CN101115467A - 止痛剂组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及包含止痛剂的药物组合物，所述药物组合物提供了用于改善治疗以及预防疼痛和与疼痛相关的症状，如与疼痛相关的睡眠障碍的药剂的控制释放。本发明特别涉及自行给药的组合物。

Description

止痛剂组合物

本发明涉及包含止痛剂的药物组合物，所述药物组合物提供了用于改善治疗以及预防疼痛和与疼痛相关的病症，如与疼痛相关的睡眠障碍的药剂的控制释放制剂。本发明特别涉及自行给药的组合物。

目前有大量的组合物可用于控制疼痛。当疼痛特别强烈和/或持续时，这些已知的组合物通常不能提供充分的缓解，常常是因为它们的作用不够强烈和/或它们作用的时间太短。在这两种情形下，将冒着患者将要服用过量的止痛组合物来试图缓解疼痛的危险。这是十分不理想的，因为这样可以导致严重的副作用，甚至可能是致命的。可替代地，患者和/或医师采取比必需的更强的止痛剂来增加缓解疼痛的时间，从而降低给药的频率或者在整个治疗期间提供充分的疼痛缓解。

本发明的一个目的是提供止痛组合物，在给药后，所述组合物提供长期持续的缓解疼痛。频繁地反复服用止痛剂是不方便的，通常意味者当一个剂量的药效逐渐减少时，患者经历更多的疼痛，在给药后下一个剂量发生作用之前将有一个延迟。

本发明的目的也提供具有快速起效作用的止痛剂组合物。不仅可以减少患者忍受疼痛的时间，而且可以降低过量服用的危险。患者服用一个剂量的止痛剂组合物并且急于止痛剂发生效力，然后又服用一个剂量，这是很普遍的。

疼痛可以有很多的起因，并且也可以通过不同的机制来治疗。本发明的另一个目的是提供适应特定类型的疼痛或特定病症的止痛剂组合物以提供有效的止痛。

根据本发明的第一个方面，所提供的药物组合物包括一种或多种止痛剂，其中所述止痛剂的释放是受控的，在给药后提供了止痛作用的快速起效，并且也所述止痛剂的释放优选是延迟和/或持续释放的，提供了延长的止痛时间。

优选地，本发明的组合物被口服给药。该组合物可以包括两种或多种止痛剂。该组合物也可以包括除了止痛剂外的提供治疗效果的一种或多种其他的药物活性剂。

在本发明的一个实施方式中，所提供的组合物包括止痛剂，其呈在给药后止痛作用快速起效的剂型，所述制剂既具有在给药后快速从组合物释放的作用，又是具有被快速吸收且快速提供治疗效果的剂型的。在特别优选的实施方式中，所述止痛剂是碱，例如鸦片碱、氧吗啡酮碱、氢可酮碱、氢吗啡酮碱、bupro吗啡碱或吗啡碱。这些鸦片样物质具有非常快速起效的作用。

在本发明的一个优选实施方式中，组合物包括快速释放的第一止痛剂和控制释放以直到在给药后至少8小时之前提供治疗效果的第二止痛剂。第一止痛剂和第二止痛剂可以是相同的制剂或不同的制剂。第一止痛剂和第二止痛剂可以是相同制剂的不同的剂型，例如第一止痛剂可以是快速起效的碱形式，第二止痛剂是慢速起效的盐形式。

组合物快速释放止痛剂，优选使得在给药后它可以在不超过30分钟、不超过20分钟、不超过10分钟、不超过5分钟或不超过1分钟的时间内达到有效的血浆浓度。优选地，由本发明的组合物提供的止痛剂的时间为至少8小时，更优选至少12小时，最优选至少24小时。

很显然，止痛剂的血浆浓度足够高使得制剂具有理想的治疗效果，同时也足够低以避免不利的副作用或者将这样的副作用保持至最小，这样是理想的。

本发明的组合物允许待服用的止痛剂的剂量降低。这样不仅对于患者而言是方便的，而且使得当止痛剂量开始逐渐减少，患者忍受疼痛的频率减少了。理想的，患者将能够在定期的、预定的间隔服用本发明的止痛组合物的剂量，而不必等待前一个剂量的作用逐渐消失。这样将使得患者避免经历不必要的疼痛，意味着患者长期免受疼痛的折磨。每一个剂量将优选具有至少8小时、至少12小时或至少24小时的作用时间。这些作用时间意味着所述剂量可以方便地一天服用三次、两次或一次以提供24小时的治疗效果而不干扰正常的睡眠模式。

优选地，通过采用已知的方法，包括控制释放的包衣或基质来控制从根据本发明的组合物中释放止痛剂以达到理想的曲线和血浆浓度。这样的包衣和基质是本领域技术人员公知的。通常用于提供缓释包衣的材料包括疏水聚合物如乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的聚合物或共聚物，以及它们的混合物，这样的包衣材料是可商业获得的，如Kollicoat、Aquacoat、Surelease、Ethocel和Methocel。通常用以提供口服固体剂型的缓释基质的材料包括水凝胶形成物如HPMC、HPC、黄原胶、藻酸盐、聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的赋形剂，这样的基质赋形剂是可商业获得的，如Timerx、Kollidon和Methocel。

在本发明的一个优选实施方式中，组合物包括控制止痛剂释放的一种或多种包衣和/或赋形剂。

在一个实施方式中，药物组合物是以层状的口服固体剂型被提供的。这样的层状的片剂是本领域技术人员公知的。所述剂型的不同的层可以通过使用已知的包衣或基质提供在不同的时间或以不同的速率释放止痛剂。可替换的或另外的，不同的层可以包括不同的止痛剂或相同止痛剂的不同剂型，这些不同的制剂或剂型以不同的速率释放或者它们的治疗效果具有不同的起效速率，例如是由于不同的吸收和/或降解特性的不同所致。

为了提供长期的止痛效果，例如长于8小时，根据本发明的组合物可以被制成胃滞留形式。

固体剂型的口服输送比其他的给药方式更方便以及易于被接受。然而，固体制剂的制造、分配和服用也不是没有相关的问题和缺陷的。

当待服用大量的活性剂时，片剂变得不可接受的大，吞咽起来不舒服或不可能，特别对于年老的或年幼的人来说。

也有很多的患者不能够或不愿意服用常规的口服给药剂型。对于一些患者，不可接受味道的感觉或固体剂型的口感引起呕反射使得吞咽困难或不可能吞咽。其他的患者，如儿童或老年患者，发现难以摄取典型的固体口服剂型，如由于它们的尺寸的缘故。

其他的患者，特别是老龄患者，具有如胃酸缺乏症状，阻止他们成功地使用口服固体剂型。胃酸缺乏症是一种在胃的胃分泌物中游离盐酸的不正常缺乏或缺少的病症。这种病症阻止口服固体剂型的崩解和/或溶解，特别是具有大量的或不溶性赋形剂组分的剂型。

由于上述讨论的药物输送方法的缺点，本发明的组合物可以被制备成多粒子的剂型，如在国际申请WO03/020241中所公开的组合物。优选地，根据本发明的组合物是用于胃肠沉淀的药物组合物，并且包括含有止痛剂和药学上可接受的载体的非压制的、自由流动的多个粒子。优选，所述粒子的平均直径大于10μm、大于20μm、大于50μm或100μm。

优选地，本发明的粒子包括的止痛剂的重量至少约40％、50％、60％、70％、80％或90％。

优选，本发明的多粒子组合物的一个剂量的大于约80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％被沉积在胃肠道中。

在一些实施方式中，组合物包括两群或多群粒子，每群以不同的速率释放止痛剂以产生不同的释放曲线。在另一些实施方式中，组合物仅包括一群粒子，它们所有的都是必要的相同的并且提供理想的相同的释放曲线。

根据本发明的多粒子组合物的剂量优选为约0.01mg至约1.5mg重量，取决于被输送的止痛剂的剂量。优选，剂量为约1mg至约100mg，或约10mg至约50mg。

优选地，该剂量被给药至舌，最优选朝着牙齿后的舌的前部，在那里可以很容易地在有或没有另外的流体的情况下被吞咽下去。然而，本发明并不试图将其输送至舌的任何部分，考虑到例如舌的不同部分的味觉和/或个别患者偏爱与舒适有关的如嘴的位置。

优选地，粒子的平均直径是能够将它们吸入肺下部的最小尺寸。典型地，粒子(或聚集体)的平均粒径大于10μm，优选大于约50μm或大于约75μm。在本发明的某些实施方式中，粒子的平均粒径在约100μm至约1μm范围内，优选在约50μm至约500μm范围内。这里涉及的粒子可以是由较小的粒子或较小粒子的聚集体组成的颗粒状的粒子。这些较小的粒子优选是纳米粒子，直径在约10纳米和约1微米之间，更优选具有约100纳米的直径。如此小的粒子用在本发明组合物中对于正在考虑中的包括在水中难溶的活性剂如氧可酮碱的粒子是特别有吸引力的。

在优选的实施方式中，80％以上的粒子具有上述公开的直径(不是平均直径)，如80％的药物粒子的直径大于10μm，或者是约100μm至约1mm。在另一些实施方式中，约90％以上的粒子具有上述公开的直径。

优选地，多粒子包括药学上可接受的赋形剂。优选赋形剂不超过组合物重量的约60％，更优选不超过约50％，更优选不超过约40％，更优选不超过20％，最优选不超过组合物重量的约10％。

快速熔化的组合物是已知的，它们典型地是可以不需要水或咀嚼在一分钟内溶解或分布在患者口中的片剂或锭剂剂型。具有快速熔化特性的药物输送组合物可以改进患者的依从性，由于易于吞咽以及不需要同时服用水或另一种流体。进一步，可以配制快速熔化的系统以便具有优良的味道以及与液体制剂比具有改进的剂量准确性。

人们已经开发了快速熔化的药物多粒子组合物以使得对于那些难以正常消化常规的固体口服剂型的患者而言加快了口服药剂的口服给药，这样的组合物如在国际申请WO03/074029中公开的那些。

在本发明的一个实施方式中，组合物是快速熔化的组合物。优选地，本发明的组合物是多粒子的，并且结合了前面描述的自由流动的多粒子组合物与快速熔化的药物组合物的那些优点。

因此，在本发明的优选实施方式中，在前面描述的多粒子药物组合物中进一步包括水溶性的赋形剂，所述组合物可以在同时服用流体的情况下在摄取后1分钟内溶解在或分布在患者的口中。

优选地，水溶性赋形剂具有冷却溶液的作用。当通过口腔服用时，与这样的赋形剂有关的显著的优势是通过将水溶性赋形剂溶解在唾液中引起局部的冷却，其作用为以一种不延迟释放或使活性剂本身溶解的方式来掩盖活性剂的味道。

根据本发明的非快速熔化的多粒子组合物和快速熔化多粒子组合物都优选被设置成用于直接的、非胶囊化的给药至患者的口腔中的方式。也优选非压制的粒子。

为了提供前面提及的释放曲线和血浆浓度，可以通过应用控制释放包衣和/或基质来制备本发明的多粒子药物组合物(快速熔化和非快速熔化的组合物)。本领域技术人员将知道使用哪种材料以及使用多少可以以理想的方式制备释放有效载荷止痛剂的粒子。

在一个实施方式中，快速熔化的多粒子组合物至少具有两层包衣，即水溶性赋形剂包衣和缓释赋形剂包衣。优选水溶性包衣是在最外层的包衣。可以将在给药后提供快速效果的止痛剂加入到组合物的水溶性包衣或另一种快速溶解的组分中。

可以将大量的止痛剂加入到本发明的组合物中。这些包括具有止痛效果但没有被正常分类为止痛剂的药剂，如用于治疗慢性痛或神经痛的那些药剂，象抗抑郁剂、抗痉挛剂以及抗偏头痛剂。

合适的止痛剂包括鸦片样止痛剂，如阿尼利定、buprenorphine、布托啡诺、可待因、右旋吗酰胺、右旋丙氧芬、海洛因、二氢可待因、二苯哌己酮、芬太奴、氢可酮、氢吗啡酮、羟甲左吗南、洛派丁胺、环丁甲羟氢吗啡、纳洛酮、杜冷丁、美沙酮、吗啡、氧可酮、阿片全碱、哌鱼替啶、苯唑星、pholodeine、丙氧芬、曲马多；止痛剂如阿司匹林和其他的水杨酸盐、氯压定、codine、coproxamol、麦角胺、加巴喷丁、奈福洋、扑热息痛、戊唑辛、pregabalin、腊粉，和非甾族抗炎药物(NSAIDs)包括水杨酸盐如阿司匹林、甲基水杨酸盐和difunisal、arylalkanoic酸如茚甲新、苏灵大和双氯芬酸、2-芳基丙酸(普鲁芬)如布洛芬、酮基布洛芬、奈普生、ketorolac、依托度酸、carprofen和feniprofen、N-arylanthranilic酸(fenamic酸)，如甲灭酸和tolfenamic酸、奥昔康如吡罗昔康和meloxicam、coxib如celecoxib、rofecoxib、valdecoxib、parecoxib和etoricoxib、和sulphonanilide如尼美舒利。

抗偏头痛剂包括，例如，5-HT拮抗剂(如二甲麦角新碱、赛庚啶、pisorifen)、5-HT激动剂(如sumpatriptan、zolmitriptan、naratriptan、rizatriptan、almotriptan、eletriptan和frovatriptan)、麦角生物碱和它们的衍生物(如麦角胺和二氢麦角胺)、肾上腺素能受体激动剂(如clonodine和propanalol)和钙拮抗剂(如二氢吡啶和戊脉安)。

在本发明的一个实施方式中，止痛剂不是鸦片样物质或不是芬太奴。

止痛剂的混合物，包括上面提及的种类中的两种或多种的混合物可以被包括在本发明的组合物中。

可以考虑止痛剂和一种或多种其他的治疗活性剂的混合物，特别是其中另外的治疗活性剂是止吐剂。

选择包括在本发明的组合物中的包衣和/或基质以补充所包括的止痛剂，并且必须选择能够控制止痛剂释放以提供理想的释放曲线的那些。这将涉及提供快速治疗效果，以及缓释治疗效果和提供理想的局部和/或血浆浓度。

在本发明的优选实施方式中，为了提供在给药后快速的效果，组合物包括可以快速溶解在含水环境中的使得在口服给药后组合物暴露在其中的止痛剂剂型，和/或通过胃肠道快速地吸收到血流中的剂型。

可以使用各种已知的技术来制备止痛剂剂型，止痛剂可以更易于溶解在含水环境中，这样技术的实例是在WO2004/011537和WO2005/073296、WO2005/07330、WO2005/075546和WO2005/075547中公开的那些。

在现有技术中所公开的技术涉及以其它方式不容易溶解的活性剂增溶，并且它们是有用的，因为它们使得组合物可以与另外的“难的”药剂一起来制备，所述“难的”药剂例如为通常它们的溶解性差的碱形式。一般而言，一些药物活性剂的碱形式的溶解性严重地限制了它们的应用，取而代之的是应用盐形式。然而，碱形式通常显示出治疗作用的快速起效，并且在一些情况下，显示出更好的吸收。

从而，在本发明的优选实施方式中，组合物包括止痛剂的碱形式。在必要时，为了加强碱形式的溶解性，使用增溶技术。在特别优选的实施方式中，止痛剂是鸦片样碱，如氧可酮碱、氧吗啡酮碱、氢可酮碱、氢吗啡可酮碱、bupro吗啡碱或吗啡碱。

可替换地或另外地，药剂可以以纳米大小的粒子的剂型被提供。这样将加强溶解和吸收。现有技术中已知的技术可以被用于制备这些超细粒子。

在本发明的另一个实施方式中，组合物包括除了止痛剂之外的治疗活性剂。优选选择具有可以补充止痛剂的效果或将有助于组合物的预期的目的的治疗活性剂。治疗活性剂可以是已知的用于采用组合物治疗待治疗病症的潜在的病因和/或它可以治疗那个病症或有关的病症的症状中。在本发明的组合物中可以包括另外的治疗剂以治疗止痛剂的副作用。例如，另外的治疗剂可以是止吐剂，特别是当止痛剂是鸦片样物质时。

可以使用根据本发明的组合物，通过将具有特定理想的特性的止痛剂组合并且调节止痛剂从组合物中的释放以控制它们的血浆浓度一段时间，来提供改进的治疗特定的疼痛或与疼痛有关的病症。这种对止痛效果的强度和时间的控制提供了对特定病症的合乎要求的治疗，这样的实例在下面详细讨论。提供适应止痛的组合物的特定的优势意是指可以非常有效地治疗疼痛，允许使用较温和的止痛剂，而不是寻求较强烈的止痛剂，其通常与更严重的或更不理想的副作用相关联。

将在下面对具有特别兴趣的本发明的一些实施方式进行描述。

偏头痛是常见的使人不快的病症，人们对它的起因了解得并不深入。一种通常持有的观点认为是因血管变化所致，它们被5-HT释放所引发。偏头痛发作的最通常的方式是由最开始的视觉障碍(先兆)组成，其中视觉范围的中间区域看不见，周围的区域显示锯齿的闪烁方式。这种视觉障碍约30分钟后出现严重的头痛，通常伴随着畏光、恶心和呕吐，将持续几个小时。

尽管关于与偏头痛的发作和发展有关的起因和潜在的机制的观点不一致，但是已经发现大量的治疗组合物治疗所述病症均有不同程度的成功。例如，已经证明5-HT拮抗剂(如二甲麦角新碱、赛庚啶、pisorifen)、5-HT激动剂(如sumpatriptan、zolmitriptan、naratriptan、rizatriptan、almotriptan、eletriptan或frovatriptan)、麦角生物碱和它们的衍生物(如麦角胺或二氢麦角胺)、肾上腺素能受体激动剂(如clonodine或propanalol)和钙拮抗剂(如二氢吡啶或戊脉安)治疗偏头痛是有用的。

然而，令人遗憾的是，用前面提及的常规的治疗组合物治疗的患者经受很多的副作用。也许这些副作用中最令人不快的是再一轮的头痛。再一轮的头痛通常在用前面提及的组合物中的一种治疗偏头痛后1天或2天内发生。多次的再一轮头痛可以发生几天。需要频繁用一种常规偏头痛治疗组合物治疗的偏头痛患者大多数常常经历再一轮的头痛。相应地，通常建议患者在一周期间不能服用多于2至3个剂量的常规组合物。因此，需要在一周内服用2至3个剂量的这些组合物的患者进入了偏头痛和再一轮头痛的循环。通常这样的患者被迫停止用抗偏头痛治疗组合物治疗，从而忍受偏头痛的症状，以从前面提及的循环中解脱出来。此外，已经发现因为要应对疼痛的压力，并且因为许多的偏头痛患者将再一轮的头痛认为是偏头痛的开始，因此增加了偏头痛患者的焦虑水平。很多人认为这种焦虑的增加可能诱导进一步的偏头痛。

因此，本发明的进一步目的是发展能治疗偏头痛和与再一轮头痛相关的组合物。

根据本发明的另一个方面，提供了包括抗偏头痛剂和止痛剂的药物组合物，其中制备所述的组合物用于分别、顺序或同时给药抗偏头痛剂和止痛剂。

在优选的实施方式中，从组合物中尽可能快地释放抗偏头痛剂并且快速起效。这样使得偏头痛被持续治疗或者甚至被预防。优选止痛剂以控制释放的方式被从组合物中释放出来，优选在开始延迟之后。这样使得止痛剂提供了在开始头痛后对在1天、2天或3天的时间段内的再一轮头痛的疼痛的缓解。

抗偏头痛剂可以是能够治疗或减轻偏头痛症状的任何制剂。抗偏头痛剂可以是5-HT拮抗剂，如二甲麦角新碱、赛庚啶或pisorifen。抗偏头痛剂可以是5-HT激动剂，如sumpatriptan、zolmitriptan、naratriptan、rizatriptan、almotriptan、eletriptan或frovatriptan。抗偏头痛剂可以是麦角生物碱或它的衍生物，如麦角胺或二氢麦角胺。抗偏头痛剂可以是肾上腺素能受体激动剂，如clonodine或propanalol。抗偏头痛剂可以是钙拮抗剂，如二氢吡啶或戊脉安。优选地，抗偏头痛剂是可不需要处方就可获得的任何一种抗偏头痛剂。优选地，抗偏头痛剂是triptan，优选是sumpatriptan。

止痛剂优选是能够治疗或减轻由于涉及使用抗偏头痛剂的治疗引起的再一轮的头痛的任何制剂。止痛剂可以是非固醇抗炎药(NSAID)。止痛剂可以是水杨酸，如阿司匹林、difunisal或benorylate。止痛剂可以是丙酸，如奈普生、布洛芬、氟比洛芬、芬布芬或酮基布洛芬。止痛剂可以是乙酸，如茚甲新或苏灵大。止痛剂可以是安芬钠，如meclofenamic酸或mefanimic酸。止痛剂可以是奥昔康，如piroxicam或tenoxicam。止痛剂可以是吡唑啉酮，如苯基丁氮酮或阿扎丙酮。止痛剂可以是托美汀或扑热息痛。优选地，止痛剂可以是不需要处方就可获得的，如阿司匹林，扑热息痛或布洛芬。优选地，止痛剂是布洛芬。

止痛剂可以在抗偏头痛剂之前、之后或同时给药或是它们的组合。

在止痛剂和抗偏头痛剂同时摄取的一个实施方式中，止痛剂和抗偏头痛剂一起被配制成一种单一的组合物，所述的组合物被如此配制是为了与在欲治疗患者的胃肠道给药抗偏头痛剂之前、之后或同时给药止痛剂。优选地，在摄取后，抗偏头痛剂很快地达到血浆浓度峰。通过这种方式，在症状被完全发展之前可以最有效地治疗偏头痛。相应地，在本发明的实施方式中，在摄取后少于30分钟、15分钟、10分钟、5分钟或1分钟内抗偏头痛剂就达到血浆浓度峰。也优选地，在直到偏头痛消失之前，但是在下一轮头痛开始之前才服用止痛剂。然而，当服用止痛剂时，优选这样的服用需要延长的时间。

两种药剂中的一种或两种的释放可以提供血浆浓度的尖峰，浓度的快速增加，然后是浓度的快速下降，从而药剂在欲治疗患者的血浆中的浓度的沟谷后产生了峰。图1是显示制剂的浓度尖峰的释放曲线的实例的示意图。可替代地，这一种或两种药剂的服用可以使制剂的血浆浓度上升至稳定期(即维持相对持续的服药一段时间)，其实例显示在图2中。

图3显示了本发明的实施方式的释放曲线，其中组合物释放抗偏头痛剂以提供血浆浓度尖峰，之后是止痛剂的血浆浓度尖峰。

图4显示一种实施方式的释放曲线，其中服用抗偏头痛剂以提供浓度尖峰，之后是止痛剂的恒定浓度。

相应地，在本发明的一个实施方式中，抗偏头痛剂在欲治疗患者中达到血浆浓度峰，之后是在患者中止痛剂的血浆浓度的随后的峰。

在本发明可替换的实施方式中，抗偏头痛剂在欲治疗的患者中达到血浆浓度的峰，之后上升到止痛剂的血浆浓度，然后达到稳定期。

已经发现，应当选择在达到抗偏头痛剂和止痛剂的血浆浓度峰之间的延迟、或在达到抗偏头痛剂的血浆浓度峰和达到止痛剂的稳定浓度之间的延迟，以使比在偏头痛开始发作和再一轮的头痛开始发作之间的通常的延迟更短。不希望被进一步限制，但是为了澄清，所述的延迟可以在1至48小时之间、6至36小时之间、或12至24小时之间。

在一些实施方式中，一种或两种药剂的服用尖峰可以被重复，以循环的方式，从而达到那种药剂的血浆浓度的重复峰。在一些实施方式中，例如，达到抗偏头痛剂的血浆浓度峰，之后是止痛剂的血浆浓度重复峰(如参见图5)。

在止痛剂的情况下，应当选择止痛剂的血浆浓度的重复峰的数量，以保证指定效果尽可能地恒定，所以取决于使用的特定止痛剂，更特别地，取决于在欲治疗的患者血浆中一直活跃存在的止痛剂的时间的长短。优选地，止痛剂的血浆浓度峰在一天中发生1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或24次。

在一个实施方式中，仅出现了一个抗偏头痛剂的血浆浓度的峰。

在一些实施方式中，任何一种或两种药剂被持续服用一段时间，达到那种药剂的血浆浓度的稳定期。例如，在单一的抗偏头痛剂的峰之后，出现了止痛剂的血浆浓度的稳定期(例如参见图4)。

在抗偏头痛剂的情况下，应当选择抗偏头痛剂的血浆浓度的重复峰的时间，或抗偏头痛剂血浆浓度稳定期的时间与患者忍受偏头痛的时间一致。优选地，所述时间是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时。

在止痛剂情况下，应当选择抗止痛剂的血浆浓度的重复峰的时间，或抗止痛剂的血浆浓度稳定期的时间与患者忍受在再一轮头痛的时间一致。优选地，所述时间是6、12、18、24、30、36、42、48、52、58、64、70、76、82、90或96小时。

通过控制药剂的摄取来维持这样剂量的规律和频率是很困难的，特别是如果被治疗的是婴儿或老年人。这样的剂量不便于来维持，并且由于忘记很容易错过服药的时间。此外，不打断睡眠在24小时期间平等地分配摄取多剂量是很困难的。因此，即使被治疗的患者可以坚持上述建议的严格复杂的剂量，被摄取的剂量通常也仅在患者清醒时间平等分配。在睡眠时间期间，例如服用止痛剂的中断是指止痛剂的血浆浓度降到有效水平之下，因此被治疗的患者由于头痛从他们的睡眠中醒来。

相应地，在本发明的优选实施方式中，组合物提供了至少8小时、优选至少12小时、至少24小时、至少8小时或以上的缓解偏头痛和/或头痛的再一轮的时间。

在一个实施方式中，这样的组合物可以被制备成两种分离的剂型，一种包括抗偏头痛，另一种包括止痛剂。这些分离的剂型优选在同时服用或服用一种之后立即服用另一种。

在可替换的实施方式中，提供的组合物是包括抗偏头痛剂和止痛剂的单一的剂型。

本发明的组合物也特别适于高效并且有效地治疗疼痛和与疼痛相关的病症。例如，组合物可以被用于治疗与疼痛相关的睡眠障碍，例如慢性神经痛，如与纤维肌痛、关节炎或癌症相关的疼痛。

在本发明的实施方式中，组合物包括其中快速释放的第一止痛剂和被控制释放以提供直到在给药后至少6小时，优选至少8小时的治疗效果的第二止痛剂。第一止痛剂和第二止痛剂可以是相同的药剂或不同的药剂。第一止痛剂和第二止痛剂可以是相同药剂的不同的剂型，例如第一止痛剂可以是快速起效的碱形式，第二止痛剂是慢速起效的盐形式。

优选地，第一止痛剂引起睡意，因此，它促使患者睡觉，不仅通过快速和有效的缓解疼痛，而且也引起睡意。

在一些实施方式中，第二止痛剂的治疗作用具有延迟的起效，从而直到第一止痛剂的血浆浓度开始下降之前，第二止痛剂还没有达到治疗浓度。

优选地，第一止痛剂是三环抗抑郁剂，如阿密曲替林，第二止痛剂是GABA激动剂，如加巴喷丁。止痛剂的这种组合提供了有效的联合的效果。在给药后，患者感觉疼痛开始缓解以及帮助他或她入睡的困意。然后，来自第二制剂的持续的止痛保证患者在夜间不会被疼痛唤醒。加巴喷丁特别适于这个目的，因为已经发现它可以增加成人的慢波睡眠。

在这个实施方式中提出的两种止痛剂的协同组合允许通常用于治疗根据世界卫生组织“止痛阶梯”被分类为温和或温和至中等的疼痛的止痛剂可以被有效地使用。在用通常的止痛组合物来治疗与疼痛相关的睡眠障碍时，患者和医师可能寻求更强烈的止痛剂来得到同样的效果，如鸦片样物质等。

当用于这个目的时，优选在睡前服用一天一次组合物。这样服用的组合物也优选是如上讨论的多粒子剂型，以避免在躺下前不久因吞咽口服固体药剂而引起的任何不适。

Claims (20)

1.包含一种或多种止痛剂的药物组合物，其中所述的止痛剂的释放是受控的，在给药后提供了快速作用的止痛起效，并且所述止痛剂的释放也优选是延迟和/或持续释放的，提供了延长的止痛时间。

2.如在权利要求1中所述的组合物，其中所述组合物是口服给药的。

3.如前面任何一项权利要求所述的组合物，其中所述组合物提供至少约8小时、至少约12小时或至少约24小时的止痛效果。

4.如前面任何一项权利要求所述的组合物，其中所述止痛剂是以它的碱形式被包含的。

5.如前面任何一项权利要求所述的组合物，其中所述组合物是用于胃肠沉淀的，并且包括非压缩的、自由流动的多个粒子。

6.如权利要求5中所述的组合物，其中所述粒子的平均直径大于10μm至约1mm。

7.如权利要求5或权利要求6中所述的组合物，进一步包括水溶性的赋形剂，在给药后1分钟内，优选在不同时服用流体的情况下，组合物能够溶解或分散在受试者口中。

8.如前面任何一项权利要求中所述的组合物，其中所述组合物包括两种或多种止痛剂。

9.如权利要求8中所述的组合物，其中第一止痛剂被快速释放，第二止痛剂在至少8小时的时间里被缓慢释放。

10.如权利要求9中所述的组合物，其中第一止痛剂在服用所述组合物后不超过30分钟的时间内提供治疗有效的血浆浓度。

11.如权利要求9或权利要求10中所述组合物，其中第一止痛剂是抗偏头痛剂。

12.如权利要求11中所述的组合物，其中所述抗偏头痛剂是5一HT拮抗剂、5一HF激动剂、麦角生物碱或它的衍生物、肾上腺素能受体激动剂、钙拮抗剂或它们的组合。

13.如权利要求11或权利要求12中所述的组合物，其中所述抗偏头痛剂是舒马普坦，优选舒马普坦碱。

14.如权利要求11-13中任何一项所述的组合物，其中所述第二止痛剂是非甾族抗炎药。

15.如权利要求14中所述的组合物，其中所述第二止痛剂是水杨酸、丙酸、乙酸、安芬钠、奥昔康、吡唑啉酮、对乙酰氨基酚、托美丁或它们的混合物。

16.如权利要求15中所述的组合物，其中所述止痛剂是布洛芬。

17.如权利要求11-16中任何一项所述的组合物，用于治疗偏头痛。

18.如权利要求9或权利要求10中所述的组合物，其中所述第一止痛剂是三环抗抑郁剂，所述第二止痛剂是GABA激动剂。

19.如权利要求9中所述的组合物，其中第一止痛剂是阿米替林，第二止痛剂是加巴喷丁。

20.如前面任何一项权利要求中所述的组合物，其中所述组合物用于治疗与疼痛有关的睡眠障碍。

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