CN101198342A - 含有精油作为活性成分的睡眠诱导物用组合物,含有该组合物的经皮吸收型睡眠诱导物,以及它们的制备方法 - Google Patents
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Abstract
用乙酸香叶酯类桉树油包覆吸水性树脂,以形成精油包覆树脂,随后通过用炭细粉包覆被该精油包覆的树脂而制备出炭覆粒子,其中炭细粉是精油吸附及解吸调节剂;然后与吸附促进剂和传热抑制剂混合,从而形成睡眠诱导组合物。此后,制备出含有该组合物的经皮吸收型睡眠诱导物。
Description
技术领域
[0001]
本发明涉及一种含有精油作为活性成分的睡眠诱导组合物,涉及一种含有该组合物的经皮吸收型睡眠诱导物,并且涉及它们的制备方法。具体地讲,本发明涉及一种经皮吸收型睡眠诱导组合物,其含有如上所述精油;涉及一种含有该组合物的经皮吸收型睡眠诱导物;并且涉及它们的制备方法。
背景技术
[0002]
精油通常含有包含某些化合物比如各种萜烯、醇类等的香精。已知精油中的一些芳香成分由具有疗效的这些化合物组成,具有比如缓和紧张的效果和镇静效果;因此它们一直用于各种仪式,并且用于医学处理或治疗。
[0003]
有许多种可以从其得到精油的植物,并且其中,乙酸香叶酯类桉树用作获得精油的原料,因为它有出色的香气。作为选择之一,在欧洲,自古以来精油一直用于医学处理或治疗,并且在二十世纪三十年代后,其中精油经口服摄入或者涂敷在皮肤上的芳香治疗已被作为这些治疗方法中的一种。该精油由乙酸香叶酯类桉树获得,在下文将其称为乙酸香叶酯类桉树油,其为经常用于芳香治疗的精油中的一种。
[0004]
另一方面,因为在当今患有因压力而引起的睡眠机能障碍患者数量在不断增加,人们有时开安眠药、催眠剂、或者睡眠诱导物以改善这种症状。
[0005]
在这些安眠药之中,苯并二氮杂草类已为大家所熟知,并且是这些安眠药中的代表。人们经常提到,例如,某些药剂比如三唑仓、替马西泮和氯甲西泮具有短时催眠效果;而某些药剂比如氟硝西泮和氟西泮则具有较长时间的催眠效果。而非苯并二氮杂草类的安眠药,人们提到,例如有巴比妥酸盐、水合氯醛或氯美噻唑。作为选择之一,作为睡眠诱导物,人们提到,例如有海乐神等。
[0006]
苯并二氮杂草提高了中枢神经系统中γ-氨基丁酸(GABA)受体与GABA之间的亲和性从而提高了受体结合比,并且降低了神经细胞的应激性。另一方面,当经口给药时,苯并二氮杂草类具有活性,并且它们的大部分在不诱导肝脏酶系统情况下被肝脏酶系统分解成代谢产物。另外,它们是中枢神经系统镇静剂,但它们与非苯并二氮杂草类安眠药不同,它们在最大剂量下也不致命,并且它们的治疗范围安全系数是100以上。与其它的镇静剂比如巴比妥酸盐等等相比较,其安全系数高10倍以上。这意味着由中毒引起的呼吸抑制的危险性较低。其结果是,它们可以用作安全性药剂(在下文中,将其称为现有技术1,参见非专利文件1)。
[0007]
作为另一种选择,睡眠诱导物通常被开发并用作口服用药形式,因为其活性成分不适用于经皮吸收。该情况下,即便药剂的给药停止,睡眠诱导物的影响会保留至直到全部给药的药剂被作为代谢产物或者作为药剂的未转化形式而从患者身体中清除出去。即,药剂的给药不能立即终止。
[0008]
作为其中给药可以立即被停止、并且给药量低于口服剂型的经皮吸收剂型,有一种胶囊类型制剂,其中精油保存在炭胶囊中(在下文,将其称为现有技术2,参见专利文献1)。
[0009]
非专利文献1:药理学通报,第208页,文光堂出版
专利文献1:特许公开平08-109137号
发明内容
<本发明要解决的问题>
[0010]
现有技术1中苯并二氮杂草类显示出比其它药剂更安全。然而,它们具有在给药后患者体内对刺激物的响应变慢、从而抑制快速和适当响应的副作用。
[0011]
作为另一种选择,当在短时间内将适合的苯并二氮杂草类给药于患者时,有时患者性格会发生变化,出现表情淡漠等症状。相反,当患者长期服药时,有时会出现成瘾性。因此,人们强烈要求开发出较安全的治疗用药剂。
[0012]
从药剂给药可以立即停止、降低用药量观点看,现有技术2中显示的该发明很出色。然而,为了达到抗菌和消炎效果,在现有技术2中选择并使用l-薄荷醇、百里酚、日柏硫醇(hinokithiol)、柠檬醛和熏衣草油作为精油,使得这些精油未显示出任何睡眠诱导效果。
<解决该技术问题的方案>
[0013]
在此情况下,本发明的发明人发现,当乙酸香叶酯类桉树油在经皮吸收型药物制剂中使用时,即便其浓度非常低,也会显示出睡眠诱导效果;从而成就了本发明。
[0014]
即,本发明是一种含有乙酸香叶酯类桉树油作为活性成分的睡眠诱导组合物。用于经皮吸收型药物制剂的组合物包括从植物获得的精油作为活性成分,这样其既不会引起任何副作用,也不具目前已成为问题的成瘾性。
[0015]
通过使用水蒸汽蒸馏,可以由下述乙酸香叶酯类桉树得到具有出色香味的精油。在此,该组合物优选包括被炭包覆的粒子;该炭覆粒子按如下方法制造出来:水溶性树脂被如上所述获得的乙酸香叶酯类桉树油被覆,从而制备出包覆精油的树脂,随后该树脂被炭细粉包覆,该炭细粉具有精油脱附调节剂的功能。
[0016]
此外,本发明是一种经皮吸收型睡眠诱导物,其含有乙酸香叶酯类桉树油、精油吸附剂、游离水去除剂、精油吸附和脱附调节剂、发热剂、传热抑制剂、吸附促进剂、片材成形用基材、以及触粘用片材。通过将如上所述组成物应用于经皮吸收型制剂,可以以称为缓释的方式释放出含有活性成分的乙酸香叶酯类桉树油。
[0017]
另外,用于其中活性成分均匀分布的经皮吸收型睡眠诱导物的组合物可以作为薄片型制剂而方便地获得;然后组合物切割成所需大小。这意味着可以制造出活性成分含量与患者身体条件相适配的组合物。
[0018]
在此,精油吸附剂优选是聚乙烯醇类吸水性树脂,其皂化值是98.0~98.5。游离水去除剂优选是丙烯酸类吸水性树脂,以吸水性丙烯酸树脂体积为基准,其是能够吸收400~800倍体积的水。
[0019]
另外,作为精油吸附和脱附调节剂,优选使用表面积为200~800m2/g的多孔炭材料。而发热剂,优选使用孔径大小为0.1~0.8nm的合成沸石。作为选择之一,作为传热抑制剂,优选使用多糖化合物。
[0020]
此外,作为吸附促进剂,优选使用单萜烯化合物,并且该单萜烯优选是l-薄荷醇或者柠檬烯。另外,作为片材成形用基材,热塑性树脂皂化值大约为88.0。
[0021]
本发明也是一种用于制备睡眠诱导组合物的方法,包含有如下步骤:称重预定重量的乙酸香叶酯类桉树油;将该乙酸香叶酯类桉树油与精油吸附剂混合,从而将精油涂敷在精油吸附剂上;将可以吸附和脱附精油的多孔炭材料添加至被涂敷精油的吸附剂,从而使得炭覆粒子被多孔炭材料包覆;均匀地混合预定量的炭覆粒子、发热剂、传热抑制剂、以及片材成形用基材,制备出给定厚度的片层,并且将它们加热,从而形成睡眠诱导剂用组合物;所述睡眠诱导剂用组合物是经皮吸收型制剂,将其切割成预定尺寸的块状,以便通过使用两薄片型材料将其夹入形成夹层;以及热粘合薄片型材料的四个边。
[0022]
通过使用如上所述本发明的制备方法,可获得薄片型的用于经皮吸收型睡眠诱导物的组合物,该诱导物包含所需量的活性成分。
[0023]
进一步地,通过使用该方法,吸附在精油吸附剂表面上的乙酸香叶酯类桉树油被多孔炭材料包覆;然后通过使用两个薄片型材料来覆盖这些被炭包覆的粒子。通过使用这种结构,以制造出经皮吸收型制剂。其中含有活性成分的乙酸香叶酯类桉树油不直接与患者的皮肤接触,在长时间内持续释放乙酸香叶酯类桉树油。该经皮吸收型睡眠诱导物的优点是不出现任何现有睡眠诱导物或安眠药所持有的副作用;并且另一个优点在于容易从施用部位除去从而停止给药。
<本发明的效果>
[0024]
基于以上解释,本发明的经皮吸收型睡眠诱导物是高度安全的,并且可以无特别副作用地使用。另外,其具有施用睡眠诱导物的位置没有特别限定的有益效果。
[0025]
进一步地,根据用于制备经皮吸收型睡眠诱导物的方法,可以方便地制备经皮吸收型睡眠诱导物。特别地,其具有表现出较高缓释性的有益效果,因为其在炭覆粒子中使用了精油脱吸剂。
[0026]
根据本发明的用于制备经皮吸收型睡眠诱导物的方法,通过将睡眠诱导物用组合物切割成适当的大小,可以针对每个需要给药该制剂的患者调节药剂剂量。
[0027]
此外,根据用于制备本发明的方法,通过改变被炭包覆的粒子含量,可以制备出含有所需含量活性成分的硬膏剂。
附图说明
[0028]
图1显示了当使用含有每种精油的经皮吸收型制剂时,睡眠时间延长;
图2显示了当使用经皮吸收型制剂时在睡眠时间延长与制剂中乙酸香叶酯类桉树油的含量之间的关系;
图3A显示了当在正常的皮肤上施用含有乙酸香叶酯类桉树油的经皮吸收型药剂时,与时间有关的变化;
图3B显示了当在损伤的皮肤上施用含有乙酸香叶酯类桉树油的经皮吸收型药剂时,与时间有关的变化;
图4A显示了在经皮毒性试验期间雄性大鼠的体重变化;
图4B显示了在经皮毒性试验期间雌性大鼠的体重变化;
图5A显示了在经皮毒性试验期间雄性大鼠的摄食量变化;并且
图5B显示了在经皮毒性试验期间雌性大鼠的摄食量变化。
具体实施方式
[0029]
在下文将对本发明进行详细说明。
本发明中使用的乙酸香叶酯类桉树油主产地是澳大利亚新南威尔士的南部地区,并且可通过水蒸汽蒸馏以0.15~0.5%的产率由桉树Eucalyptus macarthuri H Deane etJ H Maiden的小叶子和细枝获得。
[0030]
该乙酸香叶酯类桉树油含有下述成分:乙酸香叶酯(大约70%)、香叶醇(大约3%)、桉叶油醇(大约16%)、以及其他的脂族醛类比如异戊醛、对伞花烃、莰烯、二戊烯等。
[0031]
该乙酸香叶酯类桉树油可以使用市售商品,例如小川香料株式会社的产品。
[0032]
为了与本发明的睡眠诱导物相比较,制备出含有精油的经皮吸收型制剂,其中该精油选自啤酒花油、檀木油、桉油醇型桉树油、以及迷迭香油。
[0033]
啤酒花油由桑科啤酒花(Humulus lupulus L.)得到,并且主产地是从欧洲到西亚的区域。在啤酒花中,有以下两个种类可用于药剂:一种是Kanamugura(Humulus japonicas Sieb.etZucc.),其原产地是日本;而另一个是原产地为美国的Humulus americanus Nutt.,并且它们的使用相类似。
[0034]
啤酒花是干燥的在施肥之前收获的有雄蕊的雌性生殖苞。通过使用有机溶剂比如醚和苯进行溶剂萃取,由啤酒花得到啤酒花凝结物作为固态蜡状物。通过进一步使用醇来提取啤酒花凝结物,然后在真空蒸馏以回收醇以后,得到了残留物。该残留物称为啤酒花无水态。
[0035]
作为另一种选择,通过水蒸汽蒸馏由啤酒花得到啤酒花油。啤酒花油含有软树脂作为活性成分;其中软树脂形成α酸(葎草酮)或者β酸(蛇麻酮)。而芳香组分,包括下述化合物:月桂烯(50%)、葎草烯(15~25%)、丁香烯、金合欢烯、里哪醇、香叶醇、月桂烯醇及其酯、甲基壬基酮、羽扇烷醇、蛇麻烯醇等。
[0036]
檀木油是通过水蒸汽蒸馏从白檀的根部和木材中获得的精油,而白檀属于檀香科,其产地有印度东部、印度南部、马来西亚、印尼西里伯斯岛等。其成分含有α白檀油烯醇、β白檀油烯醇(特殊成分,90%)、檀香烯、檀烯酮、檀烯醇、对檀香醇、檀香酮,等等。
[0037]
桉树脑类桉树油可以通过由水蒸汽蒸馏由蓝桉树(Eucalyptus globulus labill.)的叶子得到,蓝桉树产地有北美洲、墨西哥、非洲和西班牙南部,但其原产地是塔斯马尼亚岛。其成分含有桉油醇(70~80%)、α-蒎烯、莰烯、松香芹醇、松香芹酮、小檗酮、香芹酮、桉叶油醇、以及C4~C6的脂肪醛。
[0038]
迷迭香油可以通过水蒸汽蒸馏由该植物的花、叶子或整体得到,迷迭香油产地有西班牙、南斯拉夫、法国或意大利。其成分包含冰片、醋酸冰片酯、樟脑、桉油醇、和其它萜烯。
[0039]
如上所述精油比如啤酒花油、檀木油、桉油醇型桉树油、以及迷迭香油可以使用厂商比如小川香料株式会社等的市售商品。
[0040]
l-薄荷醇(5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己醇)通称薄荷醇。l-薄荷醇具有十二种化学异构体、但合成的或天然的l-薄荷醇具有为薄荷醇所特有的唯一凉爽型气味。l-薄荷醇呈无色的柱状或针状结晶,并且可溶于乙醇但不溶于水。在室温下逐渐升华。
[0041]
为了获得天然的l-薄荷醇,将薄荷醇油冷却并离心,分离沉淀的结晶体,然后得到薄荷醇。合成的薄荷醇由通过分馏从香茅油得到的d-香茅醛制得,将d-香茅醛转化成l-异蒲勒醇,然后进行氢化反应。作为选择之一,以由蒎烯得到的月桂烯为原料进行合成,通过使用专门的催化剂制得具有旋光活性的香茅醛。通过该方法,不对称合成出薄荷醇,无需进行光学拆分。薄荷醇也可以通过光学拆分由薄荷醇混合物获得,该混合物通过氢化作用由百里酚得到。
[0042]
在本发明的经皮吸收型睡眠诱导物中使用的精油吸附剂限定为一种吸附载体,该载体可以吸附如上所述乙酸香叶酯类桉树油。而精油吸附剂,优选使用皂化值为98.0~98.5的聚乙烯醇(PVA)型水溶性树脂。如果皂化值是小于98.0,则载体树脂的表面发生凝胶化,使其丧失吸附剂载体功能。然而,如果皂化值介于98.0和98.5之间,载体树脂的表面不会凝胶化,从而能够保持稳定的载体吸附剂功能。
[0043]
具体地讲,涉及的树脂例如是Shin-Etsu Poval C-17GP和Poval(A)(两者都是Shin-Etsu化学工业株式会社制造的商品)等等。其中,优选使用Shin-Etsu Poval C-17GP或者Poval A。
[0044]
在本发明的经皮吸收型睡眠诱导物中使用的游离水去除剂限定为可以将在经皮吸收型制剂设于其上的皮肤表面上的水份除去的物料。优选使用丙烯酸型吸水性树脂,因为这种树脂通常具有高吸水性能,并且当其对进行加热处理以用于制备下述组合物时还具有优良的粘附特性。
[0045]
在经皮吸收型制剂施用其上期间,丙烯酸型吸水性树脂可以吸收形成在皮肤表面特定间隙的水,以吸水性树脂自身体积为基准,其能够吸收400~800倍体积的水。假如吸水能力低于400倍,该树脂不能吸收全部所形成的水,而吸水能力高于800倍也无必要。例如,涉及的树脂有Sanfresh(三洋化学工业株式会社)、Aquakeep(注册商标,住友精化株式会社)等。其中,优选使用破碎状Sanfresh,因为与颗粒状Aquakeep相比较,其具有优良的粘附特性。
[0046]
在本发明的经皮吸收型睡眠诱导物中使用的精油吸附和脱附调节剂限定为多孔炭材料,该炭材料包覆在精油吸附剂上由上述精油形成的涂层表面,以用于调节精油的吸附及脱附过程。具体地讲,涉及的调节剂例如是能吸附各种分子的活性炭。优选使用具有200~1,000m2/g表面积的活性炭;因为单位重量活性炭吸附的精油量只有一点点,因此精油脱附变得很容易。更优选使用表面积为400~800m2/g的活性炭。
[0047]
在本发明中,上述的细散颗粒状活性炭可以使用市售商品。涉及的商品例如是白鹭P(武田药品工业株式会社)等等。其中,优选使用白鹭P,因为其吸附面积不是太大,并且成本较合理。
[0048]
在本发明的经皮吸收型睡眠诱导物中使用的发热剂限定为能吸附空气中水分产生然后产生吸附热的材料。当水分被吸附时,通过利用产生的热能,被吸附在载体吸附剂上的精油得以脱附。具体地讲,涉及的发热剂例如是沸石。
[0049]
在本发明的经皮吸收型睡眠诱导物中使用的沸石是合成沸石,其不包含任何金属,并且孔径大小为0.1~0.8nm,因为其可以适当地提供吸附及脱附过程所需的能量。更优选使用孔径大小为0.3~0.4nm的沸石。可以使用具有该孔径大小的商品沸石,具体地讲,涉及的沸石例如是Zeolum(东漕株式会社)等等。
[0050]
在本发明的经皮吸收型睡眠诱导物中使用的传热抑制剂限定为一种用于抑制热量传递的化合物,该热量是由于游离水吸附剂上游离水的吸附过程而产生。具体地讲、涉及的传热抑制剂例如是多糖化合物,比如壳聚糖和纤维素等等。
[0051]
当药物制剂中含有色素时,壳聚糖的使用具有的优点是,壳聚糖可以用作这一色素的载体。为了抑制传热,使用纤维素等而不是壳聚糖。
[0052]
在本发明的经皮吸收型睡眠诱导物中使用的吸附促进剂限定为单萜烯,其具有促进精油在诱导物中的吸收的作用。而吸附促进剂,具体涉及的例子有l-薄荷醇及其它萜烯化合物,并且可以使用市售商品。其中,l-薄荷醇具有如下有益效果:其可以除去残留在皮肤上的游离水,然后处理所施用的环境以使精油通过皮肤而得以吸收。
[0053]
在本发明的经皮吸收型睡眠诱导物中使用的片材成形用基材限定为用于形成薄片型睡眠诱导组合物的基材。作为片材成形用基材,优选使用皂化值大约为88.0的热塑性树脂。为了形成本发明的经皮吸收型睡眠诱导物,应将该睡眠诱导组合物进行加热处理。此时,树脂应具有如下较好的特性:其既不会将乙酸香叶酯类桉树油从炭覆粒子中释放出去,并且即使在较低温度比如大约180℃下进行粘附时也不会堵塞树脂粒间的间隙。
[0054]
具体地讲,优选使用的树脂例如是Gohselan L-0301(注册商标,日本合成化学工业株式会社),因为其在大约180℃的低温下具有优良的粘附性特性。
[0055]
本发明的经皮吸收型睡眠诱导物可以是硬膏型制剂,其通过如下工艺制备:混合如上所制得的涂敷精油的粒子,然后通过使用含油基质用作栓剂和软膏剂的基质、或者使用水溶性软膏基质用作基质,从而制备出硬膏剂。
[0056]
涉及的含油基质例如是猪油、牛油、脂肪油、烃类、高级醇、高级脂肪酸、高级脂肪酸酯、二元醇、植物油、动物油等等。
[0057]
其中,涉及的烃类是:例如各种烃类混合物的液体石蜡、支链石蜡(商品名,Isopar,注册商标,Exxon Mobil公司)、固态石蜡、白色软石蜡,等等。
[0058]
涉及的高级脂肪酸有:例如己酸、庚酸、辛酸、壬酸、十一烷酸、月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、油酸,等等。
[0059]
涉及的高级脂肪酸酯例如有:脂肪酸酯,比如肉豆蔻酸十四酯、棕榈酸十四酯、硬脂酸十八酯、二十四烷酸二十六酯;羊毛脂;近来描述的蜡;甘油月桂酸酯、甘油单肉豆蔻酸酯、甘油单油酸酯、单硬脂酸甘油酯、甘油二月桂酸酯、甘油二肉豆蔻酸酯、甘油二硬脂酸酯、甘油三月桂酸酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯,等等。
[0060]
涉及的脂肪油是:例如植物油,比如豆油、茶油、菜籽油、花生油、芝麻油、以及红花油;动物油,比如貂油、蛋黄油、角鲨烷、鱼油、鲸油、以及鱼肝油;以及它们的通过氢化作用产生的硬化油。
[0061]
涉及的蜡是:例如巴西棕榈蜡、黄蜂蜡、白蜂蜡,等等。涉及的凡士林例如是黄凡士林、白色软石蜡,等等。
优选使用白色软石蜡,因为其是几乎不发生变化的合适药用药剂。根据日本药典的描述,白色软石蜡与白色蜂蜡和失水山梨糖醇倍半油酸酯组合后,可以制备出白色软膏剂,然后适当地添加吸附促进剂,从而制备出硬膏剂。
[0062]
作为另一种选择,涉及的水溶性基质是:例如羧基乙烯基聚合物、羟基丙基纤维素(在下文,也简单地将其称作“HPC”)、聚乙二醇、甲基纤维素,等等。优选使用商品水溶性基质Hiviswako(注册商标,和光纯药工业株式会社)。当聚乙二醇400和聚乙二醇4000以相等的比率混合时,制备出聚乙二醇软膏剂,并且可以用作水溶性基质。作为选择之一,HPC具有优良的与丙二醇的相容性,可以用作基质。
[0063]
应注意,当酸性水溶性聚合物用作基质时,至少通过添加二异丙基乙醇胺和己二酸二异丙酯作为中和剂,减少了对皮肤的刺激。
[0064]
例如可以优选使用l-薄荷醇或者柠檬烯,必要时,将本发明的主要成分--从植物获得的脂肪族精油与含油基质组合使用。当该主要成分与水溶性基质组合使用时,不需要吸附促进剂。然而,可以按如上所述的量使用l-薄荷醇。
[0065]
如上所述,通过使用精油、精油吸附剂、游离水去除剂、精油吸附和脱附调节剂、发热剂、传热抑制剂、吸附促进剂、以及片材成形用基材,制备出本发明的经皮吸收型制剂。其制备方法将解释如下。
[0066]
首先,称取所需量的精油,然后在一适当大小的容器中与PVA混合,以便包覆PVA粒子表面。随后,称取并添加所需量的活性炭,以覆盖包覆精油的PVA的表面,制备出包覆活性炭的粒子A。
[0067]
接着,称取薄荷醇。因为薄荷醇呈固态,故称取的薄荷醇称为粒子B。
[0068]
将这两种粒子A和B混合,并且依序混合传热抑制剂和片材成形用基材,从而制备出均匀的混合物。此后,将该混合物夹入两个触粘用片材之间,并且加热,制备出薄片型的用于本发明经皮吸收型睡眠诱导物的组合物。
[0069]
在用触粘片材将混合物夹入后,夹入的混合物优选从大约160℃加热到大约200℃,更优选加热到大约180℃。通过将夹入混合物在上述温度范围内加热,使片材成形用基材、树脂彼此粘附,同时保持其中的间隙。因为该间隙可用于精油从炭覆粒子释放到皮肤表面的空间,其中本发明的经皮吸收型睡眠诱导物被施用于所述皮肤上,则精油被传递到皮肤上并且被经皮吸收。另一方面,当混合物加热到更高的温度230℃时,因为树脂发生熔化,树脂间的间隙被填满。因此,如上所述精油不能传递至皮肤。
[0070]
而触粘用片材,优选使用化纤纸(基本重量为18~20g),并且使用化纤纸具有炭覆粒子的触粘比率较高的优点。
[0071]
将触粘于组合物的薄片夹入两个适当大小的非织造织物制成的薄片型材料之间;然后将薄片的四个边进行热封,从而制备出一片本发明的经皮吸收型睡眠诱导物。
[0072]
作为另一种选择,薄片型材料选自纸张、机织物和非织造织物。其中,更优选非织造织物,因为其具有良好的透过性。包含在经皮吸收型睡眠诱导物中的精油呈气态释放,并且在片材成形用基材粒子的间隙间流动,从而透过织物而散发出去。
[0073]
按下述方法制备出硬膏剂。首先,称取所需量的精油,并且与PVA混合以包覆PVA的表面。此后,具有精油涂层的PVA与如上所述所需量的活性炭混合,形成炭覆粒子A。随后,称取所需量的薄荷醇,并且将其称为粒子B。
[0074]
将该粒子A和B混合,然后将该混合物与含油基质或者水溶性基质混合,并且涂布到由纸张、塑料薄膜等制成的薄片上。
[0075]
如上所述,制备出睡眠诱导物用组合物和本发明的睡眠诱导物。
实施例
[0076]
通过下述实施例,将对本发明进行详细描述。然而,本发明不限于这些实施例。
[0077]
(实施例1)
(1)药剂
为了制备出用于经皮吸收型睡眠诱导物的组合物、经皮吸收型睡眠诱导物、控制剂、以及安慰剂,使用下述药剂。
(1-1)精油
乙酸香叶酯类桉树油和l-薄荷醇购自小川香料株式会社。啤酒花油、檀木油、桉油醇型桉树油和玫瑰油也购自小川香料株式会社。
[0078]
(1-2)其它药剂
PVA--Shin-Etsu Poval C-17GP购自Shin-Etsu化学株式会社,而Gohselan L-3031购自日本合成化学工业株式会社。丙烯酸型吸水性树脂--Sanfresh(注册商标)购自三洋化学工业株式会社。活性炭--白鹭P购自武田药品工业株式会社,而沸石Zeolum(注册商标)购自东漕株式会社。壳聚糖--Koyo Chitosan购自甲阳化学品株式会社。
[0079]
化纤纸购自日本大昭和板纸株式会社,而非织造织物购自日清纺工业株式会社。
[0080]
(实施例2)用于经皮吸收型睡眠诱导物的组合物、以及经皮吸收型睡眠诱导物的制备(2-1)炭覆粒子的制备
根据显示于下述表格1的配方,制备出炭覆粒子。应当注意,当制备药剂(药剂命名为SD-A、SD-B、SD-C、SD-K)时,调节每片药剂以便包含1.1mg的每种炭覆粒子,所述炭覆粒子通过使用显示在表1中的含量而制得。
[0081]
(表1)
含量(重量(mg)) | 炭覆粒子编号 | |||
1 | 2 | 3 | 4 | |
药剂编号 | SD-A | SD-B | SD-C | SD-K |
啤酒花油乙酸香叶酯类桉树油檀木油桉油醇型桉树油熏衣草油PVA(Shin-Etsu Poval)活性炭 | 1,500----1002,000 | -1,500---1002,000 | --1,500--1002,000 | ---1,500-1002,000 |
合计 | 3,600 | 3,600 | 3,600 | 3,600 |
[0082]
例如SD-B,以显示于表1中的量称取乙酸香叶酯类桉树油,并且将它们放入500ml的透明玻璃密闭容器内。将PVA(Shin-Etsu Poval C-17GP)加入容器内,并且在室温下与桉树油混合,制备出涂敷精油的粒子。随后,将活性炭以显示于表1中的量加入容器内,然后进行混合。然后在室温下将如上所述制备的炭覆粒子储藏密封的容器内,该容器例如是有毛玻璃塞子的玻璃容器。
[0083]
(2-2)用于经皮吸收型睡眠诱导物的组合物的制备
将上述(2-1)制备的炭覆粒子以如下述表2所示的量与基材混合,并且制备出用于经皮吸收型睡眠诱导物的组合物。
[0084]
(表2)
组合量(g) | ||||
药剂名 | SD-A | SD-B | SD-C | SD-K |
精油包覆粒子基 Sanfresh质 l-薄荷醇Zeolum | 100411961311120 | 100411961311120 | 100411961311120 | 100411961311120 |
活性炭Koyo ChitosanGohselan L-0301 | ||||
合计 | 310 | 310 | 310 | 310 |
[0085]
将基质和上述炭覆粒子按如下方法混合。
首先,依序加入Sanfresh(三洋化成工业株式会社)、Zeolum(沸石,东漕株式会社)、l-薄荷醇(小川香料株式会社)、以及Koyo Chitosan(甲阳化学品株式会社)并混合,制备出基质。
其次,按显示于表2中的量称取上述步骤(2-1)制备的炭覆粒子,并且与基质相混合。此后,加入Koyo Chitosan、白鹭P和Gohselan,并且进行混合。应当注意,按假定在加热时的触粘期间组合物中精油比率的减少量为15%来计算重量。
[0086]
在此,将含有基质和炭覆粒子的混合物涂布在触粘用片材上,以便形成一定厚度,然后将另一个触粘用片材放置其上,以便将混合物夹入。然后在加热下使该夹入的混合物接触粘合,并且形成薄片型睡眠诱导物用组合物。例如,将该薄片型组合物切割成适当的大小以形成多个小片,并且用非织造织物将其夹入,所述非织造织物也切割成适当的大小以覆盖所述小片。此后,将非织造织物的四个边加热密封,制备出本发明的经皮吸收型睡眠诱导物。根据编号序列,将每个配方的名称按序排列为SD-A、SD-B、SD-C、以及SD-K。
[0087]
使用不含乙酸香叶酯类桉树油的黑色纸张,按照与上述相同的方法制备安慰剂,以代替本发明的薄片型组合物。
[0088]
(实施例3)含有每种精油的经皮吸收型制剂的睡眠诱导效果评价
以戊巴比妥诱导的正向反射消失(LORR)持续时间作为指标,对含有每种精油的经皮吸收型制品进行睡眠诱导效果的评价。
(3-1)试验动物等
试验用动物--5周大的ICR小鼠,购自东京实验动物株式会社。在适应1周后,将它们分成每组10个小鼠。戊巴比妥购自大日本制药株式会社。
[0089]
(3-2)试验方法和效果
当在小鼠体内给药戊巴比妥时,测定诱导的正向反射消失(LORR)的持续时间,并且该持续时间评价为睡眠时间。
在测试前一天,通过使用戊巴比妥(70mg/kg,腹腔注射)使小鼠麻醉,然后剃去小鼠背部的毛,以确保其上施用在实施例2中制备的待测试药剂的位置。
测试在隔离室中进行,从9点钟到15点钟温度保持在24℃。
在测试当天,每种制品放在小鼠的上述位置上用于给药。三小时后,它们也被给药戊巴比妥(50mg/kg,静脉注射),并且将失去正向反射的小鼠呈仰卧姿势放在V-形架台上。
当30分钟内在V-形架台上小鼠醒来三次时,评价为从LORR恢复。从小鼠麻醉后正向反射消失到从LORR恢复的时间是LORR持续时间。
[0090]
将制品SD-A、SD-B、SD-C和SD-K、以及安慰剂分别附着在不同小鼠的剃去毛的背部,并且分别测试它们的LORR作用。
[0091]
附着SD-A、SD-B、SD-C和SD-K、以及安慰剂的测试结果如图1所示。如图所示1,SD-B(含有乙酸香叶酯类桉树油)显示出显著的睡眠时间延长(图1中,以*标示。p<0.05)。根据该结果,证实乙酸香叶酯类桉树油具有睡眠诱导效果。
[0092]
(3-3)SD-B给药量与睡眠诱导效果之间的关系
如上述(3-2)所示,当使用乙酸香叶酯类桉树油时,显示出显著的睡眠诱导效果。据此,通过改变SD-B给药量为减半、相同、以及两倍,研究了对乙酸香叶酯类桉树油的剂量依赖性和睡眠延长效果。制品的剂量分别称为SD-B1/2、SD-B1和SD-B2。
[0093]
SD-B1/2、SD-B1和SD-B2薄片的大小都是是2cm×2cm。每块薄片的含量是SD-B1/2中为0.55mg、SD-B1中为1.1mg、SD-B2中为2.2mg。
为用于小鼠,将这些薄片切成两半,薄片中的含量分别是0.275mg、0.55mg和1.1mg。
[0094]
与(3-2)相似,将SD-B1/2、SD-B1和SD-B2附着在已给药戊巴比妥的小鼠背部,并且观察LORR持续时间延长情况。结果如图2所示。
[0095]
在SD-B1/2组中,未显示出相对于安慰剂有显著的LORR持续时间延长情况(图2中,以*标示。p<0.05)。然而,在SD-B1和SD-B2组中,则显示出显著的依赖剂量的LORR持续时间延长情况。
[0096]
(实施例4)SD-B对皮肤的原发性刺激性试验
作为GLP省令,采用标题为“医药品安全性有关的进行非临床试验实施基准省令”(平成9年3月26日厚生劳动省令第21号)的省令。而指导准则,采用申请化妆品和外用药剂制造批准申请指南(第4版)、以及化妆品安全性准则2001。
[0097]
(4-1)试验用动物等
(1)试验用动物
普通的雄性的日本白兔(2.16~2.36kg,11周大)购自埼玉实验动物株式会社。使这些兔子在7天内适应环境,并且进行下述测试。
[0098]
(2)测试样品
使用上述SD-B为样品。作为对照,按照与SD-B相似的方法制备出对照样,不含本发明的组合物。
[0099]
(3-2)试验方法和结果
(1)形成一定位置进行测试
在测试前一天,通过使用电动剃刀(THRIVE ANIMAL CLIPPER Model 6000AD,大东电器工业株式会社)剃去兔背部两侧的毛。剃毛背部一侧用作正常的皮肤,而另一侧通过使用18G注射针在不损伤真皮情况下进行擦伤后,在角质层上形成有3个预定的并列区域用作损伤皮肤。
[0100]
(2)试样给药方法
分别将如上所述制备的SD-B和对照样薄片贴附在测试位置上,并且使用非内吸收性粘附性橡皮膏(BLENDERM,注册商标,3M公司)进行24小时妨碍性贴附测试。
[0101]
为了提高粘附特性,BLENDERM的外侧使用粘性海绵状橡皮膏(商品名:Microform,3M公司)和伸缩性橡皮膏(商品名:Silkytex,Alcare有限公司)固定。
[0102]
(3)刺激性强度和标准的判定
在贴附样品和安慰剂1小时、24小时和48小时的三个时间点后,根据下述表3所示的Draize判定法来判定红斑、结痂和浮肿形成。
[0103]
(表3)
符合度 | 红斑和结痂 | 浮肿形成 |
01234 | 无红斑轻微的红斑(隐约识别)清晰的红斑中强度红斑深红色强烈红斑并且轻度结痂(损伤到达深部) | 无浮肿轻微的浮肿(隐约识别)轻度浮肿(明显不同于周边)中度浮肿(肿胀大约1mm)强烈的浮肿(肿胀超过1mm,并且向周边扩展) |
[0104]
基于该标准,在贴附样品和安慰剂1小时和48小时的两个时间点后,测定红斑、结痂以及浮肿形成的程度。反应强度分数,并且分数平均值是原发性刺激性指标(P.I.I.)。以表4中显示的评价为基础,判定原发性刺激性特性。
[0105]
(表4)
评价分数 | 评价分类 |
0 | 无刺激物 |
0<P.I.I.<2 | 弱刺激物 |
2<P.I.I.<5 | 中等刺激物 |
5<P.I.I.<8 | 强烈刺激物 |
[0106](4)判定结果
原发性刺激性指标的分数和它们的取决于单独动物分数的评价分别显示于表5和表6中。作为另一种选择,在除去试样或安慰剂后1小时的皮肤反应照片如图3A和3B所示。
[0107]
(表5)
动物编号 | 正常皮肤 | 损伤皮肤 | ||||||
红斑和结痂 | 浮肿形成 | 红斑和结痂 | 浮肿形成 | |||||
1hr | 48hr | 1hr | 48hr | 1hr | 48hr | 1hr | 48hr | |
123 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
平均 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||||
强度 | 0 | 0 | ||||||
P.I.I. | 0 |
[0108](表6)
动物编号 | 判断项目 | 正常皮肤 | 损伤皮肤 | ||||
1hr | 24hr | 48hr | 1hr | 24hr | 48hr | ||
1 | 红斑和结痂 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
浮肿 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
2 | 红斑和结痂 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
浮肿 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
3 | 红斑和结痂 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
浮肿 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
[0109]
如表所示5,当使用测试样品时,从测试开始后48小时内正常皮肤和损伤皮肤上都未观察到任何红斑、结痂、和浮肿形成。
[0110]
作为另一种选择,分别观察在附着测试品之后与时间有关的变化,但在1小时、24小时、或48小时的时间点内未观察到任何变化。另外,也未观察到红斑和结痂以及浮肿形成。
[0111]
(实施例5)在大鼠21天的重复给药期间SD-B的经皮毒性试验
采用“医药品安全性相关的进行非临床试验实施基准省令”(平成9年3月26日厚生劳动省令第21号)、“医药品制造(或进口)批准申请所需毒性试验准则”(平成元年9月11日药审1第24号)、化妆品和外用药剂制造批准申请指南(第4版)和化妆品安全性准则2001、以及用于化学品测试的经济合作发展组织准则(TG410,1981年5月12日适用)。
[0112]
(4-1)试验用动物等
(1)试验用动物
十六只雄性和雌性Slc:Wister SPF大鼠(8周大)购自日本SLC株式会社。在适应6天后,对它们进行测试。当对其装运时,雄性大鼠体重量是170~188g,而雌性大鼠体重是120~139g。在开始对其给药时雄性大鼠体重是214~229g,而雌性体重是145~163g,对照组除外。
每笼各单独安置一对雄性或雌性大鼠,并且水(自来水)和饲料(丸粒型MF,东方酵母工业株式会社)自由摄取。
[0113]
(2)测试样品
使用如上所述SD-B为测试样品。作为对照样品,按照与SD-B相似的方法制备出对照样,只是未使用本发明的薄片型组合物。
在对照组(n=5)和测试组(n=5)中分离上述雄性大鼠,并且类似地也分离出雌性大鼠。根据下述方法,进行21天的经皮给药。
[0114]
(3)试验方法
(1)试验样品和对照样附着位点的形成,及其给药
在测试前一天,通过使用电动剃刀(THRIVE ANIMAL CLIPPER Model 6000AD,大东电器工业株式会社)剃去大鼠背部的毛,然后每隔几天剃一次毛。
将试验样品直接附着在位点上,并且通过使用粘着性橡皮膏(Dermapore,Alcare有限公司)进行24小时妨碍性附着。也将对照样直接附着在位点上,并且通过使用Dermapore进行24小时妨碍性附着。
[0115]
(2)测试项目
对测试样品给药21天的测试组和对照组进行(A)称重、(B)测量摄食量、(C)病理学测试、(D)血液测试、凝固时间测试、以及生化测试。
[0116]
(A)称重
通过使用精确天平(PB3001,Mettler-Toredo公司)在测试当天开始测定动物体重,然后每周两次在早上(从8:30到10:06)测定体重。
[0117]
(B)摄食量测定
通过使用精确天平(PB3001,Mettler-Toredo公司),每隔一周在早上(从9:19到10:06)测定所有笼中大鼠的摄食量。
[0118]
(C)病理学测试
在使用戊巴比妥钠给药(30mg/kg,腹腔注射,Dynabot有限公司)的最后日期后当天(绝食16小时),将大鼠在麻醉下放血致死。
随后,对所有的动物体表、口腔、颅内部、胸腔、腹腔及其内容物进行肉眼观察。还取出肝脏、肾脏、肾上腺、卵巢和睾丸,并通过使用自动天平进行测量。其中,各用左右一对肾脏、卵巢和睾丸进行称重。
在病理学测试中,将从所有动物身上解剖的肝脏、肾脏、肾上腺、卵巢和睾丸包埋于石蜡,根据常规方法制作切片,并且通过使用血-曙红染色;然后进行显微镜检测。
[0119]
(D)血液学测试、凝固时间测试、以及生化测试
当在(C)中进行如上所述放血时,得到了血样以用于血液学测试和生化测试。在戊巴比妥麻醉下和剖腹手术中,将带有硅胶管的采血针插入腹主动脉,收集自然流出的血液形式。测试显示于表7和8中的下述项目。
[0120]
(表7)
测试项目 | 简称 | 测试方法 |
红血球数量血红蛋白量血细胞比容值红细胞平均容积红细胞平均血红蛋白平均红血球血色素浓度血小板白细胞数 | RBCHgbHctMCVMCHMCHCPltWBC | DC检测方法SLS血红蛋白方法红血球脉冲波高值检测法计算法计算法计算法DC检测法DC检测方法 |
网状红血球白血球比率 | Reti | Brecher法赖特-吉姆沙染色法 |
凝血酶原时间活化部分凝血激酶形成时间 | PTAPTT | 粘度变化传感系统粘度变化传感系统 |
[0121]
(表8)
测试项目 | 简称 | 测试方法 |
总胆红素GOTGPTγ-GTP胆碱酯酶ALP总蛋白A/G比白蛋白球蛋白总胆固醇甘油三酯血糖尿素氮肌酸酐钠钾氯钙无机磷酸盐 | T-BilChETPAlbGlbT-choTGGluBUNCreaNaKClCaIP | 酶法JSCC对应法JSCC对应法IFCC对应法BTC·DTNB法对硝基苯磷酸酯底物法Biuret法计算法BCG方法计算法CHO/DAOS法GPO/POD法己糖激酶-G-6-PDF法Urease-GLDH法酶法电极法电极法电极法O-CPC法酶法 |
[0122]
(4)结果
(A)体重测定
对照组和测试组中每种动物的体重变化显示于图4A和4B中。任何动物都未减轻体重,与性别无关。作为选择之一,如表9所示,观察了整个21天的测试期间一般状况的任何变化。
[0123]
(表9)
性别 | 组别 | 动物数量 | 症状 | 一般状况(给药后天数) | |||
0 | 1~6 | 7~13 | 14~21 | ||||
雄性 | 对照样测试样 | 55 | 无异常无异常 | 55 | 55 | 55 | 55 |
雌性 | 对照样测试样 | 55 | 无异常无异常 | 55 | 55 | 55 | 55 |
*表中数量显示无异常的动物数量。
[0124]
(B)摄食量测定
每个雄性和雌性组的结果如图5所示。如图所示5A和5B,与对照组相比较,测试组摄食量未降低。
[0125]
(C)病理学测试
对照组和测试组中动物的体表、口腔、颅内部、胸腔,腹腔和淋巴结的观察结果如表10所示。
[0126]
(表10)
观察项目 | 观察情况 | 组别 | |||
雄性 | 雌性 | ||||
对照样 | 测试样品 | 对照样 | 测试样品 | ||
体表 | 无异常 | 5/5 | 5/5 | 5/5 | 5/5 |
颅内部 | 无异常 | 5/5 | 5/5 | 5/5 | 5/5 |
胸腔 | 无异常 | 5/5 | 5/5 | 5/5 | 5/5 |
腹腔 | 无异常 | 5/5 | 5/5 | 5/5 | 5/5 |
淋巴结 | 无异常 | 5/5 | 5/5 | 5/5 | 5/5 |
*表中数量显示无异常的动物数量。
[0127]
如表10所示,在肉眼检查中,观察了体表、口腔、颅内部、胸腔、腹腔和淋巴结的任何病变。
[0128]
然后,取出对照组和测试组中每种动物的肝脏、肾脏、肾上腺、卵巢和睾丸,并且进行肉眼观察。通过使用自动天平称取重量以检查这些脏器重量变化。结果如表11和12所示。
[0129]
(表11)
脏器 | 观察情况 | 组别 | ||||
雄性 | 雌性 | |||||
对照样 | 测试样品 | 对照样 | 测试样品 | |||
肝脏 | 无显著变化 | 3/5 | 4/5 | 5/5 | 5/5 | |
小肉芽巢 | + | 2/5 | 1/5 | 0/5 | 0/5 | |
肾脏 | 无显著变化 | 0/5 | 0/5 | 5/5 | 5/5 | |
近端泌尿小管上皮内嗜酸细胞小体 | + | 5/5 | 5/5 | 0/5 | 0/5 | |
嗜碱细胞泌尿小管 | ± | 5/ 2 | 0/5 | 0/5 | 0/5 | |
+ | 1/5 | 0/5 | 0/5 | 0/5 | ||
肾上腺 | 无显著变化 | 5/5 | 5/5 | 5/5 | 5/5 | |
睾丸 | 无显著变化 | 5/5 | 5/5 | - | - | |
卵巢 | 无显著变化 | - | - | 5/5 | 5/5 |
[0130]
(表12)
脏器 | 组别 | |||
雄性 | 雌性 | |||
对照样 | 测试样品 | 对照样 | 测试样品 | |
肝脏 | 6.612±0.706(100.0) | 6.800±0.763(102.8) | 4.394±0.157(100.0) | 4.318±0.242(98.3) |
肾脏 | 1.792±0.137(100.0) | 1.736±0.763(96.9) | 1.246±0.017(100.0) | 1.218±0.025(97.7) |
肾上腺 | 38.6±1.9(100.0) | 39.2±2.4(101.5) | 50.8±0.4(100.0) | 51.6±2.1(101.6) |
睾丸 | 2.674±0.079(100.0) | 2.690±0.120(100.6) | -- | -- |
卵巢 | -- | -- | 54.2±3.4(100.0) | 56.6±2.9(104.4) |
[0131]
如表11所示,即使在雄性或雌性组中,与每个对照组相比较,任何组的任何脏器都未显示出病变。作为选择之一,如表12所示,在取出的肝脏、肾脏、肾上腺、卵巢和睾丸中未观察到显著的变化。
[0132]
按雄性和雌性分类,对照组和测试组的血液学测试和生化测试结果如表13~16所示。
[0133]
(表13)
雄性 | 剂量 | |
对照样 | SD-B | |
动物数量 | (5) | (5) |
RBC(×104/μL)Hgb(g/dL)Hct(%)MCV(fL)MCH(pg)MCHC(%)PLT(×104/μL)WBC(×102/μL)STAB(%)SEG(%)LYMPH(%)MONO(%)BASO(%)EOSINO(%)Reti(‰)PT(sec)APTT(sec) | 934.6±36.216.66±0.8348.90±2.2552.30±0.4517.82±0.2234.06±0.4094.62±5.3556.6±14.20.0±0.027.2±5.872.8±5.80.0±0.00.0±0.00.0±0.018.0±2.416.78±1.1613.74±1.21 | 934.8±52.916.42±0.6448.82±2.6452.22±0.3417.60±0.3333.64±0.6193.16±15.9449.2±11.00.0±0.025.6±7.274.4±7.20.0±0.00.0±0.00.0±0.021.0±3.216.50±0.9213.68±0.97 |
平均值±S.D. |
[0134]
(表14)
雌性 | 剂量 | |
对照样 | SD-B | |
动物数量 | (5) | (5) |
RBC(×104/μL)Hgb(g/dL)Hct(%)MCV(fL)MCH(pg)MCHC(%)PLT(×104/uL)WBC(×102/μL)STAB(%)SEG(%)LYMPH(%)MONO(%)BASO(%)EOSINO(%)Reti(‰)PT(sec)APTT(sec) | 838.8±17.815.46±0.2244.64±1.0053.20±0.2018.42±0.1834.64±0.3884.34±4.6942.2±5.40.0±0.025.6±3.074.4±3.00.0±0.00.0±0.00.0±0.019.6±2.216.10±0.8911.82±0.43 | 868.0±30.915.98±0.6146.22±1.9853.24±0.5018.40±0.1934.60±0.5085.92±3.6639.2±8.70.0±0.022.8±2.677.2±2.60.0±0.00.0±0.00.0±0.017.2±1.915.18±0.2912.32±0.73 |
平均值±S.D. |
[0135]
如表13和14所示,在对照组和样品给药组之间血液学测试的结果没有显著差异。
[0136]
(表15)
雄性 | 剂量 | |
对照样 | SD-B | |
动物数量 | (5) | (5) |
T-Bil(mg/dL)GOT(IU/L)GPT(IU/L)γ-GTP(IU/L)ChE(IU/L)ALP(IU/L)TP(g/dL)A/GAlb(g/dL)Glb(g/dL)T-cho(mg/dL)TG(mg/dL)Glu(mg/dL)BUN(mg/dL)Crea(mg/dL)Na(mmol/L)K(mmol/L)Cl(mmol/L)Ca(mg/dL)IP(mg/dL) | 0.058±0.013114.4±7.377.2±8.10.2±0.494.8±36.9435.0±36.95.98±0.151.452±0.0613.54±0.052.44±0.1161.0±4.449.6±13.6154.4±25.126.96±1.420.34±0.05141.8±0.84.58±0.54106.2±1.310.70±0.467.04±0.53 | 0.052±0.016108.4±6.670.6±5.20.0±0.0391.4±52.8391.4±52.85.84±0.221.498±0.0513.50±0.122.34±0.1160.2±5.268.0±16.8154.8±21.726.06±1.160.30±0.00142.2±1.34.94±0.15107.2±0.810.66±0.137.44±0.55 |
平均值±S.D. |
[0137]
(表16)
雌性 | 剂量 | |
对照样 | SD-B | |
动物数量 | (5) | (5) |
T-Bil(mg/dL)GOT(IU/L)GPT(IU/L)γ-GTP(IU/L)ChE(IU/L)ALP(IU/L)TP(g/dL)A/GAlb(g/dL)Glb(g/dL)T-cho(mg/dL)TG(mg/dL)Glu(mg/dL)BUN(mg/dL)Crea(mg/dL)Na(mmol/L)K(mmol/L)Cl(mmol/L)Ca(mg/dL)IP(mg/dL) | 0.072±0.01992.0±6.263.4±6.70.6±0.5817.8±78.8351.0±35.75.50±0.141.570±0.0143.36±0.092.14±0.0568.6±4.631.4±5.4146.2±13.129.16±2.170.30±0.00142.6±0.54.20±0.23108.6±0.910.28±0.157.28±0.56 | 0.064±0.01797.4±2.759.6±4.20.4±0.5821.4±105.7313.8±32.05.54±0.111.504±0.1203.34±0.092.20±0.1463.6±8.228.0±9.6135.0±20.528.04±3.150.30±0.00141.8±1.14.32±0.25108.2±1.110.50±0.257.54±0.62 |
平均值±S.D. |
[0138]
在血液学测试和生化测试中,测试组与对照组之间没有显著差异。
因此,因为本发明的睡眠诱导物具有刺激水平相当低的特性,并且无经皮毒性,证明本发明的睡眠诱导物具有高度安全性。
工业实用性
[0139]
如前所述,本发明的睡眠诱导物可应用于医药领域,用于治疗某些疾病比如失眠,因为当以正向反射消失持续时间作为指标时,其具有睡眠延长效果。
Claims (20)
1.一种睡眠诱导组合物,其含有乙酸香叶酯类桉树油作为活性成分。
2.如权利要求1所述的睡眠诱导组合物,其特征在于,用所述乙酸香叶酯类桉树油覆盖吸水性树脂,以制备精油包覆粒子,然后该粒子进一步用具有精油脱附调节剂功能的炭细粉覆盖,从而制备出炭覆粒子。
3.如权利要求2所述的睡眠诱导物,其特征在于,其含有乙酸香叶酯类桉树油、精油吸附剂、游离水去除剂、精油吸附和脱附调节剂、发热剂、传热抑制剂、吸附促进剂、片材成形用基材、以及触粘用片材。
4.如权利要求3所述的睡眠诱导物,其特征在于,所述精油吸附剂是皂化值为98.0~98.5的聚乙烯醇型吸水性树脂。
5.如权利要求3所述的睡眠诱导物,其特征在于,所述游离水去除剂是丙烯酸型吸水性树脂。
6.如权利要求5所述的睡眠诱导物,其特征在于,所述丙烯酸型吸水性树脂具有高分子量,以吸水性丙烯酸树脂以体积为基准,其能够吸收400~800倍其体积的水。
7.如权利要求3所述的睡眠诱导物,其特征在于,所述精油吸附和脱附调节剂是表面积为200~800m2/g的多孔炭材料。
8.如权利要求3所述的睡眠诱导物,其特征在于,所述发热剂是孔径大小为0.1~0.8nm的沸石。
9.如权利要求3所述的睡眠诱导物,其特征在于,所述传热抑制剂是多糖化合物。
10.如权利要求3所述的睡眠诱导物,其特征在于,所述吸附促进剂是单萜烯化合物。
11.如权利要求10所述的睡眠诱导物,其特征在于,所述单萜烯化合物是l-薄荷醇或柠檬烯。
12.如权利要求3所述的睡眠诱导物,其特征在于,所述片材成形用基材是皂化值大约为88.0的热塑性树脂。
13.一种硬膏型睡眠诱导物,其含有乙酸香叶酯类桉树油、精油吸附剂、精油吸附和脱附药剂、以及吸附促进剂。
14.如权利要求13所述的硬膏型睡眠诱导物,其特征在于,含有乙酸香叶酯类桉树油、精油吸附剂的所述组合物是细分散的活性炭粒子。
15.如权利要求13所述的硬膏型睡眠诱导物,其特征在于,所述吸附促进剂是l-薄荷醇或柠檬烯。
16.如权利要求13所述的硬膏型睡眠诱导物,其特征在于,所述基材是选自于由下列物质构成的组中的含油基质:脂肪酸酯比如猪油、牛油、脂肪油、支链石蜡、固态石蜡、白色软石蜡、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、十一烷酸、月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、油酸、棕榈酸十四烷酯、硬脂酸十八烷酯、肉豆蔻酸十四烷酯、二十四烷酸二十六烷酯:羊毛脂、近来描述蜡状物;甘油月桂酸酯、甘油单肉豆蔻酸酯、甘油单油酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油二月桂酸酯、甘油二肉豆蔻酸酯、甘油二硬脂酸酯、甘油三月桂酸酯、甘油三肉豆蔻酸酯、甘油三硬脂酸酯;豆油、茶油、菜籽油、花生油、芝麻油、红花油、貂油、蛋黄油、角鲨烯、鱼油、鲸油、鱼肝油、巴西棕榈蜡、黄色蜂蜡、以及白色蜂蜡。
17.如权利要求13所述的硬膏型睡眠诱导物,其特征在于,所述基材是选自于由下列物质构成的组中的水溶性基质:羧基乙烯基聚合物、羟丙基纤维素、聚乙二醇和甲基纤维素。
18.如权利要求17所述的硬膏型睡眠诱导物,其特征在于,当所述羧基乙烯基聚合物用作所述水溶性基质时,将二异丙基乙醇胺和己二酸二异丙酯用作中和剂。
19.一种制备睡眠诱导物的方法,包括如下步骤:
称取预定重量的乙酸香叶酯类桉树油,
将该精油与精油吸附剂混合,以使精油包覆在精油吸附剂上,
将能够吸附和脱附精油的多孔炭材料加入被敷精油的吸附剂,以使炭覆粒子被多孔炭材料包覆,
均匀地混合预定量的炭覆粒子、发热剂、传热抑制剂、以及片材成形用基材,以制备出厚度均匀的片层,然后将其加热以形成睡眠诱导剂用组合物,
所述睡眠诱导剂用组合物是经皮吸收型制剂,以预定尺寸将其切割成片并夹于两个薄片型材料之间,以及
将所述薄片型材料的四个边热粘合。
20.一种生产硬膏型睡眠诱导物的方法,包括下述步骤:
称取预定重量的乙酸香叶酯类桉树油,
将该精油与精油吸附剂混合,以使精油包覆在所述精油吸附剂上,
将能够吸附和脱附精油的多孔炭材料加入被敷精油的吸附剂,以使炭覆粒子被多孔炭材料包覆,
均匀地混合预定量的炭覆粒子、吸附促进剂、以及含油基质和水溶性基质中的任何一种,以形成混合物,以及
将所述混合物涂布在用纸或塑料制成的薄片上。
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Cited By (3)
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US6550474B1 (en) * | 1997-01-29 | 2003-04-22 | Cns, Inc. | Microencapsulated fragrances and methods of coating microcapsules |
JP2000355545A (ja) * | 1999-06-10 | 2000-12-26 | Karita Takahisa | 睡眠補充および/または導入用精油組成物および睡眠補充および/または導入剤 |
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US6790465B2 (en) * | 2000-12-01 | 2004-09-14 | Snore-Fix, Inc. | Composition and method for treating snoring |
US20040054337A1 (en) * | 2002-09-17 | 2004-03-18 | Jiongyao Chen | Method and device of reflexology |
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103417638A (zh) * | 2013-08-26 | 2013-12-04 | 容景禧 | 一种调节睡眠外用复合液及其制备方法 |
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