BRPI0606875A2 - composições analgésicas - Google Patents

Abstract

COMPOSIçõES ANALGéSICAS. A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo um agente analgésico e proporcionando liberação controlada do agente para tratamento aprimorado e prevenção de dor e condições relacionadas com dor, tais como distúrbio do sono relacionado com dor. A presente invenção diz repeito particularmente a composições auto-administradas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÕES ANALGÉSICAS".

A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo um agente analgésico e proporcionando liberação controlada do agente para tratamento aprimorado e prevenção de dor e condições relacionadas com dor, tais como distúrbio do sono relacionado com dor. A presente invenção diz repeito particularmente a composições auto-adminis-tradas.

Há um grande número de composições disponíveis atualmente para o tratamento da dor. Onde a dor é particularmente forte e/ou persistente, estas composições conhecidas freqüentemente proporcionam alívio inadequado, geralmente porque o efeito que têm não é suficientemente forte e/ou porque seu período de efeito é curto demais. Em ambos os casos, há um risco de que o indivíduo venha a administrar uma dose excessiva da composição analgésica, em um esforço para encontrar alívio da dor. Isto é extremamente indesejável uma vez que pode levar a graves efeitos colaterais e pode mesmo ser fatal. Alternativamente, os pacientes e/ou médicos recorrem a agentes analgésicos mais fortes do que o necessário, de modo a aumentar o período de alívio da dor e deste modo reduzir a freqüência da dosagem, ou para proporcionar alívio adequado da dor por todo o período de tratamento de uma dose.

É um objetivo da presente invenção proporcionar composições analgésicas as quais, depois da administração, proporcionam alívio da dor de longa duração. A administração repetida e freqüente de doses de analgésicos é inconveniente e geralmente também significará que o indivíduo está sofrendo de mais dor à medida que o efeito de uma dose desaparece e há um atraso antes da próxima dose ter efeito depois da administração.

Também é um objetivo da invenção proporcionar composições analgésicas as quais têm um rápido início de efeito. Não somente isto reduz o tempo durante o qual o indivíduo sofre dor, mas também reduz o risco de superdosagem. É comum um indivíduo tomar uma dose de uma composição analgésica e, impaciente para o analgésico ter efeito, tomar então uma doseadicional.

A dor pode ter uma ampla variedade de causas e também pode ser tratada por diferentes mecanismos. É um objeto adicional da presente invenção proporcionar composições analgésicas as quais são talhadas para um tipo de dor em particular ou para uma condição particular, de modo a proporcionar analgesia eficaz.

De acordo com um primeiro aspecto da invenção, são proporcionadas composições farmacêuticas compreendendo um ou mais agentes analgésicos, em que a liberação do um ou mais agentes referidos é controlada proporcionando um rápido início do efeito analgésico depois da administração, e preferencialmente também liberação retardada e/ou sustentada proporcionando um período prolongado de analgesia.

Preferencialmente, as composições da invenção são administradas por via oral. As composições podem incluir dois ou mais agentes analgésicos. As composições também podem incluir um ou mais agentes farma-ceuticamente ativos adicionais os quais proporcionam um efeito terapêutico, além do efeito do agente analgésico.

Em uma modalidade da presente invenção, são proporcionadas composições as quais compreendem um agente analgésico em uma forma a qual tem um rápido início de seu efeito analgésico na administração. O a-gente é tanto liberado rapidamente da composição na administração quanto é de uma forma a qual é rapidamente absorvida e rapidamente proporciona um efeito terapêutico. Em uma modalidade particularmente preferencial, o agente analgésico é uma base, por exemplo, uma base opióide, tal como base de oxicodona, base de oximorfona, base de hidrocodona, base de hi-dromorfona, base de bupromorfina ou base de morfinabase. Estes opióides têm um início de ação muito rápido.

Em uma das modalidades preferenciais da presente invenção, as composições compreendem um primeiro agente analgésico o qual é rapidamente liberado e um segundo agente analgésico cuja liberação é controlada para proporcionar um efeito terapêutico até no mínimo 8 horas depois da administração. O primeiro e o segundo agentes analgésicos podem seros mesmos agentes ou agentes diferentes. O primeiro e o segundo agentes analgésicos podem ser formas diferentes do mesmo agente, por exemplo, com o primeiro agente analgésico sendo a forma de base a qual tem um rápido início de ação e o segundo agente sendo uma forma de sal a qual tem um início de ação mais lento.

As composições liberam um agente analgésico rapidamente, preferencialmente de modo que este atinge uma concentração plasmática eficaz dentro de um período de não mais de 30 minutos, não mais de 20 minutos, não mais de 10 minutos, não mais de 5 minutos ou não mais de 1 minutò depois da administração. Preferencialmente, o período de analgesia proporcionado pelas composições da presente invenção é de no mínimo 8 horas, mais preferencialmente no mínimo 12 horas, e ainda mais preferencialmente no mínimo 24 horas.

Será claramente desejável para a concentração plasmática do agente analgésico ser suficiente para o agente ter o efeito terapêutico desejado, ao mesmo tempo que sendo suficientemente baixa para evitar efeitos colaterais adversos ou para manter os efeitos colaterais referidos em um mínimo.

As composições da presente invenção permitem que os agentes analgésicos sejam administrados em números reduzidos de doses. Isto é não somente mais conveniente para o paciente mas também reduz a freqüência com a qual o paciente sofre dor à medida que a dose do analgésico começa a desaparecer. Idealmente, o paciente será capaz de tomar uma dose da composição analgésica da invenção em intervalos regulares, predeterminados, sem ter de esperar pelo efeito da dose prévia desaparecer. Isto permitirá que o paciente evite exposição desnecessária a dor e pode significar que o paciente está constantemente livre de dor. Cada dose preferencialmente terá um efeito durante um período de no mínimo 8, no mínimo 12 ou no mínimo 24 horas. Estes períodos de efeito significam que as doses podem ser tomadas convenientemente três vezes, duas vezes ou uma vez ao dia para proporcionar 24 horas de efeito terapêutico sem disrupção dos padrões normais de sono.Preferencialmente, a liberação do agente analgésico das composições de acordo com a presente invenção é controlada de modo a obter o perfil de liberação desejado e concentrações plasmáticas empregando medidas conhecidas, inclusive revestimentos e matrizes de liberação controlada. Os revestimentos e matrizes referidos são de conhecimento geral das pessoas versadas na técnica. Materiais usados comumente para proporcionar revestimentos de liberação sustentada incluem polímeros hidrofóbicos tais como etilcelulose, polivinilacetato, polímeros ou copolímeros de acrilatos ou metacrilatos, e misturas dos mesmos, e tais materiais de revestimento estão disponíveis comercialmente como Kollicoat®, Aquacoat®, Surelease®, Ethocel® e Methocel®. Materiais usados comumente para proporcionar matrizes de liberação sustentada em formas de dosagens sólidas orais incluem excipientes os quais são formadores de hidrogéis tais como HPMC, HPC, goma de xantano, alginatos, polivinilacetato e polivinilpirrolidona, e excipientes de matrizes semelhantes estão disponíveis comercialmente como Time rx®, Kollidon® e Methocel®.

Em uma modalidade preferencial da invenção, as composições compreendem um ou mais revestimentos e/ou excipientes os quais controlam a liberação do agente analgésico.

Em uma modalidade, a composição farmacêutica é proporcionada sob a forma de uma forma de dosagem sólida oral em camadas. Os comprimidos em camadas referidos são de conhecimento das pessoas versadas. As diferentes camadas da forma de dosagem podem proporcionar liberação do agente analgésico em diferentes momentos ou em diferentes índices, usando revestimentos ou matrizes conhecidos. Alternativa ou adicionalmente, as diferentes camadas podem incluir diferentes agentes analgésicos ou diferentes formas do mesmo agente analgésico, estes diferentes agentes ou formas sendo liberados em diferentes índices ou tendo diferentes índices de início de seu efeito terapêutico, por exemplo, em conseqüência de diferentes características absorção e/ou degradação.

De modo às composições de acordo com a presente invenção proporcionarem um efeito analgésico durante longos períodos de tempo, porexemplo, por mais de 8 horas, as composições podem ser formuladas para serem gastrorretentivas.

A liberação oral de formas de dosagens sólidas é mais conveniente e aceita do que outros modos de administração. No entanto, a fabricação, dispensação e administração de formas de dosagens sólidas não são sem problemas e desvantagens associados.

Quando devem ser administradas grandes doses de agentes ativos, os comprimidos podem se tornar inaceitavelmente grandes, sendo desconfortáveis ou impossíveis de engolir, especialmente para os idosos ou os jovens.

Há também muitos pacientes os quais são incapazes ou não estão dispostos a tomar formas de dosagens administradas por via oral convencionais. Para alguns pacientes, a percepção de sabor inaceitável ou sensação bucal de uma forma de dosagem sólida leva a uma ação reflexa de náusea que torna a deglutição difícil ou impossível. Outros pacientes, por exemplo, pacientes pediátricos e geriátricos, acham difícil ingerir formas de dosagens orais sólidas típicas, por exemplo, devido a seu tamanho.

Outros pacientes, particularmente pacientes idosos, têm condições tais como acloridria a qual impedem o uso com êxito de formas de dosagens sólidas orais. Acloridria é uma condição em que há uma deficiência anormal ou ausência de ácido clorídrico livre nas secreções gástricas do estômago. Esta condição retarda a desintegração e /ou dissolução de formas de dosagens sólidas orais, particularmente formas de dosagens com componentes de excipientes grandes ou insolúveis.

Devido às desvantagens dos métodos de liberação de fármacos discutidos acima, as composições da presente invenção podem ser preparadas em forma de multipartículas diminutas, tais como as composições descritas na Publicação de Patente Internacional N9. WO 03/020241. Preferencialmente, as composições de acordo com a presente invenção são composições farmacêuticas para deposição gastrointestinal e compreendem uma pluralidade de partículas não comprimidas, de livre escoamento compreendendo o agente analgésico e um veículo farmaceuticamente aceitável. Prefe-rencialmente, as partículas têm um diâmetro médio de mais de 10 fim, mais de 20, 50 ou 100 fim.

Preferencialmente, as partículas da invenção compreendem no mínimo cerca de 40, 50, 60, 70, 80 ou 90% em peso de agente analgésico.

Preferencialmente, mais de cerca de 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98 ou 99% de uma dose da composição de multipartículas diminutas da presente invenção é depositada no trato gastrointestinal.

Em algumas modalidades, a composição compreende duas ou mais populações de partículas, cada população liberando um agente analgésico em diferentes índices para produzir diferentes perfis de liberação. Em outras modalidades, a composição inclui somente uma população de partículas, todas as quais são essencialmente as mesmas e proporcionam o mesmo perfil de liberação desejado.

Uma dose de composição de multipartículas diminutas de acordo com a presente invenção é preferencialmente de cerca de 0,01 mg a cerca de 1,5 g em peso, dependendo da dose do agente analgésico sendo liberado. Preferencialmente, a dose é de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg, ou de cerca de 10 mg a cerca de 50 mg. Preferencialmente, a dose é administrada na língua, ainda mais preferencialmente para a frente da língua atrás dos dentes, onde pode ser facilmente engolida com ou sem a necessidade de um fluido adicional. No entanto, a invenção contempla liberação em qualquer porção da língua, levando em conta, por exemplo, as sensações de sabor de diferentes seções da língua e/ou a preferência do paciente individual associada com conforto, por exemplo, posição na boca.

Preferencialmente, o diâmetro médio das partículas é de um tamanho o qual minimiza sua capacidade para ser inalada para dentro do pulmão inferior. Tipicamente, o tamanho de partícula médio das partículas (ou aglomerados) é de mais de 10 um, preferencialmente mais de cerca de 50 jim ou mais de cerca de 75 jim. Em algumas modalidades da invenção, o alcance do tamanho de partícula média das partículas é de cerca de 100 fim a cerca de 1 mm, preferencialmente de cerca de 50 fim a cerca de 500 fim. As partículas referidas aqui, neste requerimento de patente, podem ser par-tículas granuladas compostas de partículas menores ou aglomerados de partículas menores. Estas partículas menores são preferencialmente nano-partículas, com um diâmetro de entre aproximadamente 10 nanometros e aproximadamente 1 mícron, e mais preferencialmente com um diâmetro de aproximadamente 100 nanometros. O uso das partículas pequenas referidas nas composições da presente invenção é particularmente atraente onde as partículas em questão compreendem um agente ativo o qual é fracamente solúvel em água, tal como base de oxicodona.

Em modalidades preferenciais, mais de 80% das partículas têm o diâmetro descrito acima (diâmetro não médio), por exmeplo, 80% das partículas de farmacos têm um diâmetro de mais de 10 |im, ou um diâmetro de a partir de cerca de 100 |im a cerca de 1 mm. Em outras modalidades, mais de cerca de 90% das partículas de farmacos têm o diâmetro descrito acima.

Preferencialmente, as multipartículas diminutas compreendem um excipiente farmaceuticamente aceitável. O excipiente preferencialmente não compreende mais de cerca de 60% em peso da composição, mais preferencialmente não mais de cerca de 50%, mais preferencialmente não mais de cerca de 40%, mais preferencialmente não mais de cerca de 20%, e ainda mais preferencialmente não mais de cerca de 10% em peso da composição.

Composições de rápida fusão são conhecidas e tipicamente estão sob a forma de comprimidos ou pastilhas que dissolvem ou dispersam dentro da boca de um paciente dentro de um minuto sem a necessidade de água ou de mastigação. Composições para liberação de farmacos as quais apresentam propriedades de rápida fusão podem aumentar a aceitação do paciente devido à facilidade de deglutição bem como a ausência da necessidade da co-administração de água ou outro fluido. Além disso, podem ser formulados sistemas de rápida fusão de modo a ter um sabor superior e maior precisão da dosagem comparados com preparações líquidas.

Foram desenvolvidas composições de multipartículas diminutas de fármaco de rápida fusão para facilitar a administração oral de agentes orais para pacientes normalmente tendo dificuldade para ingerir formas dedosagens orais sólidas convencionais, e as composições referidas são reveladas, por exemplo, na Publicação de Patente Internacional N9 WO 03/074029.

Em uma modalidade da presente invenção, as composições são composições de rápida fusão. Preferencialmente, as composições da presente invenção são multipartículas diminutas e combinam os benefícios das composições de multipartículas diminutas de livre escoamento descritas a-cima com as de composições de fármacos de rápida fusão.

Portanto, em uma modalidade preferencial da presente invenção as composições farmacêuticas de multipartículas diminutas descritas acima compreendem adicionalmente um excipiente hidrossolúvel e a composição tem a capacidade de dissolver ou dispersar dentro da boca de um indivíduo dentro de 1 minuto depois da ingestão sem a co-administração de um fluido.

Preferencialmente, o excipiente hidrossolúvel tem um calor negativo da solução. Uma vantagem significativa associada com os excipientes referidos, quando administrados através da cavidade oral, é que o resfriamento local provocado pelo excipiente hidrossolúvel que se dissolve na saliva serve para mascarar o sabor do agente ativo em uma maneira a qual não retarda a liberação, ou dissolução do próprio agente ativo.

Ambas as composições de multipartículas diminutas de rápida fusão e de fusão não rápida de acordo com a presente invenção são preferencialmente arranjadas para administração direta, não encapsulada na cavidade oral de um paciente. Também é preferencial para as partículas serem não comprimidas.

As composições farmacêuticas de multipartículas diminutas (tanto composições de rápida fusão e de fusão não rápida) da presente invenção podem ser formuladas de modo a proporcionar o perfil de liberação mencionado acima e concentrações plasmáticas empregando revestimentos e/ou matrizes de liberação controlada. A pessoa versada na técnica estaria ciente de quais materiais usar e quanto dos mesmos usar de modo a preparar partículas as quais liberam sua carga útil do agente analgésico na maneira desejada.

Em uma modalidade, as composições de multipartículas diminu-tas de rápida fusão têm no mínimo dois revestimentos, um revestimento de excipiente hidrossolúvel e um revestimento de excipiente de liberação retardada. Preferencialmente o revestimento hidrossolúvel é a camada mais externa. O agente analgésico que deve proporcionar o efeito rápido na administração pode ser incorporado no revestimento hidrossolúvel ou outro componente rapidamente solúvel da composição.

Uma ampla variedade de agentes analgésicos podem ser incorporados nas composições da presente invenção. Estes incluem agentes os quais têm um efeito analgésico mas os quais não são normalmente classificados como analgésicos, tais como os agentes os quais são usados para tratar dor crônica ou neuropática, como antidepressivos tricíclicos, anticon-vulsivantes e agentes antienxaqueca.

Agentes analgésicos adequados incluem analgésicos opióides tais como anileridina, buprenorfina, butorfanol, codeína, dextromoramida, dextropropoxifeno, diamorfina, diidrocodeína, dipipanona, fentanil, hidroco-dona, hidromorfona, levorfanol, loperamida, nalbufina, naloxona, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, papaveretum, petidina, fenazocina, folcodeí-na, propoxifeno, tramadol, analgésicos tais como aspirina e outros salicila-tos, clonidina, codina, coproxamol, ergotamina, gabapentina, nefopam, paracetamol, pentazocina, pregabalina, sumatriptan, e fármacos antiinflamató-rias não esteróides (NSAIDs) incluindo salicilatos tais como aspirina, salici-lato de metila e difunisal, ácidos arilalcanóicos tais como indometacina, su-lindac e diclofenac, ácidos 2-arilpropiônicos (profenos), tais como ibuprofen, cetoprofen, naproxen, cetorolac, etodolac, carprofen e feniprofen, ácidos N-arilantranílicos (ácidos fenâmicos), tais como ácido mefenâmico e ácido tol-fenâmico, oxicans tais como piroxicam e meloxicam, coxibs tais como cele-coxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib e etoricoxib, e sulfonanilidas tais como nimessulida.

Agentes antienxaqueca incluem, por exemplo, 5-HT antagonistas (tais como metissergida, ciproheptadina, pisorifen), 5-HT agonistas (tais como sumpatriptan, zolmitriptan, naratriptan, rizatriptan, almotriptan, eletrip-tan, e frovatriptan), alcalóides ergot e seus derivados (tais como ergotaminae diidroergotamina), agonistas adrenoceptores (tais como clonodina e pro-panalol) e antagonistas de cálcio (tais como diidropiridinas e verapamil).

Em uma modalidade da presente invenção, o agente analgésico não é um opióide ou não é fentanil.

Misturas de agentes analgésicos, incluindo misturas de agentes de duas ou mais das categorias mencionadas acima, podem ser incluídas nas composições da presente invenção.

Misturas de agentes analgésicos e um ou mais agentes terapeu-ticamente ativo adicionais também são previstas, especialmente em que o agente terapeuticamente ativo adicional é um agente antiemético.

Os revestimento e/ou excipientes das matrizes que são incluídos nas composições da presente invenção serão selecionados para complementar o um ou mais agentes analgésicos também incluídos, e devem ser escolhidos por sua capacidade para controlar a liberação do um ou mais agentes analgésicos para proporcionar o perfil de liberação desejado. Isto envolverá proporcionar um rápido efeito terapêutico, bem como um período sustentado do efeito terapêutico, bem como proporcionar concentrações plasmáticas e/ou locais desejadas.

Em uma modalidade preferencial da presente invenção, de modo a proporcionar o rápido efeito depois da administração, a composição compreende uma forma do agente analgésico a qual é prontamente solúvel em um ambiente aquoso tal como aquel ao qual a composição é exposta depois da administração oral, e/ou uma forma a qual é rapidamente absorvida através do trato gastrointestinal dentro da corrente sangüínea.

Podem ser usadas várias técnicas conhecidas para preparar agentes analgésicos em formas as quais são mais prontamente dissolvidas em um ambiente aquoso. Exemplos de semelhantes técnicas são descritos nas Publicações de Patente Internacional Nos. WO 2004/011537 e WO 2005/073296, WO 2005/07330, WO 2005/075546 e WO 2005/075547.

As técnicas descritas na técnica anterior envolvam solubilizar de outro modo agentes ativos fracamente solúveis e são úteis porque possibilitam que possam ser formuladas composições com agentes de outro modo"difíceis", tais como aqueles em sua forma de base os quais são normalmente somente fracamente solúveis. Normalmente, a baixa solubilidade da forma de base de alguns agentes farmaceuticamente ativos restringe severamente seu uso, com formas de sais sendo empregadas ao invés. No entanto, a forma de base freqüentemente apresenta início mais rápido do efeito terapêutico e, em alguns casos, melhor absorção.

Portanto, em uma modalidade preferencial da presente invenção, as composições compreendem a forma de base do agente analgésico. Onde necessário, se usa uma técnica de solubilização, de modo a reforçar a solubilidade da forma de base. Em uma modalidade particularmente preferencial, o agente analgésico é uma base opióide, tal como base de oxicodo-na, base de oximorfona, base de hidrocodona, base de hidromorfona, base de bupromorfina ou base de morfina.

Alternativa ou adicionalmente, o agente pode ser proporcionado sob a forma de partículas nano-dimensionadas. Isto também aumentará a solubilização e a absorção. Podem ser usadas técnicas conhecidas para produzir estas partículas ultrafinas.

Em uma modalidade adicional da presente invenção, a composição inclui um agente terapeuticamente ativo diferente do agente analgésico.

Tais agentes terapeuticamente ativos preferencialmente são selecionados para terem um efeito o qual complementa o efeito do agente analgésico ou o qual ajudará a finalidade pretendida da composição. O agente terapeuticamente ativo pode ser conhecido para uso no tratamento da causa subjacente da condição a ser tratada usando a composição e/ou pode tratar os sintomas daquela condição ou de uma condição relacionada. Também é possíivel para o agente terapêutico adicional ser incluído nas composições da presente invenção de modo a tratar os efeitos colaterais do agente analgésico. Por exemplo, o agente terapêutico adicional pode ser um antiemético, especialmente onde o agente analgésico é um opióide.

As composições de acordo com a presente invenção podem ser usadas para proporcionar tratamento aprimorado de dor específica ou de condições relacionadas com dor combinando agentes analgésicos com pro-priedades desejáveis particulares e orquestrando sua liberação da composição para controlar sua concentração plasmática com o tempo. Este controle da potência e do momento dos efeitos analgésicos proporciona tratamento talhado para condições particulares, cujos exemplos são discutidos em detalhes abaixo. Um benefício particular de composições proporcionando analgésicos feitos sob medida é que pode significar que a dor pode ser tratada de modo muito eficaz, permitindo que sejam usados agentes analgésicos mais brandos, ao invés de ter de recorrer a agentes mais fortes, os quais muitas vezes estão associados com efeitos colaterais mais graves ou mais indesejáveis.

Algumas modalidades da presente invenção as quais são de particular interesse são descritas abaixo.

Enxaqueca é uma condição comum e desagradável, cuja causa não é bem-entendida. Um ponto de vista sustentado comumente é que alterações vasculares são responsáveis, e que estas são originadas por liberação de 5-HT. O padrão mais comum de eventos em um ataque de enxaqueca consiste em um distúrbio visual inicial (a aura), no qual a área central do campo visual é perdida, e a érea em torno apresenta um padrão denteado e oscilante. Este distúrbio visual é seguido cerca de 30 minutos depois por uma cefaléia severa, freqüentemente com fotofobia, náusea e vômito, a qual dura por várias horas.

Apesar do fato de que há muita discordância relativa à causa e aos mecanismos subjacentes associados com o início e a progressão de uma enxaqueca, foi visto que um grande número de composições terapêuticas tratam a condição, com graus variáveis de sucesso. Por exemplo, 5-HT antagonistas (tais como metissergida, ciproheptadina, pisorifen), 5-HT ago-nistas (tais como sumpatriptan, zolmitriptan, naratriptan, rizatriptan, almotrip-tan, eletriptan, e frovatriptan), alcalóides do ergot e seus derivados (tais como ergotamina e diidroergotamina), adrenoceptores agonistas (tais como clonodina e propanalol) e antagonistas de cálcio (tais como diidropiridinas e verapamil), todos se comprovaram úteis no tratamento da enxaqueca.

Infelizmente, no entanto, indivíduos sendo tratados com as com-posições terapêuticas convencionais mencionadas acima sofrem uma ampla gama de efeitos colaterais. Talvez o mais desagradável destes efeitos colaterais sejam cefaleias reflexas. As cefaleias reflexas freqüentemente ocorrem dentro de um ou dois dias depois do tratamento da enxaqueca com uma das composições mencionadas acima. Durante uma série de dias pode ser experimentada mais de uma cefaléia reflexa. Os pacientes que sofrem de enxaqueca que necessitam de tratamento freqüente com uma das composições terapêuticas contra enxaqueca convencionais mais comumente sofrem de cefaleias reflexas . Por conseguinte, os indivíduos são normalmente avisados para não tomarem mais de 2 a 3 doses das composições convencionais durante o curso de uma semana. Os pacientes que sofrem de enxaqueca referidos que necessitam tomar mais de 2 a 3 doses destas composições em uma semana, portanto, podem entrar em um ciclo de cefaleias por enxaqueca e cefaleias reflexas. Freqüentemente os pacientes que sofrem de enxaqueca referidos são forçados a interromper o tratamento com as composições terapêuticas antienxaqueca, e portanto sofrem os sintomas de enxaqueca, de modo a romper o ciclo mencionado acima. Adicionalmente, foi visto que o início das cefaleias reflexas aumenta os níveis de ansiedade dos pacientes que sofrem de enxaqueca devido ao stress de agüentar a dor, e porque muitos pacientes que sofrem de enxaqueca interpretam a cefaléia reflexa como o início de uma enxaqueca. Muitos acreditam que este aumento na ansiedade pode induzir enxaquecas adicionais.

Portanto, é um objeto adicional da presente invenção desenvolver composições que podem tratar tanto enxaquecas quanto as cefaleias reflexas associadas.

De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo um agente antienxaqueca e um agente analgésico, em que a composição é preparada para administração separada, seqüencial ou simultânea do agente antienxaqueca e do agente analgésico.

Em uma modalidade preferencial, o agente antienxaqueca é liberado da composição tão rapidamente quanto possível e tem um rápido iníciode efeito. Isto permite que a enxaqueca seja instantaneamente tratada ou mesmo prevenida. O agente analgésico é preferencialmente liberado da composição em uma maneira controlada, preferencialmente depois de um atraso inicial. Isto permite que o agente analgésico proporcione alívio da dor de cefaléias reflexas durante um período de 1, 2 ou 3 dais depois da enxaqueca inicial.

O agente antienxaqueca pode ser qualquer agente que é capaz de tratar ou atenuar os sintomas de enxaqueca. O agente antienxaqueca pode ser um 5-HT antagonista, tal como metissergida, ciproheptadina ou pisorifen. O agente antienxaqueca pode ser um 5-HT agonista, tal como su-matriptan, zolmitriptan, naratriptan, rizatriptan, almotriptan, eletriptan ou fro-vatriptan. O agente antienxaqueca pode ser um alcalóide do ergot, ou seus derivados, tais como ergotamina ou diidroergotamina. O agente antienxaqueca pode ser um agonista de adrenoceptores, tal como clonodina ou propanalol. O agente antienxaqueca pode ser um antagonista de cálcio, tal como diidropiridinas ou verapamil. Preferencialmente, o agente antienxaqueca é um que está disponível sem uma prescrição. Preferencialmente, o agente antienxaqueca é um triptano, preferencialmente sumatriptano.

O agente analgésico é preferencialmente qualquer agente que é capaz de tratar ou atenuar uma cefaleia reflexa causada por um tratamento envolvendo o uso de um agente antienxaqueca. O agente analgésico pode ser um fármaco antiinflamatório não esteróide (NSAID). O agente analgésico pode ser um ácido salicílico, tal como aspirina, diflunisal ou benorilato. O a-gente analgésico pode ser um ácido propiônico, tal como naproxen, ibuprofen, flurbiprofen, fenbufen ou cetoprofen. O agente analgésico pode ser um ácido acético, tal como indometacina ou sulindac. O agente analgésico pode ser um fenamato, tal como ácido meclofenâmico ou ácido mefanímico. O agente analgésico pode ser um oxicam, tal como piroxicam or tenoxicam. O agente analgésico pode ser uma pirazolona, tal como fenilbutazona ou aza-propazona. O agente analgésico pode ser tolmetin ou paracetamol. Preferencialmente, o agente analgésico está disponível sem uma prescrição, tal como aspirina, paracetamol ou ibuprofen. Preferencialmente, o agente anal-gésico é ibuprofeno.

O agente analgésico pode ser administrado antes, depois ou ao mesmo tempo que o agente antienxaqueca, ou uma combinação dos mesmos.

Em uma modalidade onde o agente analgésico e o agente anti-enxaqueca são ingeridos ao mesmo tempo, o agente analgésico e o agente antienxaqueca são formulados juntos em uma única composição que é preparada de modo a administrar o agente analgésico antes, depois, ao mesmo tempo ou uma combinação dos mesmos, que o agente antienxaqueca no trato gastrointestinal do indivíduo a ser tratado.

É preferencial que o agente antienxaqueca atinja um pico de concentração plasmática rapidamente depois da ingestão. Deste modo a enxaqueca pode ser tratada de modo mais eficientemente antes de dar tempo aos sintomas se desenvolverem totalmente. Por conseguinte, em uma modalidade da invenção, o agente antienxaqueca atinge um pico de concentração plasmática dentro de menos de 30, 15, 10, 5 ou 1 minuto de ingestão. Também é preferencial que o agente analgésico não seja administrado até depois da enxaqueca ter passado, mas antes da cefaléia reflexa começar. No entanto, quando o agente analgésico é administrado, é preferencial que esta administração seja durante um período de tempo prolongado.

A liberação de um ou ambos dos agentes pode proporcionar picos na concentração plasmática, com um rápido aumento e em seguida rápida redução na concentração, deste modo produzindo picos seguidos por depressões da concentração plasmática do agente no indivíduo sendo tratado. A figura 1 é um gráfico esquemático aprensentando um exemplo de um perfil de liberação com um pico de concentração de um agente. Alternativamente, a administração de um ou ambos os agentes pode ser tal que a concentração plasmática do agente aumenta até um platô (isto é, sendo mantida uma administração relativamente constante durante um período de tempo), da qual um exemplo é mostrado na figura 2.

A figura 3 mostra um perfil de liberação para uma modalidade da invenção onde a composição libera o agente antienxaqueca para proporcio-nar uma concentração plasmática com pico, seguida por uma concentração plasmática com pico do agente analgésico. A figura 4 mostra um perfil de liberação para uma modalidade onde o agente antienxaqueca é administrado para proporcionar uma concentração com pico, seguida por uma concentração constante do agente analgésico.

Por conseguinte, em uma modalidade da presente invenção, o agente antienxaqueca obtém um pico de concentração plasmática no indivíduo a ser tratado, seguido por um pico subseqüente na concentração plasmática do agente analgésico no indivíduo.

Em uma modalidade alternativa da presente invenção, o agente antienxaqueca obtém um pico de concentração plasmática no indivíduo a ser tratado, seguido por um aumento na concentração plasmática do agente a-nalgésico que em seguida atinge um platô.

Foi visto que o atraso entre obter o pico da concentração plasmática do agente antienxaqueca e o do agente analgésico, ou o atraso entre obter um pico da concentração plasmática do agente antienxaqueca e obter um platô da concentração do agente analgésico deve ser selecionado de modo a ser mais curto do que o atraso usual entre o início de uma enxaqueca e o início de uma cefaléia reflexa. Não desejando ser adicionalmente restrito, mas no interesse de clareza, o atraso pode ser de entre 1 e 48, 6 e 36 ou 12 e 24 horas.

Em algumas modalidades a administração com pico de qualquer um ou ambos os agentes pode ser repetida, em uma maneira cíclica, deste modo obtendo picos repetidos de concentrações plasmáticas para aquele agente. Em algumas modalidades, por exemplo, é obtido um pico de concentração plasmática para o agente antienxaqueca, o qual é seguido por pico repetido de concentrações plasmáticas para o agente analgésico (por exemplo, veja a figura 5).

No caso do agente analgésico, os números de picos repetidos das concentrações plasmáticas do agente analgésico devem ser selecionadas de modo a assegurar um efeito analgésico tão consistente quanto possível, e portanto é dependente do agente analgésico específico usado, emais especificamente, é dependente da duração de tempo que o agente a-nalgésico permanecerá ativamente presente no plasma do indivíduo que está sendo tratado. Preferencialmente, um pico de concentração plasmática do agente analgésico ocorre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, ou 24 vezes ao dia.

Em uma modalidade somente ocorre um pico de concentração plasmática do agente antienxaqueca.

Em algumas modalidades, um ou outro ou ambos os agentes são administrados constantemente durante um período de tempo, deste modo obtendo um platô da concentração plasmática para aquele agente. Por exemplo, um único pico de concentração plasmática do agente antienxaqueca pode ser seguido por um platô da concentração plasmática do agente analgésico (por exemplo, veja a figura 4).

No caso do agente antienxaqueca, o período de picos repetidos das concentrações plasmáticas do agente antienxaqueca, ou o período da concentração plasmática em platô do agente antienxaqueca deve ser selecionado para coincidir com o período no qual o indivíduo sofre da enxaqueca. Preferencialmente, este período é de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 14, 15, .16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23 ou 24 horas.

No caso do agente analgésico, o período de picos repetidos das concentrações plasmáticas do agente analgésico, ou o período da concentração plasmática em platô do agente analgésico deve ser selecionado para coincidir com o período no qual o indivíduo sofre da cefaléia reflexa. Preferencialmente, este período é de 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 52, 58, 64, 70, 76, 82, 90 ou 96 horas.

É difícil manter a regularidade e a freqüência de dosagem referidas controlando a ingestão dos agentes, particularmente se o indivíduo a ser tratado for uma criança ou uma pessoa idosa. Os regimens também são inconvenientes de manter, e é fácil perder uma dose programada por esquecimento. Adicionalmente, é difícil ingerir doses múltiplas espalhadas igualmente durante um período de 24 horas sem interromper o sono. Portanto, mesmo se o indivíduo que estiver sendo tratado puder manter os regimesrigorosos e complicados sugeridos acima, as doses ingeridas geralmente somente são espalhadas uniformemente durante as horas em que o indivíduo está acordado. O intervalo na administração, por exemplo, do agente analgésico durante o tempo de sono pode significar que a concentração plasmática do agente analgésico cai abaixo de um nível eficaz, e portanto o indivíduo que está sendo tratado pode ser acordado de seu sono pela dor de uma cefaléia.

Por conseguinte, em uma modalidade preferencial da presente invenção, a composição proporciona alívio da enxaqueca e/ou de cefaléias reflexas por um período de no mínimo 8 horas, preferencialmente no mínimo 12 horas, no mínimo 24 horas, no mínimo 48 horas ou mais.

Em uma modalidade, as composições referidas podem ser preparadas como duas formas de dosagens separadas, uma compreendendo o agente antienxaqueca, e a outra compreendendo o agente analgésico. Estas formas de dosagens separadas são preferencialmente administradas ao mesmo tempo ou uma imediatamente depois da outra.

Em uma modalidade alternativa, as composições são proporcionadas como uma forma de dosagem única compreendendo tanto o agente antienxaqueca quanto o agente analgésico.

As composições da presente invenção também são particularmente adequadas para o tratamento eficiente e eficaz de dor e de condições relacionadas com dor. Por exemplo, as composições podem ser usadas para o tratamento de distúrbio do sono relacionado com dor, por exemplo, em indivíduos com dor neuropática crônica, tal como a dor associada com fibromialgia, artrite ou câncer.

Em uma modalidade da presente invenção, as composições compreendem um primeiro agente analgésico o qual é rapidamente liberado, e um segundo agente analgésico cuja liberação é controlada para proporcionar um efeito terapêutico até no mínimo 6 horas depois da administração, preferencialmente no mínimo 8 horas.

Preferencialmente, o primeiro agente analgésico provoca torpor, de modo que encoraja o paciente a dormir, não somente aliviando a dor ra-pidamente e de modo eficaz, mas também causando sonolência.

Em algumas modalidades, o efeito terapêutico do segundo agente analgésico tem um início retardado, de modo que o segundo agente analgésico não atinge concentrações terapêuticas até a concentração plasmática do primeiro agente analgésico ter começado a declinar.

Preferencialmente, o primeiro agente analgésico é um antide-pressivo tricíclico, tal como amitriptilina, e o segundo agente analgésico é um GABA agonista, por exemplo, gabapentina. Esta combinação de agentes analgésicos proporciona uma combinação de efeitos eficaz. Na administração, o indivíduo sente um alívio da dor inicial e sonolência que o ajuda a a-dormecer. Em seguida, a analgesia sustentada do segundo agente assegura que o indivíduo não seja acordado por dor durante a noite. A gabapentina é particularmente conveniente para este fim, uma vez que foi visto que pode aumentar o sono de onda lenta nos adultos.

A combinação sinérgica dos dois analgésicos propostos nesta modalidade possibilita o uso eficaz de agentes analgésicos os quais são geralmente usados para tratar dor classificados como brandos ou brandos a moderados de acordo com a "Escala Analgésica" da Organização Mundial de Saúde. Onde o distúrbio do sono relacionado com dor é tratado usandocomposições analgésicas normais, provavelmente os pacientes e médicos recorrem a analgésicos mais fortes para obter um efeito equivalente, tais como opióides e similares.

Quando usada para um fim semelhante, a composição preferencialmente é administrada uma vez ao dia, antes de deitar. A composição administrada deste modo também está preferencialmente sob a forma de multipartículas diminutas, conforme discutido acima, para evitar qualquer desconforto que possa surgir de engolir uma dosagem sólida oral logo antes de deitar.

Claims (20)

1. Composição farmacêutica compreendendo um ou mais agentes analgésicos, em que a liberação do um ou mais agentes referidos é controlada proporcionando um rápido início do efeito analgésico depois da administração, e preferencialmente também liberação retardada e/ou gradual proporcionando um período prolongado de analgesia.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a composição é para administração oral.

3. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, em que a composição proporciona um efeito analgésico por um período de no mínimo cerca de 8 horas, no mínimo cerca de 12 horas ou no mínimo cerca de 24 horas.

4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o agente analgésico é incluído em sua forma de base.

5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que a composição é para deposição gastrointestinal e compreende uma pluralidade de partículas de escoamento livre não comprimidas.

6. Composição de acordo com a reivindicação 5, em que as partículas têm um diâmetro médio de mais de 10 ^.m a cerca de 1 mm.

7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 6, adicionalmente compreendendo um excipiente hidrossolúvel, a composição sendo capaz de dissolver ou dispersar dentro da boca de boca de um indivíduo dentro de 1 minuto depois da administração, preferencialmente sem a co-administração de um fluido.

8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que a composição compreende dois ou mais agentes analgésicos.

9. Composição de acordo com a reivindicação 8, em que um primeiro agente analgésico é rapidamente liberado e um segundo agente analgésico é liberado lentamente durante um período de no mínimo 8 horas.

10. Composição de acordo com a reivindicação 9, em que o primeiro agente analgésico proporciona uma concentração plasmática terapeu-ticamente eficaz dentro de um período de não mais de 30 minutos depois daadministração da composição.

11. Composição de acordo com a reivindicação 9 ou 10, em que o primeiro agente analgésico é um agente antienxaqueca.

12. Composição de acordo com a reivindicação 11, em que o agente antienxaqueca é um 5-HT antagonista, um 5-HT agonista, um alcalóide do ergot, ou seu derivado, um agonista de adrenoceptores, um antagonista de cálcio ou uma combinação dos mesmos.

13. Composição de acordo com a reivindicação 11 ou 12, em que o agente antienxaqueca é sumatriptan, preferencialmente sumatriptan base.

14. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13, em que o segundo agente analgésico é um fármaco antiinfla-matório não-esteróide.

15. Composição de acordo com a reivindicação 14, em que o segundo agente analgésico é um ácido salicílico, um ácido propiônico, um ácido acético, um fenamato, um oxicam, uma pirazolona, paracetamol, tol-metin ou uma mistura dos mesmos.

16. Composição de acordo com a reivindicação 15, em que o agente analgésico é ibuprofen.

17. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 11a 16, para tratar enxaqueca.

18. Composição de acordo com a reivindicação 9 ou 10, em que o primeiro agente analgésico é um antidepressivo tricíclico e o segundo a-gente analgésico é um GABA agonista.

19. Composição de acordo com a reivindicação 9, em que o primeiro agente analgésico é amitriptilina e o segundo agente analgésico é ga-bapentina.

20. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, em que a composição é para tratar distúrbio do sono relacionado com dor.