CN102008628B - 用于治疗女性生殖道病毒感染的药物及其缓释制剂的制备方法 - Google Patents
用于治疗女性生殖道病毒感染的药物及其缓释制剂的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种用于治疗女性生殖道病毒感染的药物及其缓释制剂的制备方法，药物主要由以下原料制成：芦荟提取物、板蓝根提取物、仙人掌提取物、抗病毒生物活性物质、免疫活性及稳定保护剂、高分子载体。制备方法为先分别将芦荟提取物、板蓝根提取物、仙人掌提取物、抗病毒生物活性物质制成固态物，再与其他辅剂制成各种缓释制剂。本发明提供一种有效预防和清除女性生殖道致病病毒、疗效确切、对皮肤黏膜无刺激作用，无副作用、安全可靠的用于治疗女性生殖道病毒感染的药物及其缓释制剂的制备方法。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种外用药物及其缓释制剂的制备方法，尤其涉及一种用于治疗女性生殖道病毒感染的药物及其缓释制剂的制备方法。
背景技术
阴道炎和子宫颈炎是女性生殖道的一种持续性炎症，通常发生于生殖期年龄女性，是妇科最常见的疾病，常因其治疗不彻底，或未针对病原体治疗，使病情迁延所致。现代医学证实，细菌、病毒感染是阴道炎、宫颈炎及宫颈糜烂的主要原因之一，常见的病原体有：葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌、厌氧菌、人乳头状瘤病毒（HPV）、沙眼衣原体（CT）、单纯疱疹病毒（HSV-n）等，其中HPV在众多病因中占主导地位。并且HPV与宫颈上皮内瘤样病变（CIN）及宫颈癌密切相关，由宫颈糜烂通过CIN，可发展为宫颈癌。
目前，宫颈糜烂的治疗方法以局部治疗为主，主要如下方法:1、采用物理方法治疗，包括电熨、冷冻治疗、激光治疗、微波治疗等方法，靠特种光的生物光热效应和光生化效应，使组织蛋白凝固、变性、坏死、脱落，网状内皮系统吞噬能力增强，生物免疫能力提高，进而促进炎症产物和细菌毒素的排除和组织的再生修复。但物理方法治疗也存在很多问题：如治疗后，宫颈口狭窄甚闭锁，有的患者出现体弱乏力、头晕、甚至心搏骤停等症状；此外阴道排液及出血时间长，易造成感染，亦给患者带来不便，此外采用物理方法还要对仪器选择适应症有了解并通过技术熟练专业人员来操作。2、采用药物治疗：a)传统中药:有治糜灵栓、月宫栓、瓦松栓、复方沙棘籽油栓等，另有各种方剂，但都存在治愈率均较低，但疗效较慢的问题。b)其他药物：10%-20%硝酸银、重络酸钾、奥平栓、普达非伦脂、5-氟尿嘧啶和争光霉素等。这些药物虽然有一定的治疗作用，但效果不明显，对宫颈糜烂面的修复也不完全，而且用药后还经常复发，不能根治。
宫颈息肉也是妇女宫颈病变最常见的疾病之一，与阴道炎症、慢性宫颈炎(宫颈糜烂),特别是长期被HPV,HSV和EB病毒感染有关。目前宫颈息肉的治疗以手术摘除为主，药物、物理疗法疗效不佳。当息肉较大或合并严重的宫颈炎时，需行子宫全切术。但在手术摘除息肉后，炎症病灶并未根除，复发率比较高。
宫颈癌是妇女最常见的恶性肿瘤,一旦发生，存活率低，致死速度快，残酷威胁患者的生命。经国际医学界研究证实，人乳头瘤病毒（Humanpapillomavirus,HPV）的感染是导致宫颈癌发生的元凶。HPV感染是一种通过性生活传播的传染病，感染基数大。据查，我国妇女患不同程度的子宫颈糜烂的比例高达90%，除了其它病因之外，其与HPV感染相关。在高达84%的HPV感染妇女人群中，大约10-15处于持续感染的状态，具有宫颈癌发生的危险。如果在癌变之前，及时发现和扑灭病毒，就能有效的预防宫颈癌的发生。
目前抗HPV和HSV等病毒主要采取干扰素治疗，干扰素的作用机理不是直接阻断病毒的复制，而是通过与细胞受体结合，激活一系列基因，使细胞产生抗病毒物质，进而发挥抗病毒作用。在治疗中，会产生生理性的低反应期，或产生暂时性白细胞、血小板下降和轻度肝异常等副作用，不利于治疗，效果并不很理想。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于，针对现有技术存在副作用较大、易复发或疗效不理想等缺陷，提供一种有效预防和清除女性生殖道致病病毒、疗效确切、对皮肤黏膜无刺激作用，无副作用、安全可靠的用于治疗女性生殖道病毒感染的药物。
本发明进一步要解决的技术问题在于，提供一种制备工艺简单、操作简便的用于治疗女性生殖道病毒感染的药物及其缓释制剂的制备方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种用于治疗女性生殖道病毒感染的药物，主要由以下重量份数的原料制成：
其中，所述抗病毒生物活性物质为天然商陆抗病毒蛋白、重组商陆抗病毒蛋白及其突变体蛋白、角叉聚糖、硫酸多糖、重组人干扰素中的至少一种；所述免疫活性物质及稳定保护剂为植物多糖和甘露醇、聚乙二醇、乳糖、海藻糖、山梨醇、葡聚糖、糊精、Vc中的至少一种组成的混合物；所述的高分子载体为羟丙甲基纤维素、卡波姆、卡拉胶、藻朊酸盐、果胶、木糖葡聚糖和聚卡波非中的一种或几种。
用于治疗女性生殖道病毒感染的药物中，植物多糖为芦荟多糖、香菇多糖、灵芝多糖、甘草多糖、黄芪多糖、黄原胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、角叉菜中的至少一种。免疫活性物质及稳定保护剂通过与药物之间通过分子间作用力，有效维持和稳定药物活性结构，使药效稳定持久，同时增加药物贮藏稳定性。免疫活性物质及稳定保护剂可以用在本发明药物中，也可用在其它药物中，具有保护药物活性结构，增加药物稳定等功能。
用于治疗女性生殖道病毒感染的药物中，所述的硫酸多糖为卡拉胶多糖、卡拉胶寡糖及其衍生物中的至少一种。
用于治疗女性生殖道病毒感染的药物中，原料中还有重量份数为0.01-1的杀菌抑菌剂。
用于治疗女性生殖道病毒感染的药物中，原料中还有重量份数为0.01-10的硝基咪唑类抗原虫抗厌氧菌药物。
用于治疗女性生殖道病毒感染的药物中，原料中还有重量份数为0.01-10的吡咯类抗真菌药物。
用于治疗女性生殖道病毒感染的药物中，所述原料制成冻干粉剂、泡腾剂、散剂、片剂、凝胶、洗液、胶囊、涂抹剂、栓剂、膏剂、冲剂、喷剂、溶液或悬浮液的缓释制剂。
用于治疗女性生殖道病毒感染的药物中，所述的冻干粉剂、泡腾剂、散剂、片剂和胶囊的缓释制剂与溶解液同时使用，二者分别独立包装，溶解液为水、生理盐水、缓冲液或杀菌抑菌剂溶液，使用前加入溶解液调制成凝胶或糊剂。
制备用于治疗女性生殖道病毒感染的药物及其缓释制剂制备方法,所述的缓释制剂采用以下重量份数的原料：
用于治疗女性生殖道病毒感染的药物缓释制剂的制备方法中,，包括如下步骤：
（1）制备芦荟提取物固态物：将芦荟提取物在溶剂介质中溶解，加入免疫活性物质及稳定保护剂，均匀搅拌后，真空干燥，制得含主药的固态物；
（2）制备板蓝根提取物固态物：将板蓝根提取物在溶剂介质中溶解，加入部分免疫活性物质及稳定保护剂均匀搅拌后，真空干燥，制得含主药的固态物；（3）制备仙人掌提取物固态物：将仙人掌提取物在溶剂介质中溶解，加入部分免疫活性物质及稳定保护剂，均匀搅拌后，真空干燥，制得含主药的固态物；（4）制备抗病毒生物活性物质固态物：将抗病毒生物活性物质在溶剂介质中溶解，加入部分免疫活性物质及稳定保护剂，均匀搅拌后，低温真空干燥，制得含主药的固态物；
（5）将步骤（1）、（2）、（3）和（4）制得的固态物，根据等量递增原则，添加余量免疫活性物质及稳定保护剂、杀菌抑菌剂、高分子载体、增稠剂、助流剂，混合均匀，水分控制在0.2%-5%，制备成缓释型冻干粉剂、散剂或凝胶剂；或者将步骤（1）、（2）、（3）和（4）制得的固态物，根据等量递增原则，添加余量免疫活性物质及稳定保护剂、杀菌抑菌剂、高分子载体、稳定剂、增稠剂、崩解剂、助流剂，混合均匀，水分控制在0.2%-5%，制备成缓释型片剂或胶囊。
所述芦荟提取物为芦荟叶割开流出的黄色汁液去除杂质后形成的芦荟黄色汁液提取物；或将芦荟鲜叶除去凝胶部分后其余绿色叶皮部分匀浆、再加入溶剂溶解、过滤并离心后取上清液浓缩制成的芦荟全叶提取物。
所述板蓝根提取物的制备方法为：取板蓝根药材粉碎后加以8倍体积水分别浸提2次，减压浓缩、干燥后制得板蓝根提取物。
所述仙人掌提取物的制备方法为：取仙人掌药材粉碎后加以6倍体积水分别浸提2次，减压浓缩、干燥后制得仙人掌提取物。
所述杀菌抑菌剂为葡萄糖洗必泰、醋酸洗必泰、新洁尔灭中的至少一种。
所述的增稠剂为卡拉胶或黄原胶；崩解剂为羟丙甲基纤维素或交联羧甲纤维素钠；凝胶剂为卡波姆、卡拉胶、藻朊酸盐、果胶、木糖葡聚糖或聚卡波非；助流剂为二氧化硅。
本发明采用芦荟黄色液汁提取物、板蓝根提取物、仙人掌提取物、抗病毒生物活性物、免疫活性及稳定保护剂、高分子载体为主要原料制成药物，药物中的活性成分芦荟黄色液汁提取物、板蓝根提取物、仙人掌提取物、抗病毒生物活性物以及免疫活性及稳定保护剂可以直接阻断病毒的复制、抑制病毒与细胞受体的结合，并激活机体免疫力，有效预防和清除人乳头瘤病毒(HPV),单纯疱疹病毒(HSV)、EB病毒和巨细胞病毒(HCMV)对生殖道的感染，促进生殖道受损组织修复。通过对小鼠TC-1细胞（含有HPV16病毒）和Hela细胞（含有HPV18病毒）瘤的实验，实验结果有明显的抑瘤效果，细胞瘤明显萎缩，可有效防治子宫颈癌；治疗病毒性阴道炎、宫颈炎、宫颈息肉，防止宫颈息肉术后复发。另外，本发明主要选取天然原料制成的药物，属于天然药物，疗效确切、对皮肤黏膜无刺激作用，无副作用安全可靠。
所述的芦荟黄色液汁提取物中含有的芦荟大黄素甙、异芦荟大黄素甙、芦荟大黄素等20多种活性物质，是天然的杀菌抑菌剂，能杀菌、抑菌、分解毒素，并有效消除炎症和促进伤口愈合。其中芦荟大黄素甙（Aloctin A）中的有丝分裂活性可使白细胞增殖，从而促进坏死细胞脱落，对创伤有促进愈合作用（W.D.Winters在“Economic Botany”（35（1）：9,1981）一文里报道）。
经药理研究证实，所述的板蓝根提取液对流感病毒、乙型肝炎病毒、单纯疱疹病毒、柯萨奇病毒、肾综合征出血热病毒、巨细胞病毒等均有显著的抑制作用。
经药理研究证实，所述的仙人掌提取液有抑菌作用,抗炎作用,免疫增强作用,降血糖作用,抗胃溃疡及抗癌等作用。对7型腺病毒、4型腺病毒、1型单纯疱疹病毒、副流感病毒、汉坦病毒有明显抑制作用并无细胞毒性。
所述的商陆抗病毒蛋白（包括天然商陆抗病毒蛋白、重组商陆抗病毒蛋白及其突变体蛋白）具有RNA，N-糖苷酶的活性，能专一的从真核生物核糖体60S大亚基的28sRNA特异位点A-4324切下腺嘌呤，原核生物50S大亚基的23S核糖体RNA的2660去掉一腺嘌呤，使得其难与蛋白质合成的延伸因子EF-2结合，阻碍了细胞质中蛋白质的合成，直接起到抗病毒的作用。
硫酸多糖中的卡拉胶多糖和卡拉胶寡糖是一种天然广谱抗病毒物质，它可通过抑制病毒的吸附而发挥抗病毒作用,是人免疫缺陷病毒(HIV)、单纯疱疹病毒(HSV)、人巨噬细胞病毒、新培斯病毒等的有效抑制剂;在体内,卡拉胶能诱导多形核嗜中性白细胞渗入腹膜腔,抑制从腹膜腔到血浆的病毒传播。饮食中适量的K-卡拉胶可加强先天免疫力。
本发明的原料中还可以增加吡咯类抗真菌药物，如益康唑、咪康唑，起到进一步增强复合剂杀灭真菌的作用。
本发明的原料中还可包括硝基咪唑类抗原虫抗厌氧菌药物，如甲硝唑、替硝唑，进一步增加药物杀灭滴虫、厌氧菌的功效。
本发明可以采用药剂学上适用的所有外用剂型，来满足不同病患、不同需求下的使用。其中采用冷冻干燥技术与药物结合制成的冻干粉剂型，更是具有能保证抗病毒药物生物活性稳定性的优势，作为本发明的首选剂型。
本发明采用缓释制剂，缓释制剂将活性物质分散或包埋在高分子载体中，通过调节高分子载体浓度、活性物质浓度及两者间的配比等来控制活性物质的释放。可使药物黏附作用于患病部位，均衡缓释，药效持久、不伤黏膜，无毒副作用；使用时舒适滑润、无任何灼烧感；彻底清除病毒感染，促进组织再生和糜烂溃疡面修复愈合。
本发明还可用于有效治疗口腔溃疡、由烫伤、烧伤或其他方式致使皮肤受伤而导致皮肤糜烂的情况。
具体实施方式
一、芦荟黄色汁液提取物的制备：
本发明可以选用库拉索芦荟、中华芦荟、好望角芦荟、本立芦荟。
切割芦荟叶片底部，使芦荟中黄色汁液自然流出，收集后去除杂质，制得芦荟提取液，将芦荟提取液干燥后制得芦荟黄色汁液提取物。
二、芦荟全叶提取物的制备：
将芦荟鲜叶除去凝胶部分后将绿色叶皮部分匀浆，加入2倍体积的70%乙醇或甲醇，放置于60℃水浴中加热2小时，然后过滤，滤液再经过离心机离心处理，取离心后的上清液，在60℃下减压浓缩，最后进行冷冻干燥或喷雾干燥，得芦荟全叶提取物。
三、天然商陆抗病毒蛋白的制备：
取商陆叶子，研磨匀浆后离心，取上清液，采用硫酸胺分级沉淀和等电点沉淀技术分离抗病毒粗蛋白，通过超滤,层析,分离纯化抗病毒蛋白。
四、仙人掌提取物的制备：
仙人掌粉碎后加2倍体积水，分别浸提2次，过滤除去植物残渣后收集呈黄绿色透明液体，减压浓缩、干燥后制得仙人掌提取物。
五、板蓝根提取物的制备：
取板蓝根药材粉碎后加以6倍体积水分别浸提2次，减压浓缩、干燥后制得板蓝根提取物。
其余原料均可从市场购得，或通过已知方法制备，在此不再赘述。
六、以下通过实施例1～11来详细说明本发明所选用的原料：
实施例1、选用以下重量份数的原料：芦荟黄色汁液提取物10份、板蓝根提取物2份、仙人掌提取物2份、天然商陆抗病毒蛋白2份、角叉聚糖6份、灵芝多糖与甘露醇的混合物20份、芦荟多糖与聚乙二醇的混合物25份、海藻酸钠3份。
实施例2、选用以下重量份数的原料：芦荟黄色汁液提取物2份、板蓝根提取物0.1份、仙人掌提取物0.5份、天然商陆抗病毒蛋白1份、天然商陆抗病毒蛋白的突变体蛋白2份、香菇多糖与乳糖和海藻糖的混合物10份、灵芝多糖与聚乙二醇的混合物20份、甘草多糖与山梨醇、葡聚糖、糊精的混合物20份、木糖葡聚糖3份、果胶6份、葡萄糖洗必泰5份。
实施例3、选用以下重量份数的原料：芦荟全叶提取物15份、板蓝根提取物7份、仙人掌提取物0.1份、重组商陆抗病毒蛋白0.1份、黄芪多糖与甘露醇的混合物20份、香菇多糖与Vc的混合物20份、甘草多糖与Vc的混合物20份、木糖葡聚糖5份、醋酸洗必泰0.01份。
实施例4、选用以下重量份数的原料：芦荟全叶提取物12份、板蓝根提取物7份、仙人掌提取物6份、角叉聚糖5份、卡拉胶寡糖5份、芦荟多糖与山梨醇、葡聚糖、糊精的混合物30份、灵芝多糖与Vc的混合物20份、黄芪多糖与甘露醇的混合物25份、甘草多糖与Vc的混合物20份、新洁尔灭1份、替硝唑0.01份、果胶10份。
实施例5、选用以下重量份数的原料：芦荟黄色汁液提取物7份、芦荟全叶提取物8份、板蓝根提取物10份、仙人掌提取物15份、重组人干扰素6份、黄原胶与甘露醇的混合物28份、灵芝多糖与聚乙二醇的混合物26份、益康唑5份、海藻酸钠10份、甲硝唑10份。
实施例6、选用以下重量份数的原料：芦荟黄色汁液提取物11份、板蓝根提取物12份、仙人掌提取物12份、重组商陆抗病毒蛋白的突变体蛋白1份、卡拉胶多糖衍生物2.5份、香菇多糖与山梨醇、葡聚糖、糊精的混合物25份、瓜尔胶与聚乙二醇的混合物20份、聚卡波非4份、咪康唑10份。
实施例7、选用以下重量份数的原料：芦荟黄色汁液提取物13份、板蓝根提取物4份、仙人掌提取物9份、天然商陆抗病毒蛋白2份、阿拉伯胶与山梨醇、葡聚糖、糊精的混合物48份、咪康唑0.01份。
实施例8、选用以下重量份数的原料：芦荟黄色汁液提取物0.05份、板蓝根提取物15份、仙人掌提取物1份、天然商陆抗病毒蛋白1份、角叉菜与Vc的混合物30份、灵芝多糖与聚乙二醇的混合物20份、甲硝唑6份。
实施例9、选用以下重量份数的原料：芦荟黄色汁液提取物9份、板蓝根提取物5份、仙人掌提取物3份、天然商陆抗病毒蛋白3份、角叉聚糖3份、灵芝多糖与乳糖和海藻糖的混合物25份、芦荟多糖与Vc的混合物32份、羟丙甲基纤维素5份、海藻酸钠3份。
实施例10、选用以下重量份数的原料：芦荟黄色汁液提取物12份、板蓝根提取物11份、仙人掌提取物9份、天然商陆抗病毒蛋白1.5份、角叉聚糖6份、灵芝多糖与Vc的混合物27份、芦荟多糖与山梨醇、葡聚糖、糊精的混合物38份、卡波姆9份、海藻酸钠1份。
实施例11、选用以下重量份数的原料：芦荟黄色汁液提取物10份、板蓝根提取物7份、仙人掌提取物5份、卡拉胶寡糖8份、灵芝多糖与Vc的混合物60份、芦荟多糖与乳糖和海藻糖的混合物30份。
制备用于治疗女性生殖道病毒感染的药物缓释制剂的方法,采用以下重量份数的原料：
制备用于治疗女性生殖道病毒感染的药物缓释制剂的方法中,包括如下步骤：
（1）制备芦荟提取物颗粒：将芦荟提取物在溶剂介质中溶解，加入部分免疫活性物质及稳定保护剂，均匀搅拌后，真空干燥，制得含主药的固态物；
（2）制备板蓝根提取物颗粒：将板蓝根提取物在溶剂介质中溶解，加入部分免疫活性物质及稳定保护剂，均匀搅拌后，真空干燥，制得含主药的固态物；
（3）制备仙人掌提取物颗粒：将仙人掌提取物在溶剂介质中溶解，加入部分免疫活性物质及稳定保护剂，均匀搅拌后，真空干燥，制得含主药的固态物；
（4）制备抗病毒生物活性物质颗粒：将抗病毒生物活性物质在溶剂介质中溶解，加入部分免疫活性物质及稳定保护剂，均匀搅拌后，低温真空干燥，制得含主药的固态物；
（5）将步骤（1）、（2）、（3）和（4）制得的颗粒，根据等量递增原则，添加余量免疫活性物质及稳定保护剂、杀菌抑菌剂、高分子载体、增稠剂、助流剂，混合均匀，水分控制在0.2%-5%，制备成缓释型冻干粉剂、散剂或凝胶剂；
（6）将步骤（1）、（2）、（3）和（4）制得的颗粒，根据等量递增原则，添加余量免疫活性物质及稳定保护剂、杀菌抑菌剂、高分子载体、稳定剂、增稠剂、崩解剂、助流剂，混合均匀，水分控制在0.2%-5%，制备成缓释型片剂或胶囊。
实施例12、采用实施例9中原料制成片剂：
按实施例9的原料数量各自加入部分灵芝多糖与乳糖和海藻糖的混合物、芦荟多糖与Vc的混合物，来制备芦荟黄色汁液提取物颗粒、蓝根提取物颗粒、仙人掌提取物颗粒、天然商陆抗病毒蛋白和角叉聚糖颗粒，按照实施例9的原料数量加入海藻酸钠、羟丙甲基纤维素，再加入淀粉1份、微粉硅胶0.01份，所有原料混合均匀，过筛，制粒，过筛，压片,0.8g/片。
使用方法和使用量：阴道用药，隔天两片。
实施例13、采用实施例10中原料制成冻干粉剂：
按实施例10的原料数量各自加入部分灵芝多糖与Vc的混合物、芦荟多糖与山梨醇、葡聚糖、糊精的混合物，来制备芦荟黄色汁液提取物颗粒、蓝根提取物颗粒、仙人掌提取物颗粒、天然商陆抗病毒蛋白和角叉聚糖颗粒、按照实施例10的原料数量加入海藻酸钠、卡波姆混合，冻干、过筛，制成冻干粉，1g/支；冻干粉与溶解液同时使用，二者分别独立包装，本实施例的溶解液采用生理盐水，还可以采用水、磷酸缓冲液或杀菌抑菌剂溶液。
使用方法和使用量：阴道用药，取1支冻干粉，临用前加溶解液混合成凝胶，隔天一支。
实施例14、采用实施例1中原料制成栓剂：
按实施例1的原料数量各自加入部分灵芝多糖与甘露醇的混合物、芦荟多糖与聚乙二醇的混合物，来制备芦荟黄色汁液提取物颗粒、蓝根提取物颗粒、仙人掌提取物颗粒、天然商陆抗病毒蛋白和角叉聚糖颗粒、按照实施例1的原料数量加入海藻酸钠，再加入聚乙二醇1份、聚氧乙烯（40）硬脂酸酯1份、采用热熔法制备水溶性栓剂。
使用方法和使用量：阴道用药，隔天一支。
七、本发明药物安全性实验：
本发明的药物经海南省疾病预防控制中心安全性检测，具体检测方法及结果如下：
（一）动物实验：
1、多次阴道黏膜刺激：
试验动物新西兰兔给予受试物后，实验兔进食与活动正常、反应敏捷，解剖后肉眼观察见阴道黏膜光滑、无充血和水肿。受试物对实验兔阴道黏膜的刺激指数为0.1，其刺激强度分级属无刺激性。
2、皮肤变态反应试验：
试验动物白化豚鼠给予受试物后，试验组豚鼠进食与活动正常，皮肤未见红斑和水肿，致敏率为O％，未见皮肤变态反应。
3、致突变：
用细胞遗传学方法检测实验动物骨髓细胞染色体畸变率，以评价药物的致突变性。成年小鼠用经口灌胃方式，共染毒两次，间隔24h。于第二次染毒后6h处死动物。取骨髓细胞进行染色体畸变分析，结果表明染色体正常，没有诱变性。
4、生殖毒性：
分别对成年大鼠在妊娠前初期、器官形成期、围产期、授乳期和按在家兔器官形成期，通过灌胃法给药，实验结果表明药物对生殖能力、妊娠、分娩、哺乳、新生儿未见影响。
对幼年雄性大鼠通过灌胃法给药，对生殖能力，精子状态无影响。
（二）本发明药物的药效学实验
本发明的药物经中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所进行药物体内、体外抗HSV、HPV病毒药效试验：
1、体外抑制单纯疱疹病毒药效试验
本发明药物采用病毒细胞CPE法和MTT染色法，在VERO细胞培养，测试其体外抑制单纯疱疹病毒药效，结果表明：本发明药物具有抑制单纯疱疹
病毒I型和单纯疱疹病毒II型作用。
2、抑制小鼠阴道感染单纯疱疹II型病毒的试验
方法：
Balb/c雌性小鼠阴道感染HSV-II型24小时后，进行本发明凝胶药物治疗六天，以平均生活日数，保护率和延长生命率，判断药物抑制效果。
结果：
本发明的药物体内抑制单纯疱疹病毒效果略高于阳性对照阿昔洛韦。本发明的药物对阴道感染HSV-II型小鼠模型的保护率达93.34%，转阴率达76.6%，具有明显抗病毒效果，并且阴道组织恢复较好。
3.对小鼠阴道感染单纯疱疹II型病毒治疗效果试验
方法：
药物治疗前：Balb/c雌性小鼠阴道感染HSV-II型病毒第3天，出现病毒性阴道炎症状如：阴道分泌物增多、局部红肿等。采用棉签进行阴道局部标本采集，置于0.5ml生理盐水内，在VERO细胞上，进行病毒分离。
药物治疗过程中：对死亡小鼠取阴道局部组织并制成10%的悬液样本，在VERO细胞上进行病毒分离。
药物治疗后：停药1天，对存活小鼠取阴道局部组织并制成10%的悬液样本，在VERO细胞上进行病毒分离。
以用药前、后采集小鼠阴道样本，分别进行病毒分离，测定病毒TIC50，与病毒对照组比较，判断药物治疗效果。
结果显示：本发明药物浓度0.53g/kg以上，对小鼠病毒性（HSV-II）阴道炎具有抑制的效果。药物浓度1.12g/kg以上，对小鼠病毒性（HSV-II）阴道炎具有治疗效果。与阳性对照药物阿昔洛韦治疗效果一致。两种药物经统计学处理无显著性差异，P值均<0.01。
4、对小鼠体内治疗HPV病毒的药效试验：
（1）TC-1细胞（含有HPV16病毒）动物抑瘤实验：
将TC-1细胞（含有HPV16病毒）注射SCID小鼠右侧腋下肋部，2周后肉眼可见肿瘤块，随机分组，在肿瘤部位，注射不同浓度的本发明药物；阳性对照药物为无环鸟苷注射液，同时设病毒和注射生理盐水对照组。每周注射2次，4周后处死小鼠，测量瘤体面积及重量。实验结果表明，本发明的新型天然药物对小鼠TC-1细胞（含有HPV16病毒）瘤有明显的抑瘤效果，细胞瘤明显萎缩。
（2）Hela细胞（含有HPV18病毒）动物抑瘤实验
将Hela细胞（含有HPV18病毒）注射SCID小鼠右侧腋下肋部，2周后肉眼可见肿瘤块，随机分组，在肿瘤部位，注射不同浓度的本发明的新型天然药物；阳性对照药物为无环鸟苷注射液，同时设病毒和注射生理盐水对照组。每周注射2次，4周后处死小鼠，测量瘤体面积及重量。实验结果表明，本发明的新型天然药物对小鼠Hela细胞（含有HPV18病毒）瘤有明显的抑瘤效果，细胞瘤明显萎缩。
（三）本发明药物临床疗效试验
1、使用方法：本发明药物凝胶剂型，3ml/支。
阴道炎：隔天一次,疗程20天，1个疗程。
宫颈糜烂：隔天一次,疗程20天，2个疗程。
宫颈息肉：隔天一次，疗程20天，3个疗程。
宫颈炎：隔天一次，疗程20天，2-3个疗程。
HPV阳性：隔天一次,疗程20天，3个疗程。
2、结果：
| 类型 | 总例数 | 治愈 | 显效 | 有效 | 无效 | 治愈率 | 有效率 | 副作用 |
| 阴道炎 | 81 | 73 | 2 | 4 | 2 | 90% | 98% | 无 |
| 宫颈炎 | 100 | 86 | 3 | 7 | 4 | 86% | 96% | 无 |
| 宫颈息肉 | 65 | 58 | 1 | 5 | 1 | 90% | 99% | 无 |
| HPV阳性 | 59 | 54 | 1 | 4 | 0 | 91% | 100% | 无 |
从上表中可以看出：本发明药物对阴道炎、宫颈息肉、宫颈炎、HPV阳性都有明显的治疗效果，总有效率在98％以上。
Claims (10)
1.一种用于治疗女性生殖道病毒感染的药物，其特征在于，主要由以下重量份数的原料制成：
其中所述抗病毒生物活性物质包括天然商陆抗病毒蛋白、重组商陆抗病毒蛋白及其突变体蛋白、重组人干扰素、角叉聚糖、硫酸多糖中的一种或几种；所述免疫活性物质及稳定保护剂为植物多糖与甘露醇、聚乙二醇、乳糖、海藻糖、山梨醇、葡聚糖、糊精、Vc中的至少一种组成的混合物；所述高分子载体为羟丙甲基纤维素、卡波姆、卡拉胶、藻朊酸盐、果胶、木糖葡聚糖和聚卡波非的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的用于治疗女性生殖道病毒感染的药物，其特征在于，所述的植物多糖为芦荟多糖、香菇多糖、灵芝多糖、甘草多糖、黄芪多糖、黄原胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、角叉菜中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的用于治疗女性生殖道病毒感染的药物，其特征在于，所述的硫酸多糖为卡拉胶多糖、卡拉胶寡糖及其衍生物中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的用于治疗女性生殖道病毒感染的药物，其特征在于，原料中还有重量份数为0.01-1的杀菌抑菌剂。
5.根据权利要求1所述的用于治疗女性生殖道病毒感染的药物，其特征在于，原料中还有重量份数为0.01-10的硝基咪唑类抗原虫抗厌氧菌药物。
6.根据权利要求5所述的用于治疗女性生殖道病毒感染的药物，其特征在于，原料中还有重量份数为0.01-10的吡咯类抗真菌药物。
7.根据权利要求1～6任意一项所述的用于治疗女性生殖道病毒感染的药物，其特征在于，所述原料制成冻干粉剂、泡腾剂、散剂、片剂、凝胶、洗液、胶囊、涂抹剂、栓剂、膏剂、冲剂、喷剂、溶液或悬浮液的缓释制剂。
8.根据权利要求7所述的用于治疗女性生殖道病毒感染的药物，其特征在于，所述的冻干粉剂、泡腾剂、散剂、片剂和胶囊的缓释制剂与溶解液同时使用，二者分别独立包装，溶解液为水、生理盐水、缓冲液或杀菌抑菌剂溶液，使用前加入溶解液调制成凝胶或糊剂。
9.制备用于治疗女性生殖道病毒感染的药物缓释制剂的方法，其特征在于，采用以下重量份数的原料：
10.根据权利要求9所述的制备用于治疗女性生殖道病毒感染的药物缓释制剂的方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）制备芦荟提取物固态物：将芦荟提取物在溶剂介质中溶解，加入部分免疫活性物质及稳定保护剂，均匀搅拌后，真空干燥，制得含主药的固态物；
（2）制备板蓝根提取物固态物：将板蓝根提取物在溶剂介质中溶解，加入部分免疫活性物质及稳定保护剂，均匀搅拌后，真空干燥，制得含主药的固态物；
（3）制备仙人掌提取物固态物：将仙人掌提取物在溶剂介质中溶解，加入部分免疫活性物质及稳定保护剂，均匀搅拌后，真空干燥，制得含主药的固态物；
（4）制备抗病毒生物活性物质固态物：将抗病毒生物活性物质在溶剂介质中溶解，加入部分免疫活性物质及稳定保护剂，均匀搅拌后，低温真空干燥，制得含主药的固态物；
（5）将步骤（1）、（2）、（3）和（4）制得的固态物，根据等量递增原则，添加余量的免疫活性物质及稳定保护剂、杀菌抑菌剂、高分子载体、增稠剂、助流剂，混合均匀，水分控制在0.2%-5%，制备成缓释型冻干粉剂、散剂或凝胶剂；或者将步骤（1）、（2）、（3）和（4）制得的固态物，根据等量递增原则，添加杀菌抑菌剂、高分子载体、余量的免疫活性物质及稳定保护剂、增稠剂、崩解剂、助流剂，混合均匀，水分控制在0.2%-5%，制备成缓释型片剂或胶囊。
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