CN101108164A - 卡介菌多糖核酸脂肪乳剂及其冷冻干燥制剂和用途 - Google Patents
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Abstract
一种卡介菌多糖核酸脂肪乳剂及其冷冻干燥制剂和用途，脂肪乳剂的重量比组成为：卡介菌多糖核酸0.05－0.5％，油性组分4－8％，乳化剂3－8％，水84－92％；所述油性组分为植物油或动物油、中性类脂物、合成油脂、甾醇衍生物中的任一种或一种以上，所述乳化剂为用作医药制剂的常规乳化剂，且制剂液体pH值为6.5－7.5；将脂肪乳剂经常规冷冻干燥就制得其冷冻干燥制剂；用做抗肿瘤、抗胞内感染、抗过敏、防治感冒、哮喘的治疗剂。本发明将卡介菌多糖核酸这种生物反应调节剂制备成淋巴靶向制剂，使之能更有效地发挥免疫调节作用，提高其抗肿瘤、抗胞内感染、抗过敏、防治感冒、哮喘的疗效，更具高效、无毒的优点。
Description
技术领域
本发明涉及卡介菌多糖核酸的脂肪乳制剂及其冷冻干燥剂和用途。
技术背景
卡介菌多糖核酸(即BCG-PSN)是原湖南医科大学自20世纪70-90年代研发的新型生物反应调节剂。大量的研究显示，本品具有抗过敏、抗胞内感染、抗肿瘤等较强的免疫调节药理作用，临床用于防治感冒、哮喘等疗效好。其主要作用机制是：(1)诱导Th0细胞分化成Th1型细胞亚群，促进其分泌γ-干扰素(IFN-γ)、白介素-2(IL-2)，刺激B细胞分成IgG2a，抑制合成IgG1，具有免疫调节和抗过敏作用；(2)增强单核-巨噬细胞功能，小鼠经腹腔注射本品，其腹腔巨噬细胞(MΦ)数量增加，分泌酸性磷酸酶、溶菌酶增多，对胞内感染菌，如人型结核菌、白色念珠菌、仙台病毒等有杀灭作用；(3)增强自然杀伤细胞(NK)活性，促使外周血中的γ/δT细胞扩增10～20倍，具有填补早期NK细胞及共性吞噬细胞介导的非特异性抵抗力和晚期αβT细胞介导的特异性免疫应答间的“空隙”(gap)作用，调节趋化、活化病变中的αβT细胞，具有抗肿瘤、抗胞内感染作用；(4)促进细胞毒T淋巴细胞(CTL)的细胞毒作用，从另一个角度发挥抗肿瘤、抗胞内感染的作用。
本发明的研制者曾主持BCG-PSN防治儿童哮喘的研究，获得良好的临床疗效。
目前，市面上已有湖南九芝堂斯奇康生物制药有限公司生产的“斯奇康”(卡介菌多糖核酸注射液)，0.5mg/支，经肌肉注射给药，被批准用于治疗慢性支气管炎、感冒、哮喘。但是，该产品推荐的使用剂量和给药时间为每次0.5mg，隔日1次，这不尽符合免疫调节药物应不连续给药的方法，有必要进行改革来实现淋巴系统靶向给药，以提高生物利用度，增强疗效、减少病人痛苦、节约资源。
发明内容
本发明的目的是，提出卡介菌多糖核酸脂肪乳剂及其冷冻干燥制剂和用途，它将卡介菌多糖核酸这种生物反应调节剂制备成淋巴靶向制剂，使之能更有效地发挥免疫调节作用，提高其抗肿瘤、抗胞内感染、抗过敏、防治感冒、哮喘的疗效，更具高效、无毒的优点。
本发明的技术方案之一是，所述卡介菌多糖核酸脂肪乳剂的重量比组成为：
卡介菌多糖核酸 0.05％-0.5％；
油性组分 4％-8％；
乳化剂 3％-8％；
水 84％-92％；
其中，所述油性组分为植物油或动物油、中性类脂物(甘油一、二、三酯)、合成油脂、甾醇衍生物中的任一种或一种以上，所述乳化剂为用作医药制剂的常规乳化剂，且制剂液体pH值为6.5-7.5。
以下对本发明做出进一步说明。
进一步地，所述植物油为大豆油或菜籽油、芝麻油、玉米油、花生油等；
进一步地，所述动物油为鱼油等，
进一步地，所述中性类脂物为三油精或三亚油精、三棕榈精、三硬脂精、甘油一、二、三酯等；
进一步地，所述甾醇衍生物为胆甾醇油酸酯或胆甾醇亚油酸酯、胆甾醇肉豆蔻酸酯、胆甾醇棕榈酸酯、胆甾醇花生酸酯等；
以上组分也可以2种以上一起使用。
作为较好的油性组分是甘油三酯和以其为主要成分的植物油。实际使用时，较好的是大豆油，特别好的是精制过的高纯度精制大豆油；油性组分一般宣在0.5-28w/v％的范围内，较好的是在1.5-20w/v％的范围内。
本发明所述乳化剂，只要是用作医药制剂的乳化剂都可以，对其没有特别的限定，例如，磷脂或非离子型表面活性剂等。
进一步地，所述磷脂为磷脂酰胆碱或磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂、卵磷脂等。
更进一步地，作为较好的乳化剂，有蛋黄磷脂酰胆碱、蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂。此外，本发明使用通常市售的磷脂也能够达到本发明的目的。乳化剂一般宜在0.05-28w/v％范围内，当两者以接近1的比例组合时，能够获得具有良好的药物释放效果，还能制得可进行过滤灭菌得乳剂粒子得平均粒径在20nm以下得脂肪乳剂。
本发明中，卡介菌多糖核酸是制剂中的有效成分，冷冻干燥前及再溶解后的脂肪乳剂中的卡介菌多糖核酸的含量根据本发明的脂肪乳剂的构成成分和卡介菌多糖核酸用途不同而有所不同，一般在0.5mg/ml-5mg/ml的范围内。
本发明中，为了保护冷冻干燥块，可添加相应的赋性剂(冷冻干燥助剂)，作为赋性剂包括糖类(葡萄糖、果糖、麦芽糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、葡聚糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油)、氨基酸(甘氨酸)、无机盐类(氯化钠、氯化钾)等。特别好的是麦芽糖，如果含有麦芽糖，则通过再溶解能够大致还原为具有冷冻干燥前的乳剂粒子的平均粒径和粒径分布的脂肪乳剂。
关于卡介菌多糖核酸脂肪乳剂制备。卡介菌多糖核酸脂肪乳剂可通过以下步骤制得：在相当于前述规定量的油性组分中适当添加卡介菌多糖核酸脂肪、乳化剂及赋性剂；经过加热至40℃-60℃，均质化处理，再添加适量的水，用常用的均化混合机，如Nanomizer(商品名)、Ultimizer(商品名)、Manton-Gaulin型高压均化器等乳化机对上述混合物进行乳化处理，将其变成具有前述范围内的平均粒径的乳剂粒子。
本发明的技术方案之二是，上述方法所得的卡介菌多糖核酸脂肪乳剂进行常规冷冻干燥处理，就制得了本发明的卡介菌多糖核酸脂肪乳剂冷冻干燥制剂。
关于卡介菌多糖核酸脂肪乳剂冷冻干燥(粉针)制剂的制备。所述冷冻干燥处理可通过常用的方法进行。例如，灭菌后将脂肪乳剂安规定量分别注入管(型)瓶中，在约-40℃～-20℃的条件下，进行预冷冻，历时约2小时；再在约0℃～10℃的减压条件下，进行一次干燥；然后，在约15℃～25℃的减压条件下二次干燥，进行冷冻干燥；最后，一般用氮气置换管(型)瓶内部的气体，用塞子塞好，制得冷冻干燥制剂。
本发明的冷冻干燥前及再溶解后的脂肪乳剂是由油性组分及乳化剂为主要成分的乳剂粒子构成的，卡介菌多糖核酸被包裹在上述乳剂粒子中，该乳剂粒子极小，其平均粒径在5nm～500nm的范围内。但是，较好的是平均粒径在250nm以下的粒子，平均粒径在5nm～70nm的范围内，能够100％地通过0.2μm的膜滤器，能够不通过加热灭菌而是用过滤灭菌的方法来灭菌。若进一步制成冷冻干燥剂，更能充分抑制菌的繁殖，更具良好的热稳定性和时效稳定性的高品质的产品。
本发明的冷冻干燥制剂通过添加适当的溶液能够很容易地在溶解，重新形成冷冻干燥前的脂肪乳剂，作为这种再溶解液，可使用注射用水、生理盐水、和其他的一般输液。该再溶解液的用量根据用途的不同而不同，但对其他没有特别的限定，一般为冷冻干燥前液量的0.5～2倍，或在500ml以下。
用注射用水对本发明的冷冻干燥制剂进行再溶解后获得的液体可通过注射等非经口给药方式给药，本品推荐肌肉注射给药，每周1次，3个月为一个疗程。所述卡介菌多糖核酸脂肪乳剂及其冷冻干燥制剂为供肌肉内注射用药，每支1ml含0.5～5mg。
本发明的技术方案之三是，所述冷冻干燥制剂可在卡介菌多糖核酸所具有的所有功能范围内使用。例如，可作为抗肿瘤、抗胞内感染、抗过敏、防治感冒、哮喘等的治疗剂使用。
本发明的制剂，其油性组分在乳化剂的作用下，均匀分散于水相而组成的O/W型多相体，多作为靶向疗法的载体，具有以下特点：(1)作为油相的大豆油及作为乳化剂的卵磷脂对机体的安全性已被确认；(2)0.1μm～0.7μm范围内的粒径可以自由控制；(3)粒子表面的电性可以自由控制；(4)控制扩散，使药物缓释化；(5)提高药物对靶组织的靶向性，可被网状内皮系统吞噬细胞作为外来物吞噬，靶向淋巴结、脾、肝、肾、肺等脏器；(6)与癌细胞油较强的亲和力，粘附于癌细胞周围以利用药物发挥抗肿瘤活性。本发明运用微孔化技术，将药物包裹在乳剂粒子中，可以降低药物在肺部的失活，延迟代谢，维持长时间的药效，在提高药物生物利用度等方面有其独到之处，并且在体内具有淋巴定向作用，使药物向淋巴系统转运，增加药物作用效应细胞的强度，更好地发挥BCG-PSN地免疫调节疗效。本发明卡介菌多糖核酸脂肪乳剂的冷冻干燥剂，提供了不易繁殖细菌，且具有良好的热稳定性和时效稳定性的粉针剂，不需要低温保存，经济、方便。
本发明后述实施例的药物制剂的稳定性试验——卡介菌多糖核酸脂肪乳剂、卡介菌多糖核酸脂肪乳剂冷冻干燥剂和斯奇康注射液有效成分比较：卡介菌多糖核酸(BCG-PSN)脂肪乳剂、卡介菌多糖核酸(BCG-PSN)脂肪乳剂冷冻干燥剂和斯奇康(卡介菌多糖核酸水化剂)三种制剂经40℃保存3个月以后，经紫外分光免疫法(260nm波长)、邻甲苯胺法分别测定卡介菌多糖核酸(BCG-PSN)的有效成分核酸和多糖的含量，结果显示其中制剂均有良好的稳定性，详见下表：
| 制剂 | 稳定次数 | 0时 | 3个月后 | ||
| 多糖(mg) | 核酸(mg) | 多糖(mg) | 核酸(mg) | ||
| BCG-PSN脂肪乳剂BCG-PSN脂肪乳剂冷冻干燥剂斯奇康注射液 | 333 | 0.81±0.050.81±0.040.76±0.06 | 0.17±0.010.17±0.010.11±0.01 | 0.78±0.050.81±0.030.72±0.08 | 0.17±0.010.15±0.010.10±0.02 |
本发明药物制剂的药效性试验——对小鼠迟发性变态反应的作用：
1、试验材料(药品)：BCG-PSN脂肪乳剂、BCG-PSN脂肪乳剂冷冻干燥剂和斯奇康注射液由湖南九芝堂斯奇康制药生产为本发明制剂；二硝基氨苯(DNFB)配制成1％的溶液备用。地塞米松由上海药业公司出品；
实验动物：Balb/c小鼠5只，体重20g左右，雄雌各半，由中南大学湘雅二医院实验动物室提高。随机分6组：给药组、阳性药物对照组、阴性药物对照组、正常小鼠组。
2、实验方法
2.1致敏动物：除正常对照组小鼠外，每只小鼠腹部去毛2×3cm2大小，然后均匀涂抹上1％二硝基氨苯溶液。
2.2药物处理：BCG-PSN脂肪乳剂和冷冻制剂给药组小鼠每周1次，给药2次；斯奇康注射液组隔日1次，给药7次；地塞米松(阳性药物对照)组致敏30min给药；阴性药物对照组(生理盐水)组，每周注射1次，给药2次。
2.3攻击试验：致敏后第5天，将1％二硝基氨苯溶液10ul均匀涂抹于小鼠左耳两面进行攻击。攻击后24小时，脱椎处死小鼠，称量。剪下左、右耳，用打孔器取下直径8mm的耳片，称量。同时取小鼠胸腺和脾脏，称量。以左右耳片重量之差为肿胀度；以每10克小鼠的脾重(mg)作为脾指数。
3、实验结果：
| 实验分组 | 给药剂量(mg/kg) | 动物数 | 体重(g) | 耳肿胀度 | 脾指数 |
| BCG-PSN脂肪乳剂BCG-PSN脂肪乳剂冷冻干燥剂斯奇康注射液地塞米松阳性药物对照组生理盐水阴性药物对照组正常小鼠组 | 252525252525 | 1010100101010 | 20.56±1.220.82±1.120.32±1.320.42±1.420.85±1.220.78±1.1 | 0.58±0.45**0.48±0.34**0.88±0.70*0.46±0.24**2.1±0.590.1±0.01 | 0.059±0.005*0.064±0.003**0.057±0.008*0.026±0.0070.046±0.0060.048±0.003 |
与阴性对照组比较，*p＜0.05，**p＜0.01。
结果表明，BCG-PSN脂肪乳剂及冷冻干燥剂在减少用药次数的条件下，具有比水针剂更好的降低耳肿胀作用和增加脾指数功效。
4、实验结论：在本实验条件下，本发明药物的制剂均有明显降低耳肿胀，减轻迟发变态反应的水肿作用和增加脾指数功能，其强度均优于同样药物的水针剂——斯奇康注射液。
由以上可知，本发明为卡介菌多糖核酸脂肪乳剂及其冷冻干燥制剂和用途，它将卡介菌多糖核酸这种生物反应调节剂制备成淋巴靶向制剂，使之能更有效地发挥免疫调节作用，提高其抗肿瘤、抗胞内感染、抗过敏、防治感冒、哮喘的疗效，更具高效、无毒的优点。
具体实施方式
实施例1：在40℃～45℃加热条件下，对精制大豆油5g、精制蛋黄卵磷脂5g、卡介菌多糖核酸1mg进行加温混合；然后，在其中添加含有10％麦芽糖地水溶液约80ml(相当于80g)，用均化器搅拌，制得粗分散液；在所得地粗分散液中再次添加含有10％麦芽糖地水溶液，用氢氧化钠将pH值调整到7.0，定容于100ml，在水冷却条件下，用Nanomizer(LA-31型，Nanomizer公司制)对该粗分散液进行高压乳化，获得经均化地极微小的含有PGE1的脂肪乳剂。用光散射光度计测得的乳剂粒子的平均粒径为33nm，使所得的乳剂通过0.2μm的膜滤器进行过滤灭菌之后，每次1ml分别注入1ml的安瓿，无菌条件下—制成脂肪乳剂或者每次1ml分别注入1ml的管(形)瓶中，进行冷冻干燥，就制得本发明的冷冻干燥制剂。冷冻干燥使通过以下步骤完成的，首先，用共和式冷冻干燥机(RL-20MB，共和真空株式会社制)，于-40℃进行2小时的预冷冻，然后在0℃的减压条件下(原压力为常压)进行一次干燥，历时10小时，接着，在25℃的减压条件下(原压力为常压)进行2次干燥，历时5小时，所得冷冻干燥物再溶解(再造为1ml的脂肪乳剂)，很快就溶解完毕，再溶解后的乳剂粒子的平均粒径及粒径分布几乎没有变化，还原成冷冻干燥前的脂肪乳剂。此外，再溶解后的乳剂粒子的平均粒径为34nm，用pH为7.0的蒸馏水再造成1ml脂肪乳剂，该脂肪乳剂的液性是pH7.0。
实施例2：在40℃～45℃加热条件下，对精制大豆油5g、精制蛋黄卵磷脂5g、卡介菌多糖核酸1mg进行加温混合；然后，在其中添加水约80ml(相当于80g)，用均化器搅拌，制得粗分散液；在所得地粗分散液中再次添加水，用氢氧化钠将pH值调整到7.0，定容于100ml，在水冷却条件下，用Nanomizer(LA-31型，Nanomizer公司制)对该粗分散液进行高压乳化，获得经均化地极微小的含有PGE1的脂肪乳剂。其后工艺过程同上述实施例1。
Claims (10)
1.一种卡介菌多糖核酸脂肪乳剂，其特征是，它的重量比组成为：
卡介菌多糖核酸 0.05％-0.5％；
油性组分 4％-8％；
乳化剂 3％-8％；
水 84％-92％；
其中，所述油性组分为植物油或动物油、中性类脂物、合成油脂、甾醇衍生物中的任一种或一种以上，所述乳化剂为用作医药制剂的常规乳化剂，且制剂液体pH值为6.5-7.5。
2.根据权利要求1所述卡介菌多糖核酸脂肪乳剂，其特征是，所述植物油为大豆油或菜籽油、芝麻油、玉米油、花生油；
3.根据权利要求1所述卡介菌多糖核酸脂肪乳剂，其特征是，所述动物油为鱼油。
4.根据权利要求1所述卡介菌多糖核酸脂肪乳剂，其特征是，所述中性类脂物为三油精或三亚油精、三棕榈精、三硬脂精、甘油一、二、三酯。
5.根据权利要求1所述卡介菌多糖核酸脂肪乳剂，其特征是，所述甾醇衍生物为胆甾醇油酸酯或胆甾醇亚油酸酯、胆甾醇肉豆蔻酸酯、胆甾醇棕榈酸酯、胆甾醇花生酸酯。
6.根据权利要求1所述卡介菌多糖核酸脂肪乳剂，其特征是，所述乳化剂为磷脂或非离子型表面活性剂。
7.根据权利要求1所述卡介菌多糖核酸脂防乳剂，其特征是，所述磷脂为磷脂酰胆碱或磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂、蛋黄磷脂酰胆碱、卵磷脂。
8.根据权利要求7所述卡介菌多糖核酸脂肪乳剂，其特征是，所述卵磷脂为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂。
9.一种卡介菌多糖核酸脂肪乳剂的冷冻干燥制剂，其特征是，它是将权利要求1的卡介菌多糖核酸脂肪乳剂经常规冷冻干燥方法制得。
10.一种卡介菌多糖核酸脂肪乳剂及其冷冻干燥制剂的用途，其特征是，它们用做抗肿瘤、抗胞内感染、抗过敏、防治感冒、哮喘的治疗剂。
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| CN (1) | CN101108164A (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101926771A (zh) * | 2010-08-02 | 2010-12-29 | 南京农业大学 | 一种酰化支链淀粉修饰卡介菌多糖核酸口服兽用脂质体及其冻干制剂 |
| CN101961343A (zh) * | 2010-09-15 | 2011-02-02 | 河南辅仁怀庆堂制药有限公司 | 注射用核糖核酸及其生产方法 |
| CN108977379A (zh) * | 2016-12-07 | 2018-12-11 | 中国食品药品检定研究院 | 一种微生物低温保存保护剂 |
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2006
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101926771A (zh) * | 2010-08-02 | 2010-12-29 | 南京农业大学 | 一种酰化支链淀粉修饰卡介菌多糖核酸口服兽用脂质体及其冻干制剂 |
| CN101926771B (zh) * | 2010-08-02 | 2012-02-01 | 南京农业大学 | 一种酰化支链淀粉修饰卡介菌多糖核酸口服兽用脂质体及其冻干制剂 |
| CN101961343A (zh) * | 2010-09-15 | 2011-02-02 | 河南辅仁怀庆堂制药有限公司 | 注射用核糖核酸及其生产方法 |
| CN108977379A (zh) * | 2016-12-07 | 2018-12-11 | 中国食品药品检定研究院 | 一种微生物低温保存保护剂 |
| CN108977379B (zh) * | 2016-12-07 | 2020-07-24 | 中国食品药品检定研究院 | 一种微生物低温保存保护剂 |
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