CN101182298B - 化合物2-羟基-5-丁酰胺基苯甲酸及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了化合物2-羟基-5-正丁酰胺基苯甲酸用于制备治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病的药物用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物，特别涉及化合物2-羟基-5-丁酰胺基苯甲酸及其该化合物用于治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病——通常称为“炎性肠疾病”(IBD)——的药物用途。
背景技术
溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)是一种病因尚不十分清楚的直肠和结肠慢性非特异性炎症性疾病。该疾病可造成结肠粘膜炎症，严重时可累及粘膜下层。通常，病变位于大肠，呈连续性、弥漫性分布。多数在直肠乙状结肠，可扩展至降结肠、横结肠，亦可累积全结肠。临床表现为腹泻、粘液脓血便、腹痛。病情轻重不等，多呈反复发作的慢性过程。溃疡形成及其范围随疾病的发展阶段而变化，但通常可通过结肠镜检查确定。
相关疾病，克罗恩病(Crohn′s disease，CD)是一种胃肠道慢性炎性肉牙肿性疾病，病因尚亦不十分清楚。病变多见于末段回肠和邻近结肠，但从口腔至肛门各段消化道均可受累，呈节段性或跳跃式分布。其组织学特点为非干酪坏死性肉芽肿；裂隙溃疡，可深达粘膜下层甚至肌层；肠壁各层炎症，伴充血、水肿、淋巴管扩张、淋巴组织及纤维组织增生。
流行病学资料提示，IBD的发病率在国内外都有逐年增高的趋势。随着我国社会工业化水平的提高，IBD的发病率与患病率正在明显上升。最近10年国内文献报道的病例数是前10年的3倍多，这一数字还在升高。因此，治疗IBD已经成为现代医学的一个重要问题。
发明内容
本发明目的在于，提供化合物2-羟基-5-正丁酰胺基苯甲酸用于制备治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病的药物用途。
经申请人所作的药效实验证明，该化合物能够用于制备治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病的药物。
具体实施方式
以下是发明人给出的该化合物的合成及动物实验，以证明该化合物的对溃疡性结肠炎和克罗恩病的治疗作用。
一、2-羟基-5-丁酰胺基苯甲酸(HBB)的合成
1.丁酰氯的制备
量取84mL正丁酸置于三颈烧瓶中，室温下搅拌，用恒压滴液漏斗逐滴加入100mL氯化亚砜，60分钟滴加完毕。继续搅拌一小时，开始加热回流约两小时，至无酸性气体排出。改成分馏装置，收集98℃-99℃馏分约75mL，产率80％。
2.酰化反应
称取3.0克5-氨基水杨酸，置于500mL圆底烧瓶中，加入30mL四氢呋喃，搅拌，再加入4mL吡啶。取4mL丁酰氯稀释于30mL四氢呋喃中，缓慢滴加到烧瓶中，室温搅拌，TLC跟踪检测，直至原料反应完全。
3.水解反应
用旋转蒸发仪蒸干溶剂，用乙酸乙酯把残留物转移到分液漏斗中，用2mol/L盐酸洗涤去除反应体系中的吡啶，直至盐酸层澄清为止，再用饱和碳酸氢钠溶液中和盐酸至近中性，将乙酸乙酯层转移到旋转蒸发仪中，蒸去乙酸乙酯，得到粘稠固体，加入20mL乙醇，4.0g氢氧化钠，60mL水，室温搅拌。TLC跟踪检测，直至薄层板上只有一个斑点。
3.酸化
用2M的盐酸酸化，调至pH为2，有大量絮状沉淀生成，过滤，用甲醇重结晶，得灰白色粉末状固体3.0克。产率为70％，mp220-224℃。1H-NMR(CD3OD)：8.10(1H)，7.60-7.63(1H)，6.89-6.92(1H)，1.78-2.37(2H)，1.70-1.76(2H)，0.99-1.02(3H)。
二、治疗炎症性肠病药效实验
(一)2-羟基-5-丁酰胺基苯甲酸对大鼠乙酸性结肠炎的治疗作用
将禁食24小时的大鼠麻醉，经肛门将导管插入大鼠结肠约8cm，注入6％的乙酸2mL，20秒后立即注入5mL生理盐水冲洗，待造模大鼠清醒后随机分组。对照组给予生理盐水灌肠。经乙酸造模大鼠随机分为3组，即模型组、柳氮磺胺吡啶(SASP)对照组(200mg/kg)、2-羟基-5-丁酰胺基苯甲酸组(200mg/kg)。造模后24小时大鼠开始灌胃给药，对照组和模型组给予等量的蒸馏水，连续六天。
于造模后第七天，将禁食24h的大鼠麻醉，背位固定，颈总动脉放血。大鼠剖开腹部，摘取由肛门至盲肠端的肠段。沿肠系膜纵向剪开，以冷生理盐水冲洗掉肠内容物，肉眼观察结肠粘膜损伤的情况，评分(标准见下表)。测量全肠道长度并称重量，计算肠重指数(全结肠重量/全结肠长度)。取结肠组织一块，-20℃保存，测定髓过氧化物酶(MPO)活性。另取另取结肠组织一块，甲醛固定，石蜡包埋，HE染色，光镜下观察病理组织学变化。
结肠粘膜损伤指数评分标准
| 大体形态表现 | 结肠粘膜损伤指数 |
| 无损伤 | 0 |
| 轻度充血水肿，表面光滑，无糜烂或溃疡 | 1 |
| 充血水肿，粘膜粗糙，呈颗粒感，有糜烂或肠粘连 | 2 |
| 高度充血水肿，表面有坏死及溃疡形成，面积＜1cm<sup>2</sup>，肠壁增厚或表面有坏死及炎性息肉 | 3 |
| 重度充血水肿，粘膜坏死及溃疡形成，面积＞1cm<sup>2</sup>或全肠壁坏死 | 4 |
大鼠结肠经乙酸灌肠处理后即出现粪便性状改变，粪便呈稀样或粘液样，且粪便隐血试验阳性，结肠出现类似于人类溃疡性结肠炎的连续性病变，表现为粘膜高度充血水肿，肠壁增厚，表面有坏死及溃疡形成，溃疡成点片状，甚或出现节段性肠壁溃疡。部分动物甚至发生中毒性巨结肠导致死亡。结肠粘膜病理改变表现为上皮脱落、缺损，大量的中性粒细胞及淋巴细胞浸润，有溃疡、坏死组织形成。肠黏膜隐窝局部或弥漫性消失，黏蛋白分泌减少或缺如。溃疡周围见水肿、充血及出血。与对照组比较，造模后大鼠体重降低；因炎症、水肿、溃疡形成等而使全结肠长度缩短，重量增加；同时，结肠组织中MPO水平明显升高。2-羟基-5-丁酰胺基苯甲酸200mg/kg对乙酸造模大鼠的体重降低有明显的恢复，并改善造模大鼠粪便隐血状况；能明显降低乙酸造模大鼠粘膜损伤指数，对大鼠肠重指数增加均有明显的改善，并可降低结肠组织中MPO水平。此外，经2-羟基-5-丁酰胺基苯甲酸治疗后大鼠结肠粘膜上皮脱落缺损减轻，溃疡区域明显缩小，溃疡周边肠粘膜被覆上皮增生修复，部分覆盖；炎细胞减少，肉芽组织显著增生，显示良好的治疗作用。总之，2-羟基-5-丁酰胺基苯甲酸对大鼠乙酸性结肠炎有明显的治疗作用，且作用优于同剂量的柳氮磺胺吡啶。结果见表1。
表1 2-羟基-5-丁酰胺基苯甲酸(HBB)对大鼠乙酸性结肠炎的影响
| 组别 | 动物数 | 体重(g) | 粪便隐血 | 肠重指数(g/cm) | 粘膜损伤指数 | MPO(U/g) |
| 对照 | 10 | 312±23 | 0.0±0.0 | 0.08±0.01 | 0.0±0.0 | 0.09±0.03 |
| 模型 | 10 | 263±36<sup>△△</sup> | 2.0±0.8<sup>△△</sup> | 0.19±0.06<sup>△△</sup> | 3.00±0.82<sup>△△</sup> | 0.62±0.21<sup>△△</sup> |
| HBB 200mg/kg | 12 | 298±24<sup>*</sup> | 1.2±0.4<sup>*</sup> | 0.13±0.04<sup>**</sup> | 1.58±0.79<sup>**</sup> | 0.29±0.12<sup>**</sup> |
| SASP200mg/kg | 11 | 293±27<sup>*</sup> | 1.3±0.5<sup>*</sup> | 0.14±0.04<sup>*</sup> | 1.73±0.90<sup>**</sup> | 0.31±0.13<sup>**</sup> |
注：与正常组比较，△△P＜0.01；与模型组比较，*p＜0.05，**p＜0.01
(二)2-羟基-5-丁酰胺基苯甲酸对大鼠三硝基苯磺酸结肠炎的治疗作用
将禁食24小时的大鼠射麻醉，以导管经肛门插入大鼠结肠约8cm，注入含30mg三硝基苯磺酸(TNBS)的30％乙醇溶液，每只大鼠0.9mL，动物倒置约20min后保持平躺自然清醒。
将造模后大鼠常规饲养5天，于第6天将大鼠随机分为3组，即模型组、柳氮磺胺吡啶组(200mg/kg)、2-羟基-5-丁酰胺基苯甲酸组(200mg/kg)。大鼠灌胃给药，对照组和模型组给予等量的蒸馏水，连续12天。于大鼠造模后第18天，将禁食24h的大鼠麻醉，颈总动脉放血。大鼠剖开腹部，摘取由肛门至盲肠端的肠段。沿肠系膜纵向剪开，以冷生理盐水冲洗掉肠内容物，肉眼观察结肠粘膜损伤的情况，评分(标准见下表)。测量全肠道长度并称重量，计算肠重指数(全结肠重量/全结肠长度)。取结肠组织一块，-20℃保存，测定髓过氧化物酶(MPO)活性。另取结肠组织一块，甲醛固定，石蜡包埋，HE染色，光镜下观察病理组织学变化。
结肠粘膜损伤指数评分标准
| 大体形态表现 | 结肠粘膜损伤指数 |
| ●粘连 | |
| 无 | 0 |
| 轻度(结肠与其它组织剥离较易) | 1 |
| 重度 | 2 |
| ●溃疡形成及炎症 | |
| 无 | 0 |
| 局部充血，无溃疡 | 1 |
| 1处溃疡不伴充血或肠壁增厚 | 2 |
| 1处溃疡伴炎症 | 3 |
| ≥2处溃疡伴炎症 | 4 |
| ≥2处溃疡和/或炎症＞1cm | 5 |
| 溃疡和/或炎症＞2cm，病变范围每增加1cm，计分加1 | 6～8 |
大鼠于三硝基苯磺酸造模后第二天开始出现腹泻，粘液便，反应迟钝，蜷卧少动，饮食减少，粪便隐血试验阳性。至造模后第七天，稀便基本消失，状态恢复接近正常，但体重仍明显减轻。粪便隐血试验虽呈阳性，但程度明显减轻；腹泻、粘液便等症状也有所改善。
造模后18天，大鼠结肠粘膜出现明显水肿、充血、出血和粘膜表面糜烂，局部溃疡形成，结肠与周围组织粘连较明显。因炎症、溃疡形成而使全结肠长度缩短，肠壁增厚，重量增加，大鼠肠重指数明显增加，结肠组织中MPO水平明显升高。结肠粘膜病理改变表现为结肠粘膜上皮脱落、缺损、溃疡形成，溃疡从上至下可见炎性渗出物、坏死组织、肉芽组织及瘢痕组织；镜下见大量中性粒细胞及淋巴细胞浸及全层。肠黏膜隐窝局部或弥漫性消失，黏蛋白分泌减少或缺如；溃疡周围见水肿、充血及出血。2-羟基-5-丁酰胺基苯甲酸组对TNBS造模大鼠体重减轻有一定改善作用；能明显降低大鼠的肠重指数，粘膜损伤指数及结肠组织中MPO水平。此外，经2-羟基-5-丁酰胺基苯甲酸治疗后大鼠结肠粘膜上皮脱落缺损减轻，溃疡周边肠粘膜被覆上皮增生修复，部分覆盖，炎性细胞减少，肉芽组织显著增生，显示一定的治疗作用。阳性对照药柳氮磺胺吡啶也能减轻炎性反应，促进肠上皮修复和肉芽组织增生。实验结果见表2。
表2 2-羟基-5-丁酰胺基苯甲酸对TNBS大鼠结肠炎的影响
注：与正常组比较，△△P＜0.01；与模型组比较，*p＜0.05，**p＜0.01
综上所述，2-羟基-5-丁酰胺基苯甲酸对溃疡性结肠炎和克罗恩病均有治疗作用。
Claims (1)
1.化合物2-羟基-5-正丁酰胺基苯甲酸用于制备治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病的药物用途。
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Citations (1)
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Non-Patent Citations (2)
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|---|
| M. Nobilis等.High-performance liquid-chromatographic determination of5-aminosalicylic acid and its metabolites in blood plasma.Journal of Chromatography A1119 1-2.2006,1119(1-2),299-308. * |
| R.A.VAN HOGEZAND等.Double-blind comparison of 5-aminosalicylicacid and acetyl-5-aminosalicylic acidsuppositories in patients withidiopathicproctitis.Aliment. Pharmacol. Therap.2.1988,233-40. * |
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