CN102898284A - 3-烯丙基-[1,1'-联苯]-4-酚及其衍生物以及它们的制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学医药领域，特别涉及3-烯丙基-[1，1′-联苯]-4-酚衍生物及其衍生物以及它们的制备方法和用途。本发明所要解决的第一个技术问题是提供一类新的化合物：3-烯丙基-[1，1′-联苯]-4-酚及其衍生物，如式I所示，本发明通过实验证明式I所示的3-烯丙基-联苯-4-酚及其衍生物具有很好的抗肿瘤、抗血管生成、抗氧化等疾病的作用，为该类药物的制备提供了一种新的选择。
Description
技术领域
本发明属于化学医药领域，特别涉及3-烯丙基-[1，1′-联苯]-4-酚衍生物及其衍生物以及它们的制备方法和用途。
背景技术
目前已报道的联苯酚类化合物中，效果比较突出的有和厚朴酚(honokiol)，厚朴酚(Magnolol)等主要用于癌症，炎症疾病。
和厚朴酚 厚朴酚
Wolfgang Schühly等研究表明，和厚朴酚在8μM浓度下，对COX-1、COX-2和5-LOX的抑制率分别为91％、88％和94％，其IC50分别为1.8μM、2.1μM和4.2μM。并研究发现和厚朴酚化合物的极性对抗氧化活性有重要作用。
抗氧化剂可以消除人体有氧代谢中产生的内源性活性氧自由基，阻断过多自由基对人体细胞膜及大分子(如蛋白质、DNA)的损伤，防止炎症疼痛的发生。和厚朴酚对过氧，超氧自由基的清除，可能对其抗氧化效果起到非常重要的作用。Lee J等通过二苯基苦味肼基自由基(DPPH)活性测试，发现和厚朴酚在500μM时达到67.3％的抑制率，超氧化物歧化酶(SOD)活性测试，200μM时达到64.3％的抑制率。
Chiang J等研究发现和厚朴酚通过下调COX-2，诱导型NO合成酶基因表达和NF-κB调控的前炎症因子来达到抑制老鼠的氧化应激和炎症，从而对经过特殊训练模式诱导的老鼠骨骼肌肉损伤有保护作用。Chiang CK等对肾炎的老鼠模型每天口服两次2.5mg/Kg的和厚朴酚，经过治疗发现，老鼠明显减少尿蛋白的分泌，降低了炎症肾小球细胞生存率和细胞壁硬化并且减少AKT磷酸化和炎症因子MCP-1，细胞粘附因子-1的表达，从而明显的改善和治疗老鼠实验性的系膜增殖性肾炎。和厚朴酚所具有具有抗氧化和胃酸中和能力，并且能调节胃酸分泌和抵抗幽门螺旋杆菌，也是其能够达到治疗胃炎的效果。此外，也有报道和厚朴酚对福尔马林诱导的炎症疼痛和对胶原蛋白诱导的老鼠关节炎疼痛均有治疗效果。
有报道证明当和厚朴酚的浓度为10μg/ml时，能有效的抑制人角质细胞和基底细胞癌增殖并诱导细胞凋亡。而和厚朴酚与5-氟尿嘧啶对人角质细胞联合使用时，细胞增殖和细胞凋亡 作用都明显提高，且增加了皮肤的渗透性。对于UVB-诱导皮肤癌的SKH-1老鼠，每天给予30μg/0.2ml的和厚朴酚，治疗后，皮肤癌的复发率能降低45％。机制研究表明和厚朴酚促使DNA裂解和细胞凋亡可能通过Caspase-3、8、9，二磷酸腺苷核糖多聚酶和p53的激活来实现的。因此和厚朴酚有可能成为治疗非黑瘤皮肤癌的潜在药物。
和厚朴酚对白血病细胞K562、人肺癌细胞SPC-A1、A549、人卵巢癌细胞A2780和耐药的人卵巢癌细胞A2780/cis的半数抑制浓度(IC50)分别为21.1、36.1、35.、30.5和41.2μM，对人宫颈癌细胞Hela和人结肠细胞HCT116细胞的IC50为11.1和11.4μg/ml。和厚朴酚抑制卵巢癌细胞细胞增殖的剂量-和时间-依存关系显示，当浓度必须达到5μM才开始起到抑制作用，超过20μM时抑制作用并没有明显增加。其中对三种卵巢癌细胞SKOV3、Coc1和Angele 24小时的IC50分别为16.7、19.6和16.4μM。乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，和厚朴酚对乳腺癌的研究更为广泛。和厚朴酚浓度在0-100μM之间时，对人乳腺癌细胞抑制作用存在剂量依存关系。
目前还未见比和厚朴酚抗肿瘤效果更好的新结构的联苯酚类化合物。
发明内容
本发明所要解决的第一个技术问题是提供一类新的化合物：3-烯丙基-[1，1′-联苯]-4-酚及其衍生物，如式I所示：
R1为H、-CnH(2n+1)、8个碳原子以下的环烷基、27个碳原子以下的炔烃或27个碳原子以下的烯烃；
R2独立的为H、8个碳原子以下的环烷基、8个碳原子以下的炔烃、8个碳原子以下的烯烃或-CnH(2n+1)；
R3独立的为H、8个碳原子以下的环烷基、8个碳原子以下的炔烃、8个碳原子以下的烯烃或-CnH(2n+1)；
R4独立的为H、卤素、8个碳原子以下的环烷基、8个碳原子以下的炔烃、8个碳原子以下的烯烃或-CnH(2n+1)；
R5为H、-CF3、-OH、-OCnH(2n+1)、-SCnH(2n+1)、-NO2、-NH2、-COOH、-CN、-COOCnH(2n+1)、 
卤素、27个碳原子以下的炔烃、27个碳原子以下的烯烃、8个碳原子以下的环烷基或-CnH(2n+1)；
R6独立的为H、-CF3、-OH、-OCnH(2n+1)、-SCnH(2n+1)、-NO2、-NH2、-COOH、-CN、-COOCnH(2n+1)、 
卤素、27个碳原子以下的炔烃、27个碳原子以下的烯烃、8个碳原子以下的环烷基或-CnH(2n+1)；
R7独立的为H、-CF3、-OH、-OCnH(2n+1)、-SCnH(2n+1)、-NO2、-NH2、-COOH、-CN、-COOCnH(2n+1)、卤素、 
27个碳原子以下的环烷基、27个碳原子以下的炔烃、8个碳原子以下的烯烃或-CnH(2n+1)；
R8～R12独立的为H、-OH、-CnH(2n+1)、-OCnH(2n+1)、-SCnH(2n+1)、-NO2、-NH2、-COOH、-CN、-COOCnH(2n+1)、-CF3、卤素、27碳原子以下的炔烃、27个碳原子以下的烯烃、8个碳原子以下的环烷基、 
或者R8～R12中任意两个相邻的取代基桥联成 
n＝1～8，x＝0～7，y＝1～8。
优选的，R1为H、-CnH(2n+1)、8个碳原子以下的环烷基或
R2独立的为H、8个碳原子以下的环烷基或-CnH(2n+1)；
R3独立的为H、8个碳原子以下的环烷基或-CnH(2n+1)；
R4独立的为H、卤素、8个碳原子以下的环烷基或-CnH(2n+1)；
R5为H、-CF3、-OH、-OCnH(2n+1)、-SCnH(2n+1)、-NO2、-NH2、-COOH、-CN、-COOCnH(2n+1)、 
卤素、8个碳原子以下的环烷基或-CnH(2n+1)；
R6独立的为H、-CF3、-OH、-OCnH(2n+1)、-SCnH(2n+1)、-NO2、-NH2、-COOH、-CN、-COOCnH(2n+1)、 
卤素、8个碳原子以下的环烷基或-CnH(2n+1)；
R7独立的为H、-CF3、-OH、-OCnH(2n+1)、-SCnH(2n+1)、-NO2、-NH2、-COOH、-CN、-COOCnH(2n+1)、卤素、 
8个碳原子以下的环烷基或-CnH(2n+1)；
R8～R12独立的为H、-OH、-CnH(2n+1)、-OCnH(2n+1)、-SCnH(2n+1)、-NO2、-NH2、-COOH、 
-CN、-COOCnH(2n+1)、-CF3、卤素、8个碳原子以下的环烷基、 
或者R8～R12中任意两个相邻的取代基桥联成 
R13独立的为H、8个碳原子以下的环烷基或-CnH(2n+1)；
R14独立的为H、8个碳原子以下的环烷基或-CnH(2n+1)；
R15独立的为H、卤素、8个碳原子以下的环烷基或-CnH(2n+1)；
R16独立的为H、8个碳原子以下的环烷基或-CnH(2n+1)；
R17独立的为H、8个碳原子以下的环烷基或-CnH(2n+1)；
R18独立的为H、卤素、8个碳原子以下的环烷基或-CnH(2n+1)；
n＝1～8，x＝0～7，y＝1～8。
优选的，R1为H、-CnH(2n+1)、8个碳原子以下的环烷基或 
R5为H、-CF3、-CnH(2n+1)、卤素、8个碳原子以下的环烷基或 
R2、R3、R13、R14、R16、R17独立的为H、8个碳原子以下的环烷基或-CnH(2n+1)；
R4、R15、R18独立的为H、卤素、8个碳原子以下的环烷基或-CnH(2n+1)；
R6、R7独立的为H、-CF3、卤素、8个碳原子以下的环烷基或-CnH(2n+1)；
R8～R12独立的为H、-OH、-CnH(2n+1)、-OCnH(2n+1)、-SCnH(2n+1)、-NO2、-NH2、-COOH、 
-CN、-COOCnH(2n+1)、-CF3、卤素、8个碳原子以下的环烷基、 
或者R8～R12中任意两个相邻的取代基桥联成 
n＝1～8，x＝0～7，y＝1～8。
优选的，R1为H、-CnH(2n+1)或 
R5为H、-CF3、-CnH(2n+1)或
R2、R3、R13、R14、R16、R17独立的为H或-CnH(2n+1)；
R4、R15、R18独立的为H、-F、-Cl、-Br或-CnH(2n+1)；
R6、R7独立的为H、-F、-Cl、-Br、-CF3或-CnH(2n+1)；
R8～R12独立的为H、-OH、-CnH(2n+1)、-OCnH(2n+1)、-SCnH(2n+1)、-NO2、-NH2、-COOH、 
-CN、-COOCnH(2n+1)、-CF3、-F、-Cl、-Br、 或者R8～R12中任意两个相邻的取代基桥联成
n＝1～8，x＝0～7，y＝1～8。
优选的，R1为H、-CnH(2n+1)或
R2、R3、R13、R14、R16、R17独立的为H或-CnH(2n+1)；
R4、R15、R18独立的为H或-CnH(2n+1)；
R5为H、-CnH(2n+1)或 
R6、R7独立的为H或-CnH(2n+1)；
R8～R12独立的为H、-OH、-CnH(2n+1)、-OCnH(2n+1)、-SCnH(2n+1)、-NO2、 
-CN、-CF3、-F、-Cl、-Br、 或者R8～R12中任意两个相邻的取代基桥联成
n＝1～8，x＝0～7，y＝1～8。
优选的，R1为H、-CnH(2n+1)或 
R2、R3、R13、R14、R16、R17独立的为H或-CnH(2n+1)；
R4、R15、R18为H；
R5为H、-CnH(2n+1)或 
R6、R7独立的为H或-CnH(2n+1)；
R8～R12独立的为H、-OH、-CnH(2n+1)、-OCnH(2n+1)、-SCnH(2n+1)、-NO2、 
-CN、-CF3、-F、-Cl、-Br、 
或者R8～R12中任意两个相邻的取代基桥联成 
n＝1～8，x＝0～7，y＝1～4。
优选的，R1为H、-CnH(2n+1)或 
R2、R3、R13、R14、R16、R17独立的为H或-CnH(2n+1)；
R4、R6、R7、R15和R18为H；
R5为H或 
R8～R12独立的为H、-CnH(2n+1)、-OCnH(2n+1)、-SCnH(2n+1)、-NO2、-CF3、-F、-Cl、-Br、 
或者R8～R12中任意两个相邻的取代基桥联成 
n＝1～8，y＝1～4。
优选的，R1为H、-CnH(2n+1)或 
R2、R3、R13、R14、R16、R17独立的为H或-CnH(2n+1)；
R4、R6、R7、R15和R18为H；
R5为H或
R8、R9和R12独立的为H、-CnH(2n+1)、-OCnH(2n+1)、-SCnH(2n+1)、-NO2、-CF3、-F、-Cl、-Br、 
R10和R11独立的为H、-CnH(2n+1)、-OCnH(2n+1)、-SCnH(2n+1)、-NO2、-CF3、-F、-Cl、-Br、 或R10和R11桥联成 
n＝1～4，y＝1～4。
优选的，R1为H、-CnH(2n+1)或 
R2、R3、R13、R14、R16、R17独立的为H或-CnH(2n+1)；
R4、R6、R7、R15和R18为H；
R5为H或 
R8、R9和R12独立的为H、-CnH(2n+1)、-OCnH(2n+1)、-SCnH(2n+1)、-NO2、-CF3、-F、-Cl、-Br、 
或 
R10和R11独立的为H、-CnH(2n+1)、-OCnH(2n+1)、-SCnH(2n+1)、-NO2、-CF3、-F、-Cl、-Br、 
或R10和R11桥联成 
n＝1，y＝1。
最优的，R1～R7和R13～R18为H；R8～R12独立的为H或-CF3，且R8～R12至少一个取代基不为H。
本发明所要解决的第二个技术问题是提供式H所示3-烯丙基-[1，1′-联苯]-4-酚衍生物的制备方法，合成路线如下所示：
R1为H、-CnH(2n+1)、8个碳原子以下的环烷基、27个碳原子以下的炔烃或27个碳原子以下的烯烃；
R2独立的为H、8个碳原子以下的环烷基、8个碳原子以下的炔烃、8个碳原子以下的烯烃或-CnH(2n+1)；
R3独立的为H、8个碳原子以下的环烷基、8个碳原子以下的炔烃、8个碳原子以下的烯烃或-CnH(2n+1)；
R4独立的为H、卤素、8个碳原子以下的环烷基、8个碳原子以下的炔烃、8个碳原子以下的烯烃或-CnH(2n+1)；
R5为H、-CF3、-OH、-OCnH(2n+1)、-SCnH(2n+1)、-NO2、-NH2、-COOH、-CN、-COOCnH(2n+1)、 卤素、27个碳原子以下的炔烃、27个碳原子以下的烯烃、8个碳原子以下的环烷基或-CnH(2n+1)；
R6独立的为H、-CF3、-OH、-OCnH(2n+1)、-SCnH(2n+1)、-NO2、-NH2、-COOH、-CN、-COOCnH(2n+1)、 
卤素、27个碳原子以下的炔烃、27个碳原子以下的烯烃、8个碳原子以下的环烷基或-CnH(2n+1)；
R7独立的为H、-CF3、-OH、-OCnH(2n+1)、-SCnH(2n+1)、-NO2、-NH2、-COOH、-CN、-COOCnH(2n+1)、卤素、 27个碳原子以下的环烷基、27个碳原子以下的炔烃、8个碳原子以下的烯烃或-CnH(2n+1)；
R8～R12独立的为H、-OH、-CnH(2n+1)、-OCnH(2n+1)、-SCnH(2n+1)、-NO2、-NH2、-COOH、-CN、-COOCnH(2n+1)、-CF3、卤素、27碳原子以下的炔烃、27个碳原子以下的烯烃、8个碳原子以下的环烷基、 
或者R8～R12中任意两个相邻的取代基桥联成
n＝1～8，x＝0～7，y＝1～8。
A、化合物a通过酚羟基与化合物b反应得到烷基化产物c，
B、化合物c经过克莱森重排反应制得化合物d；
C、化合物d再次通过酚羟基与卤代R1反应制得。
步骤A、B烷基化反应的催化剂为碳酸钾。反应时溶剂为丙酮。反应温度为加热至回流，反应时间为4～6小时。反应结束后萃取剂为乙醚。
步骤C克莱森重排反应的溶剂为N，N-二乙基苯胺。反应温度为加热至回流。反应停止后，反应液用盐酸中和至pH＝3～5，用乙酸乙酯萃取。
或者，当R5为 
时，制备方法合路线如下所示：
R1为H、-CnH(2n+1)、8个碳原子以下的环烷基、27个碳原子以下的炔烃或27个碳原子以下的烯烃；
R2独立的为H、8个碳原子以下的环烷基、8个碳原子以下的炔烃、8个碳原子以下的烯烃或-CnH(2n+1)；
R3独立的为H、8个碳原子以下的环烷基、8个碳原子以下的炔烃、8个碳原子以下的烯烃或-CnH(2n+1)；
R4独立的为H、卤素、8个碳原子以下的环烷基、8个碳原子以下的炔烃、8个碳原子以下的烯烃或-CnH(2n+1)；
R6独立的为H、-CF3、-OH、-OCnH(2n+1)、-SCnH(2n+1)、-NO2、-NH2、-COOH、-CN、 -COOCnH(2n+1)、 
卤素、27个碳原子以下的炔烃、27个碳原子以下的烯烃、8个碳原子以下的环烷基或-CnH(2n+1)；
R7独立的为H、-CF3、-OH、-OCnH(2n+1)、-SCnH(2n+1)、-NO2、-NH2、-COOH、-CN、-COOCnH(2n+1)、卤素、 27个碳原子以下的环烷基、27个碳原子以下的炔烃、8个碳原子以下的烯烃或-CnH(2n+1)；
R8～R12独立的为H、-OH、-CnH(2n+1)、-OCnH(2n+1)、-SCnH(2n+1)、-NO2、-NH2、-COOH、-CN、-COOCnH(2n+1)、-CF3、卤素、27碳原子以下的炔烃、27个碳原子以下的烯烃、8个碳原子以下的环烷基、 或者R8～R12中任意两个相邻的取代基桥联成 
R16独立的为H、8个碳原子以下的环烷基或-CnH(2n+1)；
R17独立的为H、8个碳原子以下的环烷基或-CnH(2n+1)；
R18独立的为H、卤素、8个碳原子以下的环烷基或-CnH(2n+1)；
n＝1～8，x＝0～7，y＝1～8。
D、化合物e通过酚羟基与化合物b反应得到烷基化产物f，
E、化合物f经过克莱森重排反应制得化合物g；
F、化合物g再次通过酚羟基与与化合物h反应得到烷基化产物i，
G、化合物i经过克莱森重排反应制得化合物j；
H、化合物j再次经过酚羟基与卤代R1烷基化反应即得化合物k。
步骤D、F、H烷基化反应的催化剂为碳酸钾。反应时溶剂为丙酮。反应温度为加热至回流，反应时间为4～6小时。反应结束后萃取剂为乙醚。
步骤E、G克莱森重排反应的溶剂为N，N-二乙基苯胺。反应温度为加热至回流，反应停止后，反应液用盐酸中和至pH＝3～5，用乙酸乙酯萃取。
其中，化合物a的制备方法如下所示：
化合物i与烯丙基溴通过Suzuki偶联反应得到化合物j，化合物j与化合物k反应制得化合物a。
Suzuki偶联反应的催化剂为碳酸钾。反应时溶剂为丙酮。反应结束后萃取剂为乙醚。
化合物j与化合物k反应具体为：
方法1：将化合物j与化合物k溶解在异丙醇中，然后加入醋酸钯、三苯基磷和碳酸钾水溶液80～90℃反应即得；
方法2：将化合物j与化合物k溶解在DMF中，然后加入四三苯基膦钯和三水合磷酸钾水溶液90～110℃反应即得。
本发明所要解决的第三个技术问题是提供式I所示3-烯丙基-联苯-4-酚及其衍生物的用途。所述用途为在制备治疗肿瘤、炎症疾病或抗血管生成药物中的用途。所述的肿瘤疾病包括肺癌、肝癌、结肠癌等恶性肿瘤，所述的炎性疾病尤其为类风湿性关节炎、结肠炎等，所述的与血管生成有关的疾病如：糖尿病视网膜病变、风湿性关节炎、银屑病、血管瘤、动脉粥样硬化等的预防和治疗。
药物组合物，是以式I所示3-烯丙基-联苯-4-酚及其衍生物为活性成分，添加药物常用辅料制备而成。
本发明通过实验证明式I所示的3-烯丙基-联苯-4-酚及其衍生物具有很好的抗肿瘤、抗血管生成、抗氧化等疾病的作用，为该类药物的制备提供了一种新的选择。
附图说明
图1是化合物Ia、Iu、Iv在不同浓度下对斑马鱼抗血管生成抑制作用。
图2是化合物Il、Ij在不同浓度下对斑马鱼抗血管生成抑制作用。
图3是化合物Ia、Iu、Iv在不同浓度下对脐静脉内皮细胞(HUVEC)血管生成抑制作用。
图4是化合物Ij、Ir在不同浓度下对Transwell侵袭抑制作用。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的阐述。实施例仅用于说明本发明，而不是以任何方式来限制本发明。
实施例1 3-烯丙基-[1，1′-联苯]-4-酚的制备
步骤一：1-烯丙氧基-4-溴苯的制备
将4-溴苯酚(3.46g，20mmol)和碳酸钾(3.6g，26mmol，1.3equiv.)加入到25毫升的丙酮溶剂中搅拌，然后将烯丙基溴(1.9ml，22mmol，1.1equiv.)缓慢地滴加到反应器中。升温至回流状态并不断的搅拌，反应5小时后，结束反应。降温冷却后，过滤掉碳酸钾固体，反应液蒸发掉丙酮，剩余溶液用乙醚萃取三次，每次用量20毫升，合并乙醚溶液依次用20毫升10％的氢氧化钠溶液洗涤一次、饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸镁干燥，最后浓缩得到无色油状产品(4.05g，19.01mol，95.03％)。
核磁共振氢谱(400MHz CDCl3)：δ7.372(d，2H，J＝8.8Hz)，6.800(d，2H，J＝8.8Hz)，6.083-5.987(m，1H)，5.408(d，1H，J＝17.2Hz)，5.300(d，1H，J＝10.8Hz)，4.505(d，2H，J＝5.2Hz)；
质谱：210.85[M-H]-.
步骤二：中间体[1，1′-联苯]-4-酚(1)的制备
方法A：室温条件下，将1-烯丙氧基-4溴苯(1.0mmol)和苯硼酸(1.2mmol)溶解在4毫升的异丙醇溶剂中，搅拌。当溶剂澄清后，将醋酸钯(0.01mmol)，三苯基磷(0.03mmol)和溶于1毫升水中的碳酸钾(2.0mmol)溶液一起加入到反应器中，氮气保护，然后升温至90摄氏度，搅拌18小时后停止反应。混合物首先过滤，然后滤液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，并用分别用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干浓缩。粗产品经过硅胶柱色谱分离(流动相为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)得到目标化合物[1，1′-联苯]-4-酚。
方法B：室温条件下，将1-烯丙氧基-4溴苯(1.0mmol)和苯硼酸(1.2mmol)溶解在4毫升的DMF溶剂中，搅拌。当溶剂澄清后，四三苯基膦钯(0.01mmol)和溶于1毫升水中的三 水合磷酸钾(2.0mmol)溶液一起加入到反应器中，氮气保护，然后升温至100摄氏度，搅拌18小时后停止反应。混合物首先过滤，然后滤液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，并用分别用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干浓缩。粗产品经过硅胶柱色谱分离(流动相为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)得到目标化合物[1，1′-联苯]-4-酚。
核磁共振氢谱(400MHz，CDCl3)δ7.483-7.462(m，2H)，7.432-7.403(m，2H)，7.364(t，2H，J＝8.4Hz)，7.277-7.235(s，1H)，6.856-6.827(m，2H)，4.642(s，1H)；
质谱：169.2[M-H]-.
步骤三：4-烯丙氧基-1，1′-联苯的制备
反应容器中分别加入溴丙烯(1.3mmol)，[1，1′-联苯]-4-酚(1.0mmol)和碳酸钾(2.0mmol)，10毫升丙酮溶剂，然后加热回流五小时后停止。反应物过滤，滤液蒸干后用乙醚萃取，合并有机层后用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，得到目标化合物4-烯丙氧基-1，1′-联苯(产率95％)。
核磁共振氢谱(400MHz，CDCl3)δ7.564-7.504(m，4H)，7.434-7.380(m，2H)，7.324-7.284(m，1H)，7.012-6.975(m，2H)，6.137-6.041(m，1H)，5.327-5.281(m，2H)，4.598-4.577(m，2H)。
质谱：209.1[M-H]-.
步骤四：3-烯丙基-[1，1′-联苯]-4-酚(Ia)的制备
将4-烯丙氧基-1，1′-联苯溶解于N，N-二乙基苯胺溶剂中，加热至回流状态，通过薄层色谱跟踪监测反应。当反应停止后，反应液用盐酸溶液中和至pH＝4左右，然后乙酸乙酯(10ml×2)萃取，合并有机层后用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。粗产品通过硅胶柱色谱分离(流动相为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)得到最终目标化合物3-烯丙基-[1，1′-联苯]-4-酚(产率90％)。
核磁共振氢谱(400MHz，CDCl3)δ7.55-7.53(m，2H，Ar-H)，7.43-7.36(m，4H，Ar-H)，7.32-7.28(m，1H，Ar-H)，6.89(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，6.11-6.01(m，1H，-CH＝CH2)，5.24-5.18(m，2H，-CH＝CH 2)，4.98(s，1H，-OH)，3.48(d，2H，J＝5.4Hz，-CH 2CH)；
高分辨质谱：209.0781[M-H]-.
实施例2 3-烯丙基-4′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-酚的制备
Ib
制备方法与实施例1相同，产率56.3％，鉴定数据如下：
核磁共振氢谱(400MHz，CDCl3)：δ7.48-7.46(m，2H，Ar-H)，7.33-7.30(m，2H，Ar-H)，6.96-6.94(m，2H，Ar-H)，6.86(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，6.11-6.01(m，1H，-CH＝CH2)，5.23-5.17(m，2H，-CH＝CH2)，3.84(s，3H，4-OCH3)，3.47(d，2H，J＝5.4Hz，-CH2CH)；
高分辨质谱：239.0994[M-H]-.
实施例3 3-烯丙基-3′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-酚的制备
制备方法与实施例1相同，产率51.9％，鉴定数据如下：
核磁共振氢谱(400MHz，CDCl3)：δ7.39-7.32(m，3H，Ar-H)，7.15(d，1H，J＝7.6Hz，Ar-H)，7.09(s，1H，Ar-H)，6.90-6.85(m，2H，Ar-H)，6.08-6.04(m，1H，-CH＝CH2)，5.24-5.18(m，2H，-CH＝CH 2)，3.87(s，3H，3-OCH3)，3.49(d，2H，J＝6.4Hz，-CH 2CH)；
高分辨质谱：239.1005[M-H]-.
实施例4 3-烯丙基-3′-甲硫基-[1，1′-联苯]-4-酚的制备
制备方法与实施例1相同，产率76.9％，鉴定数据如下：
核磁共振氢谱(400MHz，CDCl3)：δ7.42(s，1H，Ar-H)，7.37-7.29(m，4H，Ar-H)，7.21-7.18(m，1H，Ar-H)，6.89(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，6.11-6.01(m，1H，-CH＝CH2)，5.24-5.18(m，2H，-CH＝CH 2)，3.48(d，2H，J＝6.4Hz，-CH 2CH)，2.53(s，3H，3-SCH3)；
高分辨质谱：257.1023[M+H]+.
实施例5 3-烯丙基-3′，4′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-酚的制备
制备方法与实施例1相同，产率65.9％，鉴定数据如下：
核磁共振氢谱(400MHz，CDCl3)：δ7.34-7.30(m，2H，Ar-H)，7.09-7.05(m，2H，Ar-H)，6.93-6.88(m，2H，Ar-H)，6.12-6.02(m，1H，-CH＝CH2)，5.23-5.17(m，2H，-CH＝CH 2)，3.95(s，3H，4-OCH3)，3.91(s，3H，3-OCH3)，3.48(d，2H，J＝5.4Hz，-CH 2CH)；
高分辨质谱：269.1146[M-H]-.
实施例6 3-烯丙基-2′，4′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-酚的制备
制备方法与实施例1相同，产率55.9％，鉴定数据如下：
核磁共振氢谱(400MHz，CDCl3)：δ7.28-7.19(m，3H，Ar-H)，6.82(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，6.56-6.53(m，2H，Ar-H)，6.08-6.00(m，1H，-CH＝CH2)，5.23-5.14(m，2H，-CH＝CH 2)，5.11(s，1H，-OH)，3.84(s，3H，4-OCH3)，3.78(s，3H，3-OCH3)，3.44(d，2H，J＝6.4Hz，-CH 2CH)；
高分辨质谱：269.1201[M-H]-.
实施例7 3-烯丙基-4′-氟-[1，1′-联苯]-4-酚的制备
制备方法与实施例1相同，产率23.9％，鉴定数据如下：
核磁共振氢谱(400MHz，CDCl3)：δ7.50-7.46(m，2H，Ar-H)，7.32-7.30(m，2H，Ar-H)，7.11-7.07(m，2H，Ar-H)，6.88(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，6.11-6.00(m，1H，-CH＝CH2)，5.23-5.18(m，2H，-CH＝CH 2)，5.05(s，1H，-OH)，3.47(d，2H，J＝4.8Hz，-CH 2CH)；
高分辨质谱：229.0752[M+H]+.
实施例8 3-烯丙基-3′，5′-二氟-[1，1′-联苯]-4-酚的制备
制备方法与实施例1相同，产率34.8％，鉴定数据如下：
核磁共振氢谱(400MHz，CDCl3)：δ7.35-7.31(m，2H，Ar-H)，7.08-7.03(m，2H，Ar-H)，6.89(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，6.76-6.69(m，1H，Ar-H)，6.10-5.97(m，1H，-CH＝CH2)，5.24-5.18(m，2H，-CH＝CH 2)，5.07(s，1H，-OH)，3.48(d，2H，J＝6.0Hz，-CH 2CH)；
高分辨质谱：245.0421[M-H]-.
实施例9 3-烯丙基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-酚的制备
制备方法与实施例1相同，产率43.0％，鉴定数据如下：
核磁共振氢谱(400MHz，CDCl3)：δ7.72(d，1H，J＝7.2Hz，Ar-H)，7.53(t，1H，J＝7.2Hz，Ar-H)，7.43(t，1H，J＝7.2Hz，Ar-H)，7.32(d，1H，J＝7.2Hz，Ar-H)，7.10-7.08(m，2H，Ar-H)，6.84(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，6.09-5.99(m，1H，-CH＝CH2)，5.19-5.15(m，2H，-CH＝CH 2)，3.44(d，2H，J＝6.0Hz，-CH 2CH)；
高分辨质谱：278.0691[M-H]-.
实施例10 3-烯丙基-3′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-酚的制备
制备方法与实施例1相同，产率59.8％，鉴定数据如下：
核磁共振氢谱(400MHz，CDCl3)：δ7.77(s，1H，Ar-H)，7.72-7.70(m，1H，Ar-H)，7.56-7.49(m，2H，Ar-H)，7.39-7.35(m，2H，Ar-H)，6.91(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，6.11-6.01(m，1H，-CH＝CH2)，5.24-5.19(m，2H，-CH＝CH 2)，3.49(d，2H，J＝6.4 Hz，-CH 2CH)；
高分辨质谱：278.0398[M-H]-.
实施例11 3-烯丙基-4′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-酚的制备
制备方法与实施例1相同，产率51.8％，鉴定数据如下：
核磁共振氢谱(400MHz，CDCl3)：δ7.67-7.62(m，4H，Ar-H)，7.40-7.36(m，2H，Ar-H)，6.92(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，6.10-6.01(m，1H，-CH＝CH2)，5.24-5.19(m，2H，-CH＝CH 2)，3.49(d，2H，J＝6.0Hz，-CH 2CH)；
高分辨质谱：278.0845[M-H]-.
实施例12 3-烯丙基-3′-硝基-[1，1′-联苯]-4-酚的制备
制备方法与实施例1相同，产率81.0％，鉴定数据如下：
核磁共振氢谱(400MHz，CDCl3)：δ8.41(t，1H，J＝2.0Hz，Ar-H)，8.16-8.14(m，1H，Ar-H)，7.88-7.86(m，1H，Ar-H)，7.57(t，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.43-7.39(m，2H，Ar-H)，6.94(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，6.12-6.02(m，1H，-CH＝CH2)，5.25-5.20(m，2H，-CH＝CH 2)，3.51(d，2H，J＝5.4Hz，-CH 2CH)；
高分辨质谱：254.0748[M-H]-.
实施例13 N-(3′-烯丙基-4′-羟基-[1，1′-联苯]-3-)甲磺酰胺的制备
制备方法与实施例1相同，产率58.3％，鉴定数据如下：
核磁共振氢谱(400MHz，CDCl3)δ7.409-7.330(m，5H)，7.185-7.157(m，1H)，6.888(d，1H，J＝8.0Hz)，6.741(s，1H)，6.050(m，1H)，5.222-5.172(m，2H)，3.472(d，2H，J＝6.4Hz)，3.045(s，3H)；
高分辨质谱：301.3761[M-H]-.
实施例14 N-(3′-烯丙基-4′-羟基-[1，1′-联苯]-3-)乙酰胺的制备
制备方法与实施例1相同，产率68.4％，鉴定数据如下：
核磁共振氢谱(400MHz，d6-DMSO)δ9.970(s，1H)，9.544(s，1H)，7.736(s，1H)，7.516(d，1H，J＝8.4Hz)，7.325-7.285(m，2H)，7.202(d，1H，J＝8.0Hz)，6.894-6.872(m，1H)，6.048-5.947(m，1H)，5.107-5.022(m，2H)，3.359-3.339(m，2H)，2.051(s，3H)；
高分辨质谱：266.3242[M-H]-.
实施例15 2-烯丙基-4-(苯并[d][1，3]二醇烷-5-)苯酚的制备
制备方法与实施例1相同，产率68.0％，鉴定数据如下：
核磁共振氢谱(400MHz，CDCl3)δ7.294-7.261(m，2H)，7.020-6.981(m，2H)，6.863-6.844(m，2H)，6.087-6.018(m，1H)，5.984(s，2H)，5.227-5.168(m，2H)，3.461(d，2H，J＝6.8Hz)；
高分辨质谱：255.2804[M+H]+.
实施例16 4′-甲氧基-3-(2-甲基丁基-3-烯-2-)-[1，1′-联苯]-4-酚的制备
制备方法与实施例1相同，只是步骤一的烯丙基溴替换为2-烯-3-甲基丁基溴，产率22.0％，鉴定数据如下：
核磁共振氢谱(400MHz，CDCl3)：δ7.48(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.32-7.28(m，2H，Ar-H)，6.96(d，2H，J＝8.8Hz，Ar-H)，6.85(d，1H，J＝8.8Hz，Ar-H)，5.50(s，1H，-OH)，5.12(s，1H，-CH＝CH 2)，5.06(s，1H，-CH＝CH 2)，3.84(s，3H，4-OCH3)，3.62(d，1H，J＝7.2Hz，-CH 2CH)，1.70(s，3H，-CH3)，1.17(d，3H，J＝6.8Hz，-CH3)；
高分辨质谱：247.1124[M-H]-.
实施例17 3′-硝基-3-(2-甲基丁基-3-烯-2-)-[1，1′-联苯]-4-酚的制备
制备方法与实施例1相同，只是步骤一的烯丙基溴替换为2-烯-3-甲基丁基溴，产率58.0％，鉴定数据如下：
核磁共振氢谱(400MHz，CDCl3)：δ8.40(s，1H，Ar-H)，8.15-8.13(m，1H，Ar-H)，7.87(d，1H，J＝7.6Hz，Ar-H)，7.57(t，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.41-7.38(m，2H，Ar-H)，6.94(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，5.13(s，1H，-CH＝CH 2)，5.09(s，1H，-CH＝CH 2)，3.71(q，1H，J＝7.2Hz，-CH 2CH)，1.73(s，3H，-CH3)，1.49(d，3H，J＝6.8Hz，-CH3)；
高分辨质谱：284.1049[M+H]+.
实施例18 3′，5′-二三氟甲基-3-(2-甲基丁基-3-烯-2-)-[1，1′-联苯]-4-酚的制备
制备方法与实施例1相同，只是步骤一的烯丙基溴替换为2-烯-3-甲基丁基溴，产率78.0％，鉴定数据如下：
核磁共振氢谱(400MHz，CDCl3)：δ8.43(s，1H，Ar-H)，7.57(d，1H，J＝7.6Hz，Ar-H)，7.57(t，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.45-7.40(m，2H，Ar-H)，6.91(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，5.10(s，1H，-CH＝CH 2)，5.01(s，1H，-CH＝CH 2)，3.75(q，1H， J＝7.2Hz，-CH 2CH)，1.72(s，3H，-CH3)，1.59(d，3H，J＝6.8Hz，-CH3)；
高分辨质谱：375.1120[M+H]+.
实施例19 3-烯丙基-4，4′-二甲氧基-[1，1′-联苯]的制备
以化合物Ib、CH3I为原料，制备方法与实施例1中步骤一方法相同，产率89.5％，鉴定数据如下：
核磁共振氢谱(400MHz，CDCl3)：δ7.48(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.38-7.34(m，2H，Ar-H)，6.95(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)，6.91(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，6.07-6.00(m，1H，-CH＝CH2)，5.12-5.05(m，2H，-CH＝CH 2)，3.86(s，3H，-OCH3)，3.84(s，3H，-OCH3)，3.44(d，2H，J＝6.4Hz，-CH 2CH)；
高分辨质谱：254.1158[M-H]-.
实施例20 3-烯丙基-4-(烯丙氧基)-4′-甲氧基-[1，1′-联苯]的制备
以化合物Ib、烯丙基溴为原料，制备方法与实施例1中步骤一方法相同，产率95.9％，鉴定数据如下：
核磁共振氢谱(400MHz，CDCl3)：δ7.47(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.03-7.40(m，2H，Ar-H)，6.95(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)，6.89(d，1H，J＝9.2Hz，Ar-H)，6.12-5.09(m，2H，-CH＝CH2)，5.47-5.27(m，2H，-OCH2-CH＝CH2and-CH＝CH2)，5.13-5.05(m，2H，-CH＝CH 2)，4.58(d，2H，J＝5.2Hz，-OCH 2-CH＝CH2)，3.84(s，3H，-OCH3)，3.47(d，2H，J＝6.8Hz，-CH 2CH)；
高分辨质谱：281.1124[M+H]+.
实施例21 3-烯丙基-4-甲氧基-4′-三氟甲基-[1，1′-联苯]制备
Iu
以化合物Ik、CH3I为原料，制备方法与实施例1中步骤一方法相同，产率91.8％，鉴定数据如下：
核磁共振氢谱(400MHz，CDCl3)：δ7.56-7.45(m，4H，Ar-H)，7.33-7.28(m，2H，Ar-H)，6.82(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，6.00-5.95(m，1H，-CH＝CH2)，5.20-5.10(m，2H，-CH＝CH 2)，3.89(s，3H，-OCH3)，3.42(d，2H，J＝6.0Hz，-CH 2CH)；
高分辨质谱：293.0498[M+H]+.
实施例22 3-烯丙基-4-甲氧基-3′-硝基-[1，1′-联苯]的制备
以化合物Il、CH3I为原料，制备方法与实施例1中步骤一方法相同，产率87.0％，鉴定数据如下：
核磁共振氢谱(400MHz，CDCl3)：δ8.40(s，1H，Ar-H)，8.13(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.87(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.56(t，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.47(dd，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.41(d，1H，J＝2.4Hz，Ar-H)，6.96(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，6.08-5.98(m，1H，-CH＝CH2)，5.13-5.08(m，2H，-CH＝CH 2)，3.89(s，3H，4′-OCH3)，3.46(d，2H，J＝6.8Hz，-CH 2CH)；
高分辨质谱：268.0965[M-H]-.
实施例23 3-烯丙基-4-烯丙氧基-3′-硝基-[1，1′-联苯]的制备
以化合物Il、烯丙基溴为原料，制备方法与实施例1中步骤一方法相同，产率91.2％，鉴定数据如下：
核磁共振氢谱(400MHz，CDCl3)：δ8.41(s，1H，Ar-H)，8.15(dd，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.88(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.58(t，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.42-7.44(m，2H，Ar-H)，6.96(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，6.13-6.02(m，2H，-OCH2-CH＝CH2and-CH＝CH2)，5.49-5.44(m，1H，-OCH2-CH＝CH 2)，5.34-5.31(m，1H，-OCH2-CH＝CH 2)，5.16-5.09(m，2H，-CH＝CH 2)，4.63(d，2H，J＝4.8Hz，-OCH 2-CH＝CH2)，3.51(d，2H，J＝6.4Hz，-CH 2CH)；
高分辨质谱：294.0921[M-H]-.
实施例24 N-(3′-烯丙基-4′-甲氧基-[1，1′-联苯]-3-)乙酰胺的制备
以化合物In、CH3I为原料，制备方法与实施例1中步骤一方法相同，产率93.8％，鉴定数据如下：
核磁共振氢谱(400MHz，DMSO-d6)：δ9.97(s，1H，-NH)，9.54(s，1H，Ar-H)，7.74(s，1H，Ar-H)，7.52(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.33-7.28(m，2H，Ar-H)，7.20(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，6.89-6.87(m，1H，Ar-H)，6.05-5.95(m，1H，-CH＝CH2)，5.11-5.02(m，2H，-CH＝CH 2)，3.86(s，3H，4′-OCH3)，3.36-3.34(m，2H，-CH 2CH)，2.05(s，3H，-COCH 3)；
高分辨质谱：280.0698[M-H]-.
实施例25 3，5-二烯丙基-3′-硝基-[1，1′-联苯]-4-酚的制备
以化合物Iw为原料，制备方法与实施例1中步骤四方法相同，产率31.0％，鉴定数据如下：
核磁共振氢谱(400MHz，CDCl3)：δ7.99-7.86(m，2H，Ar-H)，7.21(s，2H，Ar-H)，7.77-7.64(d，2H，J＝8.0Hz，Ar-H)，6.11-6.05(m，2H，-CH＝CH2)，5.34-5.26(m，4H，-CH＝CH 2)，3.86(s，1H，-OH)，3.51(d，4H，J＝6.2Hz，-CH 2CH)
高分辨质谱：296.1101[M+H]+.
实施例26 3，5-二烯丙基-4′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-酚的制备
Iz
以化合物It为原料，制备方法与实施例1中步骤四方法相同，产率23.0％，鉴定数据如下：
核磁共振氢谱(400MHz，CDCl3)：δ7.49-7.46(m，2H，Ar-H)，7.21(s，2H，Ar-H)，7.07-6.94(m，2H，Ar-H)，6.09-6.01(m，2H，-CH＝CH2)，5.23-5.16(m，4H，-CH＝CH 2)，3.87(s，3H，-OCH3)，3.76(s，1H，-OH)，3.47(d，4H，J＝6.4Hz，-CH 2CH)；
高分辨质谱：281.1139[M+H]+.
实施例27 3，5-二烯丙基-3′，5′-二三氟甲基基-[1，1′-联苯]-4-酚的制备
以化合物Ir，烯丙基溴为原料，制备方法与实施例1中步骤一，四方法相同，产率36.0％，鉴定数据如下：
核磁共振氢谱(400MHz，CDCl3)：δ7.49-7.46(m，2H，Ar-H)，7.21(s，2H，Ar-H)，7.07-6.94(m，1H，Ar-H)，6.10-6.03(m，2H，-CH＝CH2)，5.23-5.16(m，4H，-CH＝CH 2)，3.77(s，1H，-OH)，3.47(d，4H，J＝6.4Hz，-CH 2CH)；
高分辨质谱：387.1423[M+H]+.
药效学试验部分
试验例1斑马鱼抗血管生成表型筛选
斑马鱼胚胎在28.5摄氏度下进行培养孵化。孵化后，大约六小时，胚胎被转移到六孔板中，每孔六颗卵。然后这些胚胎被加入溶于培养液的指定浓度的药物，培育24小时后，这些胚胎用0.05％的2-苯氧乙醇洗涤，照相观察(参见图1、表1)。
通过斑马鱼的筛选，我们发现Ij是活性最强的一个化合物，其次是Il，两者都要比阳性对照和厚朴酚效果好。但是Ii和和厚朴酚在40微摩尔的浓度下，对斑马鱼具有毒性。
表1
表2
表1中，抗血管生成表型：ο，无活性；++++，＞75％抑制率；+++，50-75％；++，25-50％；+，＜25％。
试验例2MTT细胞毒性实验
细胞在九十六孔板中培养24小时，每孔细胞数量在5×103左右。然后加入不同浓度的药物，共同作用24小时。然后20微升的MTT(5mg/ml)被加入每孔细胞板中，孵化3小时。小心的将培养基移除，孔中的沉淀加入150微升DMSO溶解，摇晃10分钟后测量。在570纳米波长下，检测结果见表2。
通过MTT细胞毒性实验，化合物Ij同样具有良好的抗肿瘤效果，明显的优于阳性对照和厚朴酚。
试验例3一氧化氮(NO)产物抑制作用
1、细胞培养
RAW264.7细胞用含10％FBS和100U/ml青霉素及100U/ml链霉素的RPMI1640培养基于37℃，5％CO2条件下培养。
表3
| 化合物编号 | NO抑制率％ | 化合物编号 | NO抑制率％ |
| LPS | 100 | Im | 23.6 |
| 对照 | 0 | In | 36.0 |
| 吲哚美辛 | 63.2 | Io | 37.1 |
| Ia | 35.3 | Ip | 11.0 |
| Ib | 38.4 | Iq | 27.8 |
| Ic | 3.6 | Ir | 41.6 |
| Id | 16.2 | Is | 14.6 |
| Ie | 26.6 | It | 2.5 |
| If | 25.2 | Iu | 40.6 |
| Ig | 31.5 | Iv | 65.1 |
| Ih | 20.9 | Iw | 32.0 |
| Ii | 30.9 | Ix | 28.1 |
| Ij | 9.7 | Iy | 30.5 |
| Ik | 23.7 | Iz | 11.5 |
| Il | 30.0 | Iaa | 29.0 |
[0306] 2、化合物一氧化碳(NO)生成抑制率的测定(Nitrite assay)
以2×104cells/well的密度将RAW264.7对数期细胞均匀的铺于96孔板中，培养24h后用不同药物(Ia-Ix)预处理2h后加入LPS(1μg/ml)，培养18h后取50μl培养液上清进行Griess反应于540nm处测定吸光度值。通过作标准曲线计算NO含量及各化合物NO生成抑制率，吲哚美辛为阳性对照。实验重复三次，每组重复3-4个实验孔。结果如表3所示：
由表3可以看出，化合物Iv对NO生成抑制率效果最好，且优于阳性对照药物吲哚美辛。
试验例4脐静脉内皮细胞(HUVEC)成管抑制作用
取0.1ml细胞悬液在血细胞计数板计数。最后调整细胞数，以0.5-1.5×105/ml接种至24孔培养板中，每孔1ml。培养基放进湿度为95％，5％CO2和温度为37℃环境中。接下来的一天，通过更换培养基来把非粘附细胞移除。以后培养基每隔两天更换一次。换液时吸去原培养液的1/2--2/3，加入新鲜培养液。待细胞生长成单层后，弃培养液，PBS洗两次。0.01％胰蛋白酶-0.01％EDTA消化，传代。用胰蛋白酶消化的人脐静脉内皮细胞，接种在24孔塑料培养板各孔内4h后，大部分细胞贴壁。早期细胞呈小多角、球形、呈团状，少数细胞伸展，48～72h生长最快，逐渐生长成梭形，有些细胞排列呈鱼贯状相连，间有旋祸状排列。核清晰，呈圆形或椭圆形，核分裂相多见，1～2核仁，胞浆丰富，内含小颗粒。于3～4d后融合，7～10d胞体呈多角形，相互嵌合，为单层呈铺路石状排列。
图3中以空白对照样为100％，由图3可以看出，化合物Ij和Ir在40微摩尔的浓度下对HUVEC成管抑制率效果最好，且效果相当，由此这两个化合物对血管方面疾病有良好的治疗作用。
试验例5Transwell小室侵袭实验
用50mg/LMatrigel 1：8稀释液包被Transwell小室底部膜的上室面，4℃风干。如果需要在下室面铺FN的话，可将200ul枪头的尖端剪掉，吸取FN均匀涂抹在小室的下面。用胶原(collagen)的话，一般配成0.5mg/ml，直接用枪吸了涂在膜上。水化基底膜：吸出培养板中残余液体，每孔加入50ul含10g/LBSA的无血清培养液，37℃，30min。另有tianjin_glioma战友提供的方法：在上室的聚碳酸酯膜上加入稀释后的Matrigel(3.9ug/ul)60-80μl(注意体积不可太大，以刚把聚碳酸酯膜浸湿为最好)，置37℃30min使Matrigel聚合成凝胶。然后用棉签擦去基质胶和上室内的细胞，24孔板中加入500μl含0.5mg/ml MTT的完全培养基，将小室置于其中，使膜浸没在培养基中，37℃4h后取出，24孔板中加入500μl DMSO，将小室置于其中，使膜浸没在DMSO中，振荡10min，使甲臜充分溶解。取出小室，24孔板于酶标仪上测OD值。
图4中以空白对照样为100％，由图4可以看出，化合物Ij在40微摩尔的浓度下对Transwell侵袭抑制率效果最好，该化合物对血管方面疾病有良好的治疗作用。
Claims (10)
1.3-烯丙基-[1，1′-联苯]-4-酚及其衍生物，如式I所示：
R1为H、-CnH(2n+1)、8个碳原子以下的环烷基、27个碳原子以下的炔烃或27个碳原子以下的烯烃；
R2独立的为H、8个碳原子以下的环烷基、8个碳原子以下的炔烃、8个碳原子以下的烯烃或-CnH(2n+1)；
R3独立的为H、8个碳原子以下的环烷基、8个碳原子以下的炔烃、8个碳原子以下的烯烃或-CnH(2n+1)；
R4独立的为H、卤素、8个碳原子以下的环烷基、8个碳原子以下的炔烃、8个碳原子以下的烯烃或-CnH(2n+1)；
R5为H、-CF3、-OH、-OCnH(2n+1)、-SCnH(2n+1)、-NO2、-NH2、-COOH、-CN、-COOCnH(2n+1)、
卤素、27个碳原子以下的炔烃、27个碳原子以下的烯烃、8个碳原子以下的环烷基或-CnH(2n+1)；
R6独立的为H、-CF3、-OH、-OCnH(2n+1)、-SCnH(2n+1)、-NO2、-NH2、-COOH、-CN、-COOCnH(2n+1)、
卤素、27个碳原子以下的炔烃、27个碳原子以下的烯烃、8个碳原子以下的环烷基或-CnH(2n+1)；
R7独立的为H、-CF3、-OH、-OCnH(2n+1)、-SCnH(2n+1)、-NO2、-NH2、-COOH、-CN、-COOCnH(2n+1)、卤素、
27个碳原子以下的环烷基、27个碳原子以下的炔烃、8个碳原子以下的烯烃或-CnH(2n+1)；
R8～R12独立的为H、-OH、-CnH(2n+1)、-OCnH(2n+1)、-SCnH(2n+1)、-NO2、-NH2、-COOH、-CN、-COOCnH(2n+1)、-CF3、卤素、27碳原子以下的炔烃、27个碳原子以下的烯烃、8个碳原子以下的环烷基、
或者R8～R12中任意两个相邻的取代基桥联成
n＝1～8，x＝0～7，y＝1～8。
2.根据权利要求1所述的3-烯丙基-[1，1’-联苯]-4-酚及其衍生物，其特征在于：R1为H、-CnH(2n+1)、8个碳原子以下的环烷基或
R2独立的为H、8个碳原子以下的环烷基或-CnH(2n+1)；
R3独立的为H、8个碳原子以下的环烷基或-CnH(2n+1)；
R4独立的为H、卤素、8个碳原子以下的环烷基或-CnH(2n+1)；
R5为H、-CF3、-OH、-OCnH(2n+1)、-SCnH(2n+1)、-NO2、-NH2、-COOH、-CN、-COOCnH(2n+1)、
卤素、8个碳原子以下的环烷基或-CnH(2n+1)；
R6独立的为H、-CF3、-OH、-OCnH(2n+1)、-SCnH(2n+1)、-NO2、-NH2、-COOH、-CN、-COOCnH(2n+1)、
卤素、8个碳原子以下的环烷基或-CnH(2n+1)；
R7独立的为H、-CF3、-OH、-OCnH(2n+1)、-SCnH(2n+1)、-NO2、-NH2、-COOH、-CN、-COOCnH(2n+1)、卤素、 8个碳原子以下的环烷基或-CnH(2n+1)；
R8～R12独立的为H、-OH、-CnH(2n+1)、-OCnH(2n+1)、-SCnH(2n+1)、-NO2、-NH2、-COOH、
-CN、-COOCnH(2n+1)、-CF3、卤素、8个碳原子以下的环烷基、
或者R8～R12中任意两个相邻的取代基桥联成
R13独立的为H、8个碳原子以下的环烷基或-CnH(2n+1)；
R14独立的为H、8个碳原子以下的环烷基或-CnH(2n+1)；
R15独立的为H、卤素、8个碳原子以下的环烷基或-CnH(2n+1)；
R16独立的为H、8个碳原子以下的环烷基或-CnH(2n+1)；
R17独立的为H、8个碳原子以下的环烷基或-CnH(2n+1)；
R18独立的为H、卤素、8个碳原子以下的环烷基或-CnH(2n+1)；
n＝1～8，x＝0～7，y＝1～8。
3.根据权利要求2所述的3-烯丙基-[1，1’-联苯]-4-酚及其衍生物，其特征在于：R1为H、-CnH(2n+1)、8个碳原子以下的环烷基或
R5为H、-CF3、-CnH(2n+1)、卤素、8个碳原子以下的环烷基或
R2、R13、R13、R14、R16、R17独立的为H、8个碳原子以下的环烷基或-CnH(2n+1)；
R4、R15、R18独立的为H、卤素、8个碳原子以下的环烷基或-CnH(2n+1)；
R6、R7独立的为H、-CF3、卤素、8个碳原子以下的环烷基或-CnH(2n+1)；
R8～R12独立的为H、-OH、-CnH(2n+1)、-OCnH(2n+1)、-SCnH(2n+1)、-NO2、-NH2、-COOH、
-CN、-COOCnH(2n+1)、-CF3、卤素、8个碳原子以下的环烷基、
或者R8～R12中任意两个相邻的取代基桥联成
n＝1～8，x＝0～7，y＝1～8。
4.根据权利要求3所述的3-烯丙基-[1，1’-联苯]-4-酚及其衍生物，其特征在于：R1为H、-CnH(2n+1)或
R5为H、-CF3、-CnH(2n+1)或
R2、R3、R13、R14、R16、R17独立的为H或-CnH(2n+1)；
R4、R15、R18独立的为H、-F、-Cl、-Br或-CnH(2n+1)；
R6、R7独立的为H、-F、-Cl、-Br、-CF3或-CnH(2n+1)；R8～R12独立的为H、-OH、-CnH(2n+1)、-OCnH(2n+1)、-SCnH(2n+1)、-NO2、-NH2、-COOH、
-CN、-COOCnH(2n+1)、-CF3、-F、-Cl、-Br、
或者R8～R12中任意两个相邻的取代基桥联成
n＝1～8，x＝0～7，y＝1～8。
5.根据权利要求4所述的3-烯丙基-[1，1’-联苯]-4-酚及其衍生物，其特征在于：R1为H、-CnH(2n+1)或
R2、R3、R13、R14、R16、R17独立的为H或-CnH(2n+1)；
R4、R15、R18独立的为H或-CnH(2n+1)；
R5为H、-CnH(2n+1)或
R6、R7独立的为H或-CnH(2n+1)；
R8～R12独立的为H、-OH、-CnH(2n+1)、-OCnH(2n+1)、-SCnH(2n+1)、-NO2、
-CN、-CF3、-F、-Cl、-Br、
或者R8～R12中任意两个相邻的取代基桥联成
n＝1～8，x＝0～7，y＝1～8；
优选的，R1为H、-CnH(2n+1)或
R2、R3、R13、R14、R16、R17独立的为H或-CnH(2n+1)；
R4、R15、R18为H；
R5为H、-CnH(2n+1)或
R6、R7独立的为H或-CnH(2n+1)；
R8～R12独立的为H、-OH、-CnH(2n+1)、-OCnH(2n+1)、-SCnH(2n+1)、-NO2、
-CN、-CF3、-F、-Cl、-Br、
或者R8～R12中任意两个相邻的取代基桥联成
n＝1～8，x＝0～7，y＝1～4；
进一步优选的，R1为H、-CnH(2n+1)或
R2、R3、R13、R14、R16、R17独立的为H或-CnH(2n+1)；
R4、R6、R7、R15和R18为H；
R5为H或
R8～R12独立的为H、-CnH(2n+1)、-OCnH(2n+1)、-SCnH(2n+1)、-NO2、-CF3、-F、-Cl、-Br、
或者R8～R12中任意两个相邻的取代基桥联成
n＝1～8，y＝1～4；
更进一步优选的，R1为H、-CnH(2n+1)或
R2、R3、R13、R14、R16、R17独立的为H或-CnH(2n+1)；
R4、R6、R7、R15和R18为H；
R5为H或
R8、R9和R12独立的为H、-CnH(2n+1)、-OCnH(2n+1)、-SCnH(2n+1)、-NO2、-CF3、-F、-Cl、-Br、
R10和Rll独立的为H、-CnH(2n+1)、-OCnH(2n+1)、-SCnH(2n+1)、-NO2、-CF3、-F、-Cl、-Br、
或R10和R11桥联成
n＝1～4，y＝1～4；
再进一步优选的，R1为H、-CnH(2n+1)或
R2、R3、R13、R14、R16、R17独立的为H或-CnH(2n+1)；
R4、R6、R7、R15和R18为H；
R5为H或
R8、R9和R12独立的为H、-CnH(2n+1)、-OCnH(2n+1)、-SCnH(2n+1)、-NO2、-CF3、-F、-Cl、-Br、
或
R10和R11独立的为H、-CnH(2n+1)、-OCnH(2n+1)、-SCnH(2n+1)、-NO2、-CF3、-F、-Cl、-Br、
或R10和R11桥联成
n＝1，y＝1；
最优的，R1～R7和R13～R18为H；R8～R12独立的为H或-CF3，且R8～R12至少一个取代基不为H。
6.权利要求1～5任一项所示3-烯丙基-[1，1’-联苯]-4-酚及其衍生物的制备方法，其特征在于：
A、化合物a通过酚羟基与化合物b反应得到烷基化产物c，
B、化合物c经过克莱森重排反应制得化合物d；
C、化合物d再次通过酚羟基与卤代R1反应制得。
7.权利要求2～5任一项所述3-烯丙基-[1，1’-联苯]-4-酚及其衍生物的制备方法，其特征在于：当R5为
时，制备方法为：
D、化合物e通过酚羟基与化合物b反应得到烷基化产物f，
E、化合物f经过克莱森重排反应制得化合物g；
F、化合物g再次通过酚羟基与与化合物h反应得到烷基化产物i，
G、化合物i经过克莱森重排反应制得化合物j；
H、化合物j再次经过酚羟基与卤代R1烷基化反应即得化合物k。
8.权利要求1～5任一项所述3-烯丙基-[1，1’-联苯]-4-酚及其衍生物或权利要求6、7所述制备方法制得的产物在制备治疗肿瘤药物中的用途。
9.权利要求1～5任一项所述3-烯丙基-[1，1’-联苯]-4-酚及其衍生物或权利要求6、7所述制备方法制得的产物在制备抗血管生成药物中的用途。
10.药物组合物，是由活性成分添加药物常用辅料制备而成；所述活性成分为权利要求1～5任一项所述3-烯丙基-[1，1’-联苯]-4-酚及其衍生物。
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Cited By (3)
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| CN103553888A (zh) * | 2013-11-07 | 2014-02-05 | 蚌埠医学院 | 和厚朴酚衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 |
| CN112374970A (zh) * | 2020-12-02 | 2021-02-19 | 黑龙江中医药大学 | 联苯酚的合成 |
| US11827610B2 (en) | 2021-09-15 | 2023-11-28 | Enko Chem, Inc. | Protoporphyrinogen oxidase inhibitors |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02304041A (ja) * | 1989-05-16 | 1990-12-17 | Chisso Corp | ハロゲノアリルフェノールのエーテル誘導体 |
| CN101223120A (zh) * | 2005-02-23 | 2008-07-16 | 杰克·L·阿比瑟 | 用于治疗增殖障碍的和厚朴酚衍生物 |
| CN101279901A (zh) * | 2007-12-25 | 2008-10-08 | 四川大学 | 和厚朴酚系列衍生物及其制备方法和用途 |
| CN101774896A (zh) * | 2007-12-25 | 2010-07-14 | 四川大学 | 和厚朴酚系列衍生物及其制备方法和用途 |
-
2011
- 2011-07-25 CN CN201110208712.9A patent/CN102898284B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02304041A (ja) * | 1989-05-16 | 1990-12-17 | Chisso Corp | ハロゲノアリルフェノールのエーテル誘導体 |
| CN101223120A (zh) * | 2005-02-23 | 2008-07-16 | 杰克·L·阿比瑟 | 用于治疗增殖障碍的和厚朴酚衍生物 |
| CN101279901A (zh) * | 2007-12-25 | 2008-10-08 | 四川大学 | 和厚朴酚系列衍生物及其制备方法和用途 |
| CN101774896A (zh) * | 2007-12-25 | 2010-07-14 | 四川大学 | 和厚朴酚系列衍生物及其制备方法和用途 |
Non-Patent Citations (6)
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103553888A (zh) * | 2013-11-07 | 2014-02-05 | 蚌埠医学院 | 和厚朴酚衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 |
| CN103553888B (zh) * | 2013-11-07 | 2016-06-08 | 蚌埠医学院 | 厚朴酚衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 |
| CN112374970A (zh) * | 2020-12-02 | 2021-02-19 | 黑龙江中医药大学 | 联苯酚的合成 |
| CN112374970B (zh) * | 2020-12-02 | 2023-11-24 | 黑龙江中医药大学 | 联苯酚的合成 |
| US11827610B2 (en) | 2021-09-15 | 2023-11-28 | Enko Chem, Inc. | Protoporphyrinogen oxidase inhibitors |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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