CN101096358A

CN101096358A - 一种核医学显像剂配体的合成方法

Info

Publication number: CN101096358A
Application number: CNA2006100894245A
Authority: CN
Inventors: 朱霖; 张小波; 国毓智; 刘伯里; 张剑英
Original assignee: Beijing Normal University
Current assignee: Beijing Normal University
Priority date: 2006-06-26
Filing date: 2006-06-26
Publication date: 2008-01-02
Anticipated expiration: 2026-06-26
Also published as: CN101096358B

Abstract

本发明涉及一种核医学显像剂配体的合成方法，特别是2β-[N-[2-[N-(2-巯基乙基)]氨基乙基]N-(2-巯基乙基)氨基甲基]-3β-(4-氯苯基)托烷)(以下简称Trodat-1)的合成方法。本发明采用收敛法，通过先合成大的中间体(N₂S₂)，将合成中瓶颈步骤(第二步)之后的五步反应减少到三步反应，而且避开产率较低的反应，最终产率提高到原来的八倍；而实际操作中，考虑到操作量也基本有一个量级的增加，柱分离收率所受影响较小，实际产率增加的倍数更高，大约可有一个量级的提高。

Description

一种核医学显像剂配体的合成方法

技术领域

本发明涉及一种核医学显像剂配体的合成方法，特别是2β-[N-[2-[N-(2-巯基乙基)]氨基乙基]-N-(2-巯基乙基)氨基甲基]-3β-(4-氯苯基)托烷)(以下简称Trodat-1)的合成方法。

背景技术

1996年Kung等首先报道了⁹⁹Tc^m-Trodat-1用于多巴胺转运蛋白显像，受到国内外学者重视，国内方平等人于1999年也制备了⁹⁹Tc^m-Trodat-1(方平吴春英陈正平等，《中华核医学杂志》，1999，19：第244-247页)。近年来，国内外均进行了大量的⁹⁹Tc^m-Trodat-1临床实验，它是全世界第一个成功用于人脑中枢神经系统多巴胺转运蛋白显像的锝标记受体药物，在帕金森病、注意力缺陷-多动障碍病、老年痴呆症、亨廷顿(Huntington)病、马查多-约瑟夫病等多种病症都有着广泛的临床应用研究。

⁹⁹Tc^m-Troda t-1的制备关键之一是配体Trodat-1的合成，根据文献合成方法，要经过以下步骤：

1).2-(4-甲氧基苄基硫基)乙胺(2-(4-Methoxy-benzylsulfanyl)-ethylamine)的合成

2).2-氯-N-2-(4-甲氧基苄基-(乙酰胺基乙基)硫醚2-chloro-N-{2-[(4-methoxybenzyl)thio]ethyl}acetamide)的合成

3).(R)-(一)-脱水芽子碱甲酯(R)-(-)-anhydroecgonine methyl ester的合成

4).3β-(4-氯苯基)-2β-甲氧羰基-托烷3β-(4-chlorophenyl)-2β-Carbomethoxy-tropane的合成

5).2β-羧基-3β-(4-氯苯基)托烷盐酸盐3β-(4-Chlorophenyl)tropane-2β-carboxylic acid的合成

6).2β-[N-[2-[S-(4-甲氧基苄基)硫基]乙基]氨基甲酰]-3β(4-氯苯基)托烷(2-{[3beta-(4-Chloro-phenyl)-8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-2beta-ylmethyl]-[2-(4-methoxy-benzylsulfanyl)-ethyl]-amino}-N-[2-(4-methoxy-benzylsulfanyl)-ethyl]-acetamide)的合成

7).2β-[N-[2-[S-(4-甲氧基苄基)硫基]乙基]氨基甲基]-3β(4-氯苯基)托烷(3beta-(4-Chloro-phenyl)-8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-2beta-ylmethyl)-[2-(4-methoxy-benzylsulfanyl)-ethyl]-amine)的合成

8).2β-[N-[2-[S-(4-甲氧基苄基)硫基]乙基]-N-[[N-[2-[S-(4-甲氧基苄基)硫基]乙基]氨基]甲酰甲基]氨基甲基]-3β-(4-氯苯基)托烷(2-{[3beta-(4-Chloro-phenyl)-8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-2beta-ylmethyl]-[2-(4-methoxy-benzylsulfanyl)-ethyl]-amino}-N-[2-(4-methoxy-benzylsulfanyl)-ethyl]-acetamide)的合成

9).2β-[N-[2-[S-(4-甲氧基苄基)硫基]乙基]-N-[[N-[2-[S-(4-甲氧基苄基)硫基]乙基]氨基]乙基]氨基甲基]-3β-(4-氯苯基)托烷(N-[3beta-(4-Chloro-phenyl)-8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-2beta-ylmethyl]-N，N′-bis-[2-(4-methoxy-benzylsulfanyl)-ethyl]-ethane-1，2-diamine)的合成

10).2β-[N-[2-[N-(2-巯基乙基)]氨基乙基]N-(2-巯基乙基)氨基甲基]-3β-(4-氯苯基)托烷(为Trodat-1)的合成。

现有技术是以可卡因为起始原料，采用的合成路线为线型合成方式，依次经过水解，脱水，甲酯化，格氏加成，酯水解，酰氯化，酰胺化，酰胺还原，烷基化，酰胺还原，巯基脱保护等多步反应。贵重原料(盐酸可卡因、格氏试剂)集中于前两步，第二步格氏加成反应后利用硅胶柱分离非对映异构体，分离十分困难，实际操作中经过五次重复柱分离也仅能达到20％的产率。Trodat-1的合成路线很长，反应条件苛刻，多为绝对无水反应(合成过程中需要绝对甲醇、绝对乙醇、绝对二氯甲烷、绝对四氢呋喃、绝对乙醚等)；分离方法又多采用硅胶柱分离法，随着反应量的降低，操作量降低，柱吸附带来的损失越来越大，操作难度也加大。

综上所述，现有的Trodat-1合成技术的合成难度高，反应路线很长，导致合成风险大，产率很低，只有0.5％；因此成本高，国内市场价格十分昂贵(每毫克为五千～一万元人民币)。

发明内容

本发明的目的是提供一种合成难度低、产率高、生产成本低的核医学显像剂配体的合成方法。

为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：

一种核医学显像剂配体的合成方法，其步骤如下：

(1)(R)-(一)-脱水芽子碱甲酯((R)-(-)-anhydroecgoninemethylester)的合成：

可卡因(cocaine)与0.8N的HCl混合，回流过夜；将反应混合物冷却至室温，并以无水乙醚萃取，将水层浓缩至干，得到淡黄色固体；向固体中加入过量的POCl₃，加热回流2小时；减压蒸去过量的POCl₃，用冰-丙酮浴将残余物急速冷却，加入甲醇；将混合物缓缓加热至室温，在搅拌下，减压蒸去甲醇；残余物加入水，用氨水使之碱化，NaCl使之饱和，用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干；用硅胶柱纯化，得到产品；

(2)3β-(4-氯苯基)-2β-甲氧羰基-托烷3β-(4-chlorophenyl)-2β-Carbomethoxy-tropane合成

(R)-(一)-脱水芽子碱甲酯(8-Methyl-8-aza-bicyclo[3，2，1]oct-2-ene-2-carboxylic acid methyl ester)溶于乙醚，冷却到-70℃，在氮气保护下，机械搅拌，缓慢滴加4-氯苯基溴化镁；将得到的悬浮物在-60℃下搅拌1.5小时，再冷却到-70℃，滴加三氟乙酸；滴加1N的盐酸，随后加入水，分离出醚层，水层用乙醚洗涤；用浓氨水将水层调至碱性，所得的沉淀用乙醚萃取多次；合并乙醚相，无水硫酸钠干燥，真空中浓缩，得到白色晶体，硅胶柱分离，得到白色固体；

(3)2β-羧基-3β-(4-氯苯基)托烷盐酸盐

3β-(4-Chlorophenyl)tropane-2β-carboxylic acid的合成合成：

将3β-(4-氯苯基)-2β-甲氧羰基-托烷3β-(4-chlorophenyl)-2β-Carbomethoxy-tropane悬浮于1N的盐酸中，加热回流12小时，真空浓缩得到粘稠的油状物；加入丙酮，真空浓缩；将得到的白色近似固体的物质悬浮于干燥的乙醚中，真空浓缩得到白色的起泡的固体，60℃下真空干燥2小时，备用；

(4)联结反应

三口烧瓶中，加入上步所得产品，溶于无水CH₂Cl₂(经CaH₂隔湿重蒸)，滴入过量的草酰氯的二氯甲烷溶液，加热回流反应，历经一个小时，停止加热；冷却，除去溶剂以及没有反应完全的草酰氯，得到泡沫状固体；再加入少量的二氯甲烷溶解烧瓶中固体，溶有N₂S₂以及等摩尔用量的三乙胺的二氯甲烷溶液加入恒压漏斗中，氮气保护下，缓慢滴加到反应瓶中；加料用时1小时，整个过程使用冰盐浴冷却，体系温度控制在-17℃～-10℃，然后温度恢复到室温过夜，整个反应时间约12小时；停止反应，反应液用去离子水洗涤两次，并使用二氯甲烷进行反萃，合并二氯甲烷相，使用无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离得到产物，为淡黄色油状物；

(5)还原反应

50mL三口烧瓶中，将上一步所得产物溶于四氢呋喃(THF)，氮气保护下滴加1M的硼烷THF溶液，加热回流过夜，然后停止反应，滴加1N的盐酸，直到不再产生气泡；减压除去溶剂，向残余物加1N的盐酸，煮沸30min，冷却到室温，以氨水中和，得到的沉淀用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，硅胶色谱纯化，得到油状物；

(6)脱保护基反应

将上一步所得的油状物于室温、氮气保护下溶于三氟乙酸，苯甲醚，冷却到0℃，滴加甲烷磺酸，氮气保护室温搅拌1小时，真空浓缩除去三氟乙酸；0℃下缓慢加入水，将水层以乙醚洗涤，用碳酸氢钠将水层中和，产生的沉淀用二氯甲烷多次萃取，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到油状物；油状物中加入沸腾的乙醚，于0℃下加入干燥的氯化氢气体，出现白色絮状沉淀，过滤出形成的固体，真空干燥，得最终产品。

一种优选技术方案，其特征在于所述步骤(4)中所用N₂S₂的结构如下。

或

一种优选技术方案，其特征在于所述步骤(4)中所用N₂S₂的制备步骤如下：

(a)2-(4-甲氧基苄基硫基)乙胺

(2-(4-Methoxy-benzylsulfanyl)-ethylamine)的合成：

(b)2-氯-N-2-(4-甲氧基苄基-(乙酰胺基乙基)硫醚(2-chloro-N-{2-[(4-methoxybenzyl)thio]ethyl}acetamide)的合成：

(c)N₂S₂制备。

(a)2-(4-甲氧基苄基硫基)乙胺

(2-(4-Methoxy-benzylsulfanyl)-ethylamine)的合成：

(b)N₂S₂制备。

本发明采用收敛法，通过合成大的中间体(N₂S₂)，将合成中瓶颈步骤(第二步)之后的五步反应减少到三步反应，而且避开产率较低的反应，最终产率提高到原来的八倍；而实际操作中，考虑到操作量也基本有一个量级的增加，柱分离收率所受影响较小，实际产率增加的倍数更高，大约可有一个量级的提高。

下面通过具体实施方式对本发明做进一步说明，但并不意味着对本发明保护范围的限制。

具体实施方式

实施例1

一种核医学显像剂配体Trodat-1的合成方法，其步骤如下：

1)2-(4-甲氧基苄基硫基)乙胺

(2-(4-Methoxy-benzylsulfanyl)-ethylamine)的合成

反应式如上所示。将2-氨基乙硫醇盐酸盐5.7g(0.05mol)溶于250mL乙醇，搅拌、氮气保护下滴加乙醇钠(NaOEt 0.1mol)的乙醇(EtOH)溶液(2mol/L共50mL)，室温下搅拌30min；滴加4-甲氧基氯苄7mL(0.05mol)，室温下搅拌过夜；停止反应，减压除去乙醇，加适量蒸馏水，CH₂Cl₂萃取，无水Na₂SO₄干燥。硅胶柱分离，收集产品，合并收集液，无水Na₂SO₄干燥；滤去干燥剂，减压除去溶剂，得到无色液体，溶于一定量的乙醇(约100mL)，通入干燥的HCl气体，生成大量的沉淀，加热溶解，自然结晶。再次重结晶得到纯净的晶体约7g；晶体溶于水，加入浓氨水碱化(加入NaCl使之饱和)，用CH₂Cl₂萃取多次，用无水Na₂SO₄干燥过夜，再用CaO干燥数小时，旋去溶剂，油泵干燥数小时，然后溶于处理过的CH₂Cl₂(CaH₂处理)，待用；产品为白色固体，本次产率约60％，大量重复实验产率可达80％；产物核磁谱数据，¹H NMR(D₂O)δ(ppm)7.20～7.22(d，2H，C₆H₂)，6.85～6.86(d，2H，C₆H₂)，3.69(s，3H，OCH₃)，3.64(s，2H，φ-CH₂)，2.95～2.98(t，2H，SCH₂)，2.59～2.62(t，2H，NHCH₂)。

2)2-氯-N-2-(4-甲氧基苄基-(乙酰胺基乙基)硫醚

(2-chloro-N-(2-[(4-methoxybenzyl)thio]ethyl}acetamide)合成

反应式如上所示。将氯乙酰氯0.5mL溶于15mL二氯甲烷，氮气保护下搅拌，冰盐浴冷却，滴加1.2g保护的巯基乙胺(20mLCH₂Cl₂溶液)，生成白色浑浊，滴加干0.56ml干燥的吡啶，体系马上变褐色，继续冷却反应约1h；加水20mL，分出有机层，有机层以1N盐酸20mL、盐水20mL、水20mL洗涤，再用无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到茶色油状物；以正己烷和乙酸乙酯作重结晶，得到茶色晶体，干燥枪干燥得产品1.5g；产率约90％；产品核磁谱图数据：¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)7.26～7.28(d，2H，C₆H₂)，6.88～6.89(d，2H，C₆H₂)，4.07(s，2H，COCH₂Cl)，3.83(s，3H，OCH₃)，3.72(s，2H，φ-CH₂)，3.44～3.48(m，2H，SCH₂)，2.60～2.63(t，2H，NHCH₂)。

3)N₂S₂制备

反应式如上所示。三口烧瓶中加入等摩尔用量的上式两种原料，然后再加入等摩尔量的三乙胺，在二氯甲烷中回流反应5h，停止反应。冷却下加入去离子水反复洗涤，并使用二氯甲烷进行反萃，合并二氯甲烷相，使用无水硫酸钠作为干燥剂，硅胶柱分离，产物为淡棕色油状物，产率为71％；产品核磁谱图数据，¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)，7.60(1H，CONH)，7.23～7.26(m，4H，2C₆H₂)，6.86～6.88(m，4H，2C₆H₂)，3.82(s，3H，OCH₃)，3.81(s，3H，OCH₃)，3.70(s，2H，SCH₂φ)，3.69(s，2H，SCH₂φ)，3.43～3.47(q，2H)，3.24(s，2H)，2.74～2.77(t，2H)，2.56～2.60(m，4H)。

4)(R)-(一)-脱水芽子碱甲酯((R)-(-)-anhydroecgonine methylester)合成

反应式如上所示；(-)可卡因(cocaine)15.0g(0.049mol)，与200mL 0.8N的HCl混合，回流过夜。将反应混合物冷却至室温，并以200mL无水乙醚萃取，弃去乙醚层，将水层浓缩至干，得到淡黄色固体；向固体中加入过量的POCl₃，加热回流2h。减压蒸去过量的POCl₃，用干冰-丙酮浴将残余物急速冷却，加入甲醇60mL；将混合物缓缓加热至室温，在搅拌下，减压蒸去甲醇；残余物加入水100mL，用氨水使之碱化，NaCl使之饱和，用二氯甲烷3×100mL萃取，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干；用硅胶柱纯化，得到产品6.0g，产率67％，轻油状；产品核磁谱图数据，¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)1.45～1.49(m，1H)，1.79～1.83(m，2H)，2.08～2.18(m，2H)，2.31(s，3H)，2.57～2.61(d，1H)，3.20～3.22(m，1H)，3.71(s，3H)，3.74～3.75(d，1H)，6.79(m，1H)；MS m/z 181(M⁺)；IR 1711cm^-1(C＝O)。

5)3β-(4-氯苯基)-2β-甲氧羰基-托烷

3β-(4-chlorophenyl)-2β-Carbomethoxy-tropane合成

反应式如上所示。(R)-(一)-脱水芽子碱甲酯((R)-(-)-anhydroecgoninemethyl ester)9.2g(0.05mol)，溶于400mL乙醚，冷却到-70℃，在氮气保护下，机械搅拌，缓慢滴加4-氯苯基溴化镁108mL(0.1mol)。将得到的悬浮物在-60℃下搅拌1.5小时，再冷却到-70℃，滴加三氟乙酸11.6mL，其间体系温度低于-60℃；滴加1N的盐酸50mL，其间体系温度低于-60℃；随后加入200mL水，分离出醚层，水层用200mL乙醚洗涤；用浓氨水将水层调至碱性，所得的沉淀用乙醚萃取多次，约600mL；合并乙醚相，无水硫酸钠干燥，真空中浓缩，得到白色晶体(带有黄色杂质)，以正己烷∶乙酸乙酯∶二乙胺＝50∶47∶3展开体系硅胶柱分离，得到白色固体4.6g，产率30％；产品核磁谱图数据，¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)1.63～1.76(m，3H)，2.13～2.14(m，1H)，2.22～2.24(m，1H)，2.25(s，3H)，2.57～2.58(m，1H)，2.89～2.90(m，1H)，2.97～2.99(m，1H)，3.39～3.40(m，1H)，3.53(s，3H)，3.58～3.59(d，1H)，7.20～7.29(q，4H)。

6)2β-羧基-3β-(4-氯苯基)托烷盐酸盐

3β-(4-Chlorophenyl)tropane-2β-carboxylic acid的合成

反应式如上所示；将3β-(4-氯苯基)-2β-甲氧羰基-托烷1.0g悬浮于1N的盐酸30mL中，加热回流12小时，真空浓缩得到粘稠的油状物；加入20mL丙酮，真空浓缩，此过程重复两次。将得到的白色近似固体的物质悬浮于干燥的乙醚50mL中，真空浓缩得到白色的起泡的固体，60℃下真空干燥2小时，备用。

7)联结反应

联结反应式如上所示；50mL三口烧瓶中，加入步骤6)所得产品1.1g，溶于10mL无水CH₂Cl₂(经CaH₂隔湿重蒸)，滴入过量的草酰氯1mL的二氯甲烷溶液，加热回流反应；一个小时后停止加热；冷却，水泵抽去溶剂以及没有反应完全的草酰氯，然后在油泵上进一步抽干，最后得到泡沫状固体；再加入少量的二氯甲烷溶解烧瓶中固体，溶有N₂S₂原料(1.5g溶于30mL二氯甲烷中)以及等摩尔用量的三乙胺的二氯甲烷溶液加入恒压漏斗中，氮气保护下，缓慢滴加到反应瓶中；加料用时1h，整个过程使用冰盐浴冷却，体系温度控制在-17℃～-10℃，然后温度恢复到室温过夜，整个反应时间约12h；停止反应，反应液用去离子水洗涤两次，并使用二氯甲烷进行反萃，合并二氯甲烷相，使用无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离得到产物，为淡黄色油状物，重1.2g，产率50％；核磁谱图数据，¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)，7.21～7.24(m，4H)，7.12～7.13(d，2H)，7.07～7.08(d，2H)，6.82～6.89(m，4H)，6.39(m，1H)，3.77～3.78(d，6H)，3.65～3.68(d，4H)，3.40～3.42(m，2H)，3.16～3.26(m，4H)，2.93(m，2H)，2.50～2.55(m，2H)，2.35(m，4H)，2.24(s，3H)，1.50～2.20(m，6H)。

8)还原反应

还原反应式如上所示。50mL三口烧瓶中，将上一步所得产物约0.2g溶于四氢呋喃(THF)，溶液为淡黄色，氮气保护下滴加1M的硼烷THF溶液3mL(摩尔比1∶10)，加热回流，反应约30min后黄色消失，褪为无色，继续回流反应过夜，然后停止反应，滴加1N的盐酸5mL，直到不再产生气泡；减压除去溶剂，向残余物加1N的盐酸20mL，煮沸30min，冷却到室温，以20mL氨水中和，得到的沉淀用二氯甲烷3×30mL萃取，无水硫酸钠干燥，硅胶色谱纯化，得到油状物0.15g，产率80％；产品核磁谱图数据，¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)7.21～7.25(m，6H，2C₆H₂+C₆H₂)，7.04～7.06(d，2H，C₆H₂)，6.84～6.86(m，4H，2C₆H₂)，3.79～3.80(d，6H，2OCH₃)，3.67(s，2H，SCH₂)，3.64(s，2H，SCH₂)，3.36～3.39(m，1H)，3.23(m，1H)，3.03～3.07(m，1H)，2.75～2.77(d，3H)，2.57～2.60(m，2H)，2.50～2.54(m，2H)，2.37～2.44(m，3H)，2.28～2.29(m，1H)，2.22(s，3H，NCH₃)，2.16～2.22(m，2H)，2.04～2.08(m，3H)，1.45～1.80(m，5H)。

9)脱保护基反应

反应式如上所示；将上一步所得的产物69mg于室温、氮气保护下溶于三氟乙酸2.1mL，苯甲醚0.031mL，冷却到0℃，滴加甲烷磺酸0.31mL，氮气保护室温搅拌1小时，真空浓缩至体积剩三分之一以除去三氟乙酸；反应体系开始淡黄色(三氟乙酸的颜色)，随着反应的进行，颜色变为橙红色，点板监测反应进行，直到原料点彻底消失；0℃下缓慢加入10mL水，将浑浊的水层以乙醚3×10mL洗涤，醚层可弃去，用碳酸氢钠将水层中和，此时体系颜色变为淡紫色，出现白色浑浊。产生的沉淀用二氯甲烷多次萃取，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到微紫色油状物。油状物中加入沸腾的乙醚除去不溶的紫色絮状物，于0℃下加入干燥的氯化氢气体，出现白色絮状沉淀，过滤出形成的固体，真空干燥，先期得到约30mg，其余在保留在溶液中，需要时再一步浓缩得到晶体，总产率约70％～80％；产品核磁谱图数据，¹H NMR(CD₃OD)δ(ppm)7.43～7.45(d，2H，C₆H₂)，7.32～7.34(d，2H，C₆H₂)，4.08～4.12(m，1H)，3.70～3.78(m，2H)，3.05～3.75(m，nH(n约为13，受溶剂峰影响，不确认))，3.04(s，3H，NCH₃)，2.91～3.01(m，2H)2.40～2.80(m，6H)，2.18～2.22(m，1H)，1.90～2.05(m，1H)；产品质谱数据，MS m/z 427(M⁺)，394(M⁺-SH)，392(M⁺-Cl)，248(M⁺-N₂S₂)。

实施例2

其余步骤与实施例1相同，不同之处仅在于N₂S₂的制备方法不同：

本发明实施例1中，int 1和int 2均为制备Trodat-1的两个中间体，因此直接制备，一步反应十分方便。

本实施例中，N₂S₂的制备为两步法，第一步与实施例1中的步骤1)相同，其第二步骤的反应如下：

可省去第二步int 2的制备；这种方法使用溴乙酰溴来取代氯乙酰氯；溴乙酰溴的反应活性远高于氯乙酰氯；因此在制备时需要控制低温反应，低温反应温度在-40℃下，需要使用干冰丙酮浴控温。

实施例3

其它与实施例1相同，唯一不同之处在于所述N₂S₂中间体的结构如下：

1.0g四氢噻唑溶于20ml液氨中，分次加入金属钠，直至溶液中蓝色保持不褪去，然后加入氯化铵中止反应，室温下使液氨挥发净，残余物中加入水20ml，然后用盐酸调节pH值到1，用乙酸乙酯洗涤后，将水层浓缩至干，得到白色固体0.8g。将白色固体溶于乙醇中，冰水浴中滴加3.2ml对甲氧基苄基氯，然后滴加氢氧化钠溶液8ml，室温下反应得到产物。

与实施例1和2中所用的N₂S₂中间体相比，本实施例中的N₂S₂中间体有两个可与酰氯反应的仲胺，有可能生成二酰胺化合物；而且为了减少二酰胺化合物，酰氟的量应等于或少于N₂S₂中间体，一般投料比可采用0.9∶1。

本发明采用收敛法，通过合成大的中间体N₂S₂，减少了主线合成步骤。尤其是将瓶颈反应后的五步反应减少到三步反应，并避开了一步产率很低的反应(消去了原路线中产率较低的第五步反应)，这些措施均有效的提高了最终反应产率，最终产率达4％。考虑中间各步反应反应量的相应增加，将降低操作难度，降低各步柱吸附对产率的影响，实际操作产率可提高一个数量级；改进后不需要增加任何新的原料，反应也基本和原来相同，只是合成路线的巧妙改变，因此所冒风险小，改变难度小；改变后制备工艺也有所改进，反应可以暂时中止在两个稳定中间体上，再次制备可以从它们出发，很快的制备下一批的产品；制备中得到的N₂S₂中间体在其他放射性药物的合成中也将有广泛的应用；改进后的制备方法操作条件温和，反应易于操作，产率更高。

Claims

1、一种核医学显像剂配体的合成方法，其步骤如下：

(1)(R)-(一)-脱水芽子碱甲酯的合成：

(2)3β-(4-氯苯基)-2β-甲氧羰基-托烷合成：

(3)2β-羧基-3β-(4-氯苯基)托烷盐酸盐合成：

(4)联结反应：

(5)还原反应：

(6)脱保护基反应。

2、根据权利要求1所述的核医学显像剂配体的合成方法，其特征在于：

所述步骤(1)的具体步骤为：可卡因(cocaine)与0.8N的HCl混合，回流过夜；将反应混合物冷却至室温，并以无水乙醚萃取，将水层浓缩至干，得到淡黄色固体；向固体中加入过量的POCl₃，加热回流2小时；减压蒸去过量的POCl₃，用冰-丙酮浴将残余物急速冷却，加入甲醇；将混合物缓缓加热至室温，在搅拌下，减压蒸去甲醇；残余物加入水，用氨水使之碱化，NaCl使之饱和，用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干；用硅胶柱纯化，得到产品；

所述步骤(2)的具体步骤为：(R)-(一)-脱水芽子碱甲酯溶于乙醚，冷却到-70℃，在氮气保护下，机械搅拌，缓慢滴加4-氯苯基溴化镁；将得到的悬浮物在-60℃下搅拌1.5小时，再冷却到-70℃，滴加三氟乙酸；滴加1N的盐酸，随后加入水，分离出醚层，水层用乙醚洗涤；用浓氨水将水层调至碱性，所得的沉淀用乙醚萃取多次；合并乙醚相，无水硫酸钠干燥，真空中浓缩，得到白色晶体，硅胶柱分离，得到白色固体；

所述步骤(3)的具体步骤为：将步骤(2)所得化合物(2β-[N-[2-[S-(4-甲氧基苄基)硫基]乙基]氨基甲基]-3β-(4-氯苯基)托烷)悬浮于1N的盐酸中，加热回流12小时，真空浓缩得到粘稠的油状物；加入丙酮，真空浓缩；将得到的白色近似固体的物质悬浮于干燥的乙醚中，真空浓缩得到白色的起泡的固体，60℃下真空干燥2小时，备用；

所述步骤(4)的具体步骤为：三口烧瓶中，加入步骤(3)所得产品，溶于无水CH₂Cl₂(经CaH₂隔湿重蒸)，滴入过量的草酰氯的二氯甲烷溶液，加热回流反应，历经一个小时，停止加热；冷却，除去溶剂以及没有反应完全的草酰氯，得到泡沫状固体；再加入少量的二氯甲烷溶解烧瓶中固体，溶有N₂S₂以及等摩尔用量的三乙胺的二氯甲烷溶液加入恒压漏斗中，氮气保护下，缓慢滴加到反应瓶中；加料用时1小时，整个过程使用冰盐浴冷却，体系温度控制在-17℃～-10℃，然后温度恢复到室温过夜，整个反应时间约12小时；停止反应，反应液用去离子水洗涤两次，并使用二氯甲烷进行反萃，合并二氯甲烷相，使用无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离得到产物，为淡黄色油状物；

所述步骤(5)的具体步骤为：50mL三口烧瓶中，将步骤(4)所得产物溶于四氢呋喃(THF)，氮气保护下滴加1M的硼烷THF溶液，加热回流过夜，然后停止反应，滴加1N的盐酸，直到不再产生气泡；减压除去溶剂，向残余物加1N的盐酸，煮沸30min，冷却到室温，以氨水中和，得到的沉淀用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，硅胶色谱纯化，得到油状物；

所述步骤(6)的具体步骤为：将步骤(5)所得的油状物于室温、氮气保护下溶于三氟乙酸，苯甲醚，冷却到0℃，滴加甲烷磺酸，氮气保护室温搅拌1小时，真空浓缩除去三氟乙酸；0℃下缓慢加入水，将水层以乙醚洗涤，用碳酸氢钠将水层中和，产生的沉淀用二氯甲烷多次萃取，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到油状物；油状物中加入沸腾的乙醚，于0℃下加入干燥的氯化氢气体，出现白色絮状沉淀，过滤出形成的固体，真空干燥，得最终产品。

3、根据权利要求1或2所述的核医学显像剂配体的合成方法，其特征在于所述步骤(4)中所用N₂S₂的结构如下所示。

4、根据权利要求1或2所述的核医学显像剂配体的合成方法，其特征在于所述步骤(4)中所用N₂S₂的结构如下所示。

5、根据权利要求3所述的核医学显像剂配体的合成方法，其特征在于所述步骤(4)中所用N₂S₂的制备步骤如下：

(a)2-(4-甲氧基苄基硫基)乙胺的合成：

(b)2-氯-N-2-(4-甲氧基苄基-(乙酰胺基乙基)硫醚的合成：

(c)N₂S₂制备。

6、根据权利要求3所述的核医学显像剂配体的合成方法，其特征在于所述步骤(4)中所用N₂S₂的制备步骤如下：

(a)2-(4-甲氧基苄基硫基)乙胺的合成；

(b)N₂S₂制备。