CN101081213A - 丁二酸(5－雄甾烯－17－酮－3β－羟基)二酯固体分散体及其制备方法与应用 - Google Patents

丁二酸(5－雄甾烯－17－酮－3β－羟基)二酯固体分散体及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种丁二酸(5－雄甾烯－17－酮－3β－羟基)二酯固体分散体及其制备方法与应用。其由丁二酸(5－雄甾烯－17－酮－3β－羟基)二酯和聚乙烯吡咯烷酮组成，其质量比为1∶1～1∶20。本发明利用丁二酸与丁二酸(5－雄甾烯－17－酮－3β－羟基)二酯混合加热形成熔化液体，制备微粉化丁二酸(5－雄甾烯－17－酮－3β－羟基)二酯，再用聚乙烯吡咯烷酮(PVP－k30)水溶液包裹丁二酸(5－雄甾烯－17－酮－3β－羟基)二酯，不需使用有机溶液，所得的丁二酸(5－雄甾烯－17－酮－3β－羟基)二酯固体分散体可提高丁二酸(5－雄甾烯－17－酮－3β－羟基)二酯的水溶性80倍以上。本发明的丁二酸(5－雄甾烯－17－酮－3β－羟基)二酯固体分散体在治疗药物性肝损伤中疗效显著。

Description

丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯固体分散体及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯，具体的说，涉及一种丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯固体分散体及其制备方法与应用。
背景技术
目前，大多数药物活性成分在生物体的溶解性很小，药剂工业难以解决的问题是如何提高难溶性药物的溶解度及生物利用度。解决方法包括微粉化技术、环糊精包合技术、自乳化技术、溶剂法技术。
丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯化合物，不溶于水，溶解于四氢呋喃、氯仿、吡啶、二氯甲烷等有机溶剂，使用常规的微粉化技术，难以提高其溶解性。微粉化技术通过超高压机械粉碎实现，这种方法难以处理大批量的药物，处理过程中容易药物带静电，粘附仪器管腔内，造成颗粒粉碎不均匀、大小差别很大。环糊精包合技术利用药物分子在溶液中插入环糊精分子的孔隙中，形成水溶性复合物，该方法适合处理分子量及分子空间结构较小的药物。丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯分子空间结构大难以插入环糊精分子的孔隙中形成水溶性复合物，不适合用该方法。自乳化技术使用聚氧乙烯氢化蓖麻油等溶剂提高药物的溶解度，该方法适合运用在可溶解在聚氧乙烯氢化蓖麻油的药物，而丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯不溶于聚氧乙烯氢化蓖麻油，难以使用自乳化技术提高其溶解性。溶剂法技术使用惰性载体聚乙二醇(PEG)与药物混合，常使用溶剂法溶解药物然后蒸去有机溶剂，使药物以无定形状高度分散于载体中，该方法需使用四氢呋喃、吡啶、氯仿、二氯甲烷等有机溶剂，存在有机溶剂残留并包裹在载体中的缺点。
发明内容
本发明的目的是克服丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯在生物体中的溶解性小的问题，提供一种在生物体中溶解性提高的丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯固体分散体。
本发明的另一个目的是提供上述丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯固体分散体的制备方法。
本发明的进一步目的是提供上述丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯固体分散体在制备用于治疗药物性肝损伤药物或保健品中的应用。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明的丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯固体分散体，由丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯和聚乙烯吡咯烷酮组成，其质量比为1∶1～1∶20。优选质量比为1∶3～1∶12。最佳质量比为1∶4～1∶10。
上述固体分散体的制备方法，包括如下步骤：
(1)将丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯与丁二酸按质量比1∶2～1∶20混合，加热至固体完全溶化成液体，滴加入6～20倍体积的去离子蒸馏水溶液中，同时搅拌，过滤收集沉淀物；
(2)收集丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯，加入6～20倍体积纯净水搅拌，过滤收集沉淀物，用去离子蒸馏水洗涤，过滤收集沉淀物，得到微粉化的丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯；
(3)将微粉化的丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯和聚乙烯吡咯烷酮按比例混合溶解于10～40倍水中，搅拌，喷雾干燥即可得到丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯固体分散体。
在上述制备方法中，丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯与丁二酸的优选质量比为1∶4～1∶15。最佳质量比为1∶6～1∶12。
本发明制备的丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯固体分散体提高了丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯的溶解性，能用于治疗药物性肝损伤。可与普通常规的药剂填充剂配合，经常规方法而制得；可根据需要制成适当的剂型，如片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、膏剂、糖浆剂、针剂、输液或栓剂等。通常以口服方式使用，当然也可以采用皮肤外用给药等其它给药方式；丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯固体分散体每天使用剂量一般为约0.1～30000毫克，成年人常用量为每天10～20000毫克，最常用剂量为20～8000毫克。每天一次或分数次使用。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
(1)制备方法简单：本发明利用丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯分子在酸性条件稳定，耐高温(熔点278-279℃)，不溶于水，丁二酸水溶性好，与丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯混合加热形成熔化液体，滴入水中丁二酸迅速溶解，丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯在水中形成极细小颗粒，通过过滤洗涤祛除丁二酸，十分简便地实现微粉化。
(2)不使用有机溶剂：本发明利用聚乙烯吡咯烷酮(PVP-k30)水溶液包裹丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯，不需使用有机溶液，通过喷雾干燥制备丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯PVP固体分散体，使已微粉化的丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯被包裹在PVP中，抑制晶体的形成，提高丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯的水溶性。该方法避免使用有机溶剂，克服有机溶剂残留包裹在敷料PVP中的问题。
(3)溶解度大大提高：丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯固体分散体可提高丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯的水溶性80倍以上。
(4)疗效显著：丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯固体分散体能用于制备治疗药物性肝损伤药物。
具体实施方式
实施例1丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯固体分散体制备
丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯，纯度为99.6％，由中山大学生命科学学院中药与海洋药物实验室提供。聚乙烯吡咯烷酮PVP-k30(简称PVP)，进口分装，由广州化学试剂批发部提供，丁二酸，分析纯，由广州化学试剂批发部提供。
将10克丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯与80克丁二酸混合，加热固体完全熔化，滴加入5000ml去离子蒸馏水中，边滴加边搅拌，过滤收集悬浮物，悬浮物重新溶解在5000ml去离子蒸馏水中，重新用5000ml去离子蒸馏水悬浮，过滤收集悬浮物，收集悬浮物，将80克PVP K30溶解在1000ml水中，加入丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯，搅拌、喷雾干燥得丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯固体分散体83.3克。
实施例2 丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯固体分散体制备
丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯，纯度为99.6％，由中山大学生命科学学院中药与海洋药物实验室提供。聚乙烯吡咯烷酮PVP-k30(简称PVP)，进口分装，由广州化学试剂批发部提供，丁二酸，分析纯，由广州化学试剂批发部提供。
将80克丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯与750克丁二酸混合，加热固体完全熔化，滴加入20000ml去离子蒸馏水中，边滴加边搅拌，过滤收集悬浮物，悬浮物重新溶解在20000ml去离子蒸馏水中，重新用20000ml去离子水悬浮，过滤收集悬浮物，收集悬浮物，将800克PVP K30溶解10000ml水中，加入丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯悬浮物，搅拌，喷雾干燥得丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯固体分散体867.5克。
实施例3丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯同体分散体增溶研究
丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯，纯度为99.6％，简称A1998，由中山大学生命科学学院中药与海洋药物实验室提供。聚乙烯吡咯烷酮PVP-k30(简称PVP)，进口分装，由广州化学试剂批发部提供。
A1998的固体分散体制备按实施例1提供的方法，制备A1998∶PVP分别比例为1∶2，1∶4，1∶6，1∶8，1∶10的固体分散体。A1998体外溶出度实验用ZRS28G型智能溶出试验仪(天津大学无线电厂)测定。按中国药典2005年版第二部溶出度测定法操作，以水溶液1000ml为溶剂，转速为每分钟100转，水浴温度为(37±0.5)℃，分别称取A1998固体分散体适量(相当于A1998 30mg)，自药物粉末接触介质开始计时，分别于60min取样5ml，过0.22μm微孔滤膜，通过HPLC测定A1998含量。流动相甲醇∶水＝98∶2，流速为1.0ml/min，柱温35℃，Dionex高效液相色谱仪，Kromasil C18色谱柱(4.6mm×150mm，5μm)，Alltech 2000ES蒸发光散射检测器检测。A1998标准曲线制备：精密称取105℃干燥至恒重的A1998精制品100mg，置100ml溶量瓶中，用稀释液(甲醇∶四氢呋喃＝1∶1)配成1mg/ml贮备液，再分别精密吸取5.0、2.5、1.0、0.5、0.25、0.1ml置10ml容量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀，使A1998的终浓度分别为500、250、100、50、25、10μg/ml，取5μl进样，测定峰面积，以浓度(C：μg/ml)对峰面积(A)进行线性回归。
表1  A1998固体分散体的溶解度(mg/ml)
  A1998∶PVP     1∶2     1∶4     1∶6     1∶8     1∶10
  溶解度(mg/ml) 0.01 0.05 0.90 0.96 1.02
由表1结果显示，A1998固体分散体中A1998的溶解性随PVP的比例的增大而增大，考虑PVP在实际应用给药体积的问题，选择A1998∶PVP的合适比例为1∶6。
实施例4丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯固体分散体治疗药物性肝损伤
丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯(简称A1998)，纯度为99.6％，由中山大学生命科学学院中药与海洋药物实验室提供。昆明小鼠，由广东省医学实验动物中心提供。
谷草转氨酶(AST)试剂盒，由中生北控生物工程公司提供。超氧化物歧化酶(SOD)试剂盒，丙二醛(MDA)试剂盒，谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)试剂盒，由南京建成生物工程公司提供。硫普罗宁，商品名凯西莱，河南省新谊药业股份有限公司生产。
取健康昆明小鼠72只，雌性，体重20±22g，随机分成6组，正常对照组、模型组、阳性组(硫普罗宁)组、A1998固体分散体低剂量组、中剂量组和高剂量组，每组12只。A1998低剂量组、中剂量组和高剂量分别给予20mg/Kg，60mg/Kg，180mg/Kg A1998，A1998制备为固体分散体(A1998∶PVP K30＝1∶6，质量比)，给药剂量以A1998为计算，硫普罗宁组给予38.5mg/Kg硫普罗宁，正常对照组、模型组分别给予与高剂量组等量的PVP，口服灌胃给药，连续给药7天，第7天给药2小时后，正常对照组腹腔注射花生油0.2ml/10g，其余组腹腔注射0.1％CCl4-花生油0.2ml/10g，禁食，不禁水。24小时后，取血测定血清中AST含量，颈椎脱臼处死小鼠，同时制成10％肝匀浆，-75℃保存备用，测定肝组织MDA、SOD和GSH-Px含量。见表2。
表2 A1998对四氯化碳损伤小鼠AST、MDA含量及SOD、GSH-Px活性的影响(means±S.D，n＝12)
组别   剂量(mg/kg·d-1) AST(U/L) MDA(nmol/mgprot.) SOD(U/mg prot.) GSH-Px(mg/mgprot.)
正常对照模型A1998低A1998中A1998高阳性药 --206018038.5 75.9±16.4***24.25±5.0827.45±5.07***28.70±5.19*30.51±6.80*28.85±4.56* 5.73±0.98***9.71±1.658.78±0.907.74±0.95**6.82±0.84***6.99±0.75*** 464.39±96.42***253.46±33.00266.43±46.60287.45±38.63*311.10±43.97**289.94±48.66* 33.88±7.24**24.22±4.7327.45±5.0729.25±4.82*30.54±6.78**28.73±4.55*
注：与模型组相比，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001。与正常对照组比较，肝损伤模型组小鼠肝匀浆MDA含量明显升高(P＜0.001)。A1998各剂量给药组，与肝损伤模型组比较，肝匀浆MDA含量有一定程度下降(P＜0.01，P＜0.001)。与正常对照组比较，肝损伤模型组小鼠肝匀浆SOD和GSH-Px活性明显降低(P＜0.001，P＜0.01)。A1998高、中剂量给药组和阳性药组，与肝损伤模型组比较，肝匀浆SOD和GSH-Px活性有一定程度升高(P＜0.05，P＜0.01)。提示A1998对四氯化碳所致急性肝损伤具有保护作用，且存在着明显的剂量依赖性。

Claims (7)

1.一种丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯固体分散体，其特征在于由丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯和聚乙烯吡咯烷酮组成，其质量比为1∶1～1∶20。
2.如权利要求1所述的固体分散体，其特征在于所述丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯和聚乙烯吡咯烷酮的质量比为1∶3～1∶12。
3.如权利要求2所述的固体分散体，其特征在于所述丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯和聚乙烯吡咯烷酮的质量比为1∶4～1∶10。
4.权利要求1所述固体分散体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯与丁二酸按质量比1∶2～1∶20混合，加热至固体完全溶化成液体，滴加入6～20倍体积的去离子蒸馏水溶液中，同时搅拌，过滤收集沉淀物；
(2)收集丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯，加入6～20倍体积纯净水搅拌，过滤收集沉淀物，用去离子蒸馏水洗涤，过滤收集沉淀物，得到微粉化的丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯；
(3)将微粉化的丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯和聚乙烯吡咯烷酮按比例混合溶解于10～40倍水中，搅拌，喷雾干燥即可得到丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯固体分散体。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯与丁二酸的质量比为1∶4～1∶15。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯与丁二酸的质量比为1∶6～1∶12。
7.权利要求1所述丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)二酯固体分散体在制备用于治疗药物性肝损伤药物或保健品中的应用。
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