CN101099735B - 一种广谱、高效的微生物杀灭剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药品，具体涉及一种广谱、高效的微生物杀灭剂及其制备方法。该微生物杀灭剂由下述原料按重量配比制成：N-椰子油脂肪酸酰基L-精氨酸乙基酯DL-吡咯烷酮羧酸盐：0.003-3.0，水：10.0-99.995，其余量为辅料。该微生物杀灭剂中可按重量配比加入下述一种或多种原料：肉豆蔻基二甲基氧化胺：0.0016-3.0，羟丙基甲基纤维素：0.010-5.0，芦荟凝胶：0.0010-4.0。该微生物杀灭剂可用于杀灭艾滋病病毒(HIV-1)、多种性病病原体(梅毒螺旋体、单纯疱疹病毒、淋球菌、阴道毛滴虫、沙眼衣原体、解脲支原体)、化脓性球菌(金黄色葡萄球菌)、肠道菌(大肠杆菌)、致病性真菌(白色念珠菌)及人体精子。
Description
技术领域
本发明涉及一种药品，具体涉及一种广谱、高效的微生物杀灭剂及其制备方法。
背景技术
技术和社会的高速发展极大地提高了人们的生活水平。然而，艾滋病、性病的流行却严重地危害着人们的身心健康。研究表明：在性活动中，女性比男性更易感染艾滋病、性病，并且许多女性难于保护自己。
微生物杀灭剂(Microbicides)是一种用于阴道或直肠内预防艾滋病和其它性病传染的新制剂。其特点之一是女性可以独自决定使用与否，无需其性伴侣的协作、同意或知道。该制剂的开发给女性提供了一个保护自己、减少感染艾滋病和/或性病的方法；这也间接地减少了由女性传给男性和她们胎儿的机率。就整个社会而言，这将极大地减少艾滋病、性病的蔓延。
发明内容
本发明的目的是提供一种广谱、高效、稳定的微生物杀灭剂。该微生物杀灭剂无毒、对皮肤无刺激、无变态反应、对眼睛无刺激、对阴道黏膜的刺激性极轻、产品的pH值与正常阴道内的pH值相近。它可高效杀灭艾滋病病毒(HIV-1)、多种性病病原体(如梅毒螺旋体、单纯疱疹病毒、淋球菌、阴道毛滴虫、沙眼衣原体、解脲支原体)、化脓性球菌(如金黄色葡萄球菌)、肠道菌(如大肠杆菌)及致病性真菌(如白色念珠菌)；它也能高效灭活人体精子。在稳定性方面，有效期至少两年。
本发明的另一目的是提供一种制备该微生物杀灭剂的方法。由该方法制备的微生物杀灭剂为无色、稳定的水溶性凝胶。该凝胶可直接使用，不需要稀释。
本发明的再一目的是将该微生物杀灭剂制成凝胶剂、栓剂、泡腾剂、乳膏剂、洗剂、糊剂、露剂或喷剂用于阴道或直肠内预防艾滋病，防治性病；用于阴道防治妇女生殖道感染疾病，预防非意愿性妊娠。
本发明的再一目的是将该微生物杀灭剂制成凝胶剂、乳膏剂、洗剂、糊剂、擦剂或喷剂用于治疗皮肤、粘膜疾病。
本发明的再一目的是将该微生物杀灭剂制成皮肤、粘膜消毒剂。
本发明的再一目的是将该微生物杀灭剂制成喷雾剂或气雾剂用于空气、物品消毒。
本发明的微生物杀灭剂可单独使用亦可结合合适的器械使用，如安全套、子宫帽、避孕膜、卫生巾或合适的缓释装置。
本发明一种广谱、高效的微生物杀灭剂的目的是通过下面的技术方案实现的：该微生物杀灭剂由下述原料按重量配比制成：
N-椰子油脂肪酸酰基L-精氨酸乙基酯DL-吡咯烷酮羧酸盐： 0.003-3.0，
水： 10.0-99.995，
其余量为辅料。
该微生物杀灭剂中可按重量配比加入下述一种或多种原料：
肉豆蔻基二甲基氧化胺： 0.0016-3.0，
羟丙基甲基纤维素： 0.010-5.0，
芦荟凝胶： 0.0010-4.0。
其中的水可用去离子水、蒸馏水或纯化水，也可采用甘油、明胶甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、水与其它溶剂按不同比例的混合、外相为水内相为油的水包油型乳状液或者外相为油内相为水的油包水型乳状液。
其中的羟丙基甲基纤维素可采用与本配方中各成份相容的明胶、羟乙基纤维素或其它高分子增稠剂。
其中的肉豆蔻基二甲基氧化胺可采用与本配方中各成份相容的其它表面活性剂如甜菜碱、辛苯聚醇、氯己定、苯扎氯铵或苯扎溴铵代替。
其制备方法包括下列步骤：
1)、按重量配比取下述原料，在室温下将N-椰子油脂肪酸酰基L-精氨酸乙基酯DL-吡咯烷酮羧酸盐加入去离子水中，搅拌溶解制得均质溶液：
N-椰子油脂肪酸酰基L-精氨酸乙基酯DL-吡咯烷酮羧酸盐：0.003-3.0，
去离子水： 10.0-99.995
2)、用灌装机分装至合适的容器中即得成品。
其制备方法包括下列步骤：
1)、按重量配比取下述原料，将它们混匀并加热至60℃-95℃制得均质溶液：
肉豆蔻基二甲基氧化胺： 0.0016-3.0，
芦荟凝胶： 0.0010-4.0，
去离子水： 10.0-99.995
2)、按重量配比取下述原料，加入到上述溶液中持续搅拌30-40分钟：
羟丙基甲基纤维素： 0.01-5.0
3)、将上述溶液在持续搅拌下降温至50℃，停止加热并按重量配比加入下述原料：
N-椰子油脂肪酸酰基L-精氨酸乙基酯DL-吡咯烷酮羧酸盐： 0.003-3.0
4)、持续搅拌下降温度至室温，成无色透明水溶性凝胶；
5)、用灌装机分装至合适的容器中即得成品。
该微生物杀灭剂可制成不同的剂型，包括凝胶剂、栓剂、泡腾剂、乳膏剂、洗剂、糊剂、喷剂、搽剂、洗剂、膜剂、片剂。
该微生物杀灭剂可用于杀灭艾滋病病毒(HIV-1)、多种性病病原体(梅毒螺旋体、单纯疱疹病毒、淋球菌、阴道毛滴虫、沙眼衣原体、解脲支原体)、化脓性球菌(金黄色葡萄球菌)、肠道菌(大肠杆菌)、致病性真菌(白色念珠菌)及人体精子。
该微生物杀灭剂可用于阴道或直肠内预防艾滋病，防治性病；用于阴道防治妇女生殖道感染疾病，预防非意愿性妊娠；用于治疗皮肤、粘膜疾病；用于皮肤、粘膜表面消毒；用于物品、空气消毒。
1.本发明的微生物杀灭剂配方
本发明的微生物杀灭剂用下列原料按重量配比配制：
N-椰子油脂肪酸酰基L-精氨酸乙基酯DL-吡咯烷酮羧酸盐： 0.003-3.0，
水： 10.0-99.995。
其中的水可用去离子水、蒸馏水或纯化水，也可采用其它溶剂，如甘油、明胶甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、水与其它溶剂按不同比例的混合、外相为水内相为油的水包油型乳状液或外相为油内相为水的油包水型乳状液。
在此配方中，亦可按重量配比加入下面一种或多种成份：
肉豆蔻基二甲基氧化胺： 0.0016-3.0，
羟丙基甲基纤维素： 0.01-5.0，
芦荟凝胶： 0.001-4.0。
配方中的芦荟凝胶为200∶1的芦荟凝胶冻干粉；也可采用相应比例的芦荟凝胶液。
配方中的羟丙基甲基纤维素可用与本配方中其它成份相容的其它增稠剂，如明胶、丙三醇、羟乙基纤维素等。
在此配方中，亦可加入一种或多种辅料。如香料、色素、增味剂、增塑剂、乳化剂、保湿剂等。
2.本发明的微生物杀灭剂制备方法
本发明的微生物杀灭剂“溶液剂”的制备包括下述步骤：
①.按重量配比取下述原料，将它们混匀，制得均质溶液：
N-椰子油脂肪酸酰基L-精氨酸乙基酯DL-吡咯烷酮羧酸盐：0.003-3.0，
去离子水： 10.0-99.995。
②.若希望在该微生物杀灭剂中加入肉豆蔻基二甲基氧化胺和芦荟凝胶，只需按重量配比取
下面的原料，加入到上述混合物中，调和并搅拌成无色透明液体：
肉豆蔻基二甲基氧化胺： 0.0016-3.0，
芦荟凝胶： 0.001-4.0。
③.用灌装机分装至合适的容器中得成品。
本发明的微生物杀灭剂“凝胶剂”的制备包括下述步骤：
①.按重量配比取下述原料，将它们混匀，加热至60℃-95℃制得均质溶液：
肉豆蔻基二甲基氧化胺： 0.0016-3.0，
芦荟凝胶： 0.001-4.0，
去离子水： 10.0-99.995。
②.按重量配比取下述原料，加入到上步制得的温度为60℃-95℃均质溶液中：
羟丙基甲基纤维素： 0.01-5.0。
③.将上述加入羟丙基甲基纤维素的热溶液持续搅拌至少30分钟后降温至50℃，停止加热，
并按重量配比加入下述原料：
N-椰子油脂肪酸酰基L-精氨酸乙基酯DL-吡咯烷酮羧酸盐：0.003-3.0。
④.持续搅拌降温至室温得无色透明的水溶性凝胶。
⑤.用灌装机分装至合适的容器中得成品。
3.本发明的微生物杀灭剂应用
本发明的微生物杀灭剂主要用于阴道或直肠内预防艾滋病、防治性传播疾病、防治妇女生殖道感染疾病、预防非意愿性妊娠/怀孕。此微生物杀灭剂亦可制成合适的制剂用于治疗皮肤、粘膜疾病，消毒皮肤、粘膜、空气或物品。此微生物杀灭剂亦可结合合适的器械，如安全套、子宫帽、避孕膜、卫生巾或缓释装置使用。
此微生物杀灭剂的剂型之一是采用一次性推注器，把制剂按剂量封装在推注器内，该推注器又被封装在一个灭过菌的密封袋内。使用前拆开密封袋，取出装有微生物杀灭剂的推注器，把微生物杀灭剂注入生殖道或直肠的适当位置。采用此剂型一方面杜绝了交叉感染、另一方面携带和使用均很方便并且药物起效快、维持时间长、药效能被充分利用。
本发明具有下面的特点和优势：
①.广谱、高效地杀灭病原微生物。1分钟杀灭“艾滋病病毒(HIV-1)”；1分钟杀灭“解脲支原体”、“淋球菌”、“阴道毛滴虫”、“沙眼衣原体”及“单纯疱疹病毒”；1分钟制动“梅 毒螺旋体”；1分钟对“大肠杆菌”、“金黄色葡萄球菌”及“白色念珠菌”的杀灭率均大于95％。
②.快速灭活人体精子。30秒全部灭活人体精子。
③.无毒；对皮肤无刺激、无变态反应；对眼睛无刺激；对阴道黏膜的刺激性极轻；制剂的
pH值与正常阴道内的相近，不影响阴道正常菌群的生长。
具体实施方式
下面结合实例对本发明作进一步解释。但本发明不局限于这些实施例。
实施例1.本发明的微生物杀灭剂溶液剂和凝胶剂的配制
1.表1中列出了36个配方的原料及其重量配比。对每一个配方分别按重量配比取其原料，按上述制备方法制得均质溶液或无色透明水溶性凝胶。
表1.配方的原料及重量配比(kg)
注：AV＝芦荟凝胶；C1＝肉豆蔻基二甲基氧化胺；DH2O＝去离子水、蒸馏水或纯化水；C3＝N-椰子油脂肪酸酰基L-精氨酸乙基酯DL-吡咯烷酮羧酸盐；HP＝羟丙基甲基纤维素。
下面以配方2为例进一步说明该微生物杀灭剂溶液剂的配制方法：
①.将0.6kg N-椰子油脂肪酸酰基L-精氨酸乙基酯DL-吡咯烷酮羧酸盐与99.4kg去离子水调和并搅拌均匀得无色透明的均质溶液。
②.用灌装机分装至合适的容器中得成品。
下面以配方1为例进一步说明该微生物杀灭剂凝胶剂的配制方法：
①.将1.0kg肉豆蔻基二甲基氧化胺，与94.50kg去离子水调和并搅拌均匀得无色透明的液体。
②.再将1.0kg芦荟凝胶加入到第①步制得的液体中，搅拌得无色透明的水质凝胶状溶液。
③.加热第②步制得的溶液至60℃-95℃。
④.再将2.0kg羟丙基甲基纤维素加入到第③步的水质凝胶状溶液中，维持温度在60℃-95℃，调和并持续搅拌至少30分钟。
⑤.将第④步制得的水质凝胶降温至50℃并停止加热，然后加入1.5kg N-椰子油脂肪酸酰基L-精氨酸乙基酯DL-吡咯烷酮羧酸盐，持续搅拌至室温得无色透明水溶性凝胶。
⑥.用灌装机分装至合适的容器中得成品。
其余各配方可依同样的方法配制。
实施例2.本发明的微生物杀灭剂栓剂配制
①.需要的原料：
N-椰子油脂肪酸酰基L-精氨酸乙基酯DL-吡咯烷酮羧酸盐 4.8g，
肉豆蔻基二甲基氧化胺 2.4g，
芦荟凝胶 1.8g，
明胶甘油 900.0g，
丙三醇 20.0g，
去离子水 80.0g。
②.配制方法：(A)按上述重量配比取肉豆蔻基二甲基氧化胺、N-椰子油脂肪酸酰基L-精氨酸乙基酯DL-吡咯烷酮羧酸盐和芦荟凝胶，将其溶于80 g去离子水中；(B)加20g丙三醇溶解并搅拌均匀；(C)缓缓加入到900g明胶甘油基质中并充分搅匀；(D)然后50℃保温灌模，每粒重4g。
按已知的制剂方法，该微生物杀灭剂可制成微囊栓剂、凝胶栓剂或双层栓剂，也可制成以速释为目的的中空栓剂和泡腾栓剂。
实施例3.本发明的微生物杀灭剂喷雾剂、气雾剂配制
①.需要的原料：
原料名 喷雾剂 气雾剂
N-椰子油脂肪酸酰基L-精氨酸乙
基酯DL-吡咯烷酮羧酸盐 0.6kg 0.8g，
肉豆蔻基二甲基氧化胺 0.0kg 0.4g，
异丙醇 5.0kg 5.0g，
二甲基醚 0.0kg 20.0g，
去离子水 94.4kg 80.0g。
②.配制方法：
喷雾剂：按上述重量配比取N-椰子油脂肪酸酰基L-精氨酸乙基酯DL-吡咯烷酮羧酸盐并将其溶于94.4kg去离子水中；缓慢加入异丙醇5.0kg并搅拌均匀；然后分装于附有喷雾装置的容器中。
气雾剂：按上述重量配比取肉豆蔻基二甲基氧化胺、N-椰子油脂肪酸酰基L-精氨酸乙基酯DL-吡咯烷酮羧酸盐并将其溶于80.0g去离子水与5.0g异丙醇的混合液中；再加入20.0g二甲基醚，装于附有喷雾装置的容器中。
实施例4.本发明的微生物杀灭剂薄膜剂配制
①.需要的原料：
N-椰子油脂肪酸酰基L-精氨酸乙基酯DL-吡咯烷酮羧酸盐 0.80g，
芦荟凝胶 0.16g，
明胶 6.20g，
羟乙基纤维素 0.50g，
丙三醇 31.00g，
蒸馏水 25.50g。
②.配制方法：(A)按上述重量配比取明胶、羟乙基纤维素和丙三醇并将它们混匀成稀糊状；
(B)按上述重量配比取N-椰子油脂肪酸酰基L-精氨酸乙基酯DL-吡咯烷酮羧酸盐和芦荟凝胶并将它们溶于25.5g蒸馏水中搅拌均匀；(C)将上述溶液加入到第(A)步制得的糊状物中混匀；(D)加温至40℃并持续搅拌直至明胶和羟乙基纤维素完全溶解；(E)倒于聚乙烯平面使之成2mm厚的薄膜，干后切成3.9*3.9cm大小的薄膜。
为证实本发明的微生物杀灭剂的广谱性、高效性、安全性及稳定性。本发明作了下面的测试：
实施例5.本发明的微生物杀灭剂杀灭解脲支原体的有效性检测
①.主要材料
A.试验菌株：解脲支原体临床株；
B.培养基：高效支原体液体培养基；
C.试验样品：按实施例1(配方3)制备的微生物杀灭剂抗菌液。
②.测试依据及方法：卫生部《消毒技术规范》(2002年版)第二部分“消毒剂杀微生物实验” 中的方法和操作程序，结合解脲支原体的特点进行试验。实验温度：20℃～25℃。
③.测试结果
表2.试验样品对解脲支原体的杀灭作用
注：+：有解脲支原体生长；-：无解脲支原体生长。
④.测试结论
检测结果表明：终浓度为100倍稀释的试验样品与解脲支原体悬液作用1分钟即可杀灭解脲支原体。
实施例6.本发明的微生物杀灭剂杀灭淋球菌的有效性检测
①.主要材料
A.试验菌株：淋球菌临床株；
B.培养基：10％血平板；
C.试验样品：按实施例1(配方3)制备的微生物杀灭剂抗菌液。
②.测试依据及方法
卫生部《消毒技术规范》(2002年版)第二部分“消毒剂杀微生物实验”中的方法和操作程序，结合淋球菌的特点进行试验。实验温度：20℃～25℃。
③.测试结果
表3.试验样品对淋球菌的杀灭作用
注：+：见到淋球菌生长；-：未见淋球菌生长。
④.测试结论
检测结果表明：终浓度为100倍稀释的试验样品与淋球菌悬液作用1分钟即可杀灭淋球菌。
实施例7.本发明的微生物杀灭剂杀灭阴道毛滴虫的有效性检测
①.主要材料
A.试验菌株：阴道毛滴虫临床株；
B.培养基：肝浸液培养基；
C.试验样品：按实施例1(配方3)制备的微生物杀灭剂抗菌液。
②.测试依据及方法
卫生部《消毒技术规范》(2002年版)第二部分“消毒剂杀微生物实验”中的方法和操作程序，结合阴道毛滴虫特点进行试验。实验室温度：20℃～25℃。
③.测试结果
表4.试验样品对阴道毛滴虫的杀灭效果
注：+：表示有滴虫、并且活力较好；-：表示无存活滴虫，并且有虫体碎片。
④.测试结论
检测结果表明：终浓度为100倍稀释的试验样品与阴道毛滴虫作用1分钟即可杀灭阴道毛滴虫。
实施例8.本发明的微生物杀灭剂灭活艾滋病病毒(HIV-1)的有效性检测
①.主要材料
A.人体免疫缺陷病毒：HIV-1 IIIB株；
B.细胞：MT4细胞；
C.试验样品：按实施例1(配方2)制备的微生物杀灭剂抗菌液。
②测试依据及方法
卫生部《消毒技术规范》(2002年版)第二部分“消毒产品检验技术规范”中第2.1.1.10款，“病毒灭活试验”。试验对照组设：
a.除药处理对照组(1000倍稀释的病毒+1000倍稀释的样品)；
b.正常细胞对照组；
c.和病毒对照组(病毒+培养液)。
③测试结果
送检样品1∶20和1∶40稀释的溶液与HIV-1作用1分钟、1∶80稀释的溶液与HIV-1作用3分钟、1∶160稀释的溶液与HIV-1作用5分钟、经MT4细胞滴定培养均未出现细胞病变。
④测试结论
本次试验中，试验样品1∶20(实施例1：配方15)和1∶40稀释的溶液作用1分钟、1∶80的溶液作用3分钟、1∶160稀释的溶液作用5分钟对HIV-1的杀灭率均可达到100％。
实施例9.本发明的微生物杀灭剂对白色念珠菌的最小杀菌浓度测定试验
①.主要材料
A.试验菌株：白色念珠菌-ATCC10231，第4代；
B.试验样品：按实施例1(配方2)制备的微生物杀灭剂抗菌液。
②.测试依据及方法
试验按“最小杀菌浓度测定试验(营养肉汤稀释法)”进行。实验室温度：20±1℃。
③.测试结果
表5.试验样品对白色念珠菌的最小杀菌浓度结果
注：表中“+”代表有菌生长；“-”代表无菌生长。
④.测试结论
试验样品对白色念珠菌作用2min，其最小杀菌浓度为16倍稀释液。
实施例10.本发明的微生物杀灭剂灭活艾滋病病毒(HIV-1)的有效性检测
①.主要材料
A.人体免疫缺陷病毒：HIV-1 IIIB株；
B.细胞：MT4细胞；
C.试验样品：按实施例1(配方5)制备的微生物杀灭剂凝胶。
②.测试依据及方法
卫生部《消毒技术规范》(2002年版)第二部分“消毒产品检验技术规范”中第2.1.1.10款，“病毒灭活试验”。试验对照组设：
a.除药处理对照组(1000倍稀释的病毒+1000倍稀释的消毒剂)；
b.正常细胞对照组；
c.病毒对照组(病毒+培养液)。
③.测试结果
送检样品1∶20和1∶40稀释的溶液与HIV作用1分钟、1∶80稀释的溶液与HIV作用3分钟，经MT4细胞滴定培养未见细胞病变。
④.测试结论
试验样品1∶20和1∶40(实施例1：配方7和配方6)稀释的溶液作用1分钟、1∶80稀释的溶液作用3分钟对HIV-1的杀灭率均可达到100％。
实施例11.本发明的微生物杀灭剂制动梅毒螺旋体的有效性检测
①.主要材料
A.梅毒螺旋体株：Nichols株；
B.试验样品：按实施例1(配方5)制备的微生物杀灭剂凝胶。
②.测试依据及方法
按照卫生部《新药(西药)临床及临床前研究指导原则》(1993年版)中抗梅毒螺旋体的实验方法和操作程序。实验温度：20-25℃。
③.测试结果
表6.试验样品对梅毒螺旋体的杀灭作用
注：-：有制动作用，+：无制动作用。
④.测试结论
试验样品经稀释1∶10(实施例1：配方10)作用1分钟，1∶20(实施例1：配方7)
稀释作用3分钟，1∶40(实施例1：配方6)作用5分钟，1∶80(实施例1：配方11)作用10分钟可制动梅毒螺旋体。实施例12.本发明的微生物杀灭剂杀灭沙眼衣原体的有效性检测
①.主要材料
A.试验菌株：沙眼衣原体E Bour型(培养代数为10代)；
B.细胞：McCoy细胞系；
C.培养基：RPMI-1640培养基；
D.试验样品：按实施例1(配方5)制备的微生物杀灭剂凝胶。
②.测试依据及方法
卫生部《消毒技术规范》(2002年版)第二部分“消毒剂杀微生物实验”中的方法和操作程序，结合沙眼衣原体的特点进行试验。实验温度：25℃。
③.测试结果
表7.试验样品对沙眼衣原体的杀灭作用
注：无药对照：有衣原体生长；+：见到细胞内衣原体的包涵体；一：未见到细胞内衣原体的包涵体。
④.测试结论
试验样品经50倍稀释后(实施例1：配方9)与衣原体悬液作用1分钟，即可杀灭沙眼衣原体。
实施例13.本发明的微生物杀灭剂杀灭解脲支原体的有效性检测
①.主要材料
D.试验菌株：解脲支原体(Ureaplasma Urealyticum)国际标准传代株；
E.培养基：高效支原体液体培养基；
F.试验样品：按实施例1(配方5)制备的微生物杀灭剂凝胶。
②.测试依据及方法
卫生部《消毒技术规范》(2002年版)第二部分“消毒剂杀微生物实验”中的方法和操作程序，结合解脲支原体的特点进行试验。实验温度：25℃～28℃。
③.测试结果
表8.试验样品对解脲支原体的杀灭作用
注：+：有解脲支原体生长；-：无解脲支原体生长。
④.测试结论
检测结果表明：终浓度为200倍稀释(实施例1：配方4)的试验样品与解脲支原体悬液作用1分钟，即可杀灭解脲支原体。
实施例14.本发明的微生物杀灭剂杀灭淋球菌的有效性检测
①.主要材料
A.试验菌株：WHO提供的标准菌株G；
B.培养基：10％血平板；
C.试验样品：按实施例1(配方5)制备的微生物杀灭剂凝胶。
②.测试依据及方法
卫生部《消毒技术规范》(2002年版)第二部分“消毒剂杀微生物实验”中的方法和操作程序，结合淋球菌的特点进行试验。实验温度：25℃～28℃。
③.测试结果
表9.试验样品对淋球菌的杀灭作用
注：+：见到淋球菌生长；-：未见淋球菌生长。
④.测试结论
检测结果表明：终浓度为100倍稀释(实施例1：配方8)的试验样品与淋球菌悬液作用1分钟即可杀灭淋球菌。
实施例15.本发明的微生物杀灭剂杀灭阴道毛滴虫的有效性检测
①.主要材料
A.试验菌株：阴道毛滴虫临床株；
B.培养基：肝浸液培养基；
C.试验样品：按实施例1(配方5)制备的微生物杀灭剂凝胶。
②.测试依据及方法
卫生部《消毒技术规范》(2002年版)第二部分“消毒剂杀微生物实验”中的方法和操作程序，结合阴道毛滴虫特点进行试验。实验室温度：20℃～25℃。
③.测试结果 表10.试验样品对阴道毛滴虫的杀灭效果
注：+：表示有存活滴虫、并且活力较好；±：表示有大部分滴虫被杀死，但还有极少量存活虫体；-：表示无存活滴虫，并且有虫体碎片。
④.测试结论
检测结果表明：终浓度为100倍稀释(实施例1：配方8)的试验样品与阴道毛滴虫作用1分钟即可杀灭阴道毛滴虫。
实施例16.本发明的微生物杀灭剂杀灭单纯疱疹病毒的有效性检测
①.主要材料
A.试验菌株：单纯疱疹病毒II型；
B.细胞：Vero细胞系；
C.培养基：1640培养液；
D.试验样品：按实施例1(配方5)制备的微生物杀灭剂凝胶。
②.测试依据及方法
卫生部《消毒技术规范》(2002年版)第二部分“病毒灭活试验”中的方法和操作程序，根据单纯疱疹病毒特点作改良。实验室温度：20℃～25℃。
③.测试结果
表11.试验样品对单纯疱疹病毒的杀灭作用
注：+：表示有病毒生长，病变细胞＞50％；±：表示有病毒生长，病变细胞＜10％；-：表示无病毒生长。
④.测试结论
检测结果表明：终浓度为20倍稀释(实施例1：配方7)的试验样品与单纯疱疹病毒作用1分钟即可杀灭单纯疱疹病毒。
实施例17.本发明的微生物杀灭剂灭活金黄色葡萄球菌的有效性检测
①.主要材料
A.试验菌株：金黄色葡萄球菌-ATCC6538(第5～6代)；
B.试验样品：按实施例1(配方5)制备的微生物杀灭剂凝胶。
②.测试依据及方法
卫生部《消毒技术规范》(2002年版)及GB15979-2002《一次性使用卫生用品卫生标准》附录C中的C3项，“杀菌性能试验方法”。实验室温度：20±1℃。
③.测试结果
表12.试验样品对金黄色葡萄球菌的杀菌作用
④.测试结论
试验样品对金黄色葡萄球菌作用1分钟，平均杀菌率为95.70％，样品对该菌有杀菌作用。
实施例18.本发明的微生物杀灭剂灭活白色念珠菌的有效性检测
①.主要材料
试验菌株：白色念珠菌-ATCC10231，第5-6代；
试验样品：按实施例1(配方5)制备的微生物杀灭剂凝胶。
②.测试依据及方法
卫生部《消毒技术规范》(2002年版)及GB15979-2002《一次性使用卫生用品卫生标准》附录C中的C3项，“杀菌性能试验方法”。实验室温度：20±1℃。
③.测试结果
表13.试验样品对白色念珠菌的杀菌作用
④.测试结论
试验样品对白色念珠菌作用1分钟，平均杀菌率为95.47％，样品对该菌有杀菌作用。
实施例19.本发明的微生物杀灭剂灭活大肠杆菌的有效性检测
①.主要材料
试验菌株：大肠杆菌-8099，第5～6代；
试验样品：按实施例1(配方5)制备的微生物杀灭剂凝胶。
②.测试依据及方法
卫生部《消毒技术规范》(2002年版)及GB15979-2002《一次性使用卫生用品卫生标准》附录C中的C3项，“杀菌性能试验方法”。实验室温度：20+1℃。
③.测试结果
表14.试验样品对大肠杆菌的杀菌作用
④.测试结论
试验样品对大肠杆菌作用1分钟，平均杀菌率为99.97％，样品对该菌有杀菌作用。
实施例20.本发明的微生物杀灭剂对阴道粘膜的刺激性试验
①.主要材料
试验动物：雌性日本大耳白兔6只。
试验样品：按实施例1(配方5)制备的微生物杀灭剂凝胶。
②.测试依据及方法
卫生部《消毒技术规范》(2002年版)阴道黏膜刺激试验。试验设受试物组和阴性对照组，每组3只动物。实验环境温度：20℃～22℃。
③.测试结果
组织病理学检查见下表。
表15.试验样品阴道黏膜刺激反应评分
注：平均积分＝刺激反应积分相加除以观察总数(观察总数＝动物数*3)。
刺激指数等于试验组平均积分减对照组平均积分。该样品刺激指数为2.1。
④.测试结论
在本试验条件下，试验样品对大白兔阴道黏膜的刺激指数为2.1，按阴道黏膜刺激强度分级标准分级为极轻刺激性。
实施例21.本发明的微生物杀灭剂的皮肤变态反应试验
①.主要材料
试验动物：普通级豚鼠(雌、雄各半)共48只；
试验样品：按实施例1(配方5)制备的微生物杀灭剂凝胶。
②.测试依据及方法
卫生部《消毒技术规范》(2002年版)皮肤变态反应试验。实验共设三组：受试物组、阴性对照组及阳性对照组。实验环境温度：20℃～23℃。
③.测试结果
表16.试验样品对豚鼠皮肤的变态反应试验结果
④.测试结论
在本试验条件下，试验样品对受试动物豚鼠皮肤变态反应试验未见皮肤变态反应。
实施例22.本发明的微生物杀灭剂的皮肤刺激性试验
①.主要材料
A.试验动物：普通级日本大耳白兔3只；
B.试验样品：按实施例1(配方5)制备的微生物杀灭剂凝胶。
②.测试依据及方法
卫生部《消毒技术规范》(2002年版)皮肤刺激试验。实验环境温度：22℃～25℃，相对湿度：54％～66％。
③.测试结果
表17.试验样品对大白兔一次完整皮肤刺激试验反应评分
④.测试结论
在本实验条件下，试验样品对受试动物大白兔一次完整皮肤刺激试验按皮肤刺激强度分级标准判定为无刺激性。
实施例23.本发明的微生物杀灭剂的急性眼刺激试验
①.主要材料
A.试验动物：新西兰大白兔3只；
B.试验样品：按实施例1(配方5)制备的微生物杀灭剂凝胶。
②.测试依据及方法
卫生部《消毒技术规范》(2002年版)急性眼刺激试验方法。实验环境温度：18℃～22℃，相对湿度：48％～50％。
③.测试结果
表18.试验样品对大白兔急性眼刺激试验结果
④.测试结论
在本实验条件下，试验样品对受试动物大白兔急性眼刺激试验结果评分按分级标准判定为无刺激性。
实施例24.本发明的微生物杀灭剂的急性经口毒性试验
①.主要材料
A.试验动物：SPF级昆明种小白鼠(雌、雄各半)共20只；
B.试验样品：按实施例1(配方5)制备的微生物杀灭剂凝胶。
②.测试依据及方法
卫生部《消毒技术规范》(2002年版)急性经口毒性试验。试验环境条件：温度20℃～23℃，相对湿度50％～70％。
③.测试结果
受试动物在观察期间，未见异常表现，体重增长正常，未出现死亡。所有动物大体解剖未见病理改变。
表19.试验样品小鼠急性经口毒性试验结果
④.测试结论
在本实验条件下，试验样品对受试动物小白鼠急性经口毒性试验半数致死量LD50大于5000mg/kg.bw，根据经口急性毒性分级标准评价，属实际无毒级。
实施例25.本发明的微生物杀灭剂的pH值测定
①.主要材料
A.仪器设备：PHS-3C酸度计；
B.校正用标准溶液：
a.邻苯二甲酸氢钾标准缓冲液(20℃ pH 4.00)，
b.混合磷酸盐标准缓冲液(20℃ pH 6.88)，
c.硼砂标准缓冲溶液(20℃，pH 9.23)；
C.试验样品：按实施例1(配方5)制备的微生物杀灭剂凝胶。
②.测试依据及方法
卫生部《消毒技术规范》(2002版)2.2消毒产品理化检验技术规范。检验环境：室温：30℃，相对湿度：55％。
③.测试结果
本次测定的试验样品原液的pH值平均值为4.76，样品测定2次，结果见下表。
表20.试验样品的pH值测定结果
④.测试结论
经检测，试验样品的pH平均值为4.76。
实施例26.本发明的微生物杀灭剂的稳定性试验
①.主要材料
A.菌株：白色念珠菌-ATCC10231(第5～6代)；
B.试验样品：按实施例1(配方5)制备的微生物杀灭剂凝胶。
②.测试依据及方法
卫生部《消毒技术规范》(2002年版)及GB15979-2002《一次性使用卫生用品卫生标准》附录C6项“稳定性测试方法”。试验环境条件：温度20±1℃。
③.测试结果
在20±1℃条件下，三次重复试验结果表明：试验样品经37℃条件下恒温密闭保存90天后， 对白色念珠菌作用5分钟，平均杀菌率为95.92％，结果见表16：
表21.保温前后试验样品对白色念珠菌的杀菌作用
④.测试结论
试验样品经37℃条件下恒温密闭保存90天后，对白色念珠菌作用5分钟，平均杀菌率为95.92％。该产品的杀菌作用在室温下至少可保持两年。
实施例27.本发明的微生物杀灭剂体外灭活人体精子的有效性试验
①.主要材料
A.人体精液：健康男性的精子形态、密度，活动力均正常的精液；
B.试验样品：按实施例1(配方5)制备的微生物杀灭剂凝胶。
②.测试依据及方法
将试验样品稀释成不同浓度待检(10∶1；5∶1；1∶1)。将不同稀释度的待检液体与新鲜精液等体积(各0.5ml)充分混匀，确定使精子完全不动的最低有效浓度和时间。同时作阴性对照。精子的存活率由存活率实验确定。实验重复三次。
③.测试结果
原液与同体积精液作用30秒后，精子的存活率为0；按1∶1、5∶1稀释后分别与同体积的精液作用30秒、1分钟、2分钟、3分钟，精子的存活率均为0；按10∶1稀释后与同体积精液作用30秒，精子存活率为10％，分别作用1分钟、2分钟、3分钟后，精子的存活率均为0。按10∶1稀释后的试验样品在60秒将精子全部制动，并经存活率实验确定精子的存活率为0。结果见下表：
表22.试验样品体外灭活人体精子的效果
精子样品1：
精子样品2：
精子样品3：
④.测试结论
试验样品体外30秒的平均杀精率为100％，最低有效稀释度为5∶1；体外60秒的平均杀精率为100％，最低有效稀释度为10∶1(实施例1：配方10)
Claims (10)
1.一种微生物杀灭剂，其特征在于该微生物杀灭剂由下述原料按重量配比制成：
N-椰子油脂肪酸酰基L-精氨酸乙基酯DL-吡咯烷酮羧酸盐：0.003-3.0，
水：10.0-99.995，
肉豆蔻基二甲基氧化胺：0.0016-3.0，
其余量为辅料。
2.根据权利要求1所述的微生物杀灭剂，其特征在于该微生物杀灭剂中按重量配比加入下述一种或多种原料：
羟丙基甲基纤维素：0.010-5.0，
芦荟凝胶：0.0010-4.0。
3.根据权利要求1或2所述的微生物杀灭剂，其特征在于其中的水用去离子水、蒸馏水或纯化水，也采用甘油、明胶甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、水与其它溶剂按不同比例的混合、外相为水内相为油的水包油型乳状液或者外相为油内相为水的油包水型乳状液。
4.根据权利要求2所述的微生物杀灭剂，其特征在于其中的羟丙基甲基纤维素采用与本配方中各成份相容的明胶、羟乙基纤维素或其它高分子增稠剂。
5.根据权利要求2所述的微生物杀灭剂，其特征在于其中的肉豆蔻基二甲基氧化胺采用与本配方中各成份相容的甜菜碱、辛苯聚醇、氯己定、苯扎氯铵或苯扎溴铵表面活性剂代替。
6.根据权利要求1所述的微生物杀灭剂，其特征在于其制备方法包括下列步骤：
①.按重量配比取下述原料，在室温下将N-椰子油脂肪酸酰基L-精氨酸乙基酯DL-吡咯烷酮羧酸盐加入去离子水中，搅拌溶解制得均质溶液：
N-椰子油脂肪酸酰基L-精氨酸乙基酯DL-吡咯烷酮羧酸盐：0.003-3.0，
去离子水：10.0-99.995
②.用灌装机分装至合适的容器中即得成品。
7.根据权利要求2所述的微生物杀灭剂，其特征是制备方法包括下列步骤：
①.按重量配比取下述原料，将它们混匀并加热至60℃-95℃制得均质溶液：
肉豆蔻基二甲基氧化胺：0.0016-3.0，
芦荟凝胶：0.0010-4.0，
去离子水：10.0-99.995
②.按重量配比取下述原料，加入到上述溶液中持续搅拌30-40分钟：
羟丙基甲基纤维素：0.01-5.0
③.将上述溶液在持续搅拌下降温至50℃，停止加热并按重量配比加入下述原料：
N-椰子油脂肪酸酰基L-精氨酸乙基酯DL-吡咯烷酮羧酸盐：0.003-3.0
④.持续搅拌下降温度至室温，成无色透明水溶性凝胶；
⑤.用灌装机分装至合适的容器中即得成品。
8.根据权利要求1或2所述的微生物杀灭剂，其特征在于该微生物杀灭剂制成不同的剂型，包括凝胶剂、栓剂、泡腾剂、乳膏剂、洗剂、糊剂、喷剂、搽剂、洗剂、膜剂、片剂。
9.根据权利要求1或2所述的微生物杀灭剂，其特征在于该微生物杀灭剂用于杀灭艾滋病病毒、梅毒螺旋体、单纯疱疹病毒、淋球菌、阴道毛滴虫、沙眼衣原体、解脲支原体的多种性病病原体、化脓性球菌中的金黄色葡萄球菌、肠道菌中的大肠杆菌、致病性真菌中的白色念珠菌及人体精子。
10.根据权利要求1或2所述的微生物杀灭剂，其特征在于该微生物杀灭剂用于阴道或直肠内预防艾滋病，防治性病；用于阴道防治妇女生殖道感染疾病，预防非意愿性妊娠；用于治疗皮肤、粘膜疾病；用于皮肤、粘膜表面消毒；用于物品、空气消毒。
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