CN101194984B - 一种治疗早、中期慢性肾功能衰竭的中药组合物 - Google Patents

Abstract

本发明属中药技术领域，涉及治疗早、中期慢性肾衰的中药组合物。在“内结为血瘀”、“久病入络为血瘀”中医理论指导下，审证求因，审因论治，以扶正降浊、活血化瘀并重为治疗原则，采用中药党参、仙灵脾、丹参、制大黄、紫苏、桃仁等制成组合物，经临床和动物实验证实具有改善早中期慢肾衰患者临床症状，降低机体代谢产物潴留，改善贫血，调节脂质及钙磷代谢，降低纤维化因子在肾组织的表达，防治肾小球硬化，减轻肾小管损伤及肾间质炎性细胞浸润，延缓肾纤维化的肾保护作用。本发明安全、有效，价廉，适合早、中期慢肾衰患者长期服用。

Description

一种治疗早、中期慢性肾功能衰竭的中药组合物

技术领域

本发明属中药技术领域，具体涉及一种治疗早、中期慢性肾衰的中药组合物。

背景技术

慢性肾功能衰竭(Chronic Renal Failure)简称慢肾衰(CRF)，是指各种原因导致肾脏慢性进行性损害，使其不能维持基本功能，临床以代谢产物潴留，水、电解质和酸碱平衡紊乱以及某些内分泌功能异常等表现为特征的一组综合征。

临床上不同病因的肾脏疾病，当其肾功能失代偿以后，发展成终末期肾脏疾病(ESRD)的速度略有差别，但总体趋势无差异。一般认为其肾脏病变呈潜在进行性发展，多为不可逆，而且在病程的某一阶段可呈进行性发展和加重。其病情复杂多变，治疗棘手，严重影响患者的生存质量，甚则危及生命。

据国际肾脏病协会统计，CRF的年发病率是自然人群的百万分之98至198。目前国内CRF的年发病率约为自然人群的百万分之50至100，并且呈逐年上升趋势。随着医学的发展、透析替代疗法和肾移植等治疗手段的不断完善，ESRD的疗效已有显著提高。但就如何延缓CRF进程而言，至今医学界尚无突破性进展。世界上有多于透析病人数倍的早、中期患者，迫切需要一些能够延缓乃至终止CRF进展的治疗方法。对CRF进行早期防治，减慢CRF的病情进展，已成为肾脏病研究者目前面临的重要课题。

现代医学认为，尽管肾脏损害的原发因素不同，但肾脏病变进展到终末期肾功能衰竭，均归属于一共同途径，即肾纤维化，主要包括肾小球硬化、肾小管间质纤维化以及肾脏小血管的透明变性和玻璃样变。研究发现肾纤维化由于启动了细胞和细胞、细胞和基质相互作用的自我调节系统(autoregulation system)以及产生一系列连锁放大反应(cascade effect)而致肾脏损害持续进行性加剧。肾纤维化在人类肾脏疾病的转归中起着主导作用，是肾功能衰竭的主要病理基础。

近年来对慢肾衰的发病机理的研究表明，细胞因子网络在参与慢肾衰肾脏纤维化过程中起着关键性的作用。多种细胞因子参与了肾脏纤维化过程，其中包括转移生长因子(TGF-β)、胰岛素样生长因子(IGF)、血小板源生长因子(PDGF)、血管紧张素(AT II)、一氧化氮(NO)、结缔组织生长因子(CTGF)、肝细胞生长因子(HGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)。其中TGF-β、CTGF在细胞外基质(ECM)合成中起到了相当重要的作用，它促使ECM沉积，被认为具有促硬化特性，是致肾小球硬化的主要细胞因子。

转化生长因子-β(TGF-β)即是目前公认的致纤维化因子，具有多种生物活性，参与细胞生长、凋亡、分化及细胞外基质(ECM)合成的调节。TGF-β在人肾纤维化及纤维化动物模型中，对成纤维细胞具有十分重要的调节作用。众多实验观察到TGF-β产生增多介导了肾脏肥大、肾小球基底膜增厚、ECM沉积一系列肾脏早期结构性改变。TGF-β可增加基质蛋白如胶原蛋白、纤维连接蛋白(FN)，层粘连蛋白(LN)以及蛋白聚糖等胶原成分，而使用TGF-β抗体治疗则可以明显减轻病变的严重程度。研究发现TGF-β不但可以直接诱导胶原和基质的合成，而且可以诱导其他的生物活性前纤维化生长因子。

结缔组织生长因子(CTGF)是TGF-β的下游作用因子，受TGF-β强烈诱导，具有调节成纤维细胞增生和细胞外基质分泌的作用。作为一种新发现的生长因子，CTGF在转化生长因子TGF-β的诱导下有促进肾小球硬化的作用，其作用日益受到重视，CTGF在许多组织中都有表达，在肾脏中最多。在正常肾组织脏层与壁层上皮细胞、间质细胞、小管旁毛细血管内皮细胞、间质成纤维细胞中都有CTGFmRNA的表达。CTGF的过度表达主要表现在以细胞增生为特征的肾脏疾病中，CTGF介导了TGF-β诱导的FN、Co I、CoIII、CoIV的mRNA和蛋白质的表达，其中CoIV是纤维化的一个重要的标志。

从现代中医学的角度看，肾纤维化的病理形态学改变符合中医有关“癥积”的认识，结合传统中医理论，可以认为慢肾衰肾纤维化是发生在肾脏的微型癥积，湿浊瘀邪，内阻肾络当为其主要病理基础。

现代医学对肾病瘀血的内涵，也有较多认同，病理解剖学检查显示：原发性肾小球疾病的病理特征为：毛细血管襻增殖，血管壁纤维蛋白原样物质沉积；毛细血管襻发生僵直、皱缩、玻璃样变；细胞增殖、足突肿胀变形；晚期小球纤维化、缩小硬变。继发性肾小球疾病的病理特征为增殖性、硬化性、类纤维变化、水肿性变、肉芽组织形成、血栓形成、梗死性、血管闭塞性病变等。这些均符合传统医学关于“内结为血瘀”及“久病入络为血瘀”的学说。

目前西医对于慢肾衰大多采用对症治疗，其非透析现代一体化治疗方案主要包括维持水、电解质平衡，纠正酸中毒；营养治疗(保证足够能量摄入、低蛋白饮食、低蛋白饮食+必需氨基酸疗法、低蛋白饮食+酮酸氨基酸治疗、维生素的应用)；重组促红细胞生成素(r-EPO)的运用；吸附剂治疗；肠道清除治疗；控制高血压等几大方面。但这从根本上难以阻止CRF的进展，而祖国传统医学在这一方面，尤其是在延缓肾纤维化，保护残肾功能方面具有独特的优势和潜力，已引起国内外肾病学者的日益重视。

发明内容：

本发明的目的是提供一种治疗早、中期慢性肾功能衰竭的中药组合物。

本发明应用中医基础理论结合现代医学及科学技术手段，通过对慢肾衰中医“证”的现代医学微观研究，确定与证候密切相关的微观指标，根据慢肾衰正虚邪实的病机特点及脾肾两虚、湿浊瘀阻的病机关键，在“内结为血瘀”、“久病入络为血瘀”的中医理论指导下，独辟蹊径，审证求因，审因论治，以扶正降浊、活血化瘀并重为治疗原则。采用中药材党参、仙灵脾、丹参、制大黄、紫苏、姜半夏、黄连、桃仁、川芎和虫草菌丝制成治疗早中期慢肾衰的中药组合物。

本发明中药组合物中君以党参健脾益气，仙灵脾回温元阳，脾肾同调，培本固源；臣以丹参活血养血，去滞生新，大黄破积行瘀，推陈致新，补泻兼施，补而不滞邪，泻而不伤正；佐以紫苏理气合营，宣散血脉之邪，姜半夏燥湿和中、消散痰浊壅滞，合黄连苦寒坚阴、清血解毒，寒温互用，温而不伤阴，寒而不抑阳；使以桃仁破血行瘀、川芎行气活血，益增祛瘀活血之力，更有虫草菌丝壮命火，益精髓，补肺肾，拯虚损。诸药合用扶正降浊、理气活血、据证立法，燮理阴阳，执简驭繁，药少力专，共奏扶正降浊、活血化瘀之功效，治疗早中期慢肾衰患者。

现代药理研究已证实：党参能增加红血球及血红蛋白，促进小肠局部血液循环，增加营养物质的吸收，并能增强机体抗寒能力且具有抗衰老的作用。经多种途径给药，均发现党参能使小鼠巨噬细胞数明显增加，细胞体积增大，伪足增多，胞内核酸、糖类、ATP酶、琥珀酸脱氢酶等多种酶活性增强，从而增强其吞噬作用。此外，党参水溶性提取物对ADP所致血小板聚集有明显的抑制作用，其机理可能与其抑制钙调蛋白和磷酸二脂酶活性，增加血小板内cAMP含量及抑制TXA2酶活性有关。不仅如此，实验研究还发现，党参能显著降低大鼠全血粘度和血栓最大弹力度，因而具有益气行血之功效。

仙灵脾能扩张血管，降低血压，使残存肾单位压力明显降低，从而减轻高灌注、高压力对肾小球的危害。此外，仙灵脾还具有一定的降血脂作用，能改善体内脂质代谢紊乱状态，抑制由于血脂失衡导致的肾小球病变。其成分总黄酮可抑制家兔体外血栓形成，降低全血粘度。不仅如此，研究还发现仙灵脾具有增强机体免疫力的功效，并能通过减少细胞外基质(ECM)在肾脏的分布，延缓肾纤维化的进程。

丹参能提高纤溶酶活性，促进纤维蛋白溶解，因而具有抗血栓形成的作用。其成分丹参素可抑制血小板聚集，丹参素中的苯基乳酸结构可提高血小板内cAMP的水平，从而抑制TXA2的合成。动物实验用高分子右旋糖苷造成家兔外周微循环障碍，用丹参治疗后，可见到微循环血液流速加快，流态趋向正常，毛细血管网开放增加，由此可见丹参能有效改善组织内微循环。此外，丹参还能增强网状内皮系统的吞噬作用，促进免疫复合物在体内的降解和清除，减轻免疫损伤；能抑制脂质过氧化物，减少氧自由基对细胞的损伤；能增加胶原酶的产生，并增强其活性，促进胶原降解；能提高血管舒缓素活性，促进前列腺素E的产生和分泌，从而扩张血管，消除或减轻肾小球内高压状态，改善组织灌流，增加肾血流量(RBF)，使GFR增加。另有研究显示，丹参对过度增生的纤维母细胞有抑制作用，且可促进机体吸收过多的结缔组织，使人肾成纤维细胞c-myc蛋白表达增加，终止细胞增殖并使其陷入凋亡，从而达到抗肾纤维化的作用。

大黄能抑制体蛋白，特别是肌蛋白的分解，改善氨基酸代谢，促进血中氨基酸合成蛋白质，促进氮质代谢产物排泄，降低血中非蛋白氮水平，从而能延缓CRF的发展。其有效成分大黄鞣质可影响血浆游离氨基酸谱，抑制尿素合成，降解血氨，增强谷氨酸合成酶的活性，从而促进氮质再利用过程。此外，大黄还能抑制系膜细胞的异常增殖，推迟肾小球硬化的发生；能明显改善肾组织耗氧量，抑制残存肾单位特别是肾小管的高代谢；能纠正脂质代谢紊乱，使TG及LDL水平下降，HDL水平升高；能抑制残存肾单位代偿性肥大；并能纠正钙磷代谢紊乱。另有体外实验显示，大黄素纯品及大鼠灌服大黄后的血清均可抑制肾小球系膜细胞(MC)的增殖，并能拮抗促肾生长因子对MC的兴奋作用，抑制IL-2的产生。除此之外，实验研究还发现大黄能减少大鼠基质的堆积，降低纤维连接蛋白浓度和IL-1的活性，从而能延缓肾纤维化的进程。

苏叶煎剂能促进消化液分泌，增进胃肠蠕动，由此推测，方中运用紫苏，一则可促气行血畅，消散血中瘀毒之邪，一则当可对CRF患者的胃肠功能紊乱现象起到正相调节作用。

半夏中的葡萄糖醛酸甙、生物碱及甲硫氨酸能抑制呕吐中枢而起到止呕作用。此外，半夏还能显著增强肠道蠕动，在离体肠管中对乙酰胆碱、组织胺、氯化钡所引起的肠平滑肌收缩有拮抗作用，从而显示半夏能对紊乱的胃肠功能起到双向调节作用。

黄连能刺激促皮质激素释放，从而起到抗炎的作用。此外，黄连和黄连素在体内外均能增强白细胞和网状内皮系统的吞噬功能，从而提高机体防御机能。实验提示，黄连中的小檗碱能通过竞争性阻断α-肾上腺素能受体，扩张外周阻力血管，从而起到降压的作用。黄连素对多种诱导剂如ADP、AA、胶原及钙离子载体卡西霉素等诱导的血小板聚集和ATP释放均有不同程度的抑制作用，其中以对胶原诱发的血小板聚集抑制最强。黄连素能明显抑制由胶原、ADP和AA诱导的血小板TXA2的释放，并呈现计量依赖关系。体外实验发现，黄连素对ADP、AA和胶原诱导的TXB2生成亦有明显的抑制作用。TXB2是强烈的血管收缩剂，可降低RBF和GFR；另一方面，TXB2还可促进系膜细胞增殖及基质合成，促使肾小球硬化。故黄连对TXB2生成的抑制作用，当对其改善肾脏微循环，延缓肾小球硬化进程具有积极意义。

桃仁能提高血小板内cAMP水平，抑制ADP诱导的血小板聚集，抑制血栓形成，促进纤溶。实验研究显示，桃仁抗血小板聚集的作用强于当归、赤芍、红花、益母草。此外，桃仁还具有抑制ECM合成，提高肾脏血流量，改善微循环，提高组织胶原活性的功效，从而能通过促进肾内胶原分解、代谢，减少肾内胶原含量，起到改善肾纤维化程度的作用。

川芎的有效成分川芎嗪具有改善微循环、抗氧化、拮抗钙离子及抗纤维化的作用。对于体外培养之成纤维细胞，川芎嗪能使其发生显著形态学改变，抑制细胞核分裂和增殖。此外，川芎可通过对TXA2生物合成的抑制作用，达到抗血栓形成之目的。可通过抑制血小板的激活、聚集、释放，阻断或减轻由之启动的慢性肾损害，改善RBF，达到抗肾纤维化的效果。另有实验表明，川芎嗪能抑制MC及ECM的大量产生，阻遏肾小球内皮细胞自分泌IL-6，从而避免了因MC肥大增殖导致的肾小球硬化及IL-6的异常产生所导致肾脏过度炎症反应而加速的肾纤维化进程。其主要成分阿魏酸钠中的苯烯结构具有拮抗ET的生物活性，能有效减轻微小血管循环障碍，改善肾血流，从而具有肾保护作用。

虫草菌丝含有10余种氨基酸和丰富的微量元素，能增强机体免疫功能。对CRF患者而言，虫草菌丝能纠正细胞内外氨基酸代谢紊乱，补充微量元素，调节钙磷代谢；能减少蛋白尿，提高血清白蛋白及血色素，改善细胞免疫功能，防止继发感染；能对抗高脂血症，抑制由LDL引起的细胞增殖，抑制肾小球代偿性肥大，抑制MC增生，抑制免疫复合物沉积，减轻肾脏局部炎性细胞浸润，促进肾小管上皮细胞修复，改善肾脏病理变化。另有研究表明，虫草提取液能明显阻滞肾小球、肾小管及肾间质的纤维化，从而起到延缓肾纤维化的作用。

本发明的中药组合物，它是由有效成分与药物载体制成，其特征在于所述有效成分是由下列重量配比范围的原料药组分组成：党参5-60g、仙灵脾5-45g、丹参5-60g、制大黄5-30g、紫苏5-30g、姜半夏3-20g、黄连2-10g、桃仁5-20g、川芎5-25g、虫草菌丝2-10g(指每日生药剂量)。

所述的原料药的优选重量配比范围是：党参10-45g、仙灵脾10-30g、丹参10-30g、制大黄10-20g、紫苏10-20g、姜半夏5-15g、黄连3-9g、桃仁10-20g、川芎10-20g、虫草菌丝3-6g(指每日生药剂量)。

所述的原料药的更优选重量配比是：党参15g、仙灵脾12g、丹参18g、制大黄15g、紫苏12g、姜半夏9g、黄连5g、桃仁15g、川芎18g、虫草菌丝6g(指每日生药剂量)。

本发明组合物的原料药组分其中的党参可以用人参替代，人参替代量为3-15g，优选剂量为5g，姜半夏可以用代赭石替代，赭石替代量为10-45g，优选剂量为15g，桃仁可以用红花替代，红花替代量为2-10g，优选剂量为3g，黄连可以用六月雪替代，六月雪替代量为10-50g，优选剂量为30g。

本发明中药组合物可按常规方法制成各种口服制剂如颗粒剂、片剂、胶囊剂、合剂、散剂等。

本发明中药组合物通过下述方法制备：

取除虫草菌丝的各药混和后，水煎两次，每次1小时，加水共8-10倍量，水煎液合并浓缩至比重为1.08-1.2(80℃)，后进行纯化处理，加95％乙醇使含醇量为50％，放置沉淀，隔日取上清液回收乙醇，浓缩至比重为1.3左右，加入虫草菌丝，按常规方法加入适当辅料，制成固体口服剂型如颗粒剂、片剂、胶囊剂、合剂或散剂。

其中，加入糊精，喷雾干燥使成细粉，经干法制粒制成颗粒；或加入羟甲基淀粉钠、微粉硅胶、可溶性淀粉，乳糖和硬脂酸镁，混合均匀，以95％乙醇制颗粒剂；80℃干燥后压片剂；加入适量微粉硅胶，混匀后，装入胶囊；或部分细粉加入枸橼酸、淀粉制成颗粒，其余细粉加入碳酸氢钠、淀粉制成颗粒，两种颗粒加入硬脂酸镁后，混合均匀，压片。

本发明中药组合物用于治疗的主要适应症是早、中期慢肾衰。

本发明中药组合物，用于前期临床治疗早、中期慢肾衰患者，结果显示，能显著降低患者临床症状积分，改善肾功能，减轻贫血加重情况，降低PTH，稳定Ca、P代谢。其中医证候总有效率为86.67％，显著高于西药对照组的42.86％(P＜0.01)；疾病总有效率为63.33％，明显高于西药对照组的35.71％(P＜0.05)。

动物实验结果显示，对Platt法切除5/6肾组织CRF动物模型具有显著降低其Scr、Bun、TC、TG、P、PTH，升高Hb、HCT、Ca的作用；能通过降低机体代谢产物潴留，改善贫血，调节脂质及钙磷代谢，降低纤维化因子TGF-β₁、CTGF在肾组织的表达，防治肾小球硬化，减轻肾小管损伤及肾间质炎性细胞浸润，延缓肾纤维化，有明显的肾保护作用。

实验证实，本发明药物疗效明显，能减慢早、中期慢肾衰患者的进程，改善其临床症状，提高其生活质量，能节约因病情加重所需的药费开支，使患者的总体医疗费用明显下降，避免透析带来的沉重经济负担，倍受早中、期慢肾衰患者的青睐。具有极大的社会和经济效益。

附图说明

图1.正常组HE染色(10×10)        图2.模型组HE染色(10×4)

图3.模型组HE染色(10×10)        图4.中药组合物组HE染色(10×4)

图5.中药组合物组HE染色(10×10)  图6.科素亚组HE染色(10×4)

图7.科素亚组HE染色(10×10)       图8.党参组HE染色(10×4)

图9.党参组HE染色(10×10)         图10.桃仁组HE染色(10×4)

图11.桃仁组HE染色(10×10)        图12.正常组PAS染色(10×10)

图13.模型组PAS染色(10×4)        图14.模型组PAS染色(10×10)

图15.中药组合物组PAS染色(10×4)  图16.中药组合物组PAS染色(10×10)

图17.科素亚组PAS染色(10×4)      图18.科素亚组PAS染色(10×10)

图19.党参组PAS染色(10×4)        图20.党参组PAS染色(10×10)

图21.桃仁组PAS染色(10×4)        图22.桃仁组PAS染色(10×10)

图23.灌胃后60天各组大鼠肾组织TGF-β₁ mRNA表达情况

图24.灌胃后60天各组大鼠肾组织CTGF mRNA表达情况

具体实施方式

实施例1

中药原料：党参5g、仙灵脾5g、丹参5g、制大黄5g、紫苏5g、姜半夏3g、黄连2g、桃仁5g、川芎5g、虫草菌丝2g。

取除虫草菌丝的上述各药混和后，水煎两次，每次1小时，加水共8-10倍量，水煎液合并浓缩至比重为1.08-1.2(80℃)，后进行纯化处理，加95％乙醇使含醇量为50％，放置沉淀，隔日取上清液回收乙醇，浓缩至比重为1.3左右，加入虫草菌丝，按常规方法加入常用辅料，分别制成固体口服剂型如颗粒剂、片剂、胶囊剂、合剂或散剂。

其中，加入糊精，喷雾干燥使成细粉，经干法制粒制成颗粒；或加入羟甲基淀粉钠、微粉硅胶、可溶性淀粉，乳糖和硬脂酸镁，混合均匀，以95％乙醇制颗粒剂；80℃干燥后压片剂；加入适量微粉硅胶，混匀后，装入胶囊；或部分细粉加入枸橼酸、淀粉制成颗粒，其余细粉加入碳酸氢钠、淀粉制成颗粒，两种颗粒加入硬脂酸镁后，混合均匀，压片。

实施例2

取下述重量配比的中药原料：党参60g、仙灵脾45g、丹参60g、制大黄30g、紫苏30g、姜半夏20g、黄连10g、桃仁20g、川芎25g、虫草菌丝10g，采用实施例1的方法制备颗粒剂、片剂、胶囊剂、合剂或散剂。

实施例3

取下述重量配比的中药原料：党参10g、仙灵脾10g、丹参10g、制大黄10g、紫苏10g、姜半夏5g、黄连3g、桃仁10g、川芎10g、虫草菌丝3g，采用实施例1的方法制备颗粒剂、片剂、胶囊剂、合剂或散剂。

实施例4

取下述重量配比的中药原料：党参45g、仙灵脾30g、丹参30g、制大黄20g、紫苏20g、姜半夏15g、黄连9g、桃仁20g、川芎20g、虫草菌丝6g，采用实施例1的方法制备颗粒剂、片剂、胶囊剂、合剂或散剂。

实施例5

取下述重量配比的中药原料：党参15g、仙灵脾12g、丹参18g、制大黄15g、紫苏12g、姜半夏9g、黄连5g、桃仁15g、川芎18g、虫草菌丝6g，采用实施例1的方法制备颗粒剂、片剂、胶囊剂、合剂或散剂。

实施例6

取下述重量配比的中药原料：党参60g、仙灵脾10g、丹参30g、制大黄30g、紫苏10g、姜半夏6g、黄连9g、桃仁6g、川芎9g、虫草菌丝3g，采用实施例1的方法制备颗粒剂、片剂、胶囊剂、合剂或散剂。

实施例7 临床观察实验

1临床资料与方法

1.1病例选择

全部病例符合慢肾衰诊断标准(参照中华内科杂志编委会肾脏病专业组1993年拟定标准及K/DOQI指南制定)；Scr在133umol/L至442umol/L和/或15≤GFR＜60；年龄在18～70岁；未接受透析治疗。凡以上一项为“否”者不能入选病例。

1.2分组

70例患者，采取随机平行对照法，分为本发明中药组合物组和西药对照组进行治疗观察。其中3例未完成治疗，7例资料不全，2例进入透析替代治疗，最终共有58例符合病例分析，其中本发明中药组合物组30例，西药对照组28例。

本发明中药组合物组30例：男性18例，女性12例，年龄28-70岁(平均50.63±12.54岁)，病程最短2月，最长30年，平均病程7.99±8.08年。在现代医学一体化治疗方案治疗基础上，采用本发明中药组合物治疗。

西药对照组28例：男性16例，女性12例，年龄25-69岁(平均55.93±10.89岁)，病程最短2月，最长42年，平均病程10.95±13.22年。予现代医学一体化治疗方案治疗。

30天为一个疗程，观察2个疗程。

所述的现代医学一体化治疗方案：1、营养治疗：嘱患者优质低蛋白饮食(一般为0.5-0.6g/kg·d)、适量的糖类、脂肪，以在不增加氮质潴留的基础上保证营养需要和正氮平衡(能量摄入一般为30-40kcal/kg·d)，低磷饮食；2、对症治疗：针对原发病进行治疗(如高血压病、糖尿病、高尿酸血症等)，祛除各种诱发和加重肾功能衰竭的因素，如控制感染、心衰，纠正贫血、水电解质紊乱、酸碱平衡失调等，控制血压以钙离子拮抗剂、α受体阻滞剂和/或中枢性降压药为主。全身浮肿时，嘱患者钠盐摄入应限制在每日3g左右。

1.3疗效标准

1.3.1中医证候疗效评定标准

参照《中药新药临床研究指导原则》制定：

临床控制：中医临床症状、体征消失或基本消失，证候疗效率≥90％。

显效：中医临床症状、体征明显改善，证候疗效率≥70％(＜90％)。

有效：中医临床症状、体征均有好转，证候疗效率≥30％(＜70％)。

无效：中医临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候疗效率＜30％。

1.3.2疾病疗效判定标准

参照《中药新药临床研究指导原则》制定：

显效：①临床症状积分减少≥60％；

②Ccr或GFR增加≥20％；

③Scr或Bun降低≥20％。

有效：①临床症状积分减少≥30％(＜60％)；

②Ccr或GFr增加≥10％；

③Scr或Bun降低≥10％。

稳定：①临床症状有所改善，临床症状积分减少＞0％(＜30％)；

②Ccr或GFR无降低；

③Scr或Bun无增加。

无效：①临床症状无改善或加重，临床症状积分减少≤0％；

②Ccr或GFR降低；

③Scr或Bun增加。

注：以上均①项必备，②、③具备一项，即可判定。

对于①项具备，但②、③项不具备者，其疗效按降级判定。

1.4观察指标及检测方法

1.4.1临床症状和积分

根据中医辨证分型的各项主症、次症及舌象、脉象等，观察患者治疗前及治疗2个疗程后症状变化情况，评定相应积分。

症状好转率＝(治疗后症状消失例数+治疗后症状好转例数)÷治疗中出现症状例数×100％。

1.4.2一般生化指标

所有病例于治疗前及治疗2个疗程后检测以下指标：

血肌酐(Scr，umol/L)、血尿素氮(Bun，mmol/L)、血清钙(Ca，mmol/L)、血清磷(P，mmol/L)、肾小球率过滤(GFR，ml/min/1.73m²)、血红蛋白(Hb，g/L)、红细胞压积(HCT)、甲状旁腺素(PTH，ng/dl)

Scr、Bun、Ca、P用Abbott AEROSET全自动生化分析仪测定(美国雅培公司产品)，肾小球滤过率(GFR)用简化的MDRD公式计算，Hb、HCT用COULTER-HMX(三分类以上)全自动血球计数仪测定(BECKMAN COULTER产品)。PTH用SN-697全自动双探头放射免疫γ计数器采用竞争性放射免疫分析方法测定。

[K/DOQI推荐的评价GFR的简化MDRD公式：GFR(ml/min/1.73m²)＝186×(血清肌酐)^-1.154×(年龄)^-0.203×(0.742如是女性)]

1.5统计学方法

计量资料统计中，同组治疗前后指标均数采用配对计量资料t检验判断其疗效显著性，各组间比较采用单因素方差分析判断其差异显著性。作治疗前后自身对照和组间对照的数据用均数±标准差

表示。以上统计均用SPSS11.5软件包进行分析。计数资料统计中，等级分组资料采用Ridit分析。

2结果

2.1临床疗效比较(见表1、表2、表3)

表1：二组中医证候疗效比较(Ridit分析)

注：与西药对照组相比：    *P≤0.05  **P≤0.01

表2：二组疾病疗效比较(Ridit分析)

注：与西药对照组相比：    *P≤0.05  **P≤0.01

从表1、表2可见，中药组合物组中医证候疗效总有效率为86.67％，显著高于西药对照组的42.86％(P＜0.01)；中药组合物组疾病疗效总有效率为63.33％，明显高于西药对照组的35.71％(P＜0.05)。可见在现代医学一体化治疗的基础上加用中药组合物辨证治疗慢肾衰，可明显提高临床疗效。

表3：二组治疗前后临床症状的变化比较(Ridit分析)

注：()内为对照组数值

与西药对照组相比：    *P≤0.05  **P≤0.01

从表3可见，中药组合物组与西药对照组患者治疗后临床症状都有不同程度的改善。其中中药组合物对倦怠乏力、气短懒言、腰酸膝软、脘腹胀满、口淡不渴、肢体困重、口中粘腻、面色晦暗、肌肤甲错的临床疗效最为突出(与西药对照组相比P＜0.01)，对食少纳呆、畏寒肢冷、腰部冷痛、口干咽燥、五心烦热、恶心、腰痛、肢体麻木等症状亦有明显疗效(与西药对照组相比P＜0.05)。

2.2治疗前后生化指标的变化

2.2.1治疗前后肾功能指标的变化(见表4、表5、表6)

表4：二组治疗前后Scr的变化

注：与自身治疗前相比：*P≤0.05  **P≤0.01

与西药对照组相比：    #P≤0.05  ##P≤0.01

Scr正常参考值：30-120umol/L

表5：二组治疗前后Bun的变化

注：与自身治疗前相比：*P≤0.05  **P≤0.01

与西药对照组相比：    #P≤0.05  ##P≤0.01

Bun正常参考值：       2.4-7.1mmol/L

表6：二组治疗前后GFR的变化

注：与自身治疗前相比：*P≤0.05  **P≤0.01

与西药对照组相比：    #P≤0.05  ##P≤0.01

GFR正常参考值：       ≥90ml/min/1.73m²

从表4、表5、表6可见：中药组合物对降低早、中期慢肾衰患者Bun、升高GFR、维持Scr，改善肾功能具有显著疗效。

2.2.2治疗前后Hb、HCT的变化(见表7、表8)

表7：二组治疗前后Hb的变化

注：与自身治疗前相比：*P≤0.05  **P≤0.01

与西药对照组相比：    #P≤0.05  ##P≤0.01

Hb正常参考值：        110-165g/L

表8：二组治疗前后HCT的变化

注：与自身治疗前相比：*P≤0.05  **P≤0.01

与西药对照组相比：    #P≤0.05  ##P≤0.01

HCT正常参考值：       0.37-0.50

从表7、表8可见：中药组合物对维持早、中期慢肾衰患者Hb、HCT，减轻慢肾衰贫血进行性加重情况具有显著疗效。

3.2.3治疗前后Ca、P代谢及PTH的变化(见表9、表10、表11)

表9：治疗前后二组Ca的变化

注：与自身治疗前相比：*P≤0.05  **P≤0.01

与西药对照组相比：    #P≤0.05  ##P≤0.01

Ca正常参考值：        2.1-2.8mmol/L

表10：治疗前后二组P的变化

注：与自身治疗前相比：*P≤0.05  **P≤0.01

与西药对照组相比：    #P≤0.05  ##P≤0.01

P正常参考值：         0.81-1.6mmol/L

表11：治疗前后二组PTH的变化

注：与自身治疗前相比：*P≤0.05  **P≤0.01

与西药对照组相比：    #P≤0.05  ##P≤0.01

PTH正常参考值：       ＜20ng/dl

从表9、表10、表11可见：

中药组合物对稳定钙磷代谢具有一定疗效，对降低体内PTH毒素疗效明显。

本发明中药组合物能显著降低早、中期慢肾衰患者的临床症状积分，减轻早中期慢肾衰患者临床症状，尤其是倦怠乏力、气短懒言、腰酸膝软、脘腹胀满、口淡不渴、肢体困重、口中粘腻、面色晦暗、肌肤甲错症状，有效提高慢肾衰的临床疗效。

本发明中药组合物对降低早、中期慢肾衰患者Bun、升高GFR、维持Scr，改善肾功能具有显著疗效。

本发明中药组合物对维持早、中期慢肾衰患者Hb、HCT，减轻慢肾衰贫血进行性加重情况具有显著疗效。

本发明中药组合物中药组合物对稳定早、中期慢肾衰患者钙磷代谢具有一定疗效，对降低体内PTH毒素疗效明显。

综上所述，本发明中药组合物对早、中期慢肾衰患者的临床疗效显著。以症测方，提示以扶正降浊、活血化瘀为指导思想的中药组合物在早中期慢肾衰的治疗方面具有独特疗效。

实施例8动物实验结果

(一)本发明中药组合物对Platt法切除5/6肾组织CRF大鼠一般情况与体内代谢产物潴留的影响

动物实验表明：本中药组合物能明显改善CRF大鼠一般情况，降低其体内代谢产物潴留。

进一步拆方研究显示：本中药组合物降低体内代谢产物潴留、改善肾功能的机制可能与其通过活血化瘀药物的应用，扩张血管，改善组织灌注，增加肾血流量(RBF)，提高GFR，并在一定程度上减轻或消除血小板、红细胞的聚合性所造成的血管床瘀塞，从而减少肾小球系膜细胞(MC)和毛细血管壁内皮细胞的敏感性有关。其疗效高于单味桃仁，提示中药组合物中诸药具有协同增效作用，进一步显示了中药复方的临床价值。

1材料与方法

1.1材料

1.1.1动物：

SPF级SD雄性大鼠70只，体重175-185g，由上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供，批号：沪动合证字152号。大鼠分笼饲养于上海中医药大学附属曙光医院实验动物中心。维持室温、12小时光照、45％湿度的环境。饲料为市售固体饲料，饮用水为自来水，自由饮用水及摄食。

1.1.2药物：

1.1.2.1本发明中药组合物：水煎浓缩，每ml含生药6.25g。

1.1.2.2氯沙坦钾(商品名：科素亚)：由杭州默沙东制药有限公司提供，规格为100mg/片，批号：S1095。研粉后溶于纯净水中，每ml含氯沙坦钾5mg。

1.1.2.3拆方：

1.1.2.3.1党参：水煎浓缩，每ml含生药0.75g。

1.1.2.3.2桃仁：水煎浓缩，每ml含生药0.75g。

1.2方法

1.2.1造模方法：

所购大鼠喂养一周后，随机分为正常组10只，造模组60只。对造模组大鼠参照文献应用Platt法切除大鼠5/6肾组织制作CRF动物模型。

1.2.2分组处理：

造模2周后断尾采血测定Scr，造模大鼠Scr显著高于正常组均值为造模成功(P≤0.05)。最终造模成功存活大鼠共计50只，按Scr组间无显著性差异随机分为模型组、中药组合物组、科素亚组、党参组、桃仁组，每组10只。

分组次日开始灌胃。每日一次，连续60天。药物剂量为成人标准体重(60kg)常规用量的20倍，正常组与模型组予纯净水模拟治疗，灌胃量：

(大鼠体重)·日。

1.2.3观测指标

一般情况：包括大鼠精神状态、体毛、食量、体重等情况。血肌酐(Scr，umol/L)、血尿素氮(Bun，mmol/L)用Abbott AEROSET全自动生化分析仪测定。

1.2.4标本采集

所有大鼠于灌胃前1天、灌胃后30天断尾采血，灌胃后60天腹主动脉采血，所采血液注入普管中，置水温箱中37℃孵育30min，使血清充分析出，3000r/min离心10min，分离血清，待测实验指标。

1.2.5统计学方法

计量资料统计中，各组间比较采用单因素方差分析判断其差异显著性。作治疗前后组间对照的数据用均数±标准差

表示。以上统计均用SPSS11.5软件包进行分析。

2结果

2.1中药组合物及其拆方对CRF大鼠一般情况的影响(见表1)

在实验进行过程中，正常组大鼠死亡3只，模型组大鼠死亡4只，中药组合物组大鼠死亡3只，科素亚组大鼠死亡3只，党参组大鼠死亡5只，桃仁组大鼠死亡4只。

实验期间，模型组大鼠精神萎靡，体毛蓬松稀疏，食量减少，中药组合物组大鼠精神较好，体毛稍蓬松，食量较多，科素亚组、党参组、桃仁组大鼠精神状态、体毛生长状况、食量及体重情况介于二者之间。

表1：灌胃前后各组大鼠体重情况

注：与同期正常组相比：    *P≤0.05  **P≤0.01

与同期模型组相比：        #P≤0.05  ##P≤0.01

与同期中药组合物组相比：  @P≤0.05  @@P≤0.01

()内为鼠数

从表1可见：中药组合物在改善CRF大鼠消瘦等一般情况方面，具有明显优势，其疗效优于科素亚、党参、桃仁。而党参对于增加CRF大鼠体重而言，其疗效优于科素亚、桃仁。

2.2中药组合物及其拆方对CRF大鼠Scr、Bun的影响(见表2、表3)

表2：灌胃前后各组大鼠Scr情况

注：与同期正常组相比：  *P≤0.05  **P≤0.01

与同期模型组相比：      #P≤0.05  ##P≤0.01

()内为鼠数

表3：灌胃前后各组大鼠Bun情况

注：与同期正常组相比：  *P≤0.05  **P≤0.01

与同期模型组相比：      #P≤0.05  ##P≤0.01

()内为鼠数

从表2、表3可见：中药组合物与科素亚，两者对降低CRF大鼠Scr、Bun均有非常显著疗效。在降低Scr方面，二者之间无显著差异。但在降低Bun方面，中药组合物疗效优于科素亚。进一步拆方研究发现，桃仁组大鼠Bun与正常组大鼠Bun相比无高度显著差异(0.05＞P＞0.01)，而同期科素亚组、党参组大鼠Bun与正常组大鼠Bun相比均有高度显著差异(P＜0.01)。

(二)、本发明中药组合物对Platt法切除5/6肾组织CRF大鼠肾性贫血的影响

动物实验表明：中药组合物在升高CRF大鼠Hb、HCT方面具有显著疗效。拆方研究显示：党参对提高CRF大鼠Hb、HCT亦有明显疗效。在验证扶正疗法对纠正肾性贫血的积极作用的同时，揭示在扶正疗法基础上，运用活血化瘀、祛湿降浊疗法能加强对肾性贫血的治疗效果，佐证了祖国医学祛瘀生新的学术理论。

1材料与方法

1.1材料、造模方法、分组处理及统计学方法同前。

1.2观察指标：血红蛋白(Hb，g/L)、红细胞压积(HCT)，用COULTER-HMX(三分类以上)全自动血球计数仪测定。

1.3标本采集：所有大鼠于灌胃前1天、灌胃后30天断尾采血，灌胃后60天腹主动脉采血，所采血液注入抗凝管(预加EDTA钾)中，待测实验指标。

2结果

中药组合物及其拆方对CRF大鼠Hb、HCT的影响(见表4、表5)

表4：实验前后各组大鼠Hb情况

注：与同期正常组相比：    *P≤0.05  **P≤0.01

与同期模型组相比：        #P≤0.05  ##P≤0.01

与同期中药组合物组相比：  @P≤0.05  @@P≤0.01

与同期科素亚组相比：      &P≤0.05  &&P≤0.01

()内为鼠数

表5：实验前后各组大鼠HCT情况

注：与同期正常组相比：    *P≤0.05  **P≤0.01

与同期模型组相比：        #P≤0.05  ##P≤0.01

与同期中药组合物组相比：  @P≤0.05  @@P≤0.01

与同期科素亚组相比：      &P≤0.05  &&P≤0.01

()内为鼠数

从表4、表5可见：中药组合物、科素亚、党参、桃仁对升高CRF大鼠Hb、HCT均有非常显著疗效。其中，就疗效排列顺序而言，中药组合物＞党参＞桃仁＞科素亚。

(三)、本发明中药组合物对Platt法切除5/6肾组织CRF大鼠脂质代谢紊乱的影响

动物实验研究表明，高脂血症与局灶性肾小球硬化及肾功能损伤有密切关系，高脂血症具有明显的肾毒性作用。脂质代谢紊乱已被认定为慢肾衰患者肾功能恶化的重要诱发因素之一，而高TC、高LDL血症对于CRF的影响更为明显。

实验显示：本中药组合物具有降低CRF大鼠TC、TG的作用，其降低TC的作用高于科素亚，其降低TG的作用与科素亚无明显差别。进一步拆方显示：桃仁降低TC的作用要高于党参，桃仁与科素亚对TC的降低作用相差无多，桃仁及党参对TG的降低作用不及中药组合物与科素亚。

以上结果表明：本中药组合物能明显降低CRF大鼠TC、TG值，其作用机制可能与改善血液动力学及清除体内代谢产物有关。

1材料与方法

1.1材料、造模方法、分组处理及统计学方法同前。

1.2观察指标：总胆固醇(TC，mmol/L)、甘油三脂(TG，mmol/L)，用Abbott AEROSET全自动生化分析仪测定。

1.3标本采集：所有大鼠于灌胃前1天、灌胃后30天断尾采血，灌胃后60天腹主动脉采血，所采血液注入普管中，置水温箱中37℃孵育30min，使血清充分析出，3000r/min离心10min，分离血清，待测实验指标。

2结果

中药组合物及其拆方对CRF大鼠TC、TG的影响(见表6、表7)

表6：实验前后各组大鼠TC情况

注：与同期正常组相比：    *P≤0.05  **P≤0.01

与同期模型组相比：        #P≤0.05  ##P≤0.01

()内为鼠数

从表6可见：中药组合物、科素亚、党参、桃仁均能不同程度地降低CRF大鼠TC值。其中，尤以中药组合物疗效最佳。

表7：实验前后各组大鼠TG情况

注：与同期模型组相比：    #P≤0.05  ##P≤0.01

()内为鼠数

从表7可见：中药组合物与科素亚均能有效降低CRF大鼠TG值，而桃仁及党参对CRF大鼠TG的降低作用不及中药组合物与科素亚。

(四)、本发明中药组合物对Platt法切除5/6肾组织CRF大鼠高PTH及钙磷代谢紊乱的影响

有报道称PTH除导致钙、磷代谢紊乱及肾性骨病之外，还可导致肾间质纤维化，使肾小球系膜细胞(MC)增殖及分泌胶原类物质增多，最终导致肾纤维化程度不断加重，是致使GFR降低的重要原因之一。故积极防治继发性甲旁亢，可减轻肾纤维化进程，更好地改善预后，对慢肾衰患者具有相当大的临床价值。

本发明动物实验显示，本中药组合物在降低CRF大鼠PTH方面具有显著优势。拆方研究显示：桃仁在降低PTH疗效方面优于科素亚，进一步提示活血化瘀法对于CRF时体内部分大分子毒素的清除具有独到作用。

1材料与方法

1.1材料、造模方法、分组处理及统计学方法同前。

1.2观察指标：血清钙(Ca，mmol/L)、血清磷(P，mmol/L)，用Abbott AEROSET全自动生化分析仪测定。甲状旁腺素(PTH，ng/dl)，用SN-697全自动双探头放射免疫γ计数器采用竞争性放射免疫分析方法测定。

1.3标本采集：所有大鼠于灌胃前1天、灌胃后30天断尾采血，灌胃后60天腹主动脉采血，所采血液注入普管中，置水温箱中37℃孵育30min，使血清充分析出，3000r/min离心10min，分离血清，待测实验指标。

2结果

2.1中药组合物及其拆方对CRF大鼠PTH的影响(见表8)

表8：灌胃后60天各组大鼠PTH情况

注：与正常组相比：    *P≤0.05  **P≤0.01

与模型组相比：        #P≤0.05  ##P≤0.01

与中药组合物组相比：  @P≤0.05  @@P≤0.01

与科素亚组相比：      &P≤0.05  &&P≤0.01

从表8可见：就降低CRF大鼠PTH疗效而言，中药组合物＞桃仁＞党参＞科素亚。

2.2中药组合物及其拆方对CRF大鼠Ca、P的影响(见表9、表10)

表9：实验前后各组大鼠Ca情况

注：与同期正常组相比：    *P≤0.05  **P≤0.01

与同期模型组相比：        #P≤0.05  ##P≤0.01

与同期科素亚组相比：      &P≤0.05  &&P≤0.01

()内为鼠数

表10：实验前后各组大鼠P情况

注：与同期正常组相比：    *P≤0.05  **P≤0.01

与同期模型组相比：        #P≤0.05  ##P≤0.01

与同期科素亚组相比：      &P≤0.05  &&P≤0.01

()内为鼠数

从表9、表10可见：党参在升高CRF大鼠血钙方面作用最强，而中药组合物与科素亚对降低CRF大鼠血磷均有一定疗效。

(五)、本发明中药组合物对Platt法切除5/6肾组织CRF大鼠肾组织形态学病变的影响

动物实验显示：本中药组合物与科素亚均能改善CRF大鼠残肾组织形态学变化，其中中药组合物对防治肾小球硬化，减轻肾小管损伤及肾间质炎性细胞浸润，延缓肾纤维化的作用优于科素亚。

拆方研究显示：同期党参组、桃仁组大鼠的肾组织形态学变化介于模型组与中药组合组之间。其中桃仁组大鼠肾小球硬化程度轻于科素亚组、党参组。

表明，活血化瘀法可能通过改善肾组织微循环，减轻机体血瘀状态，起到改善肾纤维化的作用。本发明中药组合物作为一复方汤剂，通过标本兼顾，既除CRF浊瘀已成之标，又断其瘀浊发生之源，对CRF大鼠的残肾组织形态能起到明显保护作用。

1材料与方法

1.1材料、造模方法、分组处理及统计学方法同前。

1.2观察指标：肾组织病理形态，光镜观察。

1.3标本采集：大鼠经腹主动脉采血后处死，迅速取肾组织于10％中性缓冲福尔马林液中固定，脱水，包埋制成石蜡切片，HE染色、PAS染色。

2结果

2.1 HE染色

2.1.1正常组：

肾小球结构正常，毛细血管襻开放，基底膜厚度正常，包曼氏囊囊腔清晰，无扩张，肾小球与包曼氏囊无粘连，肾小管结构清楚，无萎缩，管腔无扩张，未及蛋白管型，肾间质无炎性细胞浸润。(见附图：1)

2.1.2模型组

肾小球结构紊乱，系膜重度增生，毛细血管基底膜明显增厚，毛细血管腔严重受压变窄，部分消失，肾小球呈弥漫性球性硬化，球囊粘连明显，肾小球周围纤维化。部分肾小球毛细血管襻塌陷，肾小球固缩，毛细血管腔闭塞，包曼氏囊扩张。肾小管管腔扩张明显，可及大量蛋白管型。部分肾小管上皮细胞浊肿，部分肾小管纤维化，管径缩窄。肾间质水肿明显，可及大量炎性细胞浸润，部分肾间质纤维化。(见附图：2、3)

2.1.3本中药组合物组

肾小球病变轻微，系膜轻度增生，毛细血管基底膜轻度增厚，包曼氏囊存在，形态正常，未及明显球囊粘连。肾小管结构趋于正常，肾小管上皮细胞略肿胀，管径稍窄，管腔无明显扩张，未及明显蛋白管型。间质少量炎性细胞浸润。(见附图：4、5)

2.1.4科素亚组

肾小球病变程度较模型组减轻，但明显重于中药组合物组。可见系膜中度增生，毛细血管基底膜普遍增厚，部分毛细血管腔受压变窄，局部球囊粘连，肾小囊基底膜增厚。部分肾小球毛细血管襻萎缩，肾小球体积缩小，包曼氏囊扩张。部分肾小球出现分叶状结构。肾小管上皮细胞浊肿，管径变小，部分肾小管管腔扩张，可及蛋白管型。肾间质水肿，局部可及较多炎性细胞浸润。(见附图：6、7)

2.1.5党参组

肾小球病变程度较模型组减轻，系膜中度增生，毛细血管基底膜增厚，毛细血管腔受压变窄，局部球囊粘连。部分肾小球毛细血管襻出现分叶状结构，包曼氏囊存在，未及明显扩张。部分肾小管上皮细胞浊肿，管径变小，部分肾小管扩张，蛋白管型明显。肾间质水肿，可及大量炎性细胞浸润。(见附图：8、9)

2.1.6桃仁组

肾小球病变程度较模型组明显减轻，肾小球结构清晰，系膜中度增生，毛细血管基底膜略增厚，毛细血管腔轻度受压。包曼氏囊存在，未及明显扩张，肾小球未及明显萎缩，球囊粘连不明显。肾小管管腔未及明显扩张，蛋白管型不明显，部分肾小管上皮细胞略肿胀，管径稍窄。肾间质轻度水肿，局灶性炎性细胞浸润。(见附图：10、11)

2.2 PAS染色

2.2.1正常组：

肾小球毛细血管襻结构正常，毛细血管基底膜呈线性，无增厚。(见病理附图：12)

2.2.2模型组

肾小球系膜重度增生，毛细血管基底膜增厚，失去正常线性形态，毛细血管管腔严重受压闭塞，肾小球呈弥漫性球性硬化、纤维化，硬化区系膜基质增生，细胞数减少，与包曼氏囊严重粘连，部分肾小球毛细血管襻出现分叶状结构。部分小动脉内膜增厚玻璃样变性，内径狭窄。(见附图：13、14)

2.2.3本中药组合物组

肾小球系膜轻度增生，局部毛细血管基底膜轻度增厚，肾小球硬化不明显，仅个别肾小球呈轻度节段性硬化。(见附图：15、16)

2.2.4科素亚组

肾小球系膜增生明显，毛细血管基底膜普遍增厚，毛细血管腔受压变窄。部分肾小球硬化缩小，留存的肾小球代偿性肥大，部分肾小球呈球性硬化，部分肾小球呈节段性硬化。(见附图：17、18)

2.2.5党参组

肾小球系膜中度增生，毛细血管基底膜普遍增厚，毛细血管腔受压变窄，肾小囊基底膜增厚，肾小球呈局灶节段性硬化，肾间质水肿明显，局部大量炎性细胞浸润。(见附图19、20)

2.2.6桃仁组

肾小球系膜中度增生，毛细血管基底膜略增厚，毛细血管腔轻度受压，肾小球呈局灶节段性硬化。(见附图：21、22)

(六)、本发明中药组合物对Platt法切除5/6肾组织CRF大鼠肾组织TGF-β1、CTGF mRNA基因异常表达的影响。

动物实验显示：本中药组合物能显著降低CRF大鼠肾组织TGF-β₁、CTGFmRNA表达，从而能有效延缓慢肾衰肾纤维化进展，起到明显的肾保护作用。

1材料与方法

1.1材料、造模方法、分组处理及统计学方法同前。

1.2观察指标：检测肾组织TGF-β1、CTGF mRNA水平。

1.3标本采集：大鼠经腹主动脉采血后处死，迅速取肾组织置于液氮中保存，冻透后转入低温冰箱中-70℃保存，RT-PCR法检测肾组织TGF-β1、CTGFmRNA水平。

2结果

2.1本发明中药组合物对CRF大鼠肾组织TGF-β₁ mRNA表达的影响(见表11、附图23)

表11：灌胃后60天各组大鼠肾组织TGF-β₁ mRNA表达情况

注：与正常组相比：    *P≤0.05  **P≤0.01

与模型组相比：        #P≤0.05  ##P≤0.01

从表11可见：就降低CRF大鼠肾组织中TGF-β₁ mRNA表达疗效而言，中药组合物＞科素亚＞桃仁＞党参。

2.2本发明中药组合物对CRF大鼠肾组织CTGFmRNA表达的影响(见表12、附图24)

表12：灌胃后60天各组大鼠肾组织CTGF mRNA表达情况

注：与正常组相比：    *P≤0.05  **P≤0.01

与模型组相比：        #P≤0.05  ##P≤0.01

与中药组合物组相比：  @P≤0.05  @@P≤0.01

从表12可见：就降低CRF大鼠肾组织中CTGF mRNA表达疗效而言，中药组合物＞党参＞桃仁＞科素亚。

综上所述，动物实验表明，本发明中药组合物对Platt法切除5/6肾组织CRF模型动物具有降低机体代谢产物潴留，改善贫血，调节脂质及钙磷代谢，降低肾组织纤维化因子TGF-β₁、CTGFmRNA表达水平，防治肾小球硬化，减轻肾小管损伤及肾间质炎性细胞浸润，延缓肾纤维化等肾保护作用。

本发明中药组合物的药物制剂经临床和动物实验证实具有减轻慢肾衰患者临床症状，改善肾功能等作用。具有如下优点：

1.临床观察表明，本发明中药组合物能显著降低早、中期慢肾衰患者的临床症状积分，减轻早中期慢肾衰患者临床症状，尤其是倦怠乏力、气短懒言、腰酸膝软、脘腹胀满、口淡不渴、肢体困重、口中粘腻、面色晦暗、肌肤甲错症状，有效提高慢肾衰的临床疗效。

2.本发明中药组合物对降低早、中期慢肾衰患者Bun、升高GFR、维持Scr，改善肾功能具有显著疗效。

3.本发明中药组合物对维持早、中期慢肾衰患者Hb、HCT，减轻慢肾衰贫血进行性加重情况具有显著疗效。

4.本发明中药组合物中药组合物对稳定早、中期慢肾衰患者钙磷代谢具有疗效，对降低体内PTH毒素疗效明显。

5.动物实验结果表明，本发明中药组合物对Platt法切除5/6肾组织CRF模型动物具有降低机体代谢产物潴留，改善贫血，调节脂质及钙磷代谢，降低纤维化因子TGF-β₁、CTGF mRNA在肾组织的表达，防治肾小球硬化，减轻肾小管损伤及肾间质炎性细胞浸润，延缓肾纤维化的肾保护作用。

Claims (12)

1.一种治疗早、中期慢性肾功能衰竭的中药组合物，它是由有效成分与药物载体制成，其特征在于所述有效成分是由下列原料药组分组成：党参、仙灵脾、丹参、制大黄、紫苏、姜半夏、黄连、桃仁、川芎、虫草菌丝。

2.按权利要求1所述的治疗早、中期慢性肾功能衰竭的中药组合物，其特征在于所述的原料药的重量配比是：党参5-60g、仙灵脾5-45g、丹参5-60g、制大黄5-30g、紫苏5-30g、姜半夏3-20g、黄连2-10g、桃仁5-20g、川芎5-25g、虫草菌丝2-10g。

3.按权利要求1所述的治疗早、中期慢性肾功能衰竭的中药组合物，其特征在于所述的原料药的重量配比是：党参10-45g、仙灵脾10-30g、丹参10-30g、制大黄10-20g、紫苏10-20g、姜半夏5-15g、黄连3-9g、桃仁10-20g、川芎10-20g、虫草菌丝3-6g。

4.按权利要求1所述的治疗早、中期慢性肾功能衰竭的中药组合物，其特征在于所述的原料药的重量配比是：党参5g、仙灵脾5g、丹参5g、制大黄5g、紫苏5g、姜半夏3g、黄连2g、桃仁5g、川芎5g、虫草菌丝2g。

5.按权利要求1所述的治疗早、中期慢性肾功能衰竭的中药组合物，其特征在于所述的原料药的重量配比是：党参60g、仙灵脾45g、丹参60g、制大黄30g、紫苏30g、姜半夏20g、黄连10g、桃仁20g、川芎25g、虫草菌丝10g。

6.按权利要求1所述的治疗早、中期慢性肾功能衰竭的中药组合物，其特征在于所述的原料药的重量配比是：党参10g、仙灵脾10g、丹参10g、制大黄10g、紫苏10g、姜半夏5g、黄连3g、桃仁10g、川芎10g、虫草菌丝3g。

7.按权利要求1所述的治疗早、中期慢性肾功能衰竭的中药组合物，其特征在于所述的原料药的重量配比是：党参45g、仙灵脾30g、丹参30g、制大黄20g、紫苏20g、姜半夏15g、黄连9g、桃仁20g、川芎20g、虫草菌丝6g。

8.按权利要求1所述的治疗早、中期慢性肾功能衰竭的中药组合物，其特征在于所述的原料药的重量配比是：党参15g、仙灵脾12g、丹参18g、制大黄15g、紫苏12g、姜半夏9g、黄连5g、桃仁15g、川芎18g、虫草菌丝6g。

9.按权利要求1所述的治疗早、中期慢性肾功能衰竭的中药组合物，其特征在于所述的原料药的重量配比是：党参60g、仙灵脾10g、丹参30g、制大黄30g、紫苏10g、姜半夏6g、黄连9g、桃仁6g、川芎9g、虫草菌丝3g。

10.按权利要求1所述的治疗早、中期慢性肾功能衰竭的中药组合物，其特征在于所述的原料药其中的党参用人参替代，姜半夏用代赭石替代，桃仁用红花替代，黄连用白马骨替代。

11.按权利要求1所述的治疗早、中期慢性肾功能衰竭的中药组合物，其特征在于该中药组合物为颗粒剂、片剂、胶囊剂、合剂或散剂口服固体制剂。

12.按权利要求1所述中药组合物的制备方法，其特征在于包括下列步骤：取除虫草菌丝的各药混和后，水煎两次，每次1小时，加水共10倍量，水煎液合并浓缩至比重为1.2，加95％乙醇使含醇量为50％，放置沉淀，隔日取上清液回收乙醇，浓缩至比重为1.3，加入虫草菌丝，糊精，蔗糖粉，制粒，干燥，整粒，包装。

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