基-2-甲基丙酰胺(实施例1a)(100mg，0.33mmol)在微波小瓶中称量并溶解在3ml DME、2ml EtOH和1.5ml水中，并随后加入Na2CO3(70mg，0.66mmol)和3-硝基苯基硼酸(67mg，0.4mmol)。随后加入Pd(PPh3)4(8mg，6.6μmol)并立即密封所述试管。将反应混合物在Smith合成仪中，在150℃加热5min。溶液经过滤，用制备型HPLC纯化该化合物得到75mg(67％)为白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.8(d，6H)，1.65(s，6H)，1.67～1.70(m，1H)，3(dd，2H)，5.2(宽峰，1H)，7.5(d，2H)，7.6(d，3H)，7.9(d，1H)，8.2(dd，1H)，8.4(d，1H)。MS(M+H，341)。
该化合物激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50为0.4μM。
实施例9：2-(3′-氰基联苯-4-基)-N-异丁基-2-甲基丙酰胺
以与实施例8相似的方式，由2-(4-溴苯基)-N-异丁基-2-甲基丙酰胺(实施例1a)和3-氰基苯基硼酸制得。产率：63％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.8(d，6H)，1.65(s，6H)，1.67～1.70(m，1H)，3(dd，2H)，5.2(宽峰，1H)，7.45(d，2H)，7.55(d，3H)，7.65(d，1H)，8.2(dd，1H)，8.4(d，1H)。MS(M+H，321)。
该化合物激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50为0.2μM。
实施例10：甲基4′-(1-(异丁基氨基)-2-甲基-1-氧丙-2-基)联苯基-3-羧酸酯
Figure S2006800261397D00861
以与实施例8相似的方式，由2-(4-溴苯基)-N-异丁基-2-甲基丙酰胺(实施例1a)和3-(甲氧基羰基)苯基硼酸制得。产率：65％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.8(d，6H)，1.65(s，6H)，1.67～1.70(m，1H)，3(t，2H)，3.9(s，1H)，5.2(宽峰，1H)，7.4～7.56(m，3H)，7.6(d，2H)，7.8(d，1H)，8.1(dd，1H)，8.3(d，1H)。MS(M+H，354)。
该化合物激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50为0.9μM。
实施例11：2-(3′-羟基联苯-4-基)-N-异丁基-2-甲基丙酰胺
Figure S2006800261397D00862
以与实施例8相似的方式，由2-(4-溴苯基)-N-异丁基-2-甲基丙酰胺(实施例1a)和3-羟基苯基硼酸制得。产率：70％。MS(M+H，312)。
该化合物激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50为1.9μM。
实施例12：N-异丁基-2-甲基-2-(2′-甲基联苯-4-基)丙酰胺
Figure S2006800261397D00863
以与实施例8相似的方式，由2-(4-溴苯基)-N-异丁基-2-甲基丙酰胺(实施例1a)和邻甲苯基硼酸制得。产率：80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.8(d，6H)，1.65(s，6H)，1.67～1.70(m，1H)，2.3(s，3H)，3(t，2H)，5.2(宽峰，1H)，7.2～7.25(m，4H)，7.3(d，2H)，7.4(d，2H)。MS(M+H，310)。
该化合物激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50为1.9μM。
实施例13：2-(2′-氨基联苯-4-基)-N-异丁基-2-甲基丙酰胺
Figure S2006800261397D00871
以与实施例8相似的方式，由2-(4-溴苯基)-N-异丁基-2-甲基丙酰胺(实施例1a)和2-氨基苯基硼酸制得。产率：65％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.8(d，6H)，1.65(s，6H)，1.67～1.70(m，1H)，3(t，2H)，6.65～6.75(m，1H)，6.9(m，1H)，7.0(m，1H)，7.2(m，1H)，7.4(d，2H)，7.55(d，2H)。MS(M+H，311)。
该化合物激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50为2.2μM。
实施例14：2-(2′-氰基联苯-4-基)-N-异丁基-2-甲基丙酰胺
以与实施例8相似的方式，由2-(4-溴苯基)-N-异丁基-2-甲基丙酰胺(实施例1a)和2-氰基苯基硼酸制得。产率：60％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.8(d，6H)，1.65(s，6H)，1.67～1.70(m，1H)，3(t，2H)，7.4～7.55(m，3H)，7.6(d，2H)，7.65(td，2H)，7.8(d，1H)。MS(M+H，321)。
该化合物激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50为1.9μM。
实施例15：N-异丁基-2-甲基-2-(3′-甲基联苯-4-基)丙酰胺
Figure S2006800261397D00873
以与实施例8相似的方式，由2-(4-溴苯基)-N-异丁基-2-甲基丙酰胺(实施例1a)和间甲苯基硼酸制得。产率：60％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.8(d，6H)，1.65(s，6H)，1.67～1.70(m，1H)，2.3(s，3H)，3(t，2H)，7.18(d，1H)，7.34(t，1H)，7.42(m，4H)，7.6(dd，2H)。MS(M+H，310)。
该化合物激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50为3μM。
实施例16：4′-(1-(异丁基氨基)-2-甲基-1-氧丙-2-基)联苯基-3-羧酸乙酯
Figure S2006800261397D00881
以与实施例8相似的方式，由2-(4-溴苯基)-N-异丁基-2-甲基丙酰胺(实施例1a)和3-(乙氧基羰基)苯基硼酸制得。产率：65％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.8(d，6H)，1.4(t，3H)，1.65(s，6H)，1.67～1.70(m，1H)，3(t，2H)，4.4(t，2H)，7.48(d，2H)，7.54(d，1H)，7.64(d，2H)，7.8(d，1H)，8.04(d，1H)，8.3(t，1H)。MS(M+H，368)。
该化合物激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50为2.6μM。
实施例17：2-(3′-((二甲基氨基)羰基)联苯-4-基)-N-异丁基-2-甲基丙酰胺
Figure S2006800261397D00882
以与实施例8相似的方式，由2-(4-溴苯基)-N-异丁基-2-甲基丙酰胺(实施例1a)和3-((二甲基氨基氧)羰基)苯基硼酸制得。产率：60％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.8(d，6H)，1.65(s，6H)，1.67～1.70(m，1H)，3(m，5H)，3.15(s，3H)，7.38(d，1H)，7.54(d，1H)，7.46(m，3H)，7.6(m，4H)。MS(M+H，383)。
该化合物激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50为2.7μM。
实施例18：N-异丁基-2-(3′-异丙氧基联苯-4-基)-2-甲基丙酰胺
Figure S2006800261397D00891
以与实施例8相似的方式，由2-(4-溴苯基)-N-异丁基-2-甲基丙酰胺(实施例1a)和3-异丙氧基苯基硼酸制得。产率：60％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.8(d，6H)，1.35(d，6H)，1.65(s，6H)，1.67～1.70(m，1H)，3(m，2H)，4.6(m，1H)，6.9(dd，1H)，7.1(t，1H)，7.15(d，1H)，7.35(t，1H)，7.45(d，2H)，7.6(d，2H)。MS(M+H，354)。
该化合物激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50为4.2μM。
实施例19：N-异丁基-2-(3′-甲氧基联苯-4-基)-2-甲基丙酰胺
Figure S2006800261397D00892
以与实施例8相似的方式，由2-(4-溴苯基)-N-异丁基-2-甲基丙酰胺(实施例1a)和3-甲氧基苯基硼酸制得。产率：60％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.8(d，6H)，1.65(s，6H)，1.67～1.70(m，1H)，3(t，2H)，3.85(s，3H)，6.9(dd，1H)，7.1(s，1H)，7.2(d，1H)，7.4(t，1H)，7.45(d，2H)，7.6(d，2H)。MS(M+H，326)。
该化合物激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50为4.3μM。
实施例20：2-(4-(6-氰基吡嗪-2-基)苯基)-N-异丁基-2-甲基丙酰胺
将2-(4-(6-氰基吡嗪-2-基)苯基)-2-甲基丙酸(实施例20a)(267mg，1mmol)放置在微波试管中并溶解于乙腈(3mL)和DMF(0.2mL)中。随后加入HOBt(153mg，1mmol)和EDC(211mg，1.1mmol)，再异丁基胺(0.1mL，1mmol)并密封所述试管，在150℃受微波辐照5分钟。减压除去溶剂，用制备型RP HPLC(水/乙腈)纯化混合物。产品经与EtOH共蒸发到为白色固体的2-(4-(6-氰基吡嗪-2-基)苯基)-2-甲基丙酸(166mg，62％)。1H NMR(400MHz，dMSO)：δ0.74～0.75(d，6H)，1.49(s，6H)，1.69(m，1H)，2.83～2.87(t，2H)，7.42～7.51(d，2H)，8.12～8.14(d，2H)，9.16(s，1H)，9.56(s，1H)；M+H(323.2)。
实施例20a：2-(4-(6-氰基吡嗪-2-基)苯基)-2-甲基丙酸：将6-氯吡嗪-2-腈(实施例20b)(890mg，6.4mmol)溶解在DME(24mL)和水中(6mL)，随后加入2-甲基-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊硼烷-2-基)苯基)丙酸(实施例20d)(1.86g，6.4mmol)和K2CO3(1.76g，12.7mmol)。将该混合物用氩气流脱气，加入Pd(PPh3)4(369mg，0.32mmol)，并将所述混合物加热(80℃)过夜。减压除去溶剂，残留物悬浮于1M NaOH水溶液(10mL)中并用EtOAc洗涤。随后用6N HCl水溶液将水相酸化至pH 4～5并用EtOAc萃取(3×60mL)。合并有机萃取物，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和蒸发。在硅胶(在DCM中的5％MeOH)上纯化残留物得到1.2g(70％)的纯中间产物2-(4-(6-氰基吡嗪-2-基)苯基)-2-甲基丙酸。1HNMR(400MHz，dMSO)：δ1.50(s，6H)，1.69(m，1H)，7.54～7.56(d，2H)，8.13～8.15(d，2H)，9.17(s，1H)，9.56(s，1H)，12.50(s，1H)。
实施例20b：6-氯吡嗪-2-腈：将吡嗪-2-甲酰胺-4-N-氧化物(实施例20c)(2g，14.4mmol)悬浮在干燥DMF(20mL)中并冷却至0℃，然后加入POCl3(6mL)。将所述混合物在室温下搅拌24小时，随后倒入水/冰(100mL)中。用EtOAc萃取产物(3×100ml)。合并萃取物，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压下过滤和蒸发得到890mg为棕色油状的6-氯吡嗪-2-腈。1HNMR(400MHz，dMSO)：δ9.16(s，1H)，9.26(s，1H)，13C NMR(400MHz，dMSO)：δ115.62，129.02，147.75，149.09，149.67。
实施例20c：吡嗪-2-甲酰胺-4-N-氧化物：将在43mL冰醋酸中的吡嗪-2-甲酰胺(10g，81mmol)和38mL 30％H2O2的混合物在55℃加热30小时。将所述混合物冷却至室温并过滤。用n-丁醇洗涤固体并真空干燥得到6.18g(54％)吡嗪-2-甲酰胺-4-N-氧化物。1H NMR(400MHz，dMSO)：δ8.02(bs，1H)，8.31(bs，1H)，8.48～8.50(dd，1H)，8.54(b，1H)，8.57～8.58(d，1H)。
实施例20d：2-甲基-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊硼烷-2-基)苯基)丙酸：将在干燥DMF(1.6L)中的2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸(160g，0.66mol)、AcOK(196g，1mol)和联硼酸频哪醇酯(168.8g，0.66mol)的溶液在室温下脱气。在N2气氛下加入Pd(dppf)C12(24g，32mmol)。所述反应在60℃搅拌过夜。用EtOAc(2L)稀释所述溶液并经硅藻土饼过滤。滤出物用水(1L×2)和盐水(1L×2)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残留物在EtOAc中重结晶得到2-甲基-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊硼烷-2-基)苯基)丙酸(110g，产率57.8％)。1H NMR(dMSO)：δ12.35(s，1H)，7.61(d，J＝6.8Hz，2H)，7.322(d，J＝7.2Hz，2H)，1.43(s，6H)，1.25(s，12H)。
该化合物激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50为0.02μM。
实施例21：2-(4-(5-氰基吡啶-3-基)苯基)-2-甲基-N-(戊-3-基)丙酰胺
Figure S2006800261397D00911
以与实施例3相似的方式，由2-(4-(5-氰基吡啶-3-基)苯基)-2-甲基丙酸(实施例21a)和3-戊胺制备。产率55％。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ0.69～0.73(t，6H)，1.27(m，2H)，1.36(m，2H)，1.47(s，6H)，3.56(m，1H)，6.90～6.93(d，1H)，7.43～7.45(d，2H)，7.77～7.79(d，2H)，8.63～8.64(t，1H)，8.96～8.98(d，1H)，9.17～9.18(d，1H)。MS(M+H，336)。
实施例21a：2-(4-(5-氰基吡啶-3-基)苯基)-2-甲基丙酸：将5-溴烟酸腈(8.8g，48.08mmol)、2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸(实施例21b)(11.50g，52.89mmol)和K2CO3(13.3g，96.16mmol)溶解在DME(120mL)和水(30mL)的混合物中。将所述混合物脱气30分钟并加入Pd(PPh3)4(2.7g，2.40mmol)。所述反应混合物经加热回流16小时，然后冷却至室温，并减压蒸发。残留物经0.5N NaOH水溶液(100mL)稀释并搅拌约30分钟，然后用醚(30mL×3)萃取所述混合物。将水层冷却至0℃，用2N HCl酸化，随后用EtOAc萃取。合并有机层并依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和蒸发。与己烷一起将残留物研碎，过滤和干燥以73％的产率得到9.4g为白色固体的2-(4-(5-氰基吡啶-3-基)苯基)-2-甲基丙酸。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.49(s，6H)，7.46～7.48(d，2H)，7.76～7.78(d，2H)，8.63(s，1H)，8.98(s，1H)，9.17(s，1H)，12.43(s，1H)。MS(M+H，267)。
实施例21b：2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸：在-78℃，氩气下向无水THF(150mL)中的2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸(15g，61.7mmol)溶液中滴加2.5M己烷中的正丁基锂(37ml，92.6mmol)，随后加入三异丙基硼酸酯(43ml，185.1mmol)。在加入后，将所述反应混合物在-50℃搅拌2小时并升温至室温，搅拌过夜。用1N HCl淬灭反应混合物，然后用EtOAc萃取，并依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和蒸发以99％产率得到13g为白色固体的产物。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.41(s，6H)，7.25～7.27(d，2H)，7.29-7.47(dd，1H)，7.68～7.70(d，1H)，12.31(s，1H)。
该化合物激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50为0.07μM。
实施例22：(R)-N-仲丁基-2-(4-(5-氰基吡啶-3-基)苯基)-2-甲基丙酰胺
Figure S2006800261397D00921
以与实施例3相似的方式，由2-(4-(5-氰基吡啶-3-基)苯基)-2-甲基丙酸(实施例21a)和(R)-3-甲基-2-丁胺制备。产率48％。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ0.71～0.73(d，3H)，0.74～0.76(d，3H)，0.91～0.93(d，3H)，1.46(s，3H)，1.47(s，3H)，1.59(m，1H)，3.58(m，1H)，6.98～7.01(d，1H)，7.42～7.44(d，2H)，7.77～7.79(d，2H)，8.64(s，1H)，8.98(s，1H)，9.17(s，1H)。MS(M+H，336)。
该化合物激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50为0.14μM。
实施例23：2-(4-(5-氰基吡啶-3-基)苯基)-N-异丁基-2-甲基丙酰胺
Figure S2006800261397D00931
将N-异丁基-2-甲基-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊硼烷-2-基)苯基)丙酰胺(实施例23a)(14.86g，43.03mmol)、5-溴烟酸腈(7.50g，40.98mmol)和碳酸钾(11.33g，81.96mmol)在甲苯(75mL)、乙醇(15mL)和水(11.25mL)中混合。将所述混合物脱气30分钟，并加入Pd(PPh3)4(950mg，0.82mmol)。将反应混合物加热回流16小时并冷却至室温，然后用EtOAc/水稀释，依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和蒸发。将残留物在硅胶上运行色谱(洗脱液，40％在己烷中的EtOAc)两次，随后从EtOAC/己烷中重结晶并与乙醇共蒸发以88％产率得到11.6g为白色固体的产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.75(d，6H)，1.48(s，6H)，1.70(m，1H)，2.85(t，2H)，7.45(m，3H)，7.8(d，2H)，8.65(t，1H)，9(d，1H)，9.2(d，1H)。MS(M+H，322)。
实施例23a：N-异丁基-2-甲基-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊硼烷-2-基)苯基)丙酰胺：将2-甲基-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊硼烷-2-基)苯基)丙酸(实施例20d)(10g，34.46mmol)、EDC(7.26g，37.91mmol)和HOBt(5.12g，37.91mmol)在DCM(350mL)中混合并搅拌5分钟，然后加入2-甲基丙-1-胺(3.6ml，36.19mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用二氯甲烷稀释，并依次用HCl水溶液(0.5N)、水、NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和蒸发。将残留物由EtOAc/己烷重结晶以99％产率得到11.8g为白色固体的产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.76～0.78(d，6H)，1.35(s，12H)，1.57(s，6H)，1.62(m，1H)，2.97(t，2H)，5.15(br-s，1H)，7.38～7.40(d，2H)，7.79～7.81(d，2H)。MS(M+H，346)。
该化合物激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50为0.15μM。
实施例24：1-(联苯-4-基)-2-(异丁基氨基)-2-氧乙基氨基甲酸叔丁酯
Figure S2006800261397D00941
以与实施例20相似的方式，由2-(联苯-4-基)-2-(叔丁氧羰基氨基)乙酸和异丁基胺制得。产率：55％。H NMR(400MHz，dMSO)：δ0.76～0.78(d，6H)，1.38(s，9H)，1.63～1.66(m，1H)，2.84～2.92(m，2H)，5.30-5.22(d，1H)，7.25～7.27(d，1H)，7.35～7.37(m，1H)，7.43～7.51(m，4H)，7.61～7.66(m，4H)，8.14～8.17(t，1H)；MS+H(383)。
该化合物激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50为7.54μM。
实施例25：2-甲基-N-(2-甲基丁基)-2-(4-(嘧啶-5-基)苯基)丙酰胺
Figure S2006800261397D00942
以与实施例20相似的方式，由2-甲基-2-(4-(嘧啶-5-基)苯基)丙酸(实施例25a)和2-甲基丁-1-胺制得。产率：58％。1H NMR(400MHz，dMSO)：δ0.72～0.74(d，3H)，0.79～0.84(m，3H)，0.97～1.00(m，1H)，1.24～1.27(m，1H)，1.47(m，1H)，1.48(s，6H)，2.81～2.87(m，1H)，2.93～2.98(m，1H)，7.37～7.39(t，1H)，7.44～7.47(d，2H)，7.76～7.79(d，2H)，9.13(s，1H)，9.18(s，1H)；MS+H(312.1)。
实施例25a：2-甲基-2-(4-(嘧啶-5-基)苯基)丙酸：将2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸(5.71g，23.5mmol)溶解在DME(140mL)和水(35mL)中，向所述溶液中加入嘧啶-5-基硼酸(2.92g，23.5mmol)和碳酸钾(11.4g，82.2mmol)。将混合物用氩气流脱气并加入Pd(PPh3)4(1.35g，1.17mmol)。将所述混合物在氩气下加热(80℃)过夜并冷却至室温。所述溶液用1M NaOH(20mL)稀释，并用EtOAc洗涤。将水层用6N HCl水溶液酸化至pH 4～5，并用EtOAc(3×)萃取。将合并的萃取物依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和蒸发得到4.2g(74％)粗2-甲基-2-(4-(嘧啶-5-基)苯基)丙酸(MS+H，243)，无需进一步纯化即可在下一步中使用。
该化合物激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50为0.23μM。
实施例26：2-(4-(5-(乙氧基甲基)吡啶-3-基)苯基)-N-异丁基-2-甲基丙酰胺
Figure S2006800261397D00951
以与实施例3相似的方式，由2-(4-(5-(乙氧基甲基)吡啶-3-基)苯基)-2-甲基丙酸(实施例26a)和异丁基胺制得。产率：80％。1H NMR(400MHz，dMSO)：δ0.72(s，3H)，0.74(s，3H)，1.15(t，3H，J＝6.8)，1.46(s，6H)，1.68(m，1H)，2.83(t，2H，J＝5.6)，3.51(q，2H，J＝7.2)，4.54(s，2H)，7.4(t，1H)，7.41(d，2H，J＝6.4)，7.66(d，2H，J＝6.8)，7.95(t，1H，J＝2.4)，8.49(d，1H，J＝I.6)，8.78(d，1H，J＝2.8)。MS(M+H，355)。
实施例26a：2-(4-(5-(乙氧基甲基)吡啶-3-基)苯基)-2-甲基丙酸：以与实施例21a相似的方式，由3-溴-5-(乙氧基甲基)吡啶(实施例26b)和2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸(实施例21b)制得。产率：90％。MS(M+H，300)。
实施例26b：3-溴-5-(乙氧基甲基)吡啶：在氩气下，将干燥DMSO(20mL)中的粉末KOH(5.96g，106.4mmol)混合物加入到(5-溴吡啶-3-基)甲醇(实施例26c)(5g，26.6mmol)在干燥DMSO(20mL)中的溶液中，随后加入EtI(2.6ml，31.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用水稀释，用EtOAc萃取。将有机相用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和蒸发以97％产率得到5.6g为暗棕色油状的3-溴-5-(乙氧基甲基)吡啶。1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.27(t，3H)，3.57～3.59(q，2H)，4.50(s，2H，)，8.48(s，1H)，8.60(s，1H)。
实施例26c：(5-溴吡啶-3-基)甲醇：将5-溴-烟酸甲酯(实施例26d)(10g，46.29mmol)在无水EtOH(100ml)中的悬浮液冷却至0℃，在15分钟内分批加入NaBH4(4.03g，106.47mmol)。在0℃搅拌1小时后移去冰浴，并在室温下持续搅拌3小时，然后将反应混合物加热回流过夜。蒸除溶剂并加入丙酮(50mL)，搅拌溶液30分钟，然后蒸除丙酮。加入饱和K2CO3水溶液(50mL)，混合物回流1小时，然后用水(100mL)稀释，并用DCM萃取。将有机相用MgSO4干燥，过滤和蒸发。将残留物在硅胶上运行色谱(DCM中的5％MeOH)得到4.78g为浅黄色油状的纯(5-溴吡啶-3-基)甲醇。产率55％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：2.60(t，1H)；4.73～4.74(d，2H)，7.90(s，IH3)，8.47(s，1H)，8.57(s，1H)。
实施例26d：5-溴-烟酸甲酯：向无水MeOH(100mL)中的5-溴烟酸(20g，99.0mmol)悬浮液小心地用针管加入浓H2SO4(12mL)。在加入后，将反应混合物加热回流过夜，然后冷却至室温并在旋转蒸发仪中浓缩。加入冰-水(200mL)，析出白色固体。过滤收集所述固体，溶于EtOAc(300mL)，用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和蒸发得到18g为白色粉末的5-溴-烟酸甲酯。产率84％。1HNMR(400MHz，DMSO)：3.88(s，3H)，0.74(s，3H)，8.43(s，IH，)，8.96(s，1H)，9.02(s，1H)。MS(M+H，217)。
该化合物激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50为0.26μM。
实施例27：N-异丁基-2-(2-甲氧基-3′-(甲氧基甲基)联苯-4-基)-2-甲基丙酰胺
向在DCM(10mL)和DMF(1mL)中的2-(2-甲氧基-5′-(甲氧基甲基)联苯-4-基)-2-甲基丙酸(实施例27a)(315mg，1mmol)溶液加入HOBt(135mg，1mmol)和异丁基胺(98μL，1mmol)，随后加入EDC(197mg，1mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜并减压浓缩。将残留物溶解在EtOAc中，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和蒸发。用制备型RPHPLC(水-乙腈)纯化残留物得到无色油状物，进一步从EtOH(3×)中蒸发和干燥得到150mg(41％)的产物。1H NMR(400MHz，dMSO)：δ0.76～0.77(t，3H)，1.49(s，6H)，1.10～1.72(m，1H)，2.85～2.88(t，2H)，3.30(s，3H)，3.74(s，3H)，4.44(s，2H)，6.96～6.98(m，2H)，7.22～7.26(m，2H)，7.36～7.38(m，4H)。MS+H(370.2)。
实施例27a：2-(2-甲氧基-5′-(甲氧基甲基)联苯-4-基)-2-甲基丙酸：将2-(2-甲氧基-5′-(甲氧基甲基)联苯-4-基)-2-甲基丙酸乙酯(实施例27b)(986mg，2.88mmol)悬浮在EtOH(10mL)和1M NaOH水溶液(15mL)中，并在100℃搅拌3小时。减压除去EtOH，将残留物用水(10mL)稀释，并用6N HCl水溶液酸化至pH 2～3。用EtOAc萃取产物，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和蒸发得到900mg(99％)的2-(2-甲氧基-5′-(甲氧基甲基)联苯-4-基)-2-甲基丙酸。1H NMR(400MHz，dMSO)：δ1.48(s，6H)，3.29(s，3H)，4.45(s，2H)，7.40～7.61(m，8H)，12.44(s，1H)。
实施例27b：2-(2-甲氧基-5′-(甲氧基甲基)联苯-4-基)-2-甲基丙酸乙酯：将2-(2-甲氧基-5′-(甲氧基甲基)联苯-4-基)乙酸乙酯(实施例27c)(1.38g，4.39mmol)溶解在干燥THF(10mL)中，并在氩气下转移至NaH(518mg，13.2mmol)在干燥THF(40mL)中的悬浮液中。将所述悬浮液在氩气下搅拌30分钟，并滴加MeI(686μL，10.98mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜并用水(15mL)结束反应，用EtOAc萃取。将有机相依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和蒸发得到986mg(66％)2-(2-甲氧基-5′-(甲氧基甲基)联苯-4-基)-2-甲基丙酸乙酯。1H NMR(400MHz，dMSO)：δ1.11～1.15(t，3H)，1.51(s，6H)，3.28(s，3H)，3.73(s，3H)，4.01～4.09(q，2H)，4.41(s，2H)，6.94(d，2H)，7.21～7.22(m，2H)，7.34～7.36(m，3H)。
实施例27c：2-(2-甲氧基-5′-(甲氧基甲基)联苯-4-基)乙酸乙酯：向在DME(36mL)和水(9mL)中的2-(3-甲氧基-4-(三氟甲基磺酰氧)苯基)乙酸乙酯(实施例27d)(2g，5.8mmol)的溶液中加入碳酸钾(1.61g，11.6mmol)和3-(甲氧基甲基)苯基硼酸(962mg，5.8mmol)，将混合物用氩气流脱气30分钟。加入Pd[PPh3]4(330mg，0.29mmol)，将混合物在氩气下在80℃加热过夜。减压除去溶剂，用EtOAc萃取残留物，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和蒸发。将残留物在硅胶(20％EtOH/己烷)上纯化得到1.38g(76％)2-(2-甲氧基-5′-(甲氧基甲基)联苯-4-基)乙酸乙酯。1H NMR(400MHz，dMSO)：δ1.16～1.20(t，3H)，3.27(s，3H)，3.68(s，2H)，3.72(s，3H)，4.06～4.11(q，2H)4.41(s，2H)6.89(d，1H)，7.00(s，1H)7.19～7.24(m，2H)，7.34-7.36(m，3H)。
实施例27d：2-(3-甲氧基-4-(三氟甲基磺酰氧)苯基)乙酸乙酯：将高香草酸乙酯(Ethyl hommovanilate)(4g，19mmol)溶解在DCM(40mL)中，加入干燥吡啶(3ml，38mmol)。将混合物冷却至0℃，滴加三氟甲磺酸酐(3.78ml，22.8mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，用DCM稀释，并依次用水、饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和蒸发得到6.4g(98％)2-(3-甲氧基-4-(三氟甲基磺酰氧)苯基)乙酸乙酯。
该化合物激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50为0.26μM。
实施例28：2-(4-(1H-吡咯-1-基)苯基)-N-异丁基-2-甲基丙酰胺
Figure S2006800261397D00981
向在DMF(5mL)中的2-(4-溴苯基)N-异丁基-2-甲基丙酰胺(实施例1a)(100mg，0.33mmol)溶液中加入1-H-吡咯(0.66mmol，44mg)、K2CO3(2.4当量，115mg)和催化性CuI(3mg)。将反应试管密封，在微波中在195℃下加热3小时。所述溶液经乙酸乙酯萃取并用冷水洗涤。用反相HPLC (10～95％乙腈/水)将产物纯化两次。将化合物重新溶解在乙醇中并蒸发至干燥。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.75(d，6H)，1.48(s，6H)，1.70(m，1H)，2.85(t，2H)，6.1(d，2H)，7.3(m，5H)，7.5(d，2H)。MS：M+H＝285。
该化合物激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50为0.35μM。
实施例29：N-异丁基-2-(4-(6-(甲氧基甲基)吡嗪-2-基)苯基)-2-甲基丙酰胺
Figure S2006800261397D00991
将2-(4-(6-(羟基甲基)吡嗪-2-基)苯基)-N-异丁基-2-甲基丙酰胺(实施例29a)(37mg，0.113mmol)在氩气下加入到在DMSO(1mL)中的KOH(9.5mg，0.169mmol)溶液中，将混合物搅拌5分钟，然后冷却至0℃。滴加在DMSO(1mL)中的MeI(7.7μL，0.124mmol)，将所述混合物在室温下搅拌20分钟。用水(100μL)结束反应，产物经RP HPLC(水-乙腈)纯化得到19mg(50％)产物。1H NMR(400MHz，dMSO)：δ0.73～0.75(d，6H)，1.49(s，6H)，1.68～1.71(m，1H)，2.83～2.86(m，2H)，3.37(s，3H)，4.63(s，2H)，7.37(t，1H)，7.45～7.48(d，2H)，8.07～8.09(d，2H)，8.60(s，1H)，9.16(s，1H)。MS+H(342)。
实施例29a：2-(4-(6-(羟基甲基)吡嗪-2-基)苯基)-N-异丁基-2-甲基丙酰胺：以与实施例26c相似的方式，由6-(4-(1-(异丁基氨基)-2-甲基-1-氧丙-2-基)苯基)吡嗪-2-羧酸乙酯(实施例29b)制得。产率：32％。MS+H(328)。
实施例29b：6-(4-(1-(异丁基氨基)-2-甲基-1-氧丙-2-基)苯基)吡嗪-2-羧酸乙酯：将2-(4-(6-氰基吡嗪-2-基)苯基)-N-异丁基-2-甲基丙酰胺(实施例20)(110mg，0.34mmol)溶解在EtOH(3ml)中的1.5M HCl中，并在80℃加热12小时。所述混合物经真空浓缩，在硅胶(50％EtOAc-己烷)上纯化得到122mg(97％)。MS+H(371)。
该化合物激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50为0.26μM。
实施例30：N-异丁基-2-(3′-(甲氧基甲基)联苯-4-基)-2-甲基丙酰胺
Figure S2006800261397D00992
以与实施例1相似的方式，由2-(4-溴苯基)-N-异丁基-2-甲基丙酰胺(实施例1a)和3-(甲氧基甲基)苯基硼酸制得。产率：91％。1HNMR(400MHz，DMSO)：δ0.72～0.74(d，6H)，1.46(s，6H)，1.68(m，1H)，2.83(t，2H)，3.29(s，3H)，4.45(s，2H)，7.27～7.29(d，1H)，7.33(t，1H)，7.36～7.38(d，2H)，7.41(t，1H)，7.53～7.55(d，2H)，7.58～7.60(d，2H)。MS(M+H，340)。
该化合物激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50为0.61μM。
实施例31：N-异丁基-2-甲基-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙酰胺
以与实施例21a相似的方式，由2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-N-异丁基-2-甲基丙酰胺(实施例31a)和苯基硼酸制得。产率：89％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.81(d，3H，J＝6.8Hz)，1.64～1.69(m，1H)，1.90(s，6H)，3.00(t，2H，J＝6.8Hz)，6.29(br，1H)，7.26(d，1H，J＝7.6Hz)，7.38(t，2H，J＝7.6Hz)，7.50(d，2H，J＝7.6Hz)，7.86(s，1H)，7.92(s，1H)。MS(MH+)286。
实施例31a：2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-N-异丁基-2-甲基丙酰胺：以与实施例3相似的方式，由2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸和异丁基胺制得。产率：95％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.81(d，3H，J＝6.8Hz)，1.63～1.67(m，1H)，1.84(s，6H)，2.99(t，2H，J＝6.8Hz)，6.19(br，1H)，7.61(s，1H)，7.64(s，1H)。MS(MH+)288，290。
该化合物激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50为14.88μM。
实施例32：N-异丁基-2-(4-(5-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)苯基)-2-甲基丙酰胺
Figure S2006800261397D01002
以与实施例3相似的方式，由2-(4-(5-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)苯基)-2-甲基丙酸(实施例32a)和异丁基胺制得。产率73％。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ0.72～0.74(d，6H)，1.46(s，6H)，1.68(m，1H)，2.83(t，2H)，3.32(s，3H)，4.5(s，2H)，7.36(t，1H)，7.39～7.42(d，2H)，7.66～7.68(d，2H)，7.95(t，1H)，8.48～8.49(d，1H)，8.78～8.79(d，1H)。MS(M+H，341)。
实施例32a：2-(4-(5-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)苯基)-2-甲基丙酸：将3-溴-5-(甲氧基甲基)吡啶(实施例32b)(4.8g，23.56mmol)、2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸(实施例21b)(5.4g，25.92mmol)和K2CO3(6.5g，47.12mmol)在DME(60mL)和15ml水(15mL)中混合。将所述混合物脱气30分钟并加入Pd(PPh3)4(0.55g，0.47mmol)。将反应混合物加热回流16小时，然后冷却至室温，减压蒸发。将残留物用NaOH水溶液(0.5N，60mL)稀释并搅拌30分钟，将溶液用醚(20mL×3)萃取。将水相冷却至0℃，用2N HCl酸化至pH＝5～6，然后用EtOAc萃取。将有机相依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和蒸发。伴随己烷将所述残留物磨碎，过滤和蒸发以88％产率得到5.9g为淡棕色固体的2-(4-(5-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)苯基)-2-甲基丙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.66(s，6H)，3.44(s，3H)，4.54(s，2H)，7.54～7.56(d，4H)，7.92(s，1H)，8.56(s，1H)，8.76(s，1H)。MS(M+H，286)。
实施例32b：3-溴-5-(甲氧基甲基)吡啶：以与实施例26a相似的方式，由(5-溴吡啶-3-基)甲醇(实施例26d)和碘乙烷制得。产率：89％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.43(s，3H)，4.46(s，2H)，7.85(s，1H)，8.47(s，1H)，8.61(s，1H)。
该化合物激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50为0.91μM。
实施例33：N-异丁基-2-甲基-2-(3-苯基异噁唑-5-基)丙酰胺
Figure S2006800261397D01011
以与实施例68相似的方式，由2-甲基-2-(5-苯基异噁唑-3-基)丙酸(实施例33a)和异丁基胺制得。产率：24％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ0.78～0.79(d，6H，J＝6.7Hz)，1.53(s，6H)，1.68～1.78(sept，1H，J＝6.7Hz)，2.86～2.89(t，2H，J＝6.7Hz)，7.00(s，1H)，7.48～7.57(m，4H)，7.84～7.87(m，2H)。MS(M+H，287)。
实施例33a：2-甲基-2-(5-苯基异噁唑-3-基)丙酸：向在二氧六环(3mL)中的2-甲基-2-(5-苯基异噁唑-3-基)丙腈(实施例33b)(45.9mg，0.22mmol)的溶液中加入1N HCl溶液(2.2ml，2.2mmol)。将所述反应在回流下搅拌24小时，用H2O(10mL)稀释，用EtOAc(3×)萃取。合并有机层并用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩得到黄色浆状物，无需进一步纯化即可进行下一步。
实施例33b：2-甲基-2-(5-苯基异噁唑-3-基)丙腈：在氩气下，向在无水THF(5mL)中的2-(5-苯基异噁唑-3-基)乙腈(实施例33c)(209mg，1.13mmol)溶液中加入在无水THF(8mL)中的NaH(在矿物油中60％，136mg，3.40mmol)溶液。将所述反应在室温下搅拌30分钟，同时滴加碘甲烷(150μL，2.71mmol)。所述反应在室温在氩气下搅拌3小时，用一滴H2O结束反应，用EtOAc稀释。将所述混合物用H2O(1×)、饱和NaHCO3(2×)、10％柠檬酸溶液(1×)和盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩，并用快速色谱(在己烷中的0～50％EtOAc)纯化得到黄色固体(88.1mg，37％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：1.77(s，6H)，7.35(s，1H)，7.55～7.59(m，3H)，7.87～7.89(m，2H)。
实施例33c：2-(5-苯基异噁唑-3-基)乙腈：向在无水DMSO(8mL)中的甲基磺酸(5-苯基异噁唑-3-基)甲酯(实施例33d)(261mg，1.03mmol)的溶液中加入NaCN(252mg，5.15mmol)。将反应混合物在N2下，在80℃加热15小时，然后用EtOAc稀释，用H2O(5×)洗涤。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤和浓缩得到黄色固体(209mg，40％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：4.30(s，2H)，7.12(s，1H)，7.55～7.57(m，3H)，7.89～7.92(m，2H)。
实施例33d：甲基磺酸(5-苯基异噁唑-3-基)甲酯：在0℃，向在MeOH(10mL)中的5-苯基异噁唑-3-甲醛(500mg，2.89mmol)的溶液中加入NaBH4(327mg，8.67mmol)。将所述反应缓慢加热至室温，搅拌15小时，真空浓缩。将所得固体溶解于EtOAc，用H2O(1×)和饱和NH4Cl(3×)洗涤。合并有机相，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，并溶解于无水CH2Cl2(8mL)。所述混合物冷却至0℃，随后加入Et3N(1.02ml，7.25mmol)和甲基磺酰氯(337μL，4.35mmol)。所述反应缓慢加热至室温，并搅拌15小时。结束时，用NaHCO3水溶液(5mL)终止反应，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用NaHCO3(2×)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，无需进一步纯化即可进行下一步。
该化合物激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50为6.75μM。
实施例34：N-异丁基-2-甲基-2-(4-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基)丙酰胺
Figure S2006800261397D01031
在氩气下，在室温下向在DME/H2O(4/1，300mL)中的N-异丁基-2-甲基-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊硼烷-2-基)苯基)丙酰胺(实施例23a)(19.04g，55.14mmol)、K2CO3(22.86g，165.4mmol)和N-甲基-2-溴吡咯(7.50g，93.74mmol)的溶液中加入Pd(PPh3)4(3.20g，2.76mmol)，将反应混合物在85℃搅拌过夜。在其冷却至室温之后，将所述反应混合物用盐水稀释，用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。在减压蒸除溶剂之后，在硅胶上利用色谱以EtOAc/己烷(1/9)洗脱将残留物纯化两次，得到为乳白色固体的标题化合物，将其通过从己烷中重结晶进一步纯化，真空干燥过夜。mp：59℃～60℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.35(d，J＝7.2Hz，2H)，7.31(d，J＝7.2Hz，2H)，6.79(m，1H)，6.09(m，1H)，6.01(m，1H)，3.60(s，3H)，2.82(t，J＝6.4Hz，2H)，1.7(m，1H)，1.44(s，6H)，0.2(d，J＝7.2Hz，6H)。MS 299(MH+)。
该化合物激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50为0.96μM。
实施例35：2-(3-羟基-4-(4-甲基噻吩-3-基)苯基)-N-异丁基-2-甲基丙酰胺
Figure S2006800261397D01041
将N-异丁基-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基噻吩-3-基)苯基)-2-甲基丙酰胺(实施例35a)(103mg，0.3mmol)溶解在干燥DCM(5mL)中，将所述混合物在氩气下冷却至-78℃，并滴加BBr3(1.69mL的在DCM中的1M溶液)，将混合物在室温下搅拌72小时。用DCM稀释溶液，并用1M HCl水溶液处理。将有机相用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和蒸发。将残留物在制备型RP HPLC(乙腈/水)和硅胶(EtOAc/己烷)上纯化，将产物与乙醇共蒸发得到2-(3-羟基-4-(4-甲基噻吩-3-基)苯基)-N-异丁基-2-甲基丙酰胺(69mg，70％)。1H NMR(400MHz3dMSO)：δ0.74～0.76(d，6H)，1.42(s，6H)，1.67～1.74(m，1H)，2.09(s，3H)，2.83～2.86(t，2H)，6，76～6.78(dd31H)，6.87～6.88(d，1H)，7.01～7.03(d，1H)，7.13～7.14(m，1H)，7.21～7.22(d，1H)，7.27～7.29(t，1H)，9.38～9.39(b，1H)。MS(332)。
实施例35a：N-异丁基-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基噻吩-3-基)苯基)-2-甲基丙酰胺：向在DMF(7mL)中的2-(3-甲氧基-4-(4-甲基噻吩-3-基)苯基)-2-甲基丙酸(实施例35b)(630mg，2.2mmol)的溶液中加入HOBt(297mg，2.2mmol)、EDC(434mg，2.2mmol)和异丁基胺(214μL，2.2mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，并减压蒸发。将残留物溶解于EtOAc中，并依次用水、10％柠檬酸、饱和NaHCO3和水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和蒸发。将残留物在硅胶上运行色谱(30％EtOAc-己烷)得到190mg(37％)N-异丁基-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基噻吩-3-基)苯基)-2-甲基丙酰胺。1H NMR(400MHz，dMSO)：δ0.73～0.75(d，6H)，1.48(s，6H)，1.69～1.72(m，1H)，2.00(s，3H)，2.49～2.50(m，2H)，3.71(s，3H)，6.91～6.94(m，2H)，7.08～7.10(d，1H)，7.18(s，1H)，7.24～7.25(d，1H)，7.34～7.35(t，1H)。
实施例35b：2-(3-甲氧基-4-(4-甲基噻吩-3-基)苯基)-2-甲基丙酸：以与实施例27a相似的方式，由2-(3-甲氧基-4-(4-甲基噻吩-3-基)苯基)-2-甲基丙酸乙酯(实施例35c)制得。产率：92％。1H NMR(400MHz dMSO)：δ1.51(s，6H)，2.01(s，3H)，3.73(s，3H)，6.89～6.99(m，2H)，7.10～7.12(d，1H)，7.16～7.17(d，1H)，7.26～7.27(d，2H)，12.31(s，1H)。
实施例35c：2-(3-甲氧基-4-(4-甲基噻吩-3-基)苯基)-2-甲基丙酸乙酯：以与实施例27b相似的方式，由2-(3-甲氧基-4-(4-甲基噻吩-3-基)苯基)乙酸乙酯(实施例35d)制得。产率：94％。
实施例35d：2-(3-甲氧基-4-(4-甲基噻吩-3-基)苯基)乙酸乙酯：以与实施例1相似的方式，由2-(3-甲氧基-4-(三氟甲基磺酰氧)苯基)乙酸乙酯(实施例27d)和4-甲基噻吩-3-基硼酸制得。产率：72％。1H NMR(400MHz，dMSO)：δ1.19～1.22(m，3H)，2.00(s，3H)，3.62(s，2H)，3.69～3.73(m，3H)，4.08～4.13(m，2H)，6.86～6.88(d，1H)，6.98～6.99(d，1H)，7.08～7.10(d，1H)，7.16～7.17(t，1H)，7.26～7.27(d，1H)。
该化合物激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50为1.04μM。
实施例36：2-(2′-(羟基甲基)联苯-4-基)-N-异丁基-2-甲基丙酰胺
Figure S2006800261397D01051
将2-(2′-甲酰基联苯-4-基)-N-异丁基-2-甲基丙酰胺(实施例37)(190mg，0.59mmol)溶解于无水MeOH(6mL)中，将混合物冷却至0℃。然后向所述溶液中加入在无水MeOH(4mL)中的NaBH4(45mg，1.2mmol)溶液。将所述混合物在室温下搅拌4小时，随后蒸发。将残留物溶解于EtOAc并依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和蒸发。将所述残留物依次在制备型RP HPLC(乙腈/水)和硅胶(EtOAc/己烷)上纯化，并与乙醇共蒸发得到119mg(62％)白色晶体。1H NMR(400MHz，dMSO)：δ0.72～0.74(d，6H)，1.47(s，6H)，1.67～1.70(m，1H)，2.82～2.86(t，2H)，4.37～4.38(d，2H)，5.01～5.1(t，1H)，7.17(d，1H)，7.27～7.36(m，7H)，7.53～7.55(d，1H)。MS+H(326)。
该化合物激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50为1.05μM。
实施例37：2-(2′-甲酰基联苯-4-基)-N-异丁基-2-甲基丙酰胺
Figure S2006800261397D01061
以与实施例1相似的方式，由2-(4-溴苯基)-N-异丁基-2-甲基丙酰胺(实施例1a)和2-甲酰基苯基硼酸制得。产率：59％。1HNMR(400MHz，dMSO)：δ0.72～0.75(d，6H)，1.49(s，6H)，1.65～1.72(m，1H)，2.80～2.85(t，2H)，7.35～7.44(m，5H)，7.47～7.50(d，1H)，7.55～7.65(t，1H)，7.70～7.75(t，1H)，7.85～7.90(d，1H)，9.9(s，1H)；MS+H(324)。
该化合物激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50为0.81μM。
实施例38：N-异丁基-2-甲基-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙酰胺
Figure S2006800261397D01062
以与实施例1相似的方式，由4-(1-(异丁基氨基甲酰基)环丙基)苯基三氟甲基磺酸酯(实施例38a)和4-甲基噻吩-3-基硼酸制得。产率：69％。1H NMR(400MHz，dMSO)：δ0.73～0.75(d，6H)，0.97～1.00(m，2H)，1.31～1.33(m，2H)，1.64～1.67(m，1H)，2.24(s，3H)，2.83～2.86(m，2H)，6.72～6.75(t，1H)，7.21-7.47(m，6H)；MS+H(411)。
实施例38a：4-(1-(异丁基氨基甲酰基)环丙基)苯基三氟甲基磺酸酯：以与实施例27d相似的方式，由1-(4-羟基苯基)-N-异丁基环丙烷甲酰胺(实施例38b)制得。产率：98％。MS+H(366)。
实施例38b：1-(4-羟基苯基)-N-异丁基环丙烷甲酰胺：以与实施例35相似的方式，由N-异丁基-1-(4-甲氧基苯基)环丙烷甲酰胺(实施例38c)制得。产率：91％。MS+H(234)。
实施例38c：N-异丁基-1-(4-甲氧基苯基)环丙烷甲酰胺：以与实施例35a相似的方式，由1-(4-甲氧基苯基)环丙基羧酸和异丁基胺制得。产率：97％。MS+H(248)。
该化合物激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50为3.36μM。
实施例39：(S)-N-(1-羟基丁-2-基)-2-(3′-(甲氧基甲基)联苯基-4-基)-2-甲基丙酰胺
Figure S2006800261397D01071
以与实施例27相似的方式，由2-(3′-(甲氧基甲基)联苯基-4-基)-2-甲基丙酸(实施例39a)和(S)-2-氨基丁-1-醇制得。产率：52％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.61(m，4H)，7.44(m，3H)，7.31(d，1H，J＝7.2Hz)，6.83(d，1H，J＝8.5Hz)，4.57(t，1H，J＝5.8Hz)，4.84(s，2H)，3.68(m，1H)，3.34(m，1H)，3.33(s，3H)，3.22(m，1H)，1.56(m，1H)，1.49(s，6H)，1.29(m，1H)，0.76(t，3H，J＝7.3Hz)。13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ175.5，145.8，139.8，139.2，137.8，128.9，126.5，126.5，126.4，125.6，125.6，73.6，63.0，57.6，52.5，46.1，27.1，27.0，23.5，10.6。M+H＝356，m.p.＝73℃～75℃。
实施例39a：2-(3′-(甲氧基甲基)联苯-4-基)-2-甲基丙酸：以与实施例1相似的方式，由3-(甲氧基甲基)苯基硼酸和2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸制得。产率：82％。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.48(s，6H)，4.46(s，2H)，7.27～7.29(d，1H)，7.40～7.44(m，3H)，7.54～7.56(d，2H)，7.60～7.62(d，2H)，12.40(s，1H)。
该化合物激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50为1.87μM。
实施例40：2-(5′-氰基-2，3′-联吡啶-5-基)-N-异丁基-2-甲基丙酰胺
Figure S2006800261397D01081
以与实施例23相似的方式，由2-(6-溴吡啶-3-基)-N-异丁基-2-甲基丙酰胺(实施例40a)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊硼烷-2-基)烟酸腈制得。产率：47％。1H NMR(400MHz，dMSO)：δ0.72～0.74(d，6H)，1.51(s，6H)，1.66～1.69(m，1H)，2.82～2.86(m，2H)，7.62～7.64(m，1H)，7.82～7.85(m，1H)，8.10～8.12(d，1H)，8.65～8.66(d，1H)，8.89～8.90(t，1H)，9.05～9.06(d，1H)，9.50-9.51(d，1H)；MS+H(323)。
实施例40a：2-(6-溴吡啶-3-基)-N-异丁基-2-甲基丙酰胺：以与实施例35a相似的方式，由2-(6-溴吡啶-3-基)-2-甲基丙酸(实施例40b)和异丁基胺制得。产率：93％。MS+H(300)。
实施例40b：2-(6-溴吡啶-3-基)-2-甲基丙酸：向在MeOH(15mL)和水(5mL)中的LiOH(252mg，10.5mmol)的溶液中加入2-(6-溴吡啶-3-基)-2-甲基丙腈(实施例40c)(800mg，3.5mmol)，将反应混合物在85℃加热48小时。蒸除甲醇并加入NaOH水溶液(1N，10mL)，将所述溶液用EtOAc洗涤，用HCl水溶液(6N)酸化至pH4～5，用EtOAc萃取。将有机层依次用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和蒸发得到700mg(96％)2-(6-溴吡啶-3-基)-2-甲基丙酸(MS+H，243.8)。
实施例40c：2-(6-溴吡啶-3-基)-2-甲基丙腈：以与实施例27b相似的方式，由2-(6-溴吡啶-3-基)乙腈(实施例40d)制得。产率：71％。1H NMR(400MHz，dMSO)：δ1.73(s，6H)，7.73～7.75(d，1H)，7.91～7.94(dd，1H)，8.57～8.59(d，1H)；MS+H(226)。
实施例40d：2-(6-溴吡啶-3-基)乙腈：将在无水EtOH(50mL)中的2-溴-5-(溴甲基)吡啶(实施例40e)(6g，24mmol)和NaCN(1.42g，29mmol)的溶液在80℃加热8小时。然后将混合物冷却至室温，然后蒸发。将残留物悬浮在水中并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和蒸发。将残留物在硅胶上通过色谱(5～30％EtOAc/己烷)纯化得到2.89g(63％)2-(6-溴吡啶-3-基)乙腈。1HNMR(400MHz，dMSO)：δ4.07(s，2H)，7.66～7.68(d，1H)，7.72～7.73(dd，1H)，8.36～8.37(d，1H)。
实施例40e：2-溴-5-(溴甲基)吡啶：向在四氯化碳(50mL)中的2-溴-5-甲基吡啶(5g，29mmol)的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(7.79g，44mmol)。将混合物加热至80℃，然后加入过氧化二苯甲酰(53mg，0.22mmol)，将所述混合物在80℃搅拌4小时，随后冷却至室温，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和蒸发。将残留物在硅胶上运行色谱(30％EtOAc/己烷)得到6g的2-溴-5-(溴甲基)吡啶。(MS+H，251.8)。
该化合物激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50为2.19μM。
实施例41：N-异丁基-2-甲基-2-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酰胺
Figure S2006800261397D01091
向在CH2Cl2(10mL)中的2-甲基-2-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸(实施例41a)(307mg，1.32mmol)的溶液中加入HOBt(196mg，1.45mmol)、EDCIHCl(278mg，1.45mmol)和异丁基胺(146μL，1.45mmol)。在室温下，在N2下，将所述反应搅拌18小时。结束时，将所述反应浓缩，用快速色谱(在己烷中的0～75％EtOAc)纯化得到为白色固体的N-异丁基-2-甲基-2-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酰胺(198mg，52％)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ0.81～0.83(d，6H，J＝6.7Hz)，1.66(s，6H)，1.70-1.80(sept，1H，J＝6.7Hz)，2.89～2.92(t，2H，J＝6.4Hz)，7.56～7.61(m，3H)，7.92～7.95(t，1H，J＝5.6Hz)，8.01～8.03(m，2H)。MS(M+H，288)。
实施例41a：2-甲基-2-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸：在氩气下向溶解在THF(10mL)中的2-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙酸甲酯(实施例41b)(700mg，3.2mmol)的溶液中加入溶解在THF(6mL)中和碘甲烷(480μL，7.68mmol)的NaH(60％分散在矿物油中，385mg，9.6mmol)溶液。将所述反应在室温在氩气下搅拌16小时。结束时，用MeOH(15mL)和H2O(15mL)终止反应。利用浓NaOH溶液将所述溶液调节为pH 12，将所得混合物在室温下搅拌8小时。结束时，用6N HCl将反应调节为pH 2，用EtOAc萃取(4×)。将有机层合并，并用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩得到为黄色油状的2-甲基-2-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸(731mg，98％)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.68(s，6H)，7.56～7.62(m，3H)，8.01～8.04(m，2H)，13.4(br.s，1H)。MS(M+H，247)。
实施例41b：2-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙酸甲酯：将2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮(5.0g，34.6mmol)和MeOH(1.4ml，34.6mmol)的混合物在80℃下加热18小时。将反应浓缩，将残留物(2.05g，17.3mmol)溶解于CH3CN(10mL)，并加入到在CH3CN(5mL)中的HOBt(2.3g，17.3mmol)、EDCIHC1(3.3g，17.3mmol)、N，N-二异丙基乙胺(3.01ml，17.3mmol)和N′-hydroxybenzimidamide(2.0g，8.5mmol)的溶液中。将所述反应在N2下，在40℃搅拌18小时，结束时，用EtOAc稀释并用H2O洗涤(2×)。将合并的有机层用Na2SO4干燥，浓缩，用快速色谱(在己烷中的0～50％EtOAc)纯化。将所得残留物溶解于CH3CN(10mL)中，在微波反应器中加热(110℃，30min)。结束时，真空除去溶剂，将残留物利用快速色谱(在己烷中的0～50％EtOAc)纯化得到为黄色油状的2-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙酸甲酯(700mg，38％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ3.72(s，3H)，4.41(s，2H)，7.56～7.62(m，3H)，8.01～8.04(m，2H)。MS(M+H，219)。
该化合物激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50为6.53μM。
实施例42：2-(5′-氰基-3，3′-联吡啶-6-基)-N-异丁基-2-甲基丙酰胺
Figure S2006800261397D01101
以与实施例23相似的方式，由2-(5-溴吡啶-2-基)-N-异丁基-2-甲基丙酰胺(实施例42a)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊硼烷-2-基)烟酸腈制得。产率49％。1HNMR(400MHz，乙腈-d6)：δ0.80～0.81(d，6H)，1.63(s，6H)，1.71～1.77(m，1H)，2.97～3.00(t，2H)，7.01(bs，1H)，7.59～7.62(d，1H)，8.18～8.21(dd，1H)，8.59～8.60(t，1H)，8.99(d，1H)，9.20～9.21(d，1H)；MS+H(323)。
实施例42a：2-(5-溴吡啶-2-基)-N-异丁基-2-甲基丙酰胺：以与实施例27相似的方式，由2-(5-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙酸(实施例46b)和异丁基胺制得。产率32％。MS+H(301)。
实施例42b：2-(5-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙酸：将2-(5-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙酸甲酯(514mg，2mmol)溶解于干燥DCM(10mL)中并冷却至-10℃。在氩气下向所述溶液滴加BBr3(20mL在DCM中的1M溶液)。将反应混合物在-10℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌72小时，蒸发得到2-(5-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙酸，无需进一步纯化即可用于下一步。MS+H(244，246)。
实施例42c：2-(5-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙酸甲酯：以与实施例27b相似的方式，由2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯(实施例46d)制得。产率67％。1H NMR(400MHz，dMSO)：δ1.50(s，6H)，3.57(s，3H)，7.39～7.41(d，1H)，8.01～8.04(dd，1H)，8.62～8.63(d，1H)；MS+H(258，259)。
实施例42d：2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯：将盐酸2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸(实施例42e)(2.34g，9.3mmol)溶解于MeOH(18mL)和浓H2SO4(1.5mL)中。将混合物在80℃搅拌过夜。减压除去溶剂，用饱和NaHCO3处理混合物，然后用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和蒸发得到为黄色油状的2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯(1.97g，92％)。1H NMR(400MHz，dMSO)：δ3.60(s，3H)，3.83(s，2H)，7.34～7.36(d，1H)，7.99～8.02(dd，1H)，8.60～8.61(d，1H)；MS+H(230，231)。
实施例42e：盐酸2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸：将5-(5-溴吡啶-2(1H)-亚基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮(实施例42f)(3.55g，11.87mmol)悬浮在浓HCl(55mL)中，并回流3小时。将所述溶液在减压下浓缩，与EtOH一起将残留物磨碎得到白色晶体，将其过滤出来并用EtOH洗涤(2.34g，78％)。1H NMR(400MHz，dMSO)：δ3.81(s，2H)，7.44～7.46(d，1H)，8.12～8.15(dd，1H)，8.70～8.71(d，1H)，11.30(bs，1H)；MS+H(218)。
实施例42f：5-(5-溴吡啶-2(1H)-亚基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮：在0℃，将3-溴吡啶N-氧化物(10g，57.5mmol)缓慢加入到在乙酸酐(58mL)中的2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮(Meldrum′s acid，8.28g，57.5mmol)溶液中。使温度升至室温过夜。将混合物过滤，用少量乙酸酐洗涤黄色晶体并真空干燥。伴随热氯仿将残留物磨碎，滤去不溶的残留物。将可溶于氯仿的部分蒸发，与DCM中的5％MeOH一起将残留物磨碎。滤去固体物质，将可溶部分蒸发得到3.55g(20％)5-(5-溴吡啶-2(1H)-亚基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮。1H NMR(400MHz，dDMSO)：δ1.61(s，6H)，1.64(s，1H)，8.20～8.23(dd，1H)，8.51～8.52(d，1H)，8.62～8.65(d，1H)。
该化合物激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50为10.64μM。
实施例43：N-异丁基-2-甲基-2-(4-(嘧啶-5-基)苯基)丙酰胺
Figure S2006800261397D01121
以与实施例1相似的方式，由2-(4-溴苯基)-N-异丁基-2-甲基丙酰胺(实施例1a)和嘧啶-5-基硼酸制得。产率：64％。1H NMR(400MHz，dMSO)：δ0.75～0.77(d，6H)，1.49(s，6H)，1.69～1.72(m，1H)，2.84～2.87(t，2H)，7.41(t，1H)，7.45～7.47(d，3H)，7.77～7.79(d，2H)，9.14(s，2H)，9.18(s，1H)；MS+H(297.7)。
该化合物激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50为1.01μM。
实施例44：(R)-2-甲基-N-(3-甲基丁-2-基)-2-(4-(嘧啶-5-基)苯基)丙酰胺
Figure S2006800261397D01122
以与实施例20相似的方式，由2-甲基-2-(4-(嘧啶-5-基)苯基)丙酸(实施例25a)和(R)-3-甲基丁-2-胺制得。产率60％。1H NMR(400MHz，dMSO)：δ0.74～0.79(m，6H)，0.94～0.96(d，3H)，1.48～1.49(d，6H)，1.59～1.64(m，1H)，3.59～3.65(m，1H)，6.99～7.02(d，1H)，7.44～7.45(d，2H)，7.77～7.80(d，2H)，9.14(s，1H)，9.18(s，1H)；MS+H(312.1)。
该化合物激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50为0.65μM。
实施例45：2-(4-(6-氰基吡嗪-2-基)苯基)-N-(2-甲氧基丙基)-2-甲基丙酰胺
以与实施例20相似的方式，由2-(4-(6-氰基吡嗪-2-基)苯基)-2-甲基丙酸(实施例20a)和2-甲氧基丙-1-胺制得。产率70％。1H NMR(400MHz，dMSO)：δ0.93～0.94(d，3H)，1.48～1.49(d，6H)，2.99～3.11(m，2H)，3.17(s，3H)，3.29～3.30(m，1H)，7.41～7.42(m，1H)，7.49～7.51(d，2H)，8.11～8.14(d，2H)，9.15(s，1H)，9.55(s，1H)；MS+H(339)。
该化合物激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50为0.92μM。
实施例46：2-(4-(5-氰基吡啶-3-基)苯基)-N-(2-(呋喃-2-基)-2-羟基乙基)-2-甲基丙酰胺
以与实施例3相似的方式，由2-(4-(5-氰基吡啶-3-基)苯基)-2-甲基丙酸(实施例21a)和2-氨基-1-(呋喃-2-基)乙醇制得。产率：75％。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.41(s，6H)，3.26(m，1H)，3.41(m，1H)，4.63(t，1H)，5.45(br-s，1H)，6.21～6.22(d，1H)，6.35(t，1H)，7.34(t，3H)，7.35～7.37(dd，2H)，7.54～7.55(d，1H)，7.71～7.73(dd，2H)，8.61(t，1H)，8.97～8.98(d，1H)，9.15～9.16(d，1H)。MS(M+H，358)。
该化合物激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50为1.19μM。
实施例47：(R)-N-仲丁基-2-(4-(6-氰基吡嗪-2-基)苯基)-2-甲基丙酰胺
Figure S2006800261397D01141
以与实施例20相似的方式，由2-(4-(6-氰基吡嗪-2-基)苯基)-2-甲基丙酸(实施例20a)和(R)-丁-2-胺制得。产率43％。
1H NMR(400MHz，dMSO)：δ0.70～0.74(m，3H)，0.95～0.97(d，3H)，1.31～1.35(m，2H)，1.47(s，6H)，3.70～3.73(m，1H)，7.04～7.06(d，1H)，7.48～7.50(dd，2H)，8.11～8.13(dd，2H)，9.14(s，1H)，9.55(s，1H)；MS+H(323)。
该化合物激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50为0.14μM。
实施例48：2-(4-(6-氰基吡嗪-2-基)苯基)-N-(1-(呋喃-2-基)乙基)-2-甲基丙酰胺
Figure S2006800261397D01142
以与实施例20相似的方式，由2-(4-(6-氰基吡嗪-2-基)苯基)-2-甲基丙酸(实施例20a)和1-(呋喃-2-基)乙胺制得。产率35％。1HNMR(400MHz，dMSO)：δ1.32～1.33(d，3H)，1.49～1.52(d，6H)，5.09(m，1H)，6.06(d，1H)，6.33～6.35(dd，1H)，7.49～7.51(d，2H)，7.54(d，1H)，8.12～8.14(d，2H)，9.16(s，1H)，9.56(s，1H)；MS+H(361)。
该化合物激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50为0.19μM。
实施例49：2-(4-(6-氰基吡嗪-2-基)苯基)-N-(呋喃-2-基甲基)-2-甲基丙酰胺
Figure S2006800261397D01151
以与实施例20相似的方式，由2-(4-(6-氰基吡嗪-2-基)苯基)-2-甲基丙酸(实施例20a)和呋喃-2-基甲胺制得。产率30％。1H NMR(400MHz，dMSO)：δ1.51(s，6H)，4.23～4.25(d，2H)，6.06～6.07(d，1H)，6.34～6.35(t，1H)，7.48～7.50(d，2H)，7.53(t，1H)，7.97～8.00(t，1H)，9.16(s，1H)，9.56(s，1H)；MS+H(347)。
该化合物激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50为0.47μM。
实施例50：N-异丁基-2-甲基-2-(2-甲基联苯-4-基)丙酰胺
Figure S2006800261397D01152
以与实施例1相似的方式，由三氟甲磺酸[4-(1-(异丁基氨基)-2-甲基-1-氧丙-2-基)-2-甲基苯基]酯(实施例50a)和苯基硼酸制得。产率：75％。1H NMR(400MHz，dMSO)：δ0.76～0.77(d，6H)，1.46(s，6H)，1.72～1.73(m，1H)，2.21(s，3H)，2.84～2.87(m，2H)，7.13～7.21(m，3H)，7.30～7.37(m，4H)，7.41～7.45(m，2H)；MS+H(310)。
实施例50a：三氟甲磺酸[4-(1-(异丁基氨基)-2-甲基-1-氧丙-2-基)-2-甲基苯基]酯：以与实施例27d相似的方式，由2-(4-羟基-3-甲基苯基)-N-异丁基-2-甲基丙酰胺(实施例50b)制得。产率：94％。MS+H(382)。
实施例50b：2-(4-羟基-3-甲基苯基)-N-异丁基-2-甲基丙酰胺：以与实施例35相似的方式，由N-异丁基-2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-甲基丙酰胺(实施例50c)制得。产率：60％。MS+H(250)。
实施例50c：N-异丁基-2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-甲基丙酰胺：以与实施例35a相似的方式，由2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-甲基丙酸(实施例50d)和异丁基胺制得。产率：64％。MS+H(264)。
实施例50d：2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-甲基丙酸：以与实施例27b相似的方式，由2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙酸甲酯(实施例50e)开始，随后用1M NaOH(50mL)在60℃水解过夜来制得。将混合物冷却至室温，用6N HCl水溶液酸化至pH 2。将产物萃取至EtOAc中，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和蒸发得到1.82g(79％)的产物。1H NMR(400MHz，dMSO)：δ1.44(s，6H)，2.14(s，3H)，3.76(s，3H)，6.86～6.88(d，1H)，7.11～7.14(m，2H)；MS+H(209)。
实施例50e：2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙酸酯：以与实施例42d相似的方式，由2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙酸制得。产率98％。
该化合物激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50为1.42μM。
实施例51：(S)-2-(4-(6-氰基吡嗪-2-基)苯基)-N-(1-羟基丁-2-基)-2-甲基丙酰胺
Figure S2006800261397D01161
以与实施例20相似的方式，由2-(4-(6-氰基吡嗪-2-基)苯基)-2-甲基丙酸(实施例20a)和2-氨基丁-1-醇制得。产率37％。
1H NMR(400MHz，dMSO)：δ0.70～0.74(t，3H)，1.02～1.06(m，1H)，1.48～1.56(m，7H)，3.18～3.22(m，1H)，3.28～3.33(m，2H)，3.64～3.68(m，1H)，4.53～4.56(m，1H)，6.86～6.88(d，1H)，7.49～7.52(d，2H)，8.10～8.13(d，2H)，9.14(s，1H)，9.55(s，1H)；MS+H(339)。
该化合物激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50为1.03μM。
实施例52：2-甲基-N-(戊-3-基)-2-(4-(嘧啶-5-基)苯基)丙酰胺
Figure S2006800261397D01162
以与实施例20相似的方式，由2-甲基-2-(4-(嘧啶-5-基)苯基)丙酸(实施例25a)和戊-3-胺制得。产率：67％。1H NMR(400MHz，dMSO)：δ0.71～0.75(m，6H)，1.26～1.42(m，4H)，1.49(s，6H)，3.57～3.59(m，1H)，6.91～6.93(d，1H)，7.45～7.48(d，2H)，7.77～7.79(d，2H)，9.14(s，2H)，9.17(s，1H)；MS+H(312)。
该化合物激活在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3甜味受体的EC50为0.38μM。
还合成了许多式(I)的酰胺化合物并试验性地测试了其作为在HEK293细胞系中表达的hT1R2/hT1R3“甜味”受体的激活剂的效率。所述测试结果显示在以下表A中。
表A
Figure S2006800261397D01191
Figure S2006800261397D01201
Figure S2006800261397D01221
Figure S2006800261397D01231
Figure S2006800261397D01251
Figure S2006800261397D01271
Figure S2006800261397D01281
Figure S2006800261397D01291
实施例53：用人类评味者进行的甜味味道和甜味增强作用的测量：与参比的差异人类品尝测试程序
目的：为了确定在甜味方面试验化合物的测试样品的强度与参比样品的强度有怎样的差异。为了得到在统计上有显著意义的数据，该种研究可以使用较大量的评估，因此所述测试可由相同或者其他品味者进行重复。
概要：通常，10个或更多个评味者的小组品尝一对溶液，其中一个样品是“参比样”(其通常不包含试验化合物并为已批准物质或一般认为安全(GRAS)的物质，即甜味剂)，且另一个样品是“测试样”(其可包含或不包含试验化合物)。受试人以在-5(明显比参比样更不甜)-+5(明显比参比样更甜)的标度上确定测试样品与参比样品在关键属性的强度上的差异。分数0表示测试样与参比样一样甜。
程序：将十个或更多个受试人用于进行与参比的差异的测试。此前受试人已熟知关键属性味道，并被训练使用-5至+5标度。在测试前的至少一个小时，禁止受试人饮食(水除外)。受试人食用脆饼并用水漱口四次以清洁口腔。
测试溶液可包括在水中的试验化合物、试验化合物加关键品味剂(例如，pH为7.1或2.8的4％蔗糖、6％蔗糖、6％果糖、6％果糖/葡萄糖或7％果糖/葡萄糖)和作为参比的一定范围内的只含关键品味剂的溶液。
无试验化合物的关键品味剂样品用来确定评味组是否能够准确地进行鉴定，即，对参比本身进行测试(盲测)，以确定评味组在给定测试日进行鉴定的准确度如何。在室温下将溶液在1盎司样品杯中分成10ml体积并提供给受试人。
受试人首先品尝参比样，然后立即品尝测试样并鉴定在与参比的差异的尺度(-5至+5)上的关键属性的强度差异。所有的样品均被吐出。受试人可再次品尝样品，但只能使用给定的样品体积。在品尝一对样品之间，受试人必须用水漱洗至少两次。取决于所品尝的样品，在一对样品之间可以要求食用脆饼。
对每个测试的分数在受试人间进行平均并计算标准误差。可以使用盲参照测试的分数来确定评味组的准确性。假设参比样在所有测试中均相同，可使用ANOVA和多重比较检验(例如Tukey真实显著差异检验)来确定两个样品间的差异。如果相同的两个测试以另一系列进行测试，可以使用Student t-检验(成对，双尾；α＝0.05)来确定系列间在鉴定中是否存在差异。
已经使用了多种不同的参比甜味剂来测定甜味味觉增强作用。6％的果糖/葡萄糖混合物已证实在甜味感觉上与6％蔗糖大体相等，这处于评味者对甜味感觉中的小变化敏感的范围内。在对pH为7.1的6％果糖/葡萄糖的最初研究之后，研究转向评价在更类似于可乐饮料的产品原型中的化合物性能，即，更高的甜味剂浓度和更低的pH。
在试图模拟碳酸饮料组合物的水性组合物中的本发明的甜味化合物的一些人类品尝测试的结果列于下表B中。
表B.甜味品尝测试结果
  化合物编号   溶液含量   pH   察觉到的等价的甜味溶液
1   5μM化合物1+6％果糖/葡萄糖 7.1   大于6％但小于或等于8％的果糖/葡萄糖
2   5μM化合物2+6％果糖/葡萄糖 7.1 大于或等于9％的果糖/葡萄糖
实施例53a：用人类评味者进行的甜味味道和甜味增强作用的测量
用于人类品尝测试过程的直线标度感官测试
目的：为了建立感知果糖-葡萄糖浓度的甜味强度的剂量-响应曲线。含有实验化合物的测试样品与该剂量-响应曲线进行对比以确定等价的甜味强度。为了得到在统计上有显著意义的数据，该类型的研究要求大量的评估，因此所述测试可由相同或者其他品味者进行重复。
概要：八名或更多品味者的小组品尝包括各种浓度的果糖-葡萄糖，以及其中添加了或者没有添加果糖-葡萄糖的实验化合物的溶液。品味者在未规范化的水平直线标度上对所有样品的甜味强度进行评定，所述标度限定为0～10，其中0指没有甜味，而10表示强烈的甜味。在品味者之间对甜味强度的分数进行平均。然后利用所述平均分数和/或果糖-葡萄糖剂量-响应曲线的直线等式，确定含有实验化合物的样品的等价甜味果糖-葡萄糖浓度。
程序：直线标度测试需要八名或者更多的受试者。受试者之前已熟悉关键属性味道，并经过训练使用所述0～10的未规范化的直线标度。在测试前的至少一个小时内禁止受试人饮食(水除外)。试验人食用脆饼(cracker)并用水漱口数次以清洁口腔。
果糖-葡萄糖溶液以较大范围的浓度提供，如0％、2％、4％、6％、8％和10％的果糖-葡萄糖以建立所述剂量-响应曲线。单独或者在6％的果糖-葡萄糖溶液中制备含有实验化合物的样品。所有样品在低钠缓冲液pH7.1中制备。为促进分散，也可在0.1％乙醇中制备所述溶液。
在室温下，将所述溶液在1盎司样品杯中分成20ml体积并提供给受试者。所有样品以随机平衡的顺序提供以减少响应偏差。此外，可进行两轮测试以检查测试小组的精确性。
受试者独立品尝各样品，并在品尝下一个样品前在所述直线标度上对甜度进行评级。所有样品均被吐出。受试人可再次品尝样品，但只能使用给定的样品体积。在样品之间，受试人必须用水漱洗。取决于所品尝的样品，在一对样品之间可以要求食用无盐脆饼。
对每个样品的分数在受试人间进行平均并计算标准误差。以图的方式绘制出所述剂量-响应曲线，这可用于确保所述品味者组准确地进行评价；即，提高果糖-葡萄糖的浓度应当对应于提高的甜味平均分数。可以使用双向ANOVA(因子为样品和品味者)和多重比较检验(例如Tukey真实显著差异检验)来确定样品和/或品味者间的差异。三向ANOVA，其中轮次作为第三因子可用于确定在不同轮次之间是否有评价差异。
在试图模拟碳酸饮料组合物的水性组合物中的本发明的甜味化合物的一些人类品尝测试的结果列于下表C中。
  化合物编号   溶液含量   察觉到的等价的甜味溶液
20   10μM化合物20+6％果糖/葡萄糖 等于10％的果糖/葡萄糖
  20   10μM化合物20   等于6％的果糖/葡萄糖
21   5μM化合物21+6％果糖/葡萄糖   大于10％但小于或等于12％的果糖/葡萄糖
  21   5μM化合物21   大于6％但小于或等于8％的果糖/葡萄糖
22   5μM化合物22+6％果糖/葡萄糖   大于8％但小于或等于9％的果糖/葡萄糖
23   5μM化合物23+6％果糖/葡萄糖 等于10％的果糖/葡萄糖
  23   2μM化合物23   大于2％但小于或等于4％的果糖/葡萄糖
25   10μM化合物25+6％果糖/葡萄糖 等于10％的果糖/葡萄糖
26   10μM化合物26+6％果糖/葡萄糖   大于8％但小于或等于10％的果糖/葡萄糖
27   5μM化合物27+6％果糖/葡萄糖 等于8％的果糖/葡萄糖
30   5μM化合物30+6％果糖/葡萄糖 等于10％的果糖/葡萄糖
  30   5μM化合物30   大于4％但小于6％的果糖/葡萄糖
32   10μM化合物32+6％果糖/葡萄糖 等于8％的果糖/葡萄糖
39   15μM化合物39+6％果糖/葡萄糖 等于8％的果糖/葡萄糖
43   10μM化合物43+6％果糖/葡萄糖 等于8％的果糖/葡萄糖
34   5μM化合物34+6％果糖/葡萄糖 等于8％的果糖/葡萄糖
实施例54：低糖冰激淋
为描述所述公开的酰胺化合物减少冰激淋的糖含量的用途，使用下表中列出的组合物，制备了可比较的全糖冰激淋和含有本发明的酰胺化合物(实施例23的化合物)的含2/3糖的冰激淋配方并由人品尝测试其味道。
表D：
  全糖冰激淋   含2/3糖的冰激淋加酰胺化合物
  成分   (％重量/重量)   (％重量/重量)
  奶油，鲜，36％乳脂牛奶，全奶，3.25％乳脂糖，粒状蛋黄，经巴氏灭菌天然香草味香料稳定剂*酰胺化合物，实施例23**   39.3738.6218.113.000.600.300.00   39.3744.5812.073.000.600.386.6ppm
*IC优质稳定剂，商购自Danisco Inc.New Century，Kansas，USA，含有右旋糖、槐豆胶、果阿胶和角叉菜胶
**通过在乙醇中的液体甜味剂浓缩溶液加入，参见下文。
全糖冰激淋的制备：
所述全糖冰激淋配方经配制总重量达到3000.00g。在经过校准的天平上称量成分并将所有奶制品成分保持在低温(40(4℃)或更低)下直至加工。
使用KITCHEN AIDETM搅拌器的搅动器(whip)附件以2速将所述市售稳定剂组合物混合入一半的颗粒状糖中。将该混合物放置一边。
将鲜奶油和全奶放入5000mL不锈钢圆筒中并使用LIGHTNINTM搅拌器，在500～650rpm下使用具有三片直叶片的2.5英寸(6.36cm)叶轮进行混合。当以30°～45°角放置所述叶轮叶片时可形成涡流。将所述糖/稳定剂混合物缓慢加入到所述正在混合的牛奶/奶油溶液的涡流中，并搅拌10分钟直至糖溶解以及稳定剂再次水合。需小心谨慎以确保没有块状或者未溶解的稳定剂存在于溶液中。将余下的糖加到所述涡流中并再额外持续地混合10分钟。随后将蛋黄和香草味香料加入混合物中并再持续混合5分钟。
所得冰激淋基料的白利糖度经测定为32.0°～34.0°。所得冰激淋基料的密度经测定为110.0g/100mL～111.0g/100mL。
将冰激淋基料液体放置在电蒸汽夹层锅中并巴氏消毒至180～185(82℃～85℃)的温度且维持1分钟。将产品倒入已灭菌的容器中并放置在冰浴中，其中将温度降至50～60(10℃～16℃)，并放置在冰箱中使温度降至40(4℃)。
将冷冰激淋基料(40(4℃)或更低温度)加到批量冰激淋制冷器中并冷冻至34％～38％的超量(体积增加)，其中所述冷冰激淋基料在需要时可进行均匀化。将最终产品放置在夸脱冰激淋容器中并放置在制冷器中，设定为-5(-21℃)。
含有酰胺化合物23的含2/3糖的冰激淋的制备：
所述冰激淋批料总配方重量为3000.00g。在经过校准的天平上称量成分并将所有奶制品成分保持在低温(40(40℃)或更低)下直至加工。
含有在USP级丙二醇中的0.1重量％的实施例23的水溶性液体甜味剂浓缩组合物可通过搅拌所述组合物混合所述酰胺化合物与丙二醇从而进行制备，同时升温至约50℃，然后在Silverson磨中用方形篮笼以300rpm～600rpm磨制所得液体，从而进一步确保所述液体的均一性。实际使用的另一种替代性的方法是将所述酰胺化合物溶解在乙醇中(1∶1000稀释)，超声处理20分钟，将19.80克稀释甜味增味剂样品加入到香草味香料(其含有20％～30％乙醇)中，并将所述样品再超声处理20分钟。
使用KITCHEN AIDETM搅拌器的搅动器附件以2速将所述稳定剂混入一半的颗粒状糖中，并将其放置一边。
将鲜奶油和全奶放入5000mL不锈钢圆筒中并使用LIGHTNINTM搅拌器，在500～650rpm下使用具有三片直叶片的2.5英寸(6.35cm)叶轮进行混合。当以30°～45°角放置所述叶轮叶片时可形成涡流。利用所述香草/乙醇混合物将所述甜味增味剂加入。将一些牛奶/奶油加回到所述甜味增味剂的称量盘中以确保所有的酰胺化合物都从所述称量盘中移除。将所述糖/稳定剂混合物缓慢加入到所述正在混合的牛奶/奶油溶液的涡流中。将所得溶液搅拌10分钟直至糖溶解以及稳定剂再次水合。需小心谨慎以确保没有块状或者未溶解的稳定剂存在于溶液中。将余下的糖加到所述涡流中并再额外持续地混合10分钟。随后将蛋黄和香草味香料加入并再持续混合5分钟。
所得冰激淋基料的白利糖度经测定为28.5°～30.5°。所得冰激淋基料的密度经测定为110.0g/100mL～111.0g/100mL。
将冰激淋基料液体放置在电蒸汽夹层锅中并巴氏消毒至180～185(82℃～85℃)的温度且维持1分钟。将产品倒入已灭菌的容器中并放置在冰浴中，其中将温度降至50～60(10℃～16℃)，然后放置在冰箱中使温度降至40(4℃)。将冷冰激淋基料(40(4℃)或更低温度)加到批量冰激淋制冷器中并冷冻至34％～38％的超量。将最终产品放置在夸脱冰激淋容器中并放置在制冷器中，设定为-5(-21℃)。
感官评价：
采用等级评价设计，由品尝者对冰激淋样品进行评价。品尝者使用1～10的固定尺度(1为无甜味，10为强烈的甜味)。使三位数字编码的样品随机化并将以下样品提供给品尝者：全糖型、含2/3糖型、含2/3糖+3.3ppm或6.6ppm的化合物23。品尝者经指导将所述冰激淋样品含在口中至少5秒钟，吐出所述样品，并评价/评级甜味强度的“峰值”。参见表E：
表E：感官评价结果
  产品   平均甜味强度分数
  全糖对照含2/3糖的对照含2/3糖+3.3ppm化合物23含2/3糖+6.6ppm化合物23   7.8573.6435.1437.357
两种水平的化合物23(3.3ppm和6.6ppm)在甜度上得分均高于所述含2/3糖的对照样品。所述含2/3糖+6.6ppm化合物23的冰激淋样品几乎与全糖冰激淋一样甜。在含有化合物23的样品中品质回馈包括“略微残留”和“甜味略有延迟”等评论。
实施例55：低糖糖霜早餐谷类食物
为描述本发明的酰胺化合物减少糖霜早餐谷类食物的糖含量的用途，根据下表中的配方，制备了全糖谷类食物糖霜和含有化合物23的含2/3糖的谷类食物糖霜。
表F：
  谷类食物糖霜全糖   谷类食物糖霜含2/3糖+化合物23
  成分   (％重量/重量)   (％重量/重量)
  糖，粒状HFCS 42，71％固体糖，20×粉末水木薯糊精阿拉伯树胶，预先水合甜味剂浓缩组合物   64.0014.085.0015.610.750.560.00   59.0112.984.6121.591.040.77如以下所指明
*HFCS：高果糖玉米糖浆
所述低糖谷类食物具有更浅的“白色/含糖”外观和更浓的所希望的天然谷物外观。
全糖谷类食物加工
将500.00g的全糖谷类食物糖霜配制用于涂抹糖霜覆盖的玉米片原型。具体而言，将设定在3速的配置有线式搅动器配件的KITCHENAIDETM搅拌器用于混合所述颗粒状糖、粉末糖、阿拉伯树胶和糊精。将水和HFCS玉米糖浆放置在1000mL不锈钢圆筒中并使用LIGHTNINTM搅拌器，在500～650rpm下使用具有三片直叶片的2.5英寸(6.35cm)叶轮进行混合直至HFCS溶解(5分钟)。当以30°～45°角放置所述叶轮叶片时可形成涡流。将所述糖/胶/糊精干混合物非常缓慢地加入到涡流中并进行混合直至糖溶解以及胶再次水合。在最后一次加入干混合物之后继续混合10分钟，以形成糖霜。
将所得糖霜在两夸脱不锈钢加热容器中加热至210～230(99℃～110℃)直至所述糖液化。使用下述比例涂抹所述谷类食物。
  全糖糖霜   含2/3糖的糖霜
  增强玉米片糖霜   644.30g355.70g   714.70g285.30g
将热糖霜撒在所述玉米片上，同时用刮勺进行混合。一种替代性的方法可以是将少量的糖霜撒在压缩空气幕(至少30psi～40psi)前，同时用刮勺混合。
所述经涂抹的谷类食物转移至不锈钢桶(20夸脱(19L))中并放置在成45°角的真空平底杯的辊子上。所述谷类食物在低速(10rpm～20rpm)下翻动，同时热枪将170～220(77℃～104℃)的热空气吹到所述小片上以均匀地涂抹所述小片并除掉一些水汽。
将所述谷类食物翻动，并将热空气施加到所述翻动的谷类食物上10分钟。所述小片的表面温度保持在200～220(93℃～104℃)，所述温度由校准过的红外温度计测量。
将所述涂抹有糖霜的玉米片转移至半片烘烤盘上并在200(93℃)对流加热炉中烘烤50分钟以使水份水平低于4％。将经过烘烤的涂抹糖霜的玉米片在环境温度下冷却至70(21℃)，并用双层ZIPLOCTM塑料袋进行包装和保存。
加工具有含化合物23的含2/3糖的谷类食物糖霜的谷类食物
由1.000g化合物23和99.000g的10D.E.麦芽糖糊精制备100克固体甜味剂浓缩组合物的样品。“DE”即“糊精当量”，其是用于制造麦芽糖糊精的玉米淀粉的解聚合程度的量度。将五十克的麦芽糖糊精放置在清洁干燥的研钵底部，将1.000克化合物23加入到所述麦芽糖糊精中并缓慢研磨并混合到所述麦芽糖糊精中。将剩余的50克麦芽糖糊精加到配置有线式搅动器配件的行星式搅拌器(KITCHEN AIDETM搅拌器)中，然后将所述研钵中的内容物放到所述搅拌器中，将所述搅拌器设定到低速(设定3)，并混合10分钟。用橡胶刮勺刮拭碗壁和碗底，然后将所述混合物在低速下再搅拌15分钟。将所述100×稀释的固体甜味剂浓缩组合物保存在气密的淡黄色玻璃容器中。在取出等份量的干燥稀释甜味增味剂之前将所述内容物在玻璃容器中混合。
使用配置有线式搅动器配件的KITCHEN AIDETM搅拌器，将所述颗粒状糖、粉末糖、阿拉伯树胶和糊精以及1∶100稀释的甜味剂浓缩组合物在速度3进行混合。将水和HFCS放置在1000mL不锈钢圆筒中并使用LIGHTNINTM搅拌器，在500～650rpm下使用具有三片直叶片的2.5英寸(6.35cm)叶轮进行搅拌直至HFCS溶解(5分钟)。当以30°～45°角放置所述叶轮叶片时可形成涡流。将干燥/糖/胶干混合物非常缓慢地加入到涡流中并进行混合直至糖溶解且胶再次水合。在最后一次加入干混合物之后继续混合10分钟，以形成糖霜。
将所得液体糖霜加入到两夸脱(2L)不锈钢加热容器中，并加热至210～230(99℃～110℃)直至液化。将下述比例用于涂抹所述谷类食物。
  全糖糖霜   含2/3糖+化合物23
  增强玉米片糖霜甜味剂浓缩物   644.30g355.70g0   714.0372g285.30g0.6628克
将热糖霜撒在所述玉米片上，同时用刮勺进行混合，然后转移至不锈钢桶(20夸脱(19L))中，将其放置在成45°角的真空平底杯的辊子上。使所述谷类食物在低速(10rpm～20rpm)下翻动，同时热枪将170～220(77℃～104℃)的热空气吹到所述小片上以均匀地涂抹所述小片并除掉一些水汽。将所述谷类食物翻动，并将热空气施加到所述翻动的谷类食物上10分钟。所述小片的表面温度保持在200～220(93℃～104℃)。
将所述涂抹有糖霜的玉米片转移至半片烘烤盘上并在200(93℃)对流加热炉中烘烤50分钟以使水份水平降至4％或者更低。将经过烘烤的涂抹糖霜的玉米片在环境温度下冷却至70(21℃)，并用双层ZIPLOCTM塑料袋进行包装和保存。
感官评价：
采用等级评价设计，由品尝者对涂抹有糖霜的玉米片谷类食物样品进行评价。品尝者使用1～10的固定尺度(1为无甜味，10为强烈的甜味)。使三位数字编码的样品随机化并将以下样品提供给品尝者：全糖玉米片、含2/3糖的玉米片、和具有其中含有3.3ppm或6.6ppm化合物23的含2/3糖的糖霜的玉米片。品尝者经指导将所述谷类食物样品含在口中至少5秒钟，吐出所述样品，并评价/评级甜味强度的“峰值”。参见表E：
表E：感官评价结果
  产品   平均甜味强度分数
  含2/3糖的小片全糖小片含2/3糖+6.6ppm化合物23含2/3糖+9.6ppm化合物23   587.57.81
所有含有此处描述的酰胺化合物的涂抹有糖霜的玉米片样品得分均高于所述含2/3糖的玉米片对照的甜度强度。所述具有含有9.6ppm化合物23的糖霜的玉米片几乎与全糖涂抹有糖霜的玉米片对照一样甜。
实施例56：低糖干饮料混合物
为描述所公开的酰胺化合物减少干饮料混合物或“原浆(bases)”的糖含量的用途，根据下表中的配方，制备了全糖和含有化合物23的含2/3糖的模拟粉末草莓饮料混合物的饮料原浆和适当的对照混合物。
表F：
  饮料原浆全糖   饮料原浆含2/3糖+化合物23
 成分   (％重量/重量)   (％重量/重量)
 糖，粒状柠檬酸，粒状抗坏血酸，粒状水红色染料#40，干人造草莓味香料***硅酸钙**苹果酸，粒状*化合物23****   7.170.200.0392.390.00250.130.030.050.00   4.900.210.0394.650.00250.130.030.051.3ppm
*调味酸。如果使用其他水果和非水果口味，可使用其他调味酸(如酒石酸、磷酸等，以及组合)
**防结块剂。也可以使用其他防结块剂(二氧化硅、磷酸三钙等)
***也可以以0.15％～1.00％的水平使用其他水果口味(天然或者N&A)
****通过在麦芽糖糊精中的固体甜味浓缩组合物添加，参见下文
全糖饮料原浆加工
1000.00g的饮料成品按以下方法进行配制。在配置有线式搅动器配件的KITCHEN AIDETM搅拌器中用速度2缓慢混合颗粒成分(糖、酸)3分钟。将硅酸钙加入到所述颗粒成分中并再搅拌5分钟直至所述硅酸盐均匀分散。最后加入干草莓味香料和干颜料并再混合10分钟。用塑料刮勺刮拭混合碗的内部以确保均匀混合，并制得干饮料混合物。
将水放入不锈钢3L圆筒中并使用LIGHTNINTM搅拌器，在500～650rpm下使用具有三片直叶片的2.5英寸(6.25cm)叶轮进行搅拌。这用于在水中形成涡流。将所述叶轮叶片放置为30°～45°角。将干饮料缓慢加入到水涡流中并再混合5分钟直至所有糖和酸溶解。这导致形成pH2.96和白利糖度7.70°的液体饮料。
含化合物23的含2/3糖的饮料原浆
配制1000.00g饮料成品。在添加其他干饮料原浆组分前，用麦芽糖糊精稀释化合物23(1∶100)以形成甜味剂浓缩组合物。将50g的麦芽糖糊精放置在清洁干燥的研钵底部，加入1.0000克化合物23并用研杵缓慢研磨至所述麦芽糖糊精中。将剩余的麦芽糖糊精加到配置有线式搅动器配件的行星式搅拌器(KITCHEN AIDETM搅拌器)中，然后将所述研钵中的内容物放到所述搅拌器中，将所述搅拌器设定到低速(设定3)，并再搅拌10分钟。
用橡胶刮勺刮拭所述研钵壁和底。将所述混合物在低速下再混合15分钟。将100×稀释的甜味剂浓缩组合物保存在气密的淡黄色玻璃容器中。
在取出等份量的干稀释甜味增味剂之前将所述玻璃容器的内容物在玻璃容器中再混合。使用配置有线式搅动器配件的KITCHEN AIDETM搅拌器，将所述饮料原浆的颗粒成分(糖、酸)在速度2下使用所述线式搅动器配件缓慢混合3分钟，将0.13克1∶100稀释的固体甜味剂浓缩组合物加入并在速度3下混合5分钟。将硅酸钙加入并再混合5分钟直至硅酸盐均匀分散。最后加入干香料和干颜料并再混合10分钟。用塑料刮勺刮拭所述混合碗的内部以确保完全回收干饮料原浆组合物。
将水放入不锈钢3L圆筒中并使用LIGHTNINTM搅拌器，在500～650rpm下使用具有三片直叶片的2.5英寸(6.35cm)叶轮进行搅拌。这用于在水中形成涡流。将所述叶轮叶片放置为30°～45°角。将干饮料原浆(53.525克)缓慢加入到水涡流中并再混合5分钟直至所有糖和酸溶解。这导致形成pH为2.90和白利糖度为7.70°的饮料。
感官评价：
含有上述指明的完全水平(50、66.67、80、90和100％全糖)的糖的对照含糖草莓饮料，以及含有2/3糖+1.3ppm化合物23的草莓饮料的样品以随机顺序提供给品尝者。品尝者使用1～10的固定尺度(1为无甜味，10为强烈的甜味)。品尝者经指导将所述饮料含在口中至少5秒钟，吐出所述样品，并评价/评级其各种样品的甜味强度的“峰值”。他们经允许可以重新品尝并在所述物理直线尺度上重新确定其样品的位置。一旦对他们的评级表示满意，他们将写下其代码和相应的评级分数。
表G：感官评价结果
％糖  独立品尝者的甜味分数 平均分数
 #1  #2  #3  #4  #5  #6  #7  #8
  50％66.67％80％90％100％含2/3糖+1.3ppm化合物23  2346.56.58  236997  13.54787  136868  123777.5  125777  1.53.56898  1.5347.598  1.3752.8754.757.57.6887.56
可以得出结论在含2/3糖配方中的1.3ppm化合物23具有与100％糖配方相似的甜味强度评级。
实施例57：低糖苏打糖浆浓缩液
为描述所公开的酰胺化合物减少苏打糖浆(用于配制汽水用苏打饮料的浓缩液)中糖的浓度的用途，根据下表中的配方，制备了全糖草莓苏打糖浆(如那些含有高果糖玉米糖浆的糖浆，HFCS)和还含有实施例23的酰胺化合物的2/3全糖的HFCS苏打糖浆，并进行人类品尝测试。
表H：
  苏打糖浆全糖，含有HFCS   苏打糖浆2/3糖，含有HFCS+化合物23
 成分   (％重量/重量)   (％重量/重量)
 水HFCS 55，77白利糖度苯甲酸钠磷酸，75％柠檬酸，粒状*红色染料#40，干**天然草莓味香料***山梨酸钾化合物23****   25.059574.000.050.320.020.00050.500.050.00   49.666549.330.050.370.020.00050.500.051.3ppm(0.013克甜味剂浓缩物)
*如果使用其他水果和非水果口味，可使用其他调味酸(如酒石酸、抗坏血酸、马来酸等)以及组合。
**可以使用其他颜色(如黄色#5，#6，焦糖色等)。
***也可以以0.15％～1.00％的水平使用其他口味(天然或者N&A)，如可乐、樱桃、橘子、柠檬、柑橘或非水果型口味。
****如下所述以甜味剂浓缩组合物形式进行添加。
全糖HFCS苏打糖浆加工
配制了所述苏打糖浆然后与碳酸水以5∶1的投料(throw)比例(碳酸水∶苏打糖浆的体积比)混合，随后进行品尝。
按以下方式配制1000.00g全糖糖浆。将水放置在2000mL不锈钢圆筒中并配备有在500～650rpm下使用具有三片直叶片的2.5英寸(6.35cm)叶轮的LIGHTNINTM搅拌器。当以30°～45°角放置所述叶轮叶片时可形成涡流。将苯甲酸钠和山梨酸钾加入所述水涡流中并混合5分钟直至全部溶解。加入HFCS，随后加入红色染料#40和草莓味香料。最后加入酸(先加入磷酸，然后是柠檬酸)，将所述糖浆再混合10分钟直至颜料和酸很好地分散。
采用5∶1(体积/体积)的碳酸水和苏打糖浆的投料比例，将所得苏打糖浆配制为碳酸草莓苏打水。所得草莓苏打水具有10.0°的白利糖度(目标为9.5°～10.5°)和2.95的pH(目标pH范围是2.80～3.10)。
含有HFCS+化合物23的含2/3糖的苏打糖浆
按以下方式配制1000.00g含有化合物23的含2/3糖的糖浆。化合物23用麦芽糖糊精(1∶100)稀释以制造用于添加至所述苏打糖浆制剂的甜味剂浓缩组合物。一种替代性的方法是制备酰胺化合物在丙二醇中的溶液，所述溶液可直接加入所述液体苏打糖浆制剂。由重1.000g的增强剂和99.0000g的10D.E.麦芽糖糊精制备100克干甜味剂浓缩组合物批料。将50g的麦芽糖糊精放置在清洁干燥的研钵底部，加入1.0000克酰胺化合物并缓慢混合至所述麦芽糖糊精中。在配置有线式搅动器配件的行星式搅拌器(KITCHEN AIDETM搅拌器)中，将剩余的麦芽糖糊精加到混合碗中，并将所述研钵中的内容物放到所述搅拌器中，将所述搅拌器设定到低速(设定3)。将橡胶刮勺用于将所述研钵中的内容物刮出并将所述内容物再混合10分钟。用橡胶刮勺刮拭碗壁和碗底。将所述混合物在低速下再混合15分钟。将1000×甜味剂浓缩组合物保存在气密的淡黄色玻璃容器中。
使用配置有线式搅动器配件的KITCHEN AIDETM搅拌器，将颗粒成分(糖、酸)在速度2下使用所述线式搅动器配件缓慢混合3分钟。
将水加入到LIGHTNINTM搅拌器的2000mL不锈钢圆筒中，所述LIGHTNINTM搅拌器配置有具有三片直叶片的2.5英寸(6.35cm)叶轮，并在500～650rpm进行搅拌。通过将叶轮叶片放置为30°～45°角形成涡流。将苯甲酸钠和山梨酸钾加入所述水涡流中并混合5分钟直至二者全部溶解。将干燥稀释的甜味浓缩组合物缓慢加入并混合5分钟。加入HFCS，随后加入红色#40和草莓味香料。最后加入酸(先加入磷酸，然后是柠檬酸)，将糖浆再混合10分钟，直至颜料和酸良好分散。采用5∶1(体积/体积)的碳酸水和苏打糖浆的投料比例，将所得苏打糖浆配制为碳酸草莓苏打水。所得草莓苏打水具有7.10°白利糖度(目标为6.3°～7.3°)和2.98的pH(目标pH范围是2.80～3.10)。
感官评价：
将测试草莓饮料组合物以随机顺序提供给八位品尝者。品尝者使用1～10的固定尺度(1为无甜味，10为强烈的甜味)。品尝者经指导将所述草莓苏打水含在口中至少5秒钟，吐出所述样品，并评价/评级其各种样品的甜味强度的“峰值”。他们经允许可以重新品尝并在所述物理直线尺度上重新确定其样品的位置。一旦对他们的评级表示满意，他们将写下其代码和相应的评级分数。
表I：感官评价结果
  产品   平均甜味强度分数
  2/3糖和HFCS全糖和HFCS2/3糖和HFCS+1.0ppm化合物232/3糖和HFCS+1.3ppm化合物23   4.2147.3576.4297.214
品尝者可以轻易地区分所述100％HFCS苏打水和所述2/3糖的HFCS。含有2/3全糖HFSC和1.3ppm化合物23的苏打水具有与100％FHCS草莓苏打水相似的甜味强度。
对于本领域技术人员，不脱离本发明精神和范围而对本发明作出各种改进和变化是显而易见的。考虑到本文所公开的本发明的说明书和实践，本发明的其它实施方式对本领域技术人员来说是显而易见的。说明书和实施例仅应当认为是示例性的，本发明的真正范围和精神由下面的权利要求来给出。

Claims (91)

1.一种用于增加食用或药用制品的甜味的方法，所述方法包括：
a)提供至少一种食用或药用制品，或其至少一种前体，以及
b)将所述至少一种食用或药用制品或其至少一种前体与至少甜味调制量的至少一种二芳香酰胺化合物、或其一种或多种可食用盐相组合，以形成经改良的食用或药用制品；
其中，所述酰胺化合物具有以下结构：
其中，
i)Ar1和Ar2独立地选自单环芳基、稠合双环芳基、单环杂芳基或稠合双环杂芳基环；
ii)m选自整数0、1、2、3、4或5；
iii)m′选自整数0、1、2、3或4；
iv)R1和R2各自独立地选自由OH、NH2、NO2、SH、SO3H、PO3H、卤素、和C1-C6有机基团组成的组；
v)L是碳原子；
vi)R3是氢、氧、羟基、卤素或C1-C6有机基团；
vii)R4是氢、氧、羟基、卤素或C1-C6有机基团；
viii)R5是含有正烷基或支化烷基或环烷基的C1-C14有机基团，
其中，所述正烷基或支化烷基或环烷基可选地具有一至四个独立地选自OH、NH2、NO2、SH、SO3H、PO3H、卤素和C1-C6有机基团的取代基；
或其可食用盐。
2.如权利要求1所述的方法，其中，m和m′独立地选自整数0、1或2。
3.如权利要求1所述的方法，其中，m和m′独立地为0或1。
4.如权利要求1所述的方法，其中，所述有机基团是C1-C4有机基团。
5.如权利要求1所述的方法，其中，所述C1-C6有机基团独立地选自由烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、羟烷基、NHR6、NR6R6′、CN、CO2H、CO2R6、C(O)H、C(O)R6、C(O)NHR6、C(O)NR6R6′、OC(O)R6、NHC(O)R6、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、S(O)NHR6、烯基、环烷基、环烯基、杂环、芳基、和杂芳基组成的组，其中，R6是C1-C4烷基。
6.如权利要求1所述的方法，其中，R1和R2各自独立地选自由羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CN、OC(O)CH3、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、S(O)2NHCH3、SC2H5、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、烯丙基、CH2OH、CH2OCH3、CH2OCH2CH3、C(O)H、C(O)CH3、甲氧基、乙氧基和异丙氧基组成的组。
7.如权利要求1所述的方法，其中，Ar1和Ar2独立地选自由单环芳基和单环杂芳基环组成的组。
8.如权利要求1所述的方法，其中，Ar1和Ar2独立地选自由苯基、萘基、吲哚基、吡啶基、嘧啶基、苯并呋喃基和苯并噻吩基环组成的组。
9.如权利要求1所述的方法，其中，Ar1是苯基环。
10.如权利要求1所述的方法，其中，Ar2是苯基环。
11.如权利要求10所述的方法，其中，Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基环。
12.如权利要求1所述的方法，其中，Ar1和Ar2是苯基环。
13.如权利要求1所述的方法，其中，Ar1是吡啶基环。
14.如权利要求1所述的方法，其中，Ar1具有下式：
Figure S2006800261397C00021
或
Figure S2006800261397C00022
或
Figure S2006800261397C00023
15.如权利要求1所述的方法，其中，Ar1具有下式：
Figure S2006800261397C00031
Figure S2006800261397C00032
或
Figure S2006800261397C00033
16.如权利要求1所述的方法，其中，Ar1具有下式：
Figure S2006800261397C00034
或
Figure S2006800261397C00035
17.如权利要求1所述的方法，其中，Ar2是吡啶基环。
18.如权利要求1所述的方法，其中，Ar1和Ar2是吡啶基环。
19.如权利要求1所述的方法，其中，Ar2具有下式：
Figure S2006800261397C00041
20.如权利要求1所述的方法，其中，Ar2具有下式：
Figure S2006800261397C00042
或
Figure S2006800261397C00043
21.如权利要求4～20所述的方法，其中，m和m′独立地选自整数0、1或2。
22.如权利要求1所述的方法，其中，R3和R4独立地选自氢和C1-C4有机基团。
23.如权利要求1所述的方法，其中，R3和R4独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟烷基或C1-C4烷氧基烷基。
24.如权利要求1所述的方法，其中，R3和R4独立地选自氢和C1-C4烷基。
25.如权利要求1所述的方法，其中，R3和R4中至少一个是甲基。
26.如权利要求1所述的方法，其中，R3和R4中至少一个是C1-C4烷基，而R3和R4中另一个是氢。
27.如权利要求1所述的方法，其中，R3和R4中一个是甲基，而R3和R4中另一个是氢。
28.如权利要求1～21中任一项所述的方法，其中，R3和R4是甲基。
29.如权利要求1～28中任一项所述的方法，其中，R5是C3-C10支化烷基。
30.如权利要求1所述的方法，其中，R5是C1-C10正烷基或支化烷基或环烷基，可选地取代有1、2或3个芳基或杂芳基环。
31.如权利要求1所述的方法，其中，R5是C1-C10正烷基或支化烷基或环烷基，可选地取代有1、2或3个独立地选自由羟基、氟、氯、NH2、NO2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SC2H5、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基组成的组的取代基。
32.如权利要求1所述的方法，其中
a.Ar1和Ar2独立地选自苯基或5元或6元单环杂芳基环，
b.R1和R2各自独立地选自由羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CN、OC(O)CH3、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、S(O)2NHCH3、SC2H5、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、烯丙基、CH2OH、CH2OCH3、CH2OCH2CH3、C(O)H、C(O)CH3、甲氧基、乙氧基和异丙氧基组成的组，
c.R3和R4是甲基，以及
d.R5是C3-C10支化烷基。
33.如权利要求1～32中任一项所述的方法，其中，所述经改良的食用或药用制品进一步包含至少甜味剂量的一种或多种天然、半合成或者合成甜味剂，或其混合物。
34.如权利要求33所述的方法，其中，所述一种或多种天然、半合成或合成甜味剂包括蔗糖、果糖、葡萄糖、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、阿斯巴甜、纽甜素、糖精、安赛蜜、环己氨基磺酸盐、三氯蔗糖和阿力甜或其混合物。
35.如权利要求1～32中任一项所述的方法，其中，所述经改良的食用或药用制品进一步包括甜味剂量的蔗糖。
36.如权利要求1～32中任一项所述的方法，其中，所述经改良的食用或药用制品进一步包括甜味剂量的果糖。
37.如权利要求1～34中任一项所述的方法，其中，所述经改良的食用或药用制品具有经至少8人的品尝测试员小组中的大多数人判定的与不含所述酰胺化合物的对照食用或药用制品相比更甜的味道。
38.如权利要求1～36中任一项所述的方法，其中，所述经改良的食用或药用制品选自由糖食、焙烤产品、冰淇淋、乳制品、甜味和咸鲜味点心和点心棒组成的组。
39.如权利要求1～36中任一项所述的方法，其中，所述经改良的食用或药用制品选自由膳食替代品、即食餐、汤、食用面糊、面条、罐装食品、冷冻食品、干食品、速冻食品、油脂、婴儿食品和涂抹品组成的组。
40.如权利要求1～36中任一项所述的方法，其中，所述经改良的食用或药用制品包含一种或多种肉、禽、鱼、蔬菜、谷物或水果。
41.如权利要求1～36中任一项所述的方法，其中，所述经改良的食用或药用制品为冷冻食品、未烹制食品或者经完全或部分烹制的食品。
42.如权利要求1～36中任一项所述的方法，其中，所述经改良的食用或药用制品为点心食品。
43.如权利要求1～36中任一项所述的方法，其中，所述经改良的食用或药用制品为烹调辅助品、膳食溶液制品、膳食增强品、调味品或调味品混合物。
44.如权利要求1～36中任一项所述的方法，其中，所述经改良的食用或药用制品是蛋糕、饼干、馅饼、糖果、口香糖、果冻、冰淇淋、果汁冻、布丁、果酱、软糖、沙拉调料、调味品、谷类食品、罐装水果或水果沙司。
45.如权利要求1～36中任一项所述的方法，其中，所述经改良的食用或药用制品是饮料、饮料混合物或饮料浓缩物。
46.如权利要求1～36中任一项所述的方法，其中，所述经改良的食用或药用制品是还含有糖类甜味剂的固体饮料混合物。
47.如权利要求1～36中任一项所述的方法，其中，所述经改良的食用或药用制品是还含有糖类甜味剂的液体饮料浓缩组合物。
48.如权利要求1～36中任一项所述的方法，其中，所述经改良的食用或药用制品是苏打水。
49.如权利要求1～36中任一项所述的方法，其中，所述经改良的食用或药用制品是水果汁或蔬菜汁。
50.如权利要求1～36中任一项所述的方法，其中，所述经改良的食用或药用制品是酒精饮料。
51.如权利要求1～36中任一项所述的方法，其中，所述经改良的食用或药用制品是冰淇淋。
52.如权利要求1～36中任一项所述的方法，其中，所述经改良的食用或药用制品是谷类食品。
53.如权利要求1～36中任一项所述的方法，其中，所述经改良的食用或药用制品包括甜味涂层、糖霜或冻胶层，其中含有至少一种酰胺化合物和一种或多种独立选自蔗糖、果糖、葡萄糖、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、阿斯巴甜、纽甜素、糖精、安赛蜜、环己氨基磺酸盐、三氯蔗糖和阿力甜或其混合物的其他甜味剂。
54.如权利要求1～36中任一项所述的方法，其中，所述酰胺化合物以约0.001ppm～约30ppm的浓度存在于所述经改良的食用或药用制品中。
55.如权利要求1～36中任一项所述的方法，其中，所述经改良的食用或药用制品具有经至少8人的品尝测试员小组中的大多数人判定的与不含所述酰胺化合物的对照食用或药用制品相比更甜的味道。
56.如权利要求1～36中任一项所述的方法，其中，所述酰胺化合物对于结合在HEK293-Gα15细胞系中表达的hT1R2/hT1R3受体具有小于约2μM的EC50。
57.如权利要求1～36中任一项所述的方法，其中，所述一种或多种酰胺化合物与所述食用或药用制品的一种或多种前体相接触或相混合以形成含有约10ppm～约100,000ppm的一种或多种酰胺化合物的甜味剂浓缩组合物，随后将所述甜味剂浓缩组合物用于制造所述食用或药用制品。
58.如权利要求57所述的方法，其中，约100ppm～约1000ppm的一种或多种酰胺化合物存在于所述甜味剂浓缩组合物中。
59.如权利要求57所述的方法，其中，所述甜味剂浓缩组合物是所述酰胺化合物在所述食用或药用制品的一种或多种前体中的液体溶液、分散液或乳液。
60.如权利要求57所述的方法，其中，所述甜味剂浓缩组合物是固体。
61.通过权利要求1～56任一项所述的方法制造的食用或药用制品。
62.一种用于增加食用或药用制品的甜味的方法，所述方法包括：
a)提供至少一种食用或药用制品，或该食用或药用制品的至少一种前体，和
b)将所述至少一种食用或药用制品或其至少一种前体与约0.01ppm～约100ppm的至少一种二芳香酰胺化合物、或其可食用盐、以及甜味剂量的蔗糖、果糖、葡萄糖或其混合物相组合，以形成经改良的食用或药用制品；
其中，所述酰胺化合物具有以下结构：
Figure S2006800261397C00091
其中，
i)Ar1和Ar2独立地选自苯基、萘基、吲哚基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、苯并呋喃基、三唑基和苯并噻吩基环；
ii)m选自整数0、1、2或3；
iii)m′选自整数0、1或2；
iv)R1和R2各自独立地选自由羟基、氟、氯、NH2、NO2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SC2H5、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、烯丙基、S(O)CH3、S(O)2CH3、CN、CH2OH、C(O)H、C(O)CH3、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基基团组成的组；
v)R3是C1-C4烷基；
vi)R4是氢或C1-C4烷基；
vii)R5是C1-C10正烷基或支化烷基或环烷基，其中，所述正烷基或支化烷基或环烷基可选地具有一至两个独立地选自羟基、氟、氯、NH2、NO2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SC2H5、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、烯丙基、S(O)CH3、S(O)2CH3、CN、CH2OH、C(O)H、C(O)CH3、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基基团的取代基；
或其可食用盐。
63.如权利要求62所述的方法，其中R3和R4是甲基，而R5是C3-C10支化烷基。
64.通过如权利要求62或63所述的方法制造的食用或药用制品。
65.一种甜味食用或药用制品，所述甜味食用或药用制品含有约0.01ppm～约100ppm的至少一种二芳香酰胺化合物或其可食用盐、和至少甜味剂量的一种或多种天然、半合成或合成甜味剂或其混合物；其中所述酰胺化合物具有以下结构：
Figure S2006800261397C00101
其中，
i)Ar1和Ar2独立地选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基、异噁唑基、噁二唑基或吲哚基环；
ii)m和m′独立地选自整数0、1或2；
iii)R1和R2各自独立地选自由OH、NH2、NO2、SH、SO3H、PO3H、卤素和C1-C4有机基团组成的组；
iv)R3和R4独立地选自氢和甲基；
v)R5是C3-C10支化烷基，可选地具有一个、两个或三个独立地选自OH、NH2、卤素和C1-C6有机基团的取代基；
或其可食用盐。
66.如权利要求65所述的甜味食用或药用制品，其中，Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基或吲哚基环。
67.如权利要求65所述的甜味食用或药用制品，其中，Ar2是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁二唑基或三唑基环。
68.如权利要求65所述的方法，其中R1和R2各自独立地选自由羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CN、OC(O)CH3、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、S(O)2NHCH3、SC2H5、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、烯丙基、CH2OH、CH2OCH3、CH2OCH2CH3、C(O)H、C(O)CH3、甲氧基、乙氧基和异丙氧基基团组成的组。
69.如权利要求65所述的甜味食用或药用制品，其中，所述一种或多种天然、半合成或合成甜味剂包括蔗糖、果糖、葡萄糖、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、阿斯巴甜、纽甜素、糖精、安赛蜜、环己氨基磺酸盐、三氯蔗糖或阿力甜或其混合物。
70.如权利要求65所述的甜味食用或药用制品，所述甜味食用或药用制品是糖食、焙烤产品、冰淇淋、乳制品、甜味点心、谷类食物、饮料、饮料混合物或饮料浓缩物。
71.一种酰胺化合物或其可食用盐，所述酰胺化合物具有以下结构：
Figure S2006800261397C00111
其中，
i)Ar1和Ar2独立地选自苯基或单环杂芳基环；
ii)m和m′独立地选自整数0、1或2；
iii)R1和R2各自独立地选自由OH、NH2、NO2、SH、SO3H、PO3H、卤素和C1-C4有机基团组成的组；
iv)R3和R4独立地选自氢和C1-C4烷基；
v)R5是C3-C10支化烷基，可选地具有一个、两个或三个独立地选自OH、NH2、卤素和C1-C6有机基团的取代基。
72.如权利要求71所述的酰胺化合物或其可食用盐，其中，所述Ar1是苯基。
73.如权利要求71所述的酰胺化合物或其可食用盐，其中，所述Ar2是苯基。
74.如权利要求71所述的酰胺化合物或其可食用盐，其中，所述Ar1是吡啶基、嘧啶基或吡嗪基环。
75.如权利要求71所述的酰胺化合物或其可食用盐，其中，所述Ar1具有以下结构：
Figure S2006800261397C00122
或
Figure S2006800261397C00123
76.如权利要求71所述的酰胺化合物或其可食用盐，其中，R1和R2各自独立地选自由羟基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CN、OC(O)CH3、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、S(O)2NHCH3、SC2H5、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、烯丙基、CH2OH、CH2OCH3、CH2OCH2CH3、C(O)H、C(O)CH3、甲氧基、乙氧基和异丙氧基基团组成的组。
77.如权利要求71所述的酰胺化合物或其可食用盐，其中，R3和R4是甲基。
78.如权利要求71所述的酰胺化合物或其可食用盐，其中，R5是C3-C10支化烷基。
79.一种含有约0.001ppm～约10ppm的一种或多种如权利要求71所述的化合物的食用组合物。
80.一种含有约10ppm～约100,000ppm的一种或多种如权利要求71所述的酰胺化合物和一种或多种可食用载体的甜味剂浓缩组合物。
81.如权利要求80所述的甜味剂浓缩组合物，所述甜味剂浓缩组合物含有所述酰胺化合物在一种或多种可食用液体中的溶液、分散液或乳液。
82.如权利要求81所述的甜味剂浓缩组合物，其中，所述可食用液体选自水、可食用有机溶剂或可食用油或熔化脂肪，或其化合物。
83.如权利要求80所述的甜味剂浓缩组合物，其中，所述可食用有机溶剂选自乙醇、丙二醇、二丙二醇和乙酸甲酯、乙酸乙酯和其乙酸酯、甘油和玉米糖浆。
84.如权利要求82所述的甜味剂浓缩组合物，其中，所述可食用油或融化脂肪包括甘油的三乙酰酯。
85.如权利要求80所述的甜味剂浓缩组合物，其中，所述一种或多种可食用载体是可食用固体。
86.如权利要求85所述的甜味剂浓缩组合物，其中，所述可食用固体包括糖或多糖。
87.如权利要求85所述的甜味剂浓缩组合物，其中，所述可食用固体包括蔗糖、果糖或葡萄糖。
88.如权利要求85所述的甜味剂浓缩组合物，其中，所述可食用固体包括淀粉、改性淀粉、糊精、麦芽糖糊精、纤维素、改性纤维素、果胶、藻酸盐、壳聚糖、壳聚糖衍生物、阿拉伯树胶、角叉菜胶、槐豆胶和果阿胶。
89.具有下式的化合物或其可食用盐：
2-(4-(6-氰基吡嗪-2-基)苯基)-N-异丁基-2-甲基丙酰胺；
2-(4-(5-氰基吡啶-3-基)苯基)-2-甲基-N-(戊-3-基)丙酰胺；
(R)-N-仲丁基-2-(4-(5-氰基吡啶-3-基)苯基)-2-甲基丙酰胺；
2-(4-(5-氰基吡啶-3-基)苯基)-N-异丁基-2-甲基丙酰胺；
2-甲基-N-(2-甲基丁基)-2-(4-(嘧啶-5-基)苯基)丙酰胺；
2-(4-(5-(乙氧基甲基)吡啶-3-基)苯基)-N-异丁基-2-甲基丙酰胺；
N-异丁基-2-(2-甲氧基-3′-(甲氧基甲基)联苯-4-基)-2-甲基丙酰胺；
N-异丁基-2-(4-(6-(甲氧基甲基)吡嗪-2-基)苯基)-2-甲基丙酰胺；
N-异丁基-2-(3′-(甲氧基甲基)联苯-4-基)-2-甲基丙酰胺；
N-异丁基-2-(4-(5-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)苯基)-2-甲基丙酰胺；
N-异丁基-2-甲基-2-(4-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)苯基)丙酰胺；
2-(2′-(羟基甲基)联苯-4-基)-N-异丁基-2-甲基丙酰胺；
(S)-N-(1-羟基丁-2-基)-2-(3′-(甲氧基甲基)联苯-4-基)-2-甲基丙酰胺；
N-异丁基-2-甲基-2-(4-(嘧啶-5-基)苯基)丙酰胺；
2-(4-(6-氰基吡嗪-2-基)苯基)-N-(2-甲氧基丙基)-2-甲基丙酰胺；
(R)-N-仲丁基-2-(4-(6-氰基吡嗪-2-基)苯基)-2-甲基丙酰胺。
90.含有至少甜味调制量的至少一种如权利要求87所述的化合物的可食用组合物。
91.一种用于增加食用或药用制品的甜味的方法，所述方法包括：
a)提供至少一种食用或药用制品，或其至少一种前体，以及
b)将所述至少一种食用或药用制品或其至少一种前体与至少甜味调制量的至少一种二芳香酰胺化合物，或其一种或多种可食用盐相组合，以形成经改良的食用或药用制品；
其中，所述酰胺化合物具有以下结构：
Figure S2006800261397C00141
其中，
i)Ar1和Ar2独立地选自单环芳基、稠合双环芳基、单环杂芳基或稠合双环杂芳基环；
ii)m选自整数0、1、2、3、4或5；
iii)m′选自整数0、1、2、3或4；
iv)R1和R2各自独立地选自由OH、NH2、NO2、SH、SO3H、PO3H、卤素、和C1-C6有机基团组成的组；
v)L是碳原子或氮原子；
vi)R3是氢、氧、羟基、卤素或C1-C6有机基团；
vii)R4为不存在，或者R4是氢、氧、羟基、卤素或C1-C6有机基团；
viii)R5是含有正烷基或支化烷基或环烷基的C1-C14有机基团，其中，所述正烷基或支化烷基或环烷基可选地具有一至四个独立地选自OH、NH2、NO2、SH、SO3H、PO3H、卤素和C1-C6有机基团的取代基；
或其可食用盐。
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