CN101180047A - 含硫辛酸的环糊精复合物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含硫辛酸的环糊精复合物在非医学应用领域内用于制备食品添加剂、功能性食品、临床营养用品和/或化妆品制剂的用途，所述复合物由未取代的α－、β－和γ－环糊精这一系列中至少一个代表以及外消旋的α－硫辛酸、外消旋的二氢硫辛酸及其衍生物这一系列中至少一个代表组成。包含至少20重量％的优选地食品级的环糊精组分的所述复合物另外还可包含水和来自该复合物制备过程的投入料(Einsatzprodukte)或副反应产物，其中特别使用α－环糊精。优选地，可以与其他生物活性组分、香料和/或结构改进剂以及常规的配制助剂相组合地使用环糊精/(二氢)硫辛酸复合物，以制备用于预防和/或治疗炎性病症谱(inflammatorische Formenkreise)特别是关节炎、肝功能的损害特别是酒精中毒、感觉异常和神经病变的症状的试剂，制备具有细胞保护和/或消炎和/或抗伤害性感受(止痛)的特性和/或阻碍自由基形成的特性的试剂。同样优选地，所述复合物用于制备用于刺激肌肉和/或脂肪细胞中的葡萄糖代谢和/或运输的试剂，用于增强身体和大脑的能量代谢的试剂，用于提高耐力、效率(Leistungsfhigkeit)、注意力、集中(Konzentration)和记忆力的试剂，用于预防和/或治疗II型糖尿病的试剂，以及用于护理至少部分角质化的身体部分特别是皮肤、头发、指甲和趾甲的试剂。根据所要求保护的用途，得到可在非医学适应症领域内在改善的顺应性条件下被终端消费者采用的试剂，因为所述试剂具有出众的稳定性。

Description

含硫辛酸的环糊精复合物的用途
描述
本发明涉及含硫辛酸的环糊精复合物在非医学和医学领域内的新用途，所述复合物由未取代的α-、β-和γ-环糊精这一系列中至少一个代表以及外消旋的α-硫辛酸和外消旋的二氢硫辛酸这一系列中至少一个代表组成。
α-硫辛酸是不仅以外消旋形式，而且以(R)或(S)对映体形式存在的1，2-二硫杂环戊烷-3-戊酸。α-硫辛酸是重要的细胞代谢成分，从而也可在许多植物和动物性生物中发现。除了其他以外，其可用作在丙酮酸和其他α-酮酸的氧化脱羧中的辅酶之一。
较长时间以来，α-硫辛酸就被用于预防和治疗各种疾病，其中，尤其是肝病和肝损伤以及糖尿病性和酒精性多发性神经病和由代谢疾病而引起的外周神经的改变。
二氢硫辛酸在化学上表示二-6，8-二巯基-辛酸，其是α-硫辛酸的还原形式。
除了α-硫辛酸和二氢硫辛酸的纯的酸形式外，许多衍生物例如酯和盐也是已知的。
环糊精是由6、7或8个α(1-4)连接的脱水葡萄糖单元构成的环状寡糖，其中了解得最清楚的是通过酶促淀粉转变而产生的α-、β-和γ-环糊精变体，所述变体的主要差异在于其疏水空穴的直径，且其特别适合用于包含主要为亲脂性质的物质。
使用环糊精作为载体材料的包合物在现有技术中是已知的。
例如，在德国公开未决申请DE 102 53 042 A1中描述了包含环糊精和维生素F的复合物的化妆品制剂。在该情况下，环糊精组分选自α-、β-和γ-环糊精这一系列。
德国公开未决申请DE 102 00 657 A1描述了由α-或γ-环糊精和α-生育酚组成的2∶1复合物。该复合物可用于化妆品制剂，并具有比相应的物理混合物明显更高的稳定性。
两个欧洲专利申请EP 654 484 A2和EP 1 063 241 A1各涉及药物制剂，该药物制剂，除了硫辛酸或二氢硫辛酸外，还包含以包合物形式的环糊精。这两篇文献中描述的包合物仅用于制备药物，并包含硫辛酸或二氢硫辛酸和取代的环糊精，或者包含与硫辛酸或二氢硫辛酸的对映体相组合的环糊精或环糊精衍生物。发现相应的包合物非常稳定。所描述的药剂的优选使用形式是颗粒剂、咀嚼片剂或泡腾片剂。
通过下列方法来制备这些药物：将硫辛酸组分悬浮于水中，然后加入环糊精组分并冷却整个反应体系；最后分离所得的包合物。
国际专利申请WO 2000/64440公开了用于预防由于脊髓受伤或其疾病导致的损害的方法。为了该预防目的，给脊椎动物施用确定量的α-硫辛酸或二氢硫辛酸，这优选地以口服或经皮方式来进行，并且为此特别地使用环糊精包合复合物。该所要求保护的施药可用于与所谓的减压病(DCS)相关的医学领域。
如已经说明的，现有技术中已知的环糊精/硫辛酸复合物的特征在于其出众的稳定性。
在这一背景下，Tong Lin-Hui等人(Journal of InclusionPhenomena and Molecular Recgnition in Chemistry；23：119-126，1995)研究了α-和β-环糊精与α-硫辛酸的包合复合物，其中，特别是着重观察了DL-α-硫辛酸。按照该出版物，通过在水溶液中混合等摩尔量的环糊精和α-硫辛酸而获得相应的固体复合物，其中，在第一步骤中，将α-硫辛酸溶解在少量乙醇中，并且以饱和溶液的形式使用β-环糊精，和以2.4％的溶液的形式使用α-环糊精。通过过滤来分离所得的沉淀的固体。因为通过对这些复合物进行稳定性测量，明显确定复合状态中的硫辛酸的表面活性提高，因而得出以下结论：可通过含硫辛酸的环糊精复合物来改善由含硫辛酸的药物引起的可能的局部刺激。
因此，根据迄今已知的现有技术，获知了含硫辛酸或二氢硫辛酸的环糊精复合物，其具有改善的稳定性。然而，这些复合物以前一直只用于医学领域或用于药物的制备。这些药物中所包含的环糊精复合物的特征在于环糊精组分和α-硫辛酸/二氢硫辛酸组分之间的特定比例，其中，此外，优选地使用取代的环糊精。
本发明的目的是提供含硫辛酸的环糊精复合物的新的应用领域。
通过将含硫辛酸的环糊精复合物在非医学应用领域内用于制备食品添加剂、功能性食品、临床营养用品和/或化妆品制剂实现了该目的，所述复合物由未取代的α-、β-和γ-环糊精这一系列中至少一个代表以及外消旋的α-硫辛酸、外消旋的二氢硫辛酸及其衍生物这一系列中至少一个代表组成。
优选的非医学用途是刺激肌细胞和/或脂肪细胞中的葡萄糖代谢和/或运输，增强身体和大脑的能量代谢，提高耐力、效率、注意力、集中和记忆力，以及护理至少部分角质化的身体部分特别是皮肤、头发、指甲和趾甲。
其他优选的非医学用途是将所述复合物用作在预防或治疗疾病的范围内的临床营养用品，例如用于预防和/或治疗炎性病症谱(inflammatorische Formenkreise)特别是关节炎、肝功能的损害特别是酒精中毒、感觉异常和神经病变的症状，用作具有细胞保护和/或消炎和/或抗伤害性感受(止痛)的特性和/或阻碍自由基形成的特性的试剂，和用作用于预防和/或治疗II型糖尿病的试剂。在非医学应用的范围内，所述复合物可作为不需要处方的药剂施用，例如以食品添加剂、功能性食品和临床营养用品的形式施用，如果合适可与需要处方的药物试剂一起施用。
本发明的另一个方面是所述复合物的新的医学用途，所述用途为用于预防和/或治疗炎性病症谱特别是关节炎、肝功能的损害特别是酒精中毒、感觉异常和神经病变的症状，用于制备具有细胞保护和/或消炎和/或抗伤害性感受(止痛)的特性和/或阻碍自由基形成的特性的试剂，和用于预防和/或治疗II型糖尿病。
已证明所要求保护的用途特别适合于制备试剂，所述试剂适合于影响血糖水平和/或高血糖素样肽-1(GLP-1)活性和/或GLP-1与GLP-1受体之间的结合行为和/或胰岛素抗性和/或葡萄糖至糖原的体内转化和/或胰岛素受体底物-2(IRS-2)多肽的表达和/或胰岛素刺激的葡萄糖吸收和/或肝脏葡萄糖形成。
除了刚刚所述的应用领域外，特别地还可以考虑用于病症谱(Formenkreise)的预防和自我用药(Selbstmedikation)的用途，所述病症谱与高脂血症、高血压、肥胖症和超重、动脉硬化和糖尿病相关联。
除了这些复合物的高稳定性之外，此外还证明，另外通常由硫辛酸组分引起的令人不快的气味可明显得到改善或完全避免，而且，除此以外，同样已知的在咽喉中吸收较大量的硫辛酸时恼人的痒感可完全被抑制。此外，观察到，在根据本发明使用含硫辛酸的环糊精复合物时，所述含硫辛酸的环糊精复合物在碱性环境(其例如由非医学领域内的混合物中的相应组分导致，或者由因为非标准化贮藏(如通常在终端消费者处发生)而引起的温度影响导致)中对于聚合过程来说是十分稳定的。
特别地，在减少痒感或抑制通常恼人的气味方面的改善，甚至无需额外地使所述复合物胶囊化或采取其他配制措施，就导致显著改善的顺应性行为，这尤其对于所要求保护的以食品添加剂、功能性食品形式在非医学领域中的应用以及在化妆品领域中的应用是非常重要的，并因此是不可预料的。
已证明，当使用包含至少20重量％的环糊精组分的复合物时特别有利，其中30-99.9重量％的含量被认为是特别优选的；在本文中，特别建议使用食品级的环糊精组分，其中，总的来说，对于所要求保护的用途，特别建议使用α-环糊精。
因为本发明的用途不局限于确定的组成，因此两种主要组分环糊精和α-硫辛酸或二氢硫辛酸的含量可在宽的范围内变化；然而这样的数量比例已证实是值得推荐的，即其中组分环糊精和(二氢)硫辛酸以5至99∶1的比例存在。在本发明的范围中，包含20-95重量％，特别地60-90重量％和尤其70-85重量％的环糊精组分，和80-5重量％，特别地20-15重量％和特别地15-10重量％的硫辛酸组分的复合物被认为是优选的。
因为以其整体来说，两种所述主要组分总是过量存在，因此由于各自所使用的制备方法造成的可能的杂质只是次要的。这也是本发明还考虑了变化形式的原因，在所述变化形式中，使用另外还由水和来自该复合物制备过程的投入料或副反应产物组成的复合物。
所提议的新用途与各自所使用的复合物的特定制备方法无关。然而，已证实，对于本发明的用途，当使用通过下列步骤制备的复合物时是有利的：
首先，在步骤a)中，提供水溶液，其优选具有碱性性质，由于α-硫辛酸的公知的物理化学特性，这经证实是有利的；然后，在步骤b)中，加入各硫辛酸组分，随后在步骤c)中加入环糊精组分，其优选为粉末形式存在，随后在d)中，最大限度地搅拌由步骤a)至c)中获得的溶液至其澄清点。随后，在步骤e)中，使用无机酸将环糊精/硫辛酸复合物沉淀出来，对此，盐酸是特别合适的。最后，在步骤f)中，干燥所得的沉淀产物。为了调节出在步骤a)中所提供的水溶液的碱性性质，优选地应当使用苛性碱溶液(Alkalilauge)，特别是NaOH。在搅拌的条件下能够特别好地进行步骤e)中的沉淀过程。
不言而喻，所要求保护的用途不局限于由该所述的方法制备的复合物。相反地，还考虑以本身已知的方式通常从溶液中制备的复合物或使用所谓的浆糊法(Pastenmethode)制备的复合物。在此，也可从浓缩的环糊精水溶液中制备复合物，在所述环糊精水溶液中，环糊精的浓度为5-50重量％。
可按所要求保护的用途直接使用各自获得的复合物，也可通过额外的过滤步骤、离心或干燥，通过研磨、筛分、挑选和粒化以及制片对其进行相应地分离和事先进行加工。
如已指出的，在本发明的情况中，各自外消旋的α-硫辛酸和二氢硫辛酸也可以以合适的衍生物形式使用。α-硫辛酸和二氢硫辛酸的优选的衍生物是酯和盐。通常，作为成盐剂，合适的为碱性氨基酸例如精氨酸或赖氨酸，生理学上相容的碱金属或碱土金属Hydroxybicarbonate或碳酸氢盐，氢氧化铵，式NR1，R2，R3的胺，其中基团R1至R3是相同或不同的，并且为氢、C1-4-烷基或C1-4-羟烷基，例如，单二乙醇胺(Mono-Diethanolamin)、1-氨基-2-丙醇和3-氨基-1-丙醇；然而，也可以考虑具有2至6个碳原子的亚烷基链的烷撑二胺，例如乙二胺或或六亚甲基四胺，具有4至6个环碳原子的饱和环状氨基化合物，例如哌啶、哌嗪、吡咯烷和吗啉。同样合适的成盐剂是N-甲基葡糖胺、肌酸、氨丁三醇和N-甲基吗啉。
如同样已描述的，根据本发明，不仅可使用只包含环糊精和(二氢)硫辛酸的复合物，而且除此以外复合物根据制备过程还可包含水和其他投入料或副反应产物。然而，还考虑本发明的变化形式，在所述变化形式中，所要求保护的用途为用于制备试剂，其除了环糊精/硫辛酸复合物外，还包含其他生物活性组分、香料和/或结构改进剂。在此特别考虑作为生理活性组分的胍衍生物例如肌酸、肌肉醇和胍基乙酸，还有磷脂例如磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇和磷脂酸；此外，还考虑不饱和脂肪酸，植物甾醇和天然提取物(此处特别是蒿属(Arthemisia)的天然提取物)，以及维生素特别是C和/或E族维生素，氨基酸，当然还有其混合物。
当然，在本发明的范围中，还可以使用除了所描述的生物活性组分外还额外地包含配制助剂的复合物，所述配制助剂特别是在非医学领域内增加对于终端消费者的吸引力和顺应性。此处特别要提及香料和染料类型的配制助剂，还有矫味剂和增味剂。如果，如同样地所要求保护的，用于制备化妆品制剂的用途处于主要地位，那么得考虑下列物质作为其他组分：硅油，保湿剂，其保护皮肤或头发免于干燥，所谓的软化剂，也就是通常的护理剂，凝胶形成剂和乳化剂。然而，具有防晒过滤剂(Sonnenschutzfiltern)、自晒黑剂(
Figure A20058004318600091
)和维生素以及其他合适的组分的混合物也是可能的，其适合于位于以用于局部施用的洗剂、凝胶、粉剂、面膜(mask)、霜剂(例如油包水或水包油乳液)、泥罨剂(Packungen)、护理棒剂(Pflegestiften)、喷雾剂和气雾剂形式的化妆品制剂中。
总之，可以确定，原则上，通过使用本发明，已知的环糊精-(二氢)硫辛酸复合物由于其特定的组分而可以用于在非医学应用领域中的新用途。为此而使用的复合物，除了已知的稳定性外，显著的特征在于没有一般对于硫辛酸组分来说已知的不利特性，例如咽喉中的痒感和恼人的气味，由此可省去同样地否则惯常的额外的配制措施例如胶囊化或其他配制措施。因此，可以以极其经济的方式将相应的复合物应用于自我用药领域，这众所周知是由特别挑剔的消费行为而创造的。在医学应用领域中终端消费者的自我选择和决定基本上被抑制，与此相反，可以提供所要求保护的食品添加剂、功能性食品、临床营养用品和化妆品制剂，从而使其满足消费者的愿望。在该情况下，施用形式可在广泛的范围内变化，其中除了刚刚描述的化妆品形式外，在口服施用的情况下还可考虑粉剂、颗粒剂、糖锭剂、滴剂、饮料、糖浆和奶制品、各种巧克力形式、条(Riegel)、口香糖和软泡沫制剂。
下面的实施例说明了所要求保护的用途的令人满意的优点。
实施例
1.α-硫辛酸/环糊精复合物的制备
在搅拌的条件下向1.0L(1000kg)水中加入30.5kg NaOH。然后，向该碱性水溶液中掺入45.5kg外消旋的α-硫辛酸，并向由此得到的澄清的溶液中掺入180.9kg α-环糊精组分(Fa.WackerChemie GmbH的CavamaxRW6)。在将该溶液搅拌至澄清点后，在搅拌的情况下加入22.7kg HCl作为无机酸，这样沉淀出想要的复合物。通过在22℃下将该溶液再搅拌40分钟来完成复合物形成过程。最后通过过滤分离出该复合物，并在110℃的温度下进行干燥。
2.稳定性研究
首先，制备具有下列组成的混合制剂：
50g肌酸一水合物；20g柠檬酸；5.0g碳酸钠；15g碳酸氢钠；5.0g柠檬香料；0.5g阿司帕坦；0.5g乙酰舒泛；4.0g氢氧化镁。
向该混合物中加入0.2重量％的α-硫辛酸或1.67重量％的外消旋的α-硫辛酸/α-环糊精复合物。在隔绝空气和避光的情况下包装在各情况下获得的制剂，并在20℃和40℃下贮存。
下面的表1说明了该贮存测试的结果：
表1(稳定性试验)：
在20℃下，具有0.2％ALA的混合物的α-硫辛酸含量(重量％)
1个月  2个月  3个月  6个月  9个月  12个月
0.19   0.17   0.16   0.14   0.12   0.1
在40℃下，具有0.2％ALA的混合物的α-硫辛酸含量(重量％)
1个月  2个月  3个月  6个月  9个月  12个月
0.16   0.11   0.09   0.06   0.03   0
在20℃下，具有1.67％ALA-CD的混合物的α-硫辛酸含量(重量％)
1个月   2个月  3个月  6个月  9个月 12个月
0.2     0.2    0.2    0.2    0.2   0.2
在40℃下，具有1.67％ALA-CD的混合物的α-硫辛酸含量(重量％)
1个月   2个月   3个月  6个月  9个月  12个月
0.2     0.2     0.2    0.2    0.2    0.2
3.物理化学特性
同样地，将在2中描述的混合物与0.2重量％的外消旋的α-硫辛酸或1.67重量％的外消旋的α-硫辛酸/α-环糊精复合物混合，并使用制片机压制成泡腾片剂。
将所述泡腾片剂在20℃或40℃下在隔绝空气和避光的条件下贮存，在此，显示出与稳定性实施例2中相似的稳定性过程。
可以发现所述复合物不被机械应力破坏。
4.生物利用度
将833mg按照实施例1制备的外消旋的α-硫辛酸/α-环糊精复合物(装料B)和100mg外消旋的α-硫辛酸(装料A)装入硬明胶胶囊中。在双重交叉研究(zweifachen Cross-Over-Studie)中，6名志愿的受试者(4名男性，2名女性；平均年龄：27.5岁)在早上于空腹状态下各接受1粒装料A的胶囊和1粒装料B的胶囊，在各情况下进行连续三周。通过Braunüle在6个时间点上采集血液样品。在获得血清后，将其等分并贮存在液氮中。血清样品的分析给出下列结果：
对于单个生物利用度曲线，计算各AUC(血清浓度对时间曲线下的面积)，并比较平均值曲线的总AUC，其中装料B的特征在于延长的吸收(延迟效应)。
测定了下列的AUC平均值：
装料A：4.246
装料B：2.775。
据此得到装料A与装料B的比率为1.5。
发现盖仑氏制剂装料B具有比制剂装料A明显更好的生物利用度(1.5倍)。总体上，与未复合的α-硫辛酸制剂相比，α-硫辛酸/α-环糊精复合物(装料B)展现出明显的优点，这不仅仅是由于数量效应的原因。此外，在制剂装料B的情况下，可观察到延长的生物吸收。

Claims (9)

1.含硫辛酸的环糊精复合物在非医学应用领域内作为食品添加剂、功能性食品、临床营养用品和/或化妆品制剂的用途，所述复合物由未取代的α-、β-和γ-环糊精这一系列中至少一个代表以及外消旋的α-硫辛酸、外消旋的二氢硫辛酸及其衍生物这一系列中至少一个代表组成。
2.权利要求1的用途，所述用途为用于增强身体和大脑的能量代谢，用于提高耐力、效率、注意力、集中和记忆力，或用于护理至少部分角质化的身体部分特别是皮肤、头发、指甲和趾甲。
3.含硫辛酸的环糊精复合物的用途，所述复合物由未取代的α-、β-和γ-环糊精这一系列中至少一个代表以及外消旋的α-硫辛酸、外消旋的二氢硫辛酸及其衍生物这一系列中至少一个代表组成，所述用途为用于制备用于预防和/或治疗炎性病症谱特别是关节炎、肝功能的损害特别是酒精中毒、感觉异常和神经病变的症状的试剂，具有细胞保护和/或消炎和/或抗伤害性感受(止痛)的特性和/或阻碍自由基形成的特性的试剂，用于刺激肌细胞和/或脂肪细胞中的葡萄糖代谢和/或运输的试剂，或用于预防和/或治疗II型糖尿病的试剂。
4.权利要求3的用途，所述用途为用于制备试剂，所述试剂用于影响血糖水平和/或高血糖素样肽-1(GLP-1)活性和/或GLP-1与GLP-1受体之间的结合行为和/或胰岛素抗性和/或葡萄糖至糖原的体内转化和/或胰岛素受体底物-2(IRS-2)多肽的表达和/或胰岛素刺激的葡萄糖吸收和/或肝脏葡萄糖形成。
5.权利要求1至4中任一项的用途，其特征在于，所述复合物包含至少20重量％，优选30-99.9重量％的环糊精组分，所述环糊精组分优选为食品级的，和特别优选为α-环糊精。
6.权利要求1或5中任一项的用途，其特征在于，所述复合物由20-95重量％的环糊精组分和80-5重量％的硫辛酸组分组成，特别地由60-90重量％的环糊精组分和20-15重量％的硫辛酸组分组成，特别优选地由70-85重量％的环糊精组分和15-10重量％的硫辛酸组分组成。
7.权利要求1至6中任一项的用途，其特征在于，所述复合物另外还由水和来自该复合物制备过程的投入料或副反应产物组成。
8.权利要求1至7中任一项的用途，其特征在于，使用可由下列步骤制备的复合物：
a)提供水溶液，其优选为碱性的，然后
b)加入硫辛酸组分，随后
c)加入环糊精组分，其优选为粉末形式，然后
d)最大限度地搅拌由步骤a)至c)中获得的溶液至其澄清点，随后
e)使用无机酸沉淀出环糊精/硫辛酸复合物，并最后
f)干燥该沉淀产物，其中，特别地，在步骤a)中使用苛性碱溶液，优选KOH，和在步骤e)中使用盐酸，如果合适进行搅拌。
9.权利要求1至7中任一项的用途，所述用途为用于制备试剂，所述试剂除了环糊精/硫辛酸复合物外还包含其他生物活性组分、香料和/或结构改进剂，特别是作为生理活性组分的胍衍生物例如肌酸、肌肉醇和胍基乙酸，磷脂例如磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇和磷脂酸，不饱和脂肪酸，植物甾醇和天然提取物特别是蒿属的天然提取物，维生素特别是C和/或E族维生素，氨基酸，以及其混合物。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105561329A (zh) * 2016-01-22 2016-05-11 辽宁万嘉医药科技有限公司 水溶性辅酶Q10与α-硫辛酸复配的环糊精三元超分子包合物及制备方法
CN109906076A (zh) * 2016-09-23 2019-06-18 安可视觉公司 硫辛酸胆碱酯组合物和稳定为药学上相关的药物产品的方法
CN111053758A (zh) * 2018-10-17 2020-04-24 江苏恒正合生命科学有限公司 一种75%的alpha硫辛酸及其微囊化加工工艺
CN115814106A (zh) * 2022-12-09 2023-03-21 东南大学 一种高亲和性包合肽制剂及其制备方法

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090105196A1 (en) * 2007-06-22 2009-04-23 Belinda Tsao Nivaggioli Use of creatine compounds to treat dermatitis
JP5150176B2 (ja) * 2007-09-07 2013-02-20 富士フイルム株式会社 粉末組成物
JP2009062330A (ja) * 2007-09-07 2009-03-26 Fujifilm Corp 粉末組成物
KR101022599B1 (ko) * 2008-08-26 2011-03-16 씨제이제일제당 (주) 품질 안정성 및 안전성이 확보된 크레아틴 함유 음료 조성물의 제조방법
WO2012014746A1 (ja) * 2010-07-30 2012-02-02 株式会社シクロケム αリポ酸複合体
ITMI20111975A1 (it) * 2011-10-28 2013-04-29 Labomar S R L Composizioni comprendenti un sale di un acido organico.
JP2013124243A (ja) 2011-12-15 2013-06-24 Matsutani Chem Ind Ltd 血中アルコール濃度上昇抑制剤
US9101580B2 (en) * 2012-12-18 2015-08-11 Matthew Bennett Compositions and methods for treating traumatic brain injury
JP6014493B2 (ja) * 2012-12-28 2016-10-25 花王株式会社 固形状組成物
JP2015105249A (ja) * 2013-11-29 2015-06-08 富士フイルム株式会社 化粧料
CN105125480B (zh) * 2015-08-14 2018-04-13 南京海融制药有限公司 一种硫辛酸的液体制剂及其制备方法
US10052305B2 (en) * 2015-10-07 2018-08-21 Buck Institute For Research On Aging Lipoic acid and derivatives thereof for the treatment of cystinuria
AU2017270219B2 (en) 2016-05-25 2023-03-16 Tsi Group Co., Ltd. Stabilization of beta-hydroxyisovaleric acid formulations in soft gel capsules
EP3338802B1 (en) * 2016-12-22 2019-02-20 Ekalab S.R.L. Biphasic creatine nutraceutic composition
WO2019079651A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Glanbia Nutritionals (Ireland) Ltd. ORGANIC NITROGENIC ACID COMPOSITIONS OF LONG CONSERVATION

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1241673B (it) * 1989-10-09 1994-01-27 Istituto Biochimico Italiano Complessi di inclusione di silibinina con ciclodestrina, loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
JPH03169813A (ja) * 1989-11-09 1991-07-23 Asta Pharma Ag 細胞保護作用を有する疼痛及び炎症性疾患及び／又はレトロウイルスに起因する病気の治療用医薬並びにその製法
US5569670A (en) * 1992-06-05 1996-10-29 Asta Medica Aktiengesellschaft Combination medications containing alpha-lipoic acid and related
DE4218572A1 (de) * 1992-06-05 1993-12-09 Asta Medica Ag Synergistische Kombination von Arzneimitteln enthaltend als Wirkstoff alpha-Liponsäure, Dihydroliponsäure, deren Metaboliten sowie die oxidierten und reduzierten Enantiomere der alpha-Liponsäure wie die R-alpha-Liponsäure oder S-alpha-Liponsäure sowie Metaboliten der alpha-Liponsäure mit den Vitaminen A, B1-6, B12, C und E
US5288916A (en) * 1993-03-25 1994-02-22 Bend Research, Inc. Enantiomeric resolution of 4-(3,4-dichlorophenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenone
HU210922B (en) * 1993-05-24 1995-09-28 Europharmaceuticals Sa Nimesulide alkali salt cyclodextrin inclusion complexes their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0701449B1 (en) * 1993-06-08 2003-08-06 Novartis AG Process for the preparation of an oral solid dosage form containing diclofenac
DE4338508A1 (de) * 1993-11-11 1995-05-18 Asta Medica Ag Arzneimittelzubereitungen enthaltend Thioctsäure oder Dihydroliponsäure in Form von Einschlußverbindungen mit Cyclodextrinen oder Cyclodextrinderivaten und in Form von Granulaten, Kau- oder Brausetabletten
US7438896B2 (en) * 1995-09-20 2008-10-21 N.V. Perricone Llc Method of skin care using lipoic and ascorbic acids
US6090842A (en) * 1998-03-10 2000-07-18 The Regents Of The University Of California Lipoic acid analogs
AU2001270554A1 (en) * 2000-06-06 2001-12-17 Basf Aktiengesellschaft Use of an (r)-enantiomer of lipoic acid in cosmetics and dermatologicals
IT1320180B1 (it) * 2000-12-29 2003-11-26 Hunza Di Marazzita Maria Carme Preparazioni nutrizionali e terapeutiche dotate di attivita'antiossidante ed in grado di controllare gli eccessi ponderali e
WO2003079819A1 (en) * 2002-03-27 2003-10-02 Anglo French Drugs And Industries Ltd. Dietary supplement composition and a process of manufacturing said composition
US20070009455A1 (en) * 2003-05-26 2007-01-11 Hyo-Jung Kim Whitening and antionxidative cosmetic composition containing resveratrol and method for preparing the same

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105561329A (zh) * 2016-01-22 2016-05-11 辽宁万嘉医药科技有限公司 水溶性辅酶Q10与α-硫辛酸复配的环糊精三元超分子包合物及制备方法
CN109906076A (zh) * 2016-09-23 2019-06-18 安可视觉公司 硫辛酸胆碱酯组合物和稳定为药学上相关的药物产品的方法
CN111053758A (zh) * 2018-10-17 2020-04-24 江苏恒正合生命科学有限公司 一种75%的alpha硫辛酸及其微囊化加工工艺
CN115814106A (zh) * 2022-12-09 2023-03-21 东南大学 一种高亲和性包合肽制剂及其制备方法
CN115814106B (zh) * 2022-12-09 2024-03-22 东南大学 一种高亲和性包合肽制剂及其制备方法

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