CN101129362A - 西罗莫司分散片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种西罗莫司分散片及其制备方法，具体地说是以西罗莫司为主要原料制备的药物、免疫抑制剂。特征是将西罗莫司、泊洛沙姆F68、羟丙基倍他环糊精及1/2的微粉硅胶，加入无水乙醇溶解后常温减压干燥成粉末；再将微晶纤维素、交联聚维酮及1/2的微粉硅胶混合均匀干燥成粉末；然后在上述粉末中加入硬脂酸镁混合后压片，即得成品。本发明服用方便，吸收性好，胃肠道刺激更小，特别适合老年人及吞咽困难者使用，药物在人体整个吸收过程中损失小；由于添加了崩解性能较好的崩解剂及填充剂，具有稳定性好、遇水可迅速崩解溶出，形成均匀混悬液、生物利用度高等特点；制备工艺简单，对设备无特殊要求，适合规模化生产。

Description

西罗莫司分散片及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种西罗莫司分散片及其制备方法，具体地说是以西罗莫司为主要原料制备的药物、免疫抑制剂。
背景技术
随着器官移植工作的不断开展，众多的免疫抑制剂如环孢素(ciclosporin)、他克莫司(tacrolimus)、吗替麦考酚酯(MMF)等能明显降低急性排斥反应的发生率，移植物的长期存活率也有了显著提高.然而，开发高效、低毒的免疫抑制剂仍是药物研究的重点之一。西罗莫司(Sirolomus)作为一种新的免疫抑制剂，则具有高效、低毒的特性。
西罗莫司(Sirolomus)是1975年加拿大Ayerst试验室Vezina等从太平洋Easler岛土壤样品中分离的吸水链霉菌(Streptomyceshygroscopicus)所产生的一种亲脂性三烯含氮大环内酯抗生素类免疫抑制药，并具有抗淋巴细胞增殖、抗肿瘤和抗真菌的作用。
西罗莫司是一种免疫抑制，通过抑制T淋巴细胞对抗原和细胞因子(IL-2，IL-4和IL-15)刺激的应答反应，而抑制T淋巴的活化和增殖。这一作用机制不同于其它免疫抑制剂。另外，西罗莫司也抑制抗体的产生。在细胞内，西罗莫司与亲免疫因子FK结合蛋白-12(KFBP-12)结合而形成免疫抑制性复合物，但该复合物不影响神经贮钙蛋白的活性。该复合物可与西罗莫司的哺乳动物靶蛋白(一个关键的调控激酶)结合并抑制其激活，从而抑制了细胞因子引发的T淋巴细胞增殖，抑制细胞周期从G1期进入到S期。
动物试验显示，西罗莫司可延长同种异体移植(肾脏、心脏、皮肤、胰岛、小肠、胰-十二指肠和骨髓)小鼠、大鼠、猪、和/或灵长目动物的生存(期)；可逆转心脏和肾脏同种异体移植大鼠的急性排斥反应。一些研究表明，在终止治疗后，西罗莫司的免疫抑制作用可持续6个月。
在啮齿类动物自身免疫性疾病模型上，西罗莫司抑制与下列疾病有关的免疫介导反应：系统性红斑狼疮、胶原蛋白引发的关节炎、自身免疫性I型糖尿病、自身免疫性心肌炎、试验变态反应性脑脊髓炎、移植物抗宿主病及自身免疫性眼色素层视网膜炎。
发明内容
本发明的目的在于克服上述不足之处，从而提供一种崩解速度快、吸收好、提高药物的生物利用度从而提高疗效、服用方便的西罗莫司口服剂型-西罗莫司分散片及其制备方法。
本发明的主要解决方案是这样实现的：
本发明西罗莫司分散片其组份(处方量)按份数计：
本发明取西罗莫司为：0.1～5份，泊洛沙姆F68为：20～25份，微晶纤维素为：25～50份，羟丙基倍他环糊精为：20～35份，交联聚维酮为：40～50份，微粉硅胶为：15～30份，硬脂酸镁为：0.2～1.2份，无水乙醇为：150～160份；
将西罗莫司、泊洛沙姆F68、羟丙基倍他环糊精及1/2的微粉硅胶，加入无水乙醇溶解后常温减压干燥成粉末；再将微晶纤维素、交联聚维酮及1/2的微粉硅胶混合均匀干燥成粉末；然后在上述步骤1、2粉末中加入硬脂酸镁混合后压片，即得成品。
本发明西罗莫司分散片的制备方法采用以下工艺步骤：
1、将西罗莫司、泊洛沙姆F68、羟丙基倍他环糊精及1/2的微粉硅胶，加入无水乙醇溶解后，摊放于盘中，常温减压干燥成粉末，干燥时间为：5-8小时，过50-80目筛备用，压力为：0.08-0.09MPa；
2、再将微晶纤维素、交联聚维酮及1/2的微粉硅胶于混合机中混合均匀，摊放于盘中，置烘箱中进行干燥成粉末，干燥温度为：70-85℃，干燥时间为：4-5小时，备用；混合机转速：10～15r/min。
3、将上述步骤1、2粉末合并加入混合机中混合，再加入硬脂酸镁，充分混合均匀，加入到压片机料斗中压片，即得成品。压片机转速：8～12r/min。
本发明与已有技术相比具有以下优点：
本发明西罗莫司分散片，既具有普通片剂的生产设备简单，便于包装、储存及运输和携带的优点，又有口服液或颗粒剂的服用方便的长处，可用水冲服，亦可作为咀嚼片服用；服用方便，吸收性好，胃肠道刺激更小，特别适合老年人及吞咽困难者使用，药物在人体整个吸收过程中损失小；由于添加了崩解性能较好的崩解剂及其它一些填充剂，因此具有稳定性好、遇水可迅速崩解溶出，形成均匀混悬液、生物利用度高等特点；制备工艺简单，对设备无特殊要求，适合规模化生产。
具体实施方式
下面本发明将结合实施例作进一步描述：
实施例一：
本发明西罗莫司分散片其组份(处方量)按份数计：其西罗莫司分散片的制备方法采用以下工艺步骤：
本发明取西罗莫司为：0.2份，泊洛沙姆F68为：20份，微晶纤维素为：50份，羟丙基倍他环糊精为：20份，交联聚维酮为：40份，微粉硅胶为：30份，硬脂酸镁为：0.5份，无水乙醇为：150份；1、将西罗莫司、泊洛沙姆F68、羟丙基倍他环糊精及1/2的微粉硅胶，加入无水乙醇溶解后，摊放于盘中，常温减压，压力为：0.08MPa，干燥成粉末，干燥时间为：8小时，过80目筛备用；2、再将微晶纤维素、交联聚维酮及1/2的微粉硅胶于混合机中混合均匀，转速：10r/min左右，摊放于盘中，置烘箱中进行干燥成粉末，干燥温度为：85℃，干燥时间为：5小时，备用；3、将上述步骤1、2粉末合并加入混合机中混合，再加入硬脂酸镁，充分混合均匀，加入到压片机料斗中压片(常规方法)，转速：8r/min，即得成品。
实施例二：
本发明西罗莫司分散片其组份(处方量)按份数计：其西罗莫司分散片的制备方法采用以下工艺步骤：
本发明取西罗莫司为：1.5份，泊洛沙姆F68为：20份，微晶纤维素为：30份，羟丙基倍他环糊精为：30份，交联聚维酮为：50份，微粉硅胶为：18份，硬脂酸镁为：1.2份，无水乙醇为：160份；1、将西罗莫司、泊洛沙姆F68、羟丙基倍他环糊精及1/2的微粉硅胶，加入无水乙醇溶解后，摊放于盘中，常温减压，压力为：0.085MPa，干燥成粉末，干燥时间为：6.5小时，过75目筛备用；2、再将微晶纤维素、交联聚维酮及1/2的微粉硅胶于混合机中混合均匀，转速：12r/min左右，摊放于盘中，置烘箱中进行干燥成粉末，干燥温度为：75℃，干燥时间为：4.5小时，备用；3、将上述步骤1、2粉末合并加入混合机中混合，再加入硬脂酸镁，充分混合均匀，加入到压片机料斗中压片，转速：10r/min(常规方法)，即得成品。
实施例三：
本发明西罗莫司分散片其组份(处方量)按份数计：其西罗莫司分散片的制备方法采用以下工艺步骤：
本发明取西罗莫司为：3份，泊洛沙姆F68为：25份，微晶纤维素为：25份，羟丙基倍他环糊精为：35份，交联聚维酮为：45份，微粉硅胶为：15份，硬脂酸镁为：0.7份，无水乙醇为：155份；1、将西罗莫司、泊洛沙姆F68、羟丙基倍他环糊精及1/2的微粉硅胶，加入无水乙醇溶解后，摊放于盘中，常温减压，压力为：0.09MPa，干燥成粉末，干燥时间为：5小时，过50目筛备用；2、再将微晶纤维素、交联聚维酮及1/2的微粉硅胶于混合机中混合均匀，摊放于盘中，转速：10r/min，置烘箱中进行干燥成粉末，干燥温度为：70℃，干燥时间为：4小时，备用；3、将上述步骤1、2粉末合并加入混合机中混合，再加入硬脂酸镁，充分混合均匀，加入到压片机料斗中压片，转速：12r/min，(常规方法)，即得成品。
本发明三个实施例中采用固体分散技术研制的分散片，通过主药西罗莫司和泊洛沙姆F68、羟丙基被他环糊精和1/2的微粉硅胶一起溶解于乙醇中，使西罗莫司晶型转变为无定形，并控制和保持无定形状态，能提高西罗莫司分散片的稳定性。
本发明使用方法：
将本品放在温开水中分散后服用或直接口服，建议西罗莫司分散片与环孢素和皮质类固醇类联合使用。首天负荷剂量单剂量6mg，2周内2mg/天(出现不良反应可减量)，2周后1-2mg/天。为使本药的吸收差异减至最小，本药应恒定地与或不与食物同服。西柚汁可减缓由CYP3A4调节地西罗莫司地代谢，因而不可用于送服或稀释西罗莫司分散片。建议服用环孢素口服溶液(微乳)和/或环孢素胶囊(微乳)4小时后服用西罗莫司。
剂量调整年龄在13岁以上但体重不超过40kg的患者起始剂量应根据体表面积，按1mg/m2/天调整，负荷量剂量应为3mg/m2。建议肝功能损伤患者的本药维持量减少约1/3，但不需调整负荷剂量。未在严重肝功能损伤患者中进行西罗莫司药代动力学研究。肾功能损害患者的剂量不需调整。
西罗莫司分散片内药物以无定形状态存在，药物颗粒周围被可溶性载体包围，使疏水性难溶性的药物表面具有良好的可湿性，药物微粒易被润湿，加快了溶出度和吸收度。
本发明采用了1/2的微粉硅胶加入固体分散体中，不影响西罗莫司的溶出，使固体分散体容易干燥和粉碎，有利于大生产实际操作。
本发明中采用的设备为常规通用设备，使用的原材料为市场所购。

Claims (3)

1.一种西罗莫司分散片，其组份按份数计：
其特征是：取西罗莫司为：0.1～5份，泊洛沙姆F68为：20～25份，微晶纤维素为：25～50份，羟丙基倍他环糊精为：20～35份，交联聚维酮为：40～50份，微粉硅胶为：15～30份，硬脂酸镁为：0.2～1.2份，无水乙醇为：150～160份；
将西罗莫司、泊洛沙姆F68、羟丙基倍他环糊精及1/2的微粉硅胶，加入无水乙醇溶解后常温减压干燥成粉末；再将微晶纤维素、交联聚维酮及1/2的微粉硅胶混合均匀干燥成粉末；然后在上述步骤1、2粉末中加入硬脂酸镁混合后压片，即得成品。
2.一种根据权利要求1所述的西罗莫司分散片的制备方法，其特征是采用以下工艺步骤：
(1)、将西罗莫司、泊洛沙姆F68、羟丙基倍他环糊精及1/2的微粉硅胶，加入无水乙醇溶解后，摊放于盘中，常温减压干燥成粉末，干燥时间为：5-8小时，过50-80目筛备用；
(2)、再将微晶纤维素、交联聚维酮及1/2的微粉硅胶于混合机中混合均匀，摊放于盘中，置烘箱中进行干燥成粉末，干燥温度为：70-85℃，干燥时间为：4-5小时，备用；
(3)、将上述步骤1、2粉末合并加入混合机中混合，再加入硬脂酸镁，充分混合均匀，加入到压片机料斗中压片，即得成品。
3.根据权利要求2所述的一种西罗莫司分散片的制备方法，其特征在于所述的减压压力为：0.08-0.09MPa。
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