CN1089586C - 二酸(5－雄甾烯－17－酮－3β－羟基)酯及其用于制备药物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式I化合物：二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)酯在制药中的应用。式I化合物作为药物，对心脑血管疾病、糖尿病及记忆力衰退等疾病具有良好的治疗效果。式I中R′见式Ⅱ。n＝2-5，n′＝1-4
Description
本发明涉及二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)酯(式I)及其在制药中的应用。
由于生活水平的提高和医疗保健的不断进步，人均寿命越来越长，使世界人口老龄化的趋势越来越明显。据中国老年协会专家指出，我国老年人口迅速增长，1990年以来，我国老年人口以平均每年3.32％的速度增长，到1994年底，全国60岁以上老年人口总数已达到1.1亿，约占人中总数的9.5％。预计到本世纪末，我国将成为“老年型”国家，随着老年人口增加，对老年性疾病的防治问题也越来越突出。因此，研制开发新的抗衰老及防治常见老年性疾病的新药，已成为当今医药学界的一个研究热点。
记忆力衰退、心脑血管疾病(如高血脂症、高胆固醇症、动脉硬化等)、肥胖症和糖尿病等是常见的老年性疾病，而且许多情况下是多种病症同时出现于同一病人身上。但是，现有的治疗这些疾病的药物普通存在着适用症单一、疗效不尽理想的问题。因此，研究开发一种上述多种老年性疾病具有良好的综合治疗效果的药物，这对方便老年性疾病的防治、保证老年人健康将具有十分重要的意义。
本发明的目的是研究提供二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)酯(以下简称为式I化合物，其结构如式I所示)及其用于制备药物。该化合物对上述多种常见老年性疾病均具有良好的治疗效果。
式I中R’为
或
n＝2-5，n’＝1.4；即式I化合物依R’基团的不同可分为两类，一类为二醇二磺酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)酯(以下简称为式IA类化合物)，具体可以是乙二醇二磺酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)酯或丙二醇二磺酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)酯或丁二醇二磺酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)酯或戊二醇二磺酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)酯；另一类为二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)酯(以下简称为式IB类化合物)，具体可以是丙二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)酯或丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)酯或戊二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)酯或己二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)酯。
本发明包括：
式I化合物在制备用于治疗高血脂症、高胆固醇症及肥胖症的药物中的应用；
式I化合物在制备用于降低病人血浆血小板聚集率以及抗血栓形成和抗动脉硬化的药物中的应用；
式I化合物在制备用于治疗糖尿病的药物中的应用；
式I化合物在制备用于增强记忆力及治疗记忆力衰退的药物中的应用。
本发明的式I化合物最优选的是己二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)酯(式II)。
实验证明，本发明中的式I化合物在降血脂、降胆固醇、抗血小板聚集、抗血栓形成、抗动脉硬化、降血糖以及增强和恢复记忆力等方面具有显著的效果，由此可知，以式I化合物作为活性成份制备的药物，将对相应的病症具有良好的治疗效果，特别是对心血管疾病、糖尿病及记忆力衰退等常见的老年性疾病具有良好的综合治疗效果。
实验还证明式I化合物具有低毒性和高安全性，适宜作为药物应用。
本发明的式I化合物用于制备药物，可与普通常规的药剂填充剂配合，经常规方法而制得；可根据需要制成适当的剂型，如片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂或溶液剂等。以式I化合物为活性成份的药物，通常以口服方式使用，当然也可以采用其它给药方式；其每天使用剂量一般为约0.1～1000毫克，成年人常用量为每天1～500毫克，最常用剂量为5～300毫克。每天一次或分数次服用。
本发明中的式IA类化合物可由5-雄甾烯-17-酮-3-磺酸钠(试III)溶于乙二醇二甲醚中，加入二卤代烷〔二碘(或溴)乙(或丙、丁、戊)烷〕(式IV)，在相转移剂(四正丁基溴化铵)存在下反应而制得。其反应过程示意如下：
X＝I或Br，n＝2～5，R＝C19H27O
式IV中n与式I中的n相同。
本发明中的式IB类化合物可由3-羟基-5-雄甾烯-17-酮(式V)与相应的二酰氯(即丙、丁、戊或己二酰氯)(式VI)在吡啶中室温搅拌反应制得。其反应过程示意如下：
R＝C19H27O，n′＝1-4，X＝Cl
以下通过实例对式I化合物的制备方法作进一步详细说明：
制备实例1：称取3.68g 5-雄甾烯-17-酮-3β-磺酸钠盐溶于50ml乙二醇二甲醚中，加入1.5g 1，2-二碘乙烷及1.6g四正丁基溴化铵和20ml水，于60℃搅拌回流反应4小时，得到的混合物冷却后用乙醚萃取三次，合并萃取液，用水洗，再用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到6.1g所需产物-乙二醇二磺酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)酯(式II)。
若分别用1，3-二碘丙烷或1，4-二碘丁烷、1，5-二碘戊烷代替上述实例1中的1，2-二碘乙烷，则最后得到的产物即分别为丙二醇二磺酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)酯或丁二醇二磺酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)酯或戊二醇二磺酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)酯。
制备实例2：称取2.88g 3β-羟基-5-雄甾烯-17-酮溶于500ml吡啶溶液中，滴加入0.92g，己二酰氯，室温下搅拌反应，TLC检验反应基本完成后，将反应混合物倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用稀酸、水、冷饱和碳酸氢钠洗，用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得式II化合物粗品，硅胶H柱层析得式II化合物纯品2.1g。
若分别用丙二酰氯、丁二酰氯或戊二酰氯代替上述实例2中的己二酰氯，则最后得到的产物即分别为丙二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)酯、丁二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)酯或戊二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)酯。
图1是测定小鼠记忆力(实验实例5)所用的水迷宫结构示意图。
下列实验实例将进一步说明本发明的式I化合物的医药用途及其效果。实验实例2～5中的式I化合物均为己二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)酯(式II)。
实验实例1 式I化合物急性毒性实验
一、材料：
实验样品：式I化合物(8种，式IA类，n＝2，3，4，5；式IB类，n＝1，2，3，4)，由广州时珍堂天然产物生理活性研究中心提供，批号分别为：19960101，19960102，19960103，19960104，19960105，19960106，19960107，19960108。
实验动物： NIH系小鼠，由广东省医学实验中心提供，批号95A50
二、方法与结果
八种式I化合物分别按以下方法进行实验：
选择健康NIH系小鼠，体重20±2g，20只，雄雌各半，将式I化合物以1％羧甲基纤维素钠配成20mg/ml悬浮液，对小鼠一次灌胃式I化合物悬浮液0.8ml/20g体重，连续观察七天，小鼠活动敏捷，毛皮光滑，未引起死亡或异常反应，限于给药浓度和体积不能再增大，不能测出其LD50，故进行最大耐受量试验，选择健康小鼠20只，雌雄各半，于24小时内分3次灌服式I化合物悬浮液(20mg/ml)，每次0.5mg/20g体重，总剂量达1.5g/kg体重。观察7天，此期间让小鼠自由进食和饮水，小鼠活动敏捷，毛皮光滑，未引起死亡或异常反应。
三、结论
1、小鼠每天对式I化合物最大耐受量应不小于0.5×3×20×50＝1.5g/kg
2、按体表面积换算，相当于70kg成年人用量(50mg)的232.7倍(0.5×3×20×
387.9÷50)由此可知，式I化合物对人体服用安全。
实验实例2：式I化合物对大鼠高血脂模型形成的抑制作用
一、实验材料：
实验样品：式I化合物，由广州时珍堂天然产物生理活性研究中心提供，批号：
19960108。
阳性对照药：LIPANTAYL(力平脂)，法国科尼大药厂生产，批号104940499
实验动物：SD系健康雄性大白鼠，由广东省医学实验中心提供，合格书检证号：
96A02。
实验试剂：胆固醇试剂盒，甘油三酯试剂盒，β-脂蛋白试剂盒，高密度脂蛋白胆固醇
试剂盒，均由上海市荣盛生物试剂厂提供，生产日期分别为960913，
960922，961020，960824。
二、实验方法和结果
(一)、对大鼠脂代谢紊乱预防性给药模型的作用
选取健康SD系大白鼠，雄性，200±20g，共90只，在实验环境下给普通饮料喂养，观察6天，无发现异常，然后剪尾取血，分离血清，测定其各项血脂指标，淘汰异常血脂指标的动物，选取血脂指标正常者进行随机分组，分为式I化合物低、中、高剂量组，阳性对照组、正常对照组及高脂对照组，每组10只。
各组大鼠每天上午灌服高脂食物(80％猪油＋4％胆酸钠＋4％胆固醇＋12％蛋黄粉)20ml/kg体重，每天晚上正常对照组及高脂对照组灌服用3ml/100g体重1％羧甲基纤维素钠溶液，而其余各组大鼠分别灌服相应不同式I化合物或阳性对照药(用1％羧甲基纤维素钠配成悬浮液)。连续灌服30天。取血前禁食12小时，提供饮水。将各组大鼠摘眼取血，分离血清测定各项血脂指标，结果见表2-1。
表2-1 式I化合物对大鼠脂代谢紊乱预防性给药血脂指标的影响(m＝10，X±SD)
与高脂对照组相比：*p＜0.05，**p＜0.01，按照70g体重成年人每天服用300mg换算，阳性对照组大鼠用量等效相当其用量3倍。
(二)对大鼠脂代谢紊乱治疗性给药模型的作用
选择健康SD系大白鼠，雄性，200±20g，共80只，随机选出10只，作为正常对照组，供给食物和饮水，剩下70只作高脂模型组，这批大鼠每天上午定时灌服高脂食物(80％猪油+4％胆酸钠+4％胆固醇+12％蛋黄粉)20ml/kg体重，连续灌服30天。第31天禁食12小时，剪尾取血，分离血清，测定甘油三酯TC含量，挑出高于600mg/dl的大鼠50只，随机分为5组，即式I化合物低、中、高剂量组、阳性对照组及高脂对照组，每组10只。每天晚上正常对照组及高脂对照大鼠灌服3ml/100g体重1％羧甲基纤维素钠溶液，而其余各组大鼠分别灌服相应不同浓度式I化合物或阳性对照药(以1％羧甲基纤维素钠配成悬浮液)。连续给药25天，第26天禁食12小时，将大鼠取血测定各项血脂指标，结果见表2-2。
表2-2 式I化合物对大鼠脂代谢率紊乱治疗性给药血脂指标的影响(n＝10，x±SD)
与高脂对照组相比：*p＜0.05，**p＜0.01，
三、结论
由大鼠脂代谢紊乱预防性给药和大鼠脂代谢治疗性给药模型实验结果表明：式I化合物能够显著降低高脂大鼠的总胆固醇、甘油三酯、β-脂蛋白含量，同时增强高密度脂蛋白胆固醇含量，说明式I化合物对高血脂、高胆固醇症以及肥胖症具有良好的治疗及预防作用。
实验实例3 式I化合物对大鼠实验性血栓形成的抑制作用
一、实验材料：
实验用品：式I化合物，由广州中山大学时珍堂天然产物生理活性研究中心提供，
批号：19960108。
阳性对照药：脑益嗪(Cinnarizine)，由广东省利民制药厂生产，批号码19960109。
实验动物：SD系健康雄性大白鼠，由广东省医学实验中心提供，合格证书检证字：
96A02。
二、实验方法与结果
选择健康S.D.系大鼠，体重275±20g，雄性共50只，随机分成5组，每组10只，即式I化合物低、中、高剂量组、阳性对照组和空白对照组。式I化合物、阳性对照药用1％羧甲基纤维素钠配成相应浓度悬浮液。连续给药16天，第16天给药前禁食12小时，给药1小时后，用4％戊巴比妥钠42mg/kg腹腔注射麻醉，仰卧体位固定动物手术台上，进行颈动脉-颈静脉环插管手术：将大鼠气管分离，插入一短塑料管，随时将气管分泌物从套管中吸出。剖离左颈总动脉，右侧颈外静脉，取一段聚乙烯软质塑料细管(长管为7.3cm，内径0.15cm，管厚为0.03cm)，内放入一根8cm长的医用缝合丝线，塑料管两端用小管将丝线拉直夹紧，将多余的丝线夹在塑料管外，即塑料管内丝线实际长度为7.3cm，用肝素生理盐水充满聚乙烯管。将聚乙烯管的一端插入右侧颈外静脉，另一端插入左颈总动脉，结扎固定。准备好后，打开血液，血液从左颈总动脉流至聚乙烯管内，返回右外侧静脉管，准确开放血流15min后，立即中断血流，迅速取出丝线，用电子分析天平称总湿重。总湿重量减去丝线重得血栓湿重，计算血栓抑制率：
血栓制率(％)＝(空白组血栓湿重-给药组血栓湿重)×100％/空白组在栓湿重
结果见表3-1
表3-1 式I化合物对大鼠血栓形成的抑制作用(X±SD，N＝10)
与空白对照组相比，*P＜0.05
三、结论
大鼠实验性动脉血栓形成模型反映整体动物血液中血小板的粘附聚集功能，血栓结构类似动脉中的白色血栓，故与生理病理情况比较接近。由上述实验结果可见：与空白对照组相比，式I化合物低、中、高剂量组对大鼠实验性动脉血栓形成的抑制率分别为10％，20.1％，25.9％，具明显量级关系，P值具有显著性差异，提示式I化合物对血液血小板粘附聚集有抑制作用。
实验实例4 式I化合物降血糖药效学研究
一、实验材料
1.实验动物：NIH系小鼠，由广东省医学实验动物中心提供，批号：95A50
2.实验试剂：
(1)四氧嘧啶(Alloxan)，Singma Chemical Co.生产。
(2)佐脲霉素(Streptozocin)。Aldrich Chemical Co.生产。
(3)血糖试剂盒(葡萄糖氧化酶法)，由保定长城临床试剂公司生产，批准文号：
(93)II药准字D-21-7号。
(4)阳性对照药：格列本脲片(优降糖)、由天津市力生制药厂生产，批号9702008。
二、实验方法与结果
1.对正常小鼠的血糖含量的影响
选择健康小鼠50只，雄性，随机分为5组，即正常对照组、式I化合物低、中、高剂量及阳性对照组。正常对照组灌服等体积1％羧甲基纤维素钠溶液，式I化合物及阳性对照药分别用1％羧甲基纤维素钠配成相应浓度的悬浮液(见表4-1)。连续给药8天，末次给药后2小时摘眼取血，葡萄糖氧化酶法测血糖。取血前各组小鼠均禁食8小时。结果见表4-1。
表4-1 式I化合物对正常小鼠血糖含量的作用(
X±SD，n＝10)
| 组别 | 剂量(mg/kg体重) | 血糖(mM/L) | 血糖降低量(％) |
| 正常对照组 | 1％ CMC | 4.6±0.9 | - |
| 式I化合物低剂量组 | 6.4 | 3.7±0.6* | 19.6 |
| 式I化合物中剂量组 | 19.2 | 3.0±0.5** | 34.8 |
| 式I化合物高剂量组 | 57.6 | 3.2±0.6** | 30.4 |
| 阳性对照组 | 1.0 | 3.8±0.8* | 17.4 |
与正常对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01
2.对四氧嘧啶高血糖模型小鼠血糖含量的影响
选择健康小鼠70只雄性，禁食不禁水36小时后，腹腔注射200mg/kg体重四氧嘧啶制作高血糖模型。注射后48小时，断尾取血测血糖含量，取血前小鼠禁食不禁水8小时。选取血糖值高于10mM/L以上的动物50只，随机分为5组；式I化合物高、中、低剂量组、空白对照组及阳性对照组。分组后，每天给药一次，共给药3次，给药剂量与方法同上述实验1。末次给药后2小时，摘眼取血测血糖含量。取血前小鼠禁食不禁水8小时。结果见表4-2。
表4-2 式I化合物对四氧嘧啶高血糖模型小鼠血糖含量的作用(n＝10，
X±SD)
| 组 别 | 剂量(mg/kg体重) | 血糖(mM/L) | 血糖降低量(％) |
| 空白对照组 | 1％ CMC | 10.9±0.8 | - |
| 式I化合物低剂量组 | 6.4 | 6.2±1.0** | 43.1 |
| 式I化合物中剂量组 | 19.2 | 5.5±1.1** | 49.5 |
| 式I化合物高剂量组 | 57.6 | 7.4±1.4** | 32.1 |
| 阳性对照组 | 1.0 | 5.9±1.1** | 45.9 |
与空白对照组相比，**P＜0.01
3.对链佐脲霉素高血糖模型大鼠血糖含量的影响
选取健康大鼠70只，雄性，禁食不禁水36小时后，腹腔注射链佐脲霉素70mg/kg体重，制备高血糖动物模型。其余实验方法同上述实验2。结果见表4-3。
表4-2 式I化合物对链佐脲霉素高血糖模型小鼠血糖含量的作用(
X±SD，n＝10)
| 组别 | 剂量(mg/kg体重) | 血糖(mM/L) | 血糖降低量(％) |
| 空白对照组 | 1％ CMC | 11.2±1.1 | - |
| 式I化合物低剂量组 | 6.4 | 6.7±0.8** | 40.2 |
| 式I化合物中剂量组 | 19.2 | 6.2±0.5** | 44.6 |
| 式I化合物高剂量组 | 57.6 | 7.0±0.6** | 37.5 |
| 阳性对照组 | 1.0 | 0.9±1.1** | 38.4 |
与空白对照组相比，**P＜0.01
三、结论
由上述结果可知，式I化合物低、中、高剂量对正常小鼠血糖含量、四氧嘧啶高血糖模型以及链佐脲霉素高血糖模型小鼠血糖含量具有降低作用。与空白对照组相比，具有非常显著性差异，由此可知，式I化合具有降血糖作用。
实验实例5 式I化合物对小鼠改善记忆作用
一、实验材料
1.实验动物 NIH系小鼠，由广东省医学实验动物中心提供，批号95A50
2.实验试剂 樟柳碱(Anixodine)，Sigma Chemical Co.提供。
阳性对照药：脑复康(乙酰胺吡咯烷酮片Piracetami)，由广州市医药工业研究所生产，批准文号：(93)。粤卫药准字第A9-016号。AlCl3·6H2O，分析纯，由北京顺义县李遂化工厂生产。羧甲基纤维素钠(CMC)，分析纯，由广州化学试剂厂生产。
二、试验方法
(一)、式I化合物对正常小鼠记忆能力的影响
1 跳台试验
1.1 原理
反应箱底铺有通36V的电铜栅，动物受到电击，其正常反应是跳上箱内绝缘的平台以避免伤害性刺激。多数动物可能再次或多次跳至铜栅上，受到电击又迅速跳回平台，如此训练5min，并记录每鼠受到电击的次数或叫错误次数，以此作为学习成绩。24h或48h重作测验，此即记忆保持测验。记录受电击的动物数，第一次跳下平台的潜伏期和3min内的错误次数。
1.2 方法
跳台仪：该装置为10×10×60cm3的被动回避条件反射箱，用黑色塑料板分隔成5间，底面铺以铜栅，间距为0.5cm，可以通电，电压强度由一变压器控制。每间左后角置一高和直径均为4.5cm的绝缘平台。选择健康NIH系小鼠100只，18～22g，雌雄各半，随机分成五组，每组20只，雌雄各半，即空白对照组，式I化合物低、中、高剂量组及阳性对照组，式I化合物及阳性对照药用1％羧甲基纤维素钠配成悬浮剂，空白对照组小鼠灌服等体积1％CMC作对照。按表5-1剂量灌胃给药30天。末次给药后次日开始训练。将动物放入反应箱内适应环境3min，然后立即通以36V的交流电。动物受到电击，其正常反应是跳回平台，以回避伤害性刺激。多数动物可能再次或多次跳至铜栅上，受到电击又迅速跳回平台上，如此训练5min(同一试验中所有小鼠训练时间相同)，记录后5min的错误次数，以此作为学习成绩。24h后重作测验，此即记忆保持测验。记录受电击的动物数第一次跳下平台的潜伏期和3min内的错误总数，同时计算动物出现错误反应的频率。结果见表5-1。
2 避暗法2.1 原理
利用小鼠嗜暗的习性设计一个装置，一半是暗室，一半是明室，中间有一小洞相连。暗室底部铺有通电的铜栅。实验者手持秒表，记录小鼠入明室至入暗室的时间(潜伏期，秒)。
2.2 方法
避暗仪：该装置分明暗两室。明室大小为11cm×3.2cm，其上方约20cm处悬一40W灯泡。暗室较大，大小为17cm×3.2cm，两室之间有一直径约3cm的圆洞。两室底部均铺以铜栅。暗室底部中间位置的铜栅可以通电，电击强度可在一旋钮上任意选择，一般采用40V电压。
选择健康NIH系小鼠100只，18～22g，雌雄各半，随机分成五组，每组20只，雌雄各半，即空白对照组，式I化合物低、中、高剂量组及阳性对照组。按表5-2剂量给药30天。末次给药后次日开始训练，实验时将小鼠面部背向洞口放入明室，同时开始计时。动物穿过洞口进入暗室受到电击，立即停止计时，取出小鼠，记录每鼠从放暗室的潜伏期和5min内的电击次数，同时记录5min内进入暗室(错误反应)的动物百分率。结果见表5-2。
3 水迷宫试验
3.1 原理
动物都有一种“探索”和“更替”倾向，当离开一个臂时，总是跑向“久”未跑过的“新”臂。小鼠不愿在水中，因而寻找能爬出的阶梯，训练后，小鼠能记住找到阶梯的路线。
该装置是由迷宫游泳箱配合实验者记录小鼠游泳时间及错误次数。迷宫游泳箱由聚乙烯材料制成，长100cm，宽10cm，高30cm；内径长90cm，高30cm，泳道宽12cm，泳道走向固定(结构如图1所示)。
3.2 方法
选择健康NIH系小鼠100只，18～22g，雌雄各半，随机分成五组，每组20只，雌雄各半，即空白对照组，式I化合物低、中、高剂量组及阳性对照组。按表5-3剂量灌胃给药。
连续给药30d，末次给药次日开始训练。训练期间继续给药，每天一次。迷宫泳道水深15cm，水温25±1℃。试验时，将小鼠放于如图1所示水迷宫泳道的起点(S)处。开始计时，观察到达终点(G)所需时间，以及出现错误次数。将小鼠训练时间限定为120s。在120s内未达到终点的小鼠均记为120s。
第一次训练前将小鼠放在梯子附近，使其自动爬上3次。以后每次训练前将小鼠放在梯子附近，使其自动爬上1次。试验分阶段进行，视动物学习成绩逐步加长路程。第一次训练时用一档板在(A)处开始训练。第二次训练加长路程，从(B)处开始，此路程约训练3次，至动物数80％以上达到终点，末次从起点进行训练。最后计算各组动物的错误次数，到达终点的时间及到达终点的动物数。一周后进行消退试验。结果见表5-3。
(二)、式I化合物对AlCl3所致的急性衰老模型小鼠记忆功能的影响
1 “Y”型迷宫试验
“Y”型迷宫试验；“Y”型盒，有3个臂，相邻的2臂夹角为120°，每臂为30cm×10cm×10cm。3臂中，有1臂的1/2区域为安全区，迷宫底部铺以铜栅电极。安全区铺铜栅，但不能导电。试验时将动物放在非安全区的一臂顶端，然后给与电击，动物慌忙逃窜，最后偶然进入安全区。这时为训练1次。如此反复训练三次，记录第三次到达安全区所需时间(秒)。24h后，重复测试，记录到达安全区所需的时间。
选择健康NIH系小鼠，60只，体重18～22g，雌雄各半，随机分成五组，每组10只，即空白对照组，式I化合物低、中、高剂量组，阳性对照组(脑复康)组及正常对照组。
除正常对照组外，每组小鼠每天皮下注射一次AlCl3 70mg/kg，连续注射七天。同时各组小鼠按表5-4剂量灌胃给药，连续给药25天，然后将各组小鼠进行“Y”型迷宫测试。结果见表5-4。
2 跳台试验
实验方法同(一)之1。结果见表5-5。
3 明暗试验
实验方法同(一)之2。结果见表5-6。
(三)、式I化合物对樟柳碱造成小鼠记忆获得性障碍的影响
1 跳台试验
选择健康NIH系小鼠60只，雌雄各半，随机分成6组，每组10只，雌雄各半，即空白对照组、式I化合物低、中、高剂量组、阳性对照组(脑复康组)及正常对照组。按表5-7剂量灌胃给药，连续给药30天。
测试前10min除正常对照组小鼠外，各组小鼠腹腔注射樟柳碱5mg/kg体重。实验方法同(一)之1。结果见表5-7。
2 Y型迷宫试验
选择健康NIH系小鼠60只，雌雄各半，10～22g随机分成6组，每组10只，雌雄各半，即空白对照式I化合物低、中、高剂量组、阳性对照组(脑复康组)及正常对照组。按表5-8剂量灌胃给药，连续给药30天。
测试前10min除正常对照组小鼠外，各组小鼠腹腔注射樟柳碱5mg/kg体重。实验方法同(二)之1。结果见表5-8。
3 明暗箱试验
选择健康NIH系小鼠60只，雌雄各半，18～22g随机分成6组，每组10只，雌雄各半，即空白对照组式I化合物低、中、高剂量组、阳性对照组(脑复康组)及正常对照组。按表5-9剂量灌胃给药，连续给药30天。
测试前10min除正常对照组小鼠外，各组小鼠腹腔注射樟柳碱5mg/kg体重。试验方法同(一)之2。结果见表5-9。
三、结论
从小鼠跳台试验，明暗箱试验、水迷宫试验，Y型迷宫试验结果，式I化合物能够明显增强正常小鼠的记忆功能，改善AlCl3或樟柳所致小鼠记忆障碍，减缓记忆的消退，与空白对照组相比，具有显著性差异。
表5-1 对正常小鼠跳台实验的影响(
X±SD，n＝20)
与空白对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01
表5-2 对小鼠明暗箱实验的影响(
X±SD，n＝20)
与空白对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01
表5-3 对正常小鼠水迷宫实验的影响(
X±SD，n＝20)
与空白对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01
表5-4 式I化合物对AlCl3所致的急性衰老模型小鼠Y型迷宫实验的影响
(
X±SD，n＝20)
与空白对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01
表5-5 式I化合物对AlCl3所致急性衰老模型小鼠跳台试验的影响
(
X±SD，n＝20)
与空白对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01
表5-6 式I化合物对AlCl3所致的急性衰老模型小鼠明暗箱实验的影响
(
X±SD，n＝20)
与空白对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01
表5-7 式I化合物对樟柳碱所致小鼠记忆获得性障碍跳台模型的影响
(
X±SD，n＝10)
与空白对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01
表5-8 式I化合物对樟柳碱所致小鼠记忆获得性障碍模型Y型迷宫实验的影响
(
X±SD，n＝10)
与空白对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01
表5-9 式I化合物对樟柳碱所致小鼠记忆获得性障碍模型明暗箱实验的影响
(
X±SD，n＝10)
与空白对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01
本发明还对式I化合物的其它几种化合物以实例2-5相同的方法进行实验，获得相似的结果，说明式I化合物在降血脂、降胆固醇、抗血小板聚集、抗血栓形成、降血糖以及增强和恢复记忆力等方面同样具有显著的治疗效果。
Claims (6)
1.式I的二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)酯化合物：
式I中包括式IA和式IB两类化合物；式IA的R’为：
，n＝2-5；式IB的R’为：
n’＝1-4。
2.权利要求1中的式IB类化合物在制备用于治疗高血脂症、高胆固醇症和肥胖症的药物中的应用。
3.权利要求1中的式IB类化合物在制备用于降低病人血浆血小板聚集率以及抗血栓形成和抗动脉硬化的药物中的应用。
4.权利要求1中的式IB类化合物在制备用于治疗糖尿病的药物中的应用。
5.权利要求1中的式IB类化合物在制备用于增强记忆力及治疗记忆力衰退的药物中的应用。
6.按照权利要求2～5之一的应用，其中的式IB类化合物为己二酸(5-雄甾烯-17-酮-3β-羟基)酯。
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