CN101195007A - 一种治疗感冒咳嗽的药物及其制剂的制备方法及质量控制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗感冒咳嗽的药物，其特征在于是由感冒咳嗽冲剂剂型改革而成的中药制剂-感冒咳嗽片的制备方法，其技术方案是在提取工艺上进行优化和筛选，在技术上采用现代化的新设备、新技术、新方法，适合工业化大生产；质量标准研究是在原标准的基础上进行完善和改进，新制定了薄层鉴别和含量测定方法，对所有药味进行了质量控制，产品质量标准先进可控，保证了临床疗效。
Description
本发明属于中药制剂领域，涉及一种治疗感冒咳嗽的药物及其制剂的制备方法。
感冒，俗称“伤风”，也称为上呼吸道感染，是由多种病毒引起的一种呼吸道常见病，是全球最常见的多发性疾病，包括普通感冒和流行性感冒，起病较急，早期症状有咽部干痒或灼热感、喷嚏、鼻塞、流涕，可伴有咽痛；一般无发热及全身症状，或仅有低热、头痛。在人的一生中，几乎每个人都患过感冒。据有关统计资料表明，约85％的人平均一年要得3次感冒。感冒不仅影响人们的生活和工作，对于老年人、婴幼儿、孕妇及一些有其他疾病的人来说，感冒是一种十分危险的疾病，随感冒而出现的并发症甚至会对生命产生威胁。据世界卫生组织统计，每年死于感冒的人至少有二百万以上，因而对感冒不可麻痹大意。由于感冒发病急促，症状复杂多样，因而至今没有一种药物能解决所有这些问题。西医通常采用解热镇痛药、抗菌素、鼻黏膜血管收缩药、组胺拮抗剂、抗病毒药等缓解症状，但西药普遍存在副作用大的特点，并且极易产生耐药性，在治疗感冒的同时，一定程度上还降低了人体免疫力，不能从根本上达到治愈的目的。中医学认为感冒是由于风邪乘人体御邪能力不足时，侵袭肺卫皮毛所致。临床上以风寒、风热两种证候最为多见，此外，时令之暑、湿、燥邪也能杂感而为病。因此，中医治疗感冒，通常采用辩证论治，从整体观念出发，以多途径、多层次，调节机体免疫功能，阻止病态发展，并且中药毒副作用小，显示了良好的发展优势。因此研制开发安全有效、服用方便，能从根本上达到治疗目的的感冒药品是一项非常有意义的工作。
咳嗽亦是感冒常见病症之一，鉴于收载于《中华人民共和国卫生部药品标准》中药成方制剂第三册的品种“感冒咳嗽冲剂”，其组方合理，是以金银花疏散风热为主，配伍枇杷叶、百部宣肺止咳，桔梗祛痰利咽，天花粉清热生津止渴，诸药相伍共奏清热解毒，止咳化痰之功，针对感冒初期引起的咳嗽有痰效果明显，因此我们对该品种进行了进一步的研究开发。
本发明的目的在于针对原感冒咳嗽冲剂的不足之处，进行合理的改革，研制出服用携带方便的片剂。考虑每袋冲剂中2/3以上为糖，1/10为提取药粉，糖尿病患者及中老年患者不适宜服用本品的含糖颗粒剂。此外，糖属于中药“五味”中的甘味，具有滋补和中之功效。《中药大辞典》中记载“《别录》：‘味甘，微温’”，“湿热内邪，中满吐逆忌服”。因此糖(冲剂)用于肺实热证，不但起不到清热作用，反而使闭门留寇，导致敛邪难出。将其剂型改革为片剂，每2片相当于1袋冲剂，可充分发挥片剂体积小，浓度高，服用及携带方便的特点，为本方剂又增添了一个新剂型，适应广大感冒患者对不同剂型的要求。
本发明的另一目的是在提取工艺上进行优化和筛选，在技术上采用现代化的新设备、新技术、新方法，制定了合理科学的生产工艺，适合工业化大生产；采用先进的提取技术，如采用β-CD包结技术对方中的挥发油进行包结，可有效减少成品在储存等过程中挥发油的损失，并掩盖了挥发油的不良气味，改善了成品服用时的口感；又如在制剂技术方面，采用一步制粒，具有避免传统制剂中加热时间长，有效成分破坏的不足，并且大大缩短了生产周期，高效先进。
本发明的又一目的是在片剂制剂过程中采用不同辅料进行筛选，优选利于片剂成型的辅料，保证了片剂的稳定性。其中所述的辅料包括填充剂、崩解剂及润滑剂，其中填充剂选自淀粉、糊精、乳糖的一种或二种或三种，其用量为15％～30％；崩解剂选自微晶纤维素、羧甲淀粉钠的一种或二种，其用量为3％～8％；润滑剂选自硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠的一种或二种，其用量为0.6％～1.2％。
本发明的再一目的是对制剂进行了详细深入的质量标准研究，在原标准的基础上进行完善和改进，对所有药味进行了质量控制。原冲剂项下未制定鉴别及含量测定，本品在研制过程中，对处方中各味药材均进行了较深入的鉴别研究，建立了金银花及百部、桉油的薄层鉴别方法。方法均简便可行，特征斑点明显，专属性强；金银花为本组方君药，其主要有效成分为绿原酸，采用高效液相色谱法，测定本品中绿原酸的含量，结果表明方法简便可行，具有较好的准确性和精密度，可有效地控制本品的质量，保证了临床疗效。
本发明的技术方案是：将原感冒咳嗽冲剂处方中的六味药，除桉油外，其余金银花等五味加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.12～1.14(60℃)的浓缩液，加入乙醇3倍量，冷藏(-2～2℃)24小时，滤过，滤液回收乙醇，减压浓缩至稠膏(d＝1.25～1.30，60℃)，加入辅料适量，制粒，干燥；将桉油进行β-CD包结，得包结物，与颗粒混匀，加入辅料适量，压制成1000片，包薄膜衣，即得。
在本发明的提取干燥颗粒中，加入6～16g微晶纤维素或羧甲淀粉钠，混匀，过筛，加入1.2～2.4g硬脂酸镁或十二烷基硫酸钠，混匀，压片，即为本发明的片剂。
本发明的使用方法：口服，每日2～3次，每次2片。下面通过具体实施例对感冒咳嗽片的提取制剂方法及质量控制方法作进一步详述。
实施例1：
将原感冒咳嗽冲剂处方中的六味药，除桉油外，其余金银花等五味加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.12～1.14(60℃)的浓缩液，加入乙醇3倍量，冷藏(-2～2℃)24小时，滤过，滤液回收乙醇，减压浓缩至稠膏(d＝1.25～1.30，60℃)，加入淀粉适量，混匀，制粒，干燥；将桉油进行β-CD包结，得包结物，与颗粒混匀，即得本发明的提取干燥颗粒。
实施例2：
将原感冒咳嗽冲剂处方中的六味药，除桉油外，其余金银花等五味加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.12～1.14(60℃)的浓缩液，加入乙醇3倍量，冷藏(-2～2℃)24小时，滤过，滤液回收乙醇，减压浓缩至稠膏(d＝1.25～1.30，60℃)，加入糊精适量，混匀，制粒，干燥；将桉油进行β-CD包结，得包结物，与颗粒混匀，即得本发明的提取干燥颗粒。
实施例3：
将原感冒咳嗽冲剂处方中的六味药，除桉油外，其余金银花等五味加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.12～1.14(60℃)的浓缩液，加入乙醇3倍量，冷藏(-2～2℃)24小时，滤过，滤液回收乙醇，减压浓缩至稠膏(d＝1.25～1.30，60℃)，加入乳糖适量，混匀，制粒，干燥；将桉油进行β-CD包结，得包结物，与颗粒混匀，即得本发明的提取干燥颗粒。
实施例4：
将上述各实施例中任何一提取干燥颗粒中加入10g微晶纤维素，混匀，过筛，加入1.5g硬脂酸镁，混匀，压片，即为本发明的片剂。
实施例5：
将上述各实施例中任何一提取干燥颗粒中加入10g羧甲淀粉钠，混匀，过筛，加入1.5g硬脂酸镁，混匀，压片，即为本发明的片剂。
实施例6：
将上述各实施例中任何一提取干燥颗粒中加入8g羧甲淀粉钠，混匀，过筛，加入2g十二烷基硫酸钠，混匀，压片，即为本发明的片剂。
实施例7：
本发明质量控制中，对处方中各味药材均进行了较深入的鉴别研究，并建立了金银花及百部、桉油的薄层鉴别方法。
金银花的薄层鉴别如下：取本品1片，研细，加甲醇30ml，超声处理20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加热水10ml使溶解，放冷，用水饱和的正丁醇提取2次，每次10ml，合并正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取金银花对照药材0.5g，加甲醇10ml，超声处理20分钟，滤过，滤液作为对照药材溶液。再取绿原酸对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法，以聚酰胺薄膜为薄层板，以25％冰醋酸溶液为展开剂，展开，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材及对照品色谱相应的位置上，显相同的蓝白荧光斑点。
百部的薄层鉴别如下：取本品2片，研细，加乙醇50ml，置水浴上加热回流1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加热水15ml使溶解，放冷，用浓氨试液调节pH值至10～11，用氯仿提取2次，每次15ml，合并氯仿液，用1％盐酸提取2次，每次20ml，合并酸水液，用浓氨试液调节pH值至10～11，用氯仿提取2次，每次30ml，合并氯仿液，蒸干，残渣加氯仿1ml使溶解，作为供试品溶液。另取百部对照药材1g，加乙醇20ml，自“置水浴上加热回流1小时”起，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法，以硅胶G为薄层板，以甲苯-丙酮-乙醇-浓氨试液(16∶8∶1∶4)的上层溶液为展开剂，展开，喷以改良碘化铋钾试液，热风吹干。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的主斑点。
桉油的薄层鉴别如下：取本品10片，研细，加热水10ml，超声处理10分钟，离心(每分钟3000转)5分钟，取上清液，用石油醚(30～6 0℃)振摇提取3次，每次10ml，合并石油醚液，自然挥干，残渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液。另取桉油对照药材0.1ml，加无水乙醇25ml使溶解，作为对照药材溶液。以硅胶G为薄层板，以甲苯-乙酸乙酯(9.5∶0.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，在100℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的主斑点。
本发明质量控制中，建立了绿原酸的含量测定：照高效液相色谱法测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；0.05mol/L枸橼酸溶液(用三乙胺调节pH值至3.5)-水-乙腈(20∶68∶12)为流动相，检测波长为325nm。取绿原酸对照品约4mg，精密称定，置10ml棕色量瓶中，加50％甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置10ml棕色量瓶中，加水至刻度，摇匀，即得(每1ml含绿原酸40μg)。取本品20片，精密称定，研细，取约0.15g，精密称定，置50ml棕色量瓶中，加水约40ml，超声处理30分钟，放冷，补足水至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，取续滤液作为供试品溶液。分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
以下通过试验对上述片剂制剂过程中的辅料进一步进行筛选和优化。
试验例1：不同辅料的筛选
取制好的颗粒，分别按0.8％的比例分别加入硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶，4％的微晶纤维素、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素，混匀，分别压片，结果见表1。
表1不同辅料对片剂的影响
结果表明，优选硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠为润滑剂，微晶纤维素、羧甲淀粉钠为崩解剂进行不同比例组合，片剂外观较好。
试验例2：不同辅料加入量的考察
首先对硬脂酸镁的用量进行考察
取制好的颗粒，分别按0.4％、0.6％、0.8％、1.2％的比例加入硬脂酸镁，4％的微晶纤维素，混匀，分别压片，结果见表2。
表2硬脂酸镁加入量对片剂的影响
硬脂酸镁加入量为0.4％时，片重差异较大，有1片超出限度；用量为0.6％时，片重差异较小，用量为0.8％及1.2％时，片芯表面光滑，平整，无裂片现象。因此确定硬脂酸镁用量为0.6～1.2％。
进一步对微晶纤维素的用量进行考察。
取制好的颗粒，分别按2％、3％、4％、8％的比例加入微晶纤维素，加入1％的硬脂酸镁，混匀，分别压片，结果见表3。
表3微晶纤维素加入量对片芯的影响
根据试验结果，选用0.6～1.2％的硬脂酸镁和3～8％的微晶纤维素作为辅料制得的片芯质量好，利于包衣。
Claims (4)
1.一种治疗感冒咳嗽的中药制剂，其特征在于其制备方法是将原感冒咳嗽冲剂处方中的六味药，除桉油外，其余金银花等五味加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.12～1.14(60℃)的浓缩液，加入乙醇3倍量，冷藏(-2～2℃)24小时，滤过，滤液回收乙醇，减压浓缩至稠膏(d＝1.25～1.30，60℃)，加入辅料适量，混匀，制粒，干燥；将桉油进行β-CD包结，得包结物，与颗粒混匀，加入辅料适量，压制成1000片，包薄膜衣，即得。其中所述的辅料包括填充剂、崩解剂及润滑剂，其中填充剂选自淀粉、糊精、乳糖的一种或二种或三种；崩解剂选自微晶纤维素、羧甲淀粉钠的一种或二种；润滑剂选自硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠的一种或二种。
2.权利要求1所述的一种治疗感冒咳嗽的中药制剂，其特征在于在片剂制剂过程中作为填充剂的淀粉、糊精、乳糖，其用量为15％～30％，作为崩解剂的微晶纤维素、羧甲淀粉钠，其用量为3％～8％，作为润滑剂的硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠，其用量为0.6％～1.2％。
3.权利要求1所述的一种治疗感冒咳嗽的中药制剂，其特征在于在片剂制剂过程中作为填充剂的为淀粉，其用量为25％，作为崩解剂的为微晶纤维素，其用量为5％，作为润滑剂的为硬脂酸镁，其用量为1.0％。
4.权利要求1所述的一种治疗感冒咳嗽的中药制剂，其特征在于其质量控制指标为：(一)薄层鉴别如下：
(1)金银花的薄层鉴别如下：取本品1片，研细，加甲醇30ml，超声处理20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加热水10ml使溶解，放冷，用水饱和的正丁醇提取2次，每次10ml，合并正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取金银花对照药材0-5g，加甲醇10ml，超声处理20分钟，滤过，滤液作为对照药材溶液。再取绿原酸对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法，以聚酰胺薄膜为薄层板，以25％冰醋酸溶液为展开剂，展开，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材及对照品色谱相应的位置上，显相同的蓝白荧光斑点。
(2)百部的薄层鉴别如下：取本品2片，研细，加乙醇50ml，置水浴上加热回流1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加热水15ml使溶解，放冷，用浓氨试液调节pH值至10～11，用氯仿提取2次，每次15ml，合并氯仿液，用1％盐酸提取2次，每次20ml，合并酸水液，用浓氨试液调节pH值至10～11，用氯仿提取2次，每次30ml，合并氯仿液，蒸干，残渣加氯仿1ml使溶解，作为供试品溶液。另取百部对照药材1g，加乙醇20ml，自“置水浴上加热回流1小时”起，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法，以硅胶G为薄层板，以甲苯-丙酮-乙醇-浓氨试液(16∶8∶1∶4)的上层溶液为展开剂，展开，喷以改良碘化铋钾试液，热风吹干。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的主斑点。
(3)桉油的薄层鉴别如下：取本品10片，研细，加热水10ml，超声处理10分钟，离心(每分钟3000转)5分钟，取上清液，用石油醚(30～60℃)振摇提取3次，每次10ml，合并石油醚液，自然挥干，残渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液。另取桉油对照药材0.1ml，加无水乙醇25ml使溶解，作为对照药材溶液。以硅胶G为薄层板，以甲苯-乙酸乙酯(9.5∶0.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，在100℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的主斑点。(二)绿原酸的含量测定如下：照高效液相色谱法测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；0.05mol/L枸橼酸溶液(用三乙胺调节pH值至3.5)-水-乙腈(20∶68∶12)为流动相；检测波长为325nm。取绿原酸对照品约4mg，精密称定，置10ml棕色量瓶中，加50％甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置10ml棕色量瓶中，加水至刻度，摇匀，即得(每1ml含绿原酸40μg)。取本品20片，精密称定，研细，取约0.15g，精密称定，置50ml棕色量瓶中，加水约40ml，超声处理30分钟，放冷，补足水至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，取续滤液作为供试品溶液。分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
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Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: ZHANG LING SHANG LIXIA WANG NI JIA MEICHUN SHAO CHENGLEI YANG HAIXIA SUN YINGFA WANG HUAN WANG GUOQIANG YIN CHENGQIANG TO: ZHANG LING SHANG LIXIA WANG NI JIA MEICHUN YANG HAIXIA WANG GUOQIANG YIN CHENGQIANG |
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| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: Hi tech District Ji'nan city Shandong province 250104 Road No. 3333 Patentee after: Shandong Mingren Furuida Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: Hi tech District Ji'nan city Shandong province 250104 Road No. 3333 Patentee before: Shandong Mingren Furuida Pharmaceutical Co.,Ltd |