CN101080399B - 光学活性环氧化合物的制造方法以及使用该方法的错合物及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明是提供一种使用以下列式(I)、式(I’)、式(II)、式(II’)、式(III)、式(III’)、式(IV)及式(IV’)中任一式所表示的单体或由其所衍生出的二-μ-氧-二聚物作为触媒，以氧化剂将前手性不饱和化合物进行不对称环氧化反应，由此工业性制造光学活性环氧化合物的方法。
Figure B05842857920070615A000011
[式中，R1独立为烷基或芳基；R2独立为烷基或芳基；R3独立为烷基或芳基，2个R3可相互键结形成环；R4独立为氢原子、卤素原子、烷基、烷氧基、硝基或氰基；M为TiY2(Y为Cl、烷氧化物或μ-氧配位基)]。

Description

光学活性环氧化合物的制造方法以及使用该方法的错合物及其制造方法
技术领域
本发明是关于一种光学活性环氧化合物的制造方法以及使用该方法的错合物及该错合物的制造方法；更详细而言，本发明是关于一种将具有特定结构的Ti错合物作为触媒，使分子中具有碳-碳双键的前手性化合物进行不对称环氧化反应，而制造光学活性环氧化合物的方法。 
背景技术
光学活性环氧化合物，作为以对高血压，哮喘等的治疗有效的光学活性苯并吡喃(benzopyran)化合物为代表的各种医药中间体得到广泛使用，从而该光学活性环氧化合物的各种合成方法受到业界广泛研究。于相关的合成方法中，不对称环氧化反应为最实用的方法，又，自发现使用酒石酸钛作为触媒的不对称环氧化反应以来(参照T.Katsuki，K.B.Sharpless，J.Am.Chem.Soc.1980，102，5974-5796)，业界不断开发出各种使用不对称环氧化的合成方法(参照E.N.Jacobsen，M.H.Wu，In“ComprehensiveAsymmetric Catalysis”Ed by Jacobsen，E.N.；Pfaltz，A.；Yamamoto，H.Springer(1999)，第II卷，第21章，649-677页.以及T.Katsuki，In“Comprehensive Coordination Chemistry II”Ed.byMcCleverty，J.，Elsevier Science Ltd.，Oxford，2003，第9卷，第9.4章，207-264页)。 
然而，该等合成方法中，较多使用过氧丁醇(butylhydroperoxide)、次氯酸盐、亚碘酰苯等原子效率较低的氧化剂的方法，业者更加迫切希望开发出使用原子效率较高且有益于环境的氧化剂的合成方法。于各种氧化剂中，过氧化氢不仅原子效率高，而且于氧原子移动后仅生成水，故而其是有益于环境的氧化剂。因此，使用过氧化氢作为氧化剂的不对称环氧化反应得到业界不断的精心研究，但可高对映选择性地获得环氧化之例却微乎其微(参照L.Shu，Y.Shi，Tetrahedron，2001，57，5213-5218.及S.Colonna，H.Molinari，S.Banfi，S.Julia，J.Masana，A.Alvalez，Tetrahedron，1983，39，1635-1641.)，又，于多数情形时存在触媒循环数不充分的问题。 
另一方面，本发明者们发现(aRRΔ，aRRΔ)-二-μ-氧钛(螯合席夫碱二-邻苯甲醛乙二亚胺，以下称为salen)错合物，作为将尿素-过氧化氢加成物(UHP)用作氧化剂的不对称磺化氧化反应的触媒较为优异(参照B.Saito，T.Katsukl，Tetrahedron Lett.，2001，42，3873-3876.)。然而，上述(aRRΔ， aRRΔ)-二-μ-氧钛(salen)错合物，可用于高对映选择性地氧化各种硫化物，但无法使烯烃的环氧化反应进行。 
发明内容
于如此状况下，本发明的目的在于：为解决上述先前技术问题，而提供一种有用的光学活性环氧化合物的工业制造方法以及于该方法中用作触媒的错合物。又，本发明的其他目的在于提供一种上述错合物的新颖制造方法。 
本发明者们为实现上述目的而进行锐意研究，结果发现：可通过将salen配位基(salen ligand)的2个亚胺基(imino group)键内的至少一个于反应系统中加以还原后，经过自我组织化所获得的二-μ-氧钛错合物用作触媒，而高对映选择性地进行以过氧化氢为氧化剂的烯烃环氧化反应，进而，触媒循环数亦非常高，由此完成本发明。 
即，本发明的光学活性环氧化合物的制造方法的特征在于：使用以下述式(I)、式(I’)、式(II)、式(II’)、式(III)、式(III’)、式(IV)及式(IV’)中任一式所表示的错合物(以上述式所表示的单体及由其所衍生出的二-μ-氧-二聚物)作为触媒，并将以下述式(V)所表示的不饱和化合物以氧化剂进行不对称环氧化处理，而制造出如下述式(VI)所表示的光学活性环氧化合物， 
Figure GSB00000139585100021
Figure GSB00000139585100031
[式中，R1分别独立为烷基(alkyl)或芳基(aryl)；R2分别独立为烷基或芳基；R3分别独立为烷基或芳基，且2个R3可相互键结成环状；R4分别独立为氢原子、卤素原子、烷基、烷氧基(alkoxy group)、硝基(nitro group)或氰基(cyano group)；M为TiY2(于此，Y为Cl或烷氧化物(alkoxide)，或μ-氧配位基)] 
R5-CH＝CH-R6...(V) 
[式中，R5及R6是相互不同的一价基或氢原子] 
Figure GSB00000139585100032
[式中，R5及R6与上述定义相同]。 
于本发明光学活性环氧化合物的制造方法的合适例中，上述式中2个R3相互键结成四亚甲基(tetramethylene group)。 
于本发明光学活性环氧化合物的制造方法的其他合适例中，上述错合物是以上述式(II)、式(II’)、式(III)或式(III’)表示。 
于本发明光学活性环氧化合物的制造方法的其他合适实例中，上述式中的R1为2-芳基-1-萘基(2-aryl group-1-naphthyl group)或苯基(phenylgroup)。 
于本发明光学活性环氧化合物的制造方法的其他合适实例中，上述Y为μ-氧配位基。于此情形时，以上述式(I)、式(I’)、式(II)、式(II’)、式(III)、式(III’)、式(IV)及式(IV’)中任一者所表示的错合物为钛双 核错合物。 
于本发明光学活性环氧化合物制造方法的其他较好实例中，以上述式(V)所表示的不饱和化合物，是以下述式(VII)、式(VIII)及式(IX)： 
Figure GSB00000139585100041
R9-C≡C-CH＝CH-R9…        (VIII) 
R9-CH＝CH-R9…             (IX) 
[式中，R7分别独立为氢原子、氰基、硝基、可以保护基保护的胺基(amino group)、卤素原子(halogen atom)、烷基(alkyl group)、烷氧基(alkoxy group)、卤代烷基(halogeno alkyl group)、羧基(carboxy group)、甲酰基(formyl group)、烷酰基(alkanoyl group)、芳酰基(aroyl group)、卤代烷酰基(halogeno alkanoyl group)、胺甲酰基(carbamoyl group)、烷基亚磺酰基(alkyl sulphinyl group)、芳基亚磺酰基(arylsulfinyl group)、烷基磺酰基(alkylsulfony group)、芳基磺酰基(arylsulfonyl group)、胺基磺酰基(aminosulfonyl group)或者一或二烷基胺基磺酰基(alkyl aminosulfonyl group)；R8为氢原子、烷基或烷氧基；R9分别独立为氢原子、烷基、烷氧基、苯基或卤素原子、以烷基或烷氧基所取代的取代苯基，其中式(IX)中的R9相互不同；式(VII)中的R8与R9可相互键结成以下述式(X)、式(XI)、式(XII)及式(XIII)： 
Figure GSB00000139585100042
Figure GSB00000139585100051
(式中，R10独立为氢原子或烷基)中任一式所表示的二价基]中任一式所表示；所得的光学活性环氧化合物，是由下述式(XIV)、式(XV)及式(XVI)： 
[式中，R7、R8及R9与上述定义相同，其中式(XVI)中的R9相互不同，而式(XIV)中的R8及R9可相互键结成以上述式(X)、式(XI)、式(XII)及式(XIII)中任一式所表示的二价基]中任一式所表示。 
于本发明光学活性环氧化合物的制造方法的其他合适例中，上述氧化 剂为双氧水或尿素-过氧化氢加成物(UHP)，更好的是，上述氧化剂为双氧水。于此情形时，氧化剂的原子效率较高，而且环氧化反应后的副产品是无害，因此可实现有益环境的制程。 
又，本发明的错合物的特征在于：其是以上述式(I)、式(I’)、式(II)、式(II’)、式(III)、式(III’)、式(IV)及式(IV′)中的任一式所表示。 
于本发明的错合物中，较好的是，上述式中2个R3相互键结成四亚甲基；较好的是，上述式中R1为2-芳基-1-萘基或苯基；较好的是，上述Y为μ-氧配位基。又，至于本发明的错合物，较好的是以上述式(II)、式(II’)、式(III)或式(III’)所表示的错合物。 
进而，本发明的第1错合物的制造方法的特征在于，将以下述式(XVII)、式(XVII’)、式(XVIII)及式(XVIII’)： 
Figure GSB00000139585100061
Figure GSB00000139585100071
[式中，R1、R2、R3及R4与上述定义相同]中任一式所表示的salen配位基与钛烷氧化物反应后，与水进行处理，生成以上述式(I)、式(I’)、式(III)及式(III’)中任一式所表示、M为TiY2(于此，Y为μ-氧配位基)的错合物。再者，可通过使用以式(XVII)所表示的salen配位基来制造以式(I)所表示的错合物；可通过使用以式(XVII’)所表示的salen配位基来制造式(I’)所表示的错合物；可通过使用以式(XVIII)所表示的salen配位基来制造式(III)所表示的错合物；可通过使用以式(XIII’)所表示的salen配位基来制造以式(III’)所表示的错合物。 
于本发明的第1错合物的制造方法中，较好的是，上述式中的2个R3相互键结成四亚甲基；较好的是，上述式中的R1为2-芳基-1-萘基。 
于本发明的第1错合物的制造方法的合适例中，上述salen配位基是以上述式(XVIII)或式(XVIII’)表示，而上述错合物是以式(III)或式(III’)表示。 
又，进而本发明的第2错合物的制造方法的特征在于，将以上述式(XVII)、式(XVII’)、式(XVIII)及式(XVIII)中任一式所表示的salen配位基加以还原，生成以下述式(XIX)、式(XIX’)、式(XX)及式(XX’)： 
[式中，R1、R2、R3及R4与上述定义相同]中任一式所表示的螯合席夫碱二-邻苯甲醛乙二胺(以下称为salan)配位基，将该salan配位基与钛烷氧化物反应后，与水进行处理，生成以上述式(II)、式(II’)、式(IV)及式(IV’)中任一式所表示、M为TiY2(于此，Y为μ-氧配位基)的错合物。再者，可 通过使用以式(XVII)所表示的salen配位基，并经由以式(XIX)所表示的salan配位基，而制造以式(II)所表示的错合物；可通过使用以式(XVII’)所表示的salen配位基，经由以式(XIX’)所表示的salan配位基，而制造以式(II’)所表示的错合物；可通过使用以式(XVIII)所表示的salen配位基，经由式(XX)所表示的salan配位基，而制造以式(IV)所表示的错合物；可通过使用以式(XVIII’)所表示的salen配位基，经由以式(XX’)所表示的salan配位基，而制造以式(IV’)所表示的错合物。 
于本发明的第2错合物的制造方法中，较好的是，上述式中2个R3相互键结成四亚甲基，较好的是，上述式中的R1为苯基。 
于本发明的第2错合物的制造方法的合适例中，上述salen配位基是以上述式(XVII)或式(XVII’)表示，上述salan配位基是以式(XIX)或式(XIX’)表示，上述错合物是由式(II)或式(II’)表示。 
根据本发明，可将以特定结构式所表示的Ti错合物用作触媒，将分子中具有碳-碳双键的前手性不饱和化合物进行高对映选择性的不对称环氧化反应，由此制造光学活性环氧化合物。 
为让本发明的上述和其他目的、特征和优点能更明显易懂，下文特举较佳实施例，并配合所附图式，作详细说明如下。 
具体实施方式
以下，详细说明本发明。本发明中是以上述式(I)、式(I’)、式(II)、式(II’)、式(III)、式(III’)、式(IV)及式(IV’)表示的钛错合物当做触媒。这些错合物的配位基是salen配位基(salen ligand)的2个亚胺基(imino group)键内的至少一个具有被还原的结构，亦较salen配位基具有更为优异的柔软性。另外，一般认为与上述错合物的配位基中的氮原子键结的氢，有益于钛的过氧(peroxo)化学物质的活化。继而，可认为由于该等配位基的特性，故而将上述错合物用作触媒，借此可使不饱和化合物进行不对称环氧化反应(epoxidation reaction)。于此，式(I’)的错合物是式(I)的错合物的镜像异构物(enantiomer)，式(II’)的错合物是式(II)的错合物的镜像异构物，式(III’)的错合物是式(III)的错合物的镜像异构物，式(IV’)的错合物是式(IV)的错合物的镜像异构物。可通过选择起始物质的组态(configuration)，以相同方式进行合成。于该等之中，较好的是以式(III)或式(III’)所表示的错合物。较好的是，上述错合物的使用量相对于后述基质的不饱和化合物的摩尔量为0.01～100mol％范围，更好的是为0.1～5mol％范围。 
上述式中的R1独立为烷基或芳基。至于该烷基可列举：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、第二丁基、第三丁基等碳数1～4的烷基。另一方面，至于芳基可列举：苯基、3，5-二甲基苯基、4-甲基苯基、1-萘基、2-联苯基、2-苯-1-萘基、2-甲基-1-萘基、2-[3，5-二甲基苯基]-1-萘基、 2-[4-甲基苯基]-1-萘基、2-甲氧基-1-萘基、2-[对(第三丁基二甲基硅基)苯基]-1-萘基、2-联苯基-1-萘基等碳数6～22的芳基。再者，上述芳基既可为光学活性，亦可为非光学活性。于此，R1较好的是苯基及2-芳基-1-萘基，而2-芳基-1-萘基中的芳基可列举：苯基、对(第三丁基二甲基硅基)苯基、联苯基等。 
又，上述式中的R2分别独立为烷基或芳基。至于该烷基可列举：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、第二丁基、第三丁基等碳数1～4的烷基。另一方面，至于芳基可列举：苯基、3，5-二甲基苯基、4-甲基苯基、1-萘基、2-联苯基、2-苯基-1-萘基、2-甲基-1-萘基、2-[3，5-二甲基苯基]-1-萘基、2-[4-甲基苯基]-1-萘基、2-甲氧基-1-萘基等碳数6～18的芳基。 
进而，上述式中的R3分别独立为烷基或芳基，且2个R3可相互键结成环状。至于该烷基可列举：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、第二丁基、第三丁基等碳数1～4的烷基。另一方面，至于芳基可列举：苯基、3，5-二甲基苯基、4-甲基苯基、1-萘基、2-联苯基、2-苯基-1-萘基、2-甲基-1-萘基、2-[3，5-二甲基苯基]-1-萘基、2-[4-甲基苯基]-1-萘基、2-甲氧基-1-萘基等碳数6～18的芳基。又，于2个R3相互键结成环状的情形时，所形成的二价基可列举：四亚甲基等。于该等之中，较好的是，2个R3相互键结成四亚甲基(tetramethylene group)。 
又，进而上述式中R4分别独立为氢原子、卤素原子、烷基、烷氧基、硝基或氰基。于此，至于卤素原子可列举：氟原子、氯原子、溴原子等。至于烷基较好的是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、第二丁基、第三丁基等碳数1～4的烷基。至于烷氧基较好的是，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基等碳数1～4的烷氧基。于该等之中，R4尤其好的是氢原子。 
又，进而上述式中M为TiY，该Y为Cl或烷氧化物或μ-氧配位基。于此，至于烷氧化物可列举：甲醇盐，乙醇盐，正丙醇盐，异丙醇盐，正丁醇盐，异丁醇盐，第二丁醇盐，第三丁醇盐等。再者，于Y为μ-氧配位基的情形时，上述错合物为钛双核错合物，但于相关的钛双核错合物中，较好的是，salen配位基的2个亚胺基键中的一个被还原，且如下述式(XXI)所表示的(Δ，Δ)-二-μ-氧钛双核错合物，其中 
Figure GSB00000139585100111
[式中，O-NH-N-O是以下述式(XXII)、式(XXII’)、式(XXIII)及式(XXIII’)： 
(于此，R1、R2、R3及R4与上述定义相同)中的任一者]。 
进而，上述错合物中，尤其好的是以上述式(XXI)所表示、式中O-NH-N-O是以下述式(XXIV)或式(XXIV’)的钛双核错合物{即，(aRSΔ、aRSΔ)-二 -μ-氧钛双核错合物、(aSRΛ、aSRΛ)-二-μ-氧钛双核错合物}。 
Figure GSB00000139585100131
上述，该错合物的稳定性是特别高，即使于使用后述过氧化氢作为氧化剂的反应条件中亦十分耐用。 
以上述式(I)、式(I’)、式(III)及式(III’)所表示、M为TiY2(于此，Y为μ-氧配位基)的钛双核错合物，可将以上述式(XVII)、式(XVII’)、式(XVIII)及式(XVIII’)中任一式所表示的salen配位基与钛烷氧化物反应后，与水进行处理而制造。于此，于salen配位基与钛烷氧化物的反应中，通过Meerwein-Ponndrof-Verley(MPV)还原，将salen配位基的2个亚胺基键中的一加以还原，继而通过与水进行处理而自我组织，而生成钛双核错合物。再者，至于所使用的钛烷氧化物(titanalkoxide)可列举：钛四甲醇盐(titanium tetramthoxide)、钛四乙醇盐(titanium tetraethoxide)、 钛四丙醇盐(titanium tetrapropoxide)、钛四异丙醇盐(titaniumtetraisopropoxide)、钛四丁醇盐(titanium tetrabutoxide)等。于该等之中，较好的是钛四异丙醇盐[Ti(OiPr)4]。又，至于所使用的salen配位基，较好的是以上述式(XVIII)或式(XVIII’)所表示的配位基。又，钛烷氧化物的使用量，较好的是，相对于上述salen配位基的摩尔量，为100～200mol％范围。又，水的使用量相对于上述salen配位基的摩尔量，较好的是100～1000mol％范围。于本发明的光学活性环氧化合物的制造方法中，可于反应系统中生成上述钛双核错合物，将其用于不饱和化合物的氧化剂的不对称环氧化反应中。 
又，以上述式(II)、式(II’)、式(IV)以及式(IV’)中任意者所表示、M为TiY2(于此，Y为μ-氧配位基)的钛双核错合物，可将以上述式(XVII)、式(VII’)、式(XVIII)及式(XVIII’)中任一式所表示的salen配位基加以还原，生成以上述式(XIX)、式(XIX’)、式(XX)及式(XX’)中任一式所表示的salan配位基，使该salan配位基与钛烷氧化物进行反应后，以水进行处理而制造。于此，salen配位基的还原，例如可使用NaBH4等还原剂而实施。又，至于所使用的钛烷氧化物，可列举：钛四甲醇盐、钛四乙醇盐、钛四丙醇盐、钛四异丙醇盐、钛四丁醇盐等；于该等之中，较好的是钛四异丙醇盐[Ti(OiPr4)]。又，至于所使用的salen配位基，较好的是以上述式(XVII)或式(XVII’)所表示的配位基。进而，钛烷氧化物的使用量，较好的是，相对于上述salan配位基的摩尔量，为100～200mol％范围；而水的使用量，较好的是，相对于上述salan配位基的摩尔量，为100～1000mol％范围。于本发明的光学活性环氧化合物制造方法中，可于反应系统中生成上述钛双核错合物，而将其用于使用不饱和化合物的氧化剂的不对称环氧化反应中。 
至于本发明的光学活性环氧化合物的制造方法的原料，可使用分子中具有碳-碳双键的前手性化合物，即以上述式(V)所表示的不饱和化合物。再者，以本发明方法所制造的环氧化合物，具有由原料化合物的碳-碳双键转换成的环氧键的结构，即以上述式(VI)所表示的结构，例如于使用以上述式(VII)表示的化合物作为原料的情形时，所得的光学活性环氧化合物，是以上述式(XIV)表示；于使用以上述式(VIII)表示的化合物作为原料的情形时，所得的光学活性环氧化合物，是以上述式(XV)表示；于使用以上述式(IX)表示的化合物作为原料的情形时，所得的光学活性环氧化合物，是以上述式(XVI)表示。 
上述式(V)及式(VI)中，R5及R6并非特别限定于相互不同的一价基或氢原子，于此情形时，于所生成的环氧化合物中存在一对镜像异构物。但于本发明的制造方法中，可以较高的选择率而仅制造镜像异构物中的一方。 又，于本发明的制造方法中，可通过分开使用式(I)的错合物及式(I’)的错合物，式(II)的错合物及式(II’)的错合物，式(III)的错合物及式(III’)的错合物，式(IV)的错合物及式(IV’)的错合物，而选择性制造光学活性环氧化合物的两个镜像异构物。 
上述式(VII)及式(XIV)中的R7分别独立为：氢原子、氰基、硝基、可用保护基保护的胺基、卤素原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、羧基、甲酰基、烷酰基、芳酰基、卤代烷酰基、胺甲酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、胺磺酰基或一或二烷基胺磺酰基。 
于此，上述R7的可用保护基保护的胺基，可列举：甲苯磺酰胺基、苄胺基、酰基胺基、烷氧基胺基等。更具体而言，酰基胺基可列举：乙酰胺基、丙酰胺基、苯甲酰胺基等。至于烷氧基胺基，较好的是：甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、正丙氧基羰基胺基、异丙氧基羰基胺基、正丁氧基羰基胺基、异丁氧基羰基胺基、第二丁氧基羰基胺基、第三丁氧基羰基胺基等。又，至于上述卤素原子，较好的是：氟原子、氯原子、溴原子等。至于上述烷基，较好的是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、第二丁基、第三丁基等碳数1～4的烷基。至于上述烷氧基，较好的是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基等碳数1～4的烷氧基。至于上述卤代烷基，较好的是：三氟甲基、一氯甲基，五氟乙基等碳数1～4的卤代烷基。至于上述烷酰基，较好的是：乙酰基、丙酰基等碳数1～4的烷酰基。至于上述芳酰基，较好的是：苯甲酰基、邻甲苯酰基、间甲苯酰基、对甲苯酰基、萘甲酰基等。至于上述卤代烷酰基，较好的是：三氟乙酰基、一氯乙酰基、五氟丙酰基等碳数1～4的卤代烷酰基。上述烷基亚磺酰基，较好的是：甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、第二丁基亚磺酰基、第三丁基亚磺酰基等碳数1～4的烷基亚磺酰基。至于上述芳基亚磺酰基，可列举：苯亚磺酰基，邻甲苯亚磺酰基，间甲苯亚磺酰基，对甲苯亚磺酰基等。至于上述一或二烷基胺磺酰基，较好的是：甲基胺磺酰基、二甲基胺磺酰基、乙基胺磺酰基、二乙基胺磺酰基、正丙基胺磺酰基、二-正丙基胺磺酰基等碳数1～4的一或二烷基胺磺酰基。 
又，上述式(VII)及式(XIV)中的R8是氢原子、烷基或烷氧基。上述式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(XIV)、式(XV)及式(XVI)中的R9分别独立为：氢原子、烷基、烷氧基、苯基或以卤素原子、烷基或烷氧基取代的苯基。其中，式(IX)及式(XVI)中的R9相互不同；式(VII)及式(XIV)中的R8与R9可相互键结形成以上述式(X)、式(XI)、式(XII)及式(XIII)中任一式所表示的二价基。于此，式(X)、式(XI)、式(XII)及式(XIII)中，R10分别独立为氢原子或烷基，至于烷基，较好的是：甲基、乙基、正丙基、异丙 基、正丁基、异丁基、第二丁基、第三丁基等碳数1～4的烷基。 
于上述R8中，至于烷基，较好的是：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、第二丁基、第三丁基等碳数1～4的烷基。至于烷氧基，较好的是：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基等碳数1～4的烷氧。又，于上述R9中，至于烷基，较好的是：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、异十三烷基、十四烷基、棕榈基、十八烷基、二十烷基、二十二烷基等碳数1～20的烷基。至于烷氧基，较好的是：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基等碳数1～4的烷氧基。进而，于R9中，至于以卤素原子、烷基或烷氧基所取代的苯基，较好的是：氟苯基、氯苯基、溴苯基、甲苯基、乙苯基、第三丁苯基、3，5-二甲基苯基、邻甲氧苯基、间甲氧苯基、对甲氧苯基等以卤素原子、碳数1～4的烷基或以碳数1～4的烷氧基取代的苯基。 
又，上述R8与R9可相互键结成二价基，于R8与R9相互键结成以上述式(X)表示基的情形时，形成六圆环。至于相关化合物，可列举：苯并吡喃(benzopyran)及其衍生物等。又，于R8与R9相互键结形成以上述式(XI)表示基的情形时，形成5圆环；至于相关化合物，可列举：茚(indene)及其衍生物等。进而，于R8与R9相互键结形成以上述(XII)所表示基的情形时，形成六圆环，至于相关化合物，可列举：1，2-二氢化萘及其衍生物等。又，进而于R8与R9相互键结形成以上述式(XIII)所表示基的情形时，形成七圆环；至于相关化合物，可列举：6，7-二氢-5H-苯并环庚烯及其衍生物等。 
至于本发明的方法中所使用的氧化剂，较好的是双氧水及尿素-过氧化氢加成物(UHP)，尤其好的是双氧水。于此，双氧水的浓度并无特别限定，但考虑到安全性、工业性生产的观点及就获得的容易性而言，较好的是使用市售的约为30％浓度者。又，可滴入少量双氧水，于此情形时，可减少触媒的使用量。再者，较好的是，氧化剂的使用量，相对于基质的不饱和化合物，为1～10当量(eq)的范围，更好的是1～1.2当量(eq)的范围。 
一般而言，本发明的制造方法可在有机溶剂中进行。至于该有机溶剂，较好的是非质子性有机溶剂；具体可列举：二氯甲烷(CH2Cl2)等卤代烃，甲苯等芳香族烃，以及醋酸乙酯等酯、四氢呋喃(THF)等醚。 
本发明的制造方法，并无特别限定，但较好的是于0～50℃下实施，更好的是于室温下实施。反应温度无论过高还是过低，均会导致生成物的镜像异构物超越值(enantiometric excess，ee)下降。又，反应时间并无特别限定，可根据上述反应温度加以适当选择。 
以下，列举实施例进一步详细说明本发明，但本发明并非受到下述实施例的任何限制。 
(错合物1的合成例) 
将以下述式(XXV)： 
Figure GSB00000139585100171
所表示的化合物(826.8mg，1.0mmol)及Ti(OiPr)4(568.2mg，2.0mmol)溶解于二氯甲烷(4.0ml)中，于室温下将该溶液搅拌3日后，添加水(36mg，2.0mmol)，进而于室温下搅拌2小时。以玻璃滤器过滤所产生的黄色沉淀。通过将经过滤的较大生成物自二氯甲烷/乙醚中进行再结晶，而获得以上述式(XXI)所表示、式中O-NH-N-O为上述式(XXIV)的(aRSΔ，aRSΔ)-二-μ-氧钛双核错合物(错合物1)(343.2mg，产率39％)。所得化合物的元素分析结果为C：79.65，H：5.20，N：3.11；与C120H92N4O6Ti2·1.5H2O的计算值(C：79.68，H：5.29，N：3.10)非常一致。又，对所得的错合物进行X线结构分析的结果是，平面内的C-N键长度为 
Figure GSB00000139585100172
及 
Figure GSB00000139585100173
而平面外的C-N键长度为 
Figure GSB00000139585100174
及 
Figure GSB00000139585100175
(错合物2的合成例) 
将以下述式(XXVI)： 
Figure GSB00000139585100181
表示的化合物(827.0mg，1.0mmol)及Ti(OiPr)4(568.2mg，2.0mmol)溶解于二氯甲烷(4.0ml)中，于室温下将该溶液搅拌3日后，添加水(100mg，5.5mmol)，进而于室温下搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂后，通过进行自二氯甲烷/庚烷中的再结晶，而获得以下述式(XXVII)表示的式中O-NH-N-O为下述式(XXVIII)的(aRRΔ，aRRA)-二-μ-氧钛双核错合物(错合物2)(180.5mg，产率20％)。所得化合物的元素分析的结果是，C：79.37，H：5.35，N：3.07；与C120H92N4O6Ti2·2H2O的计算值(C：79.29，H：5.32，N：3.08)非常一致。又，对所得的错合物进行X线结构分析，其结果是，平面内的C-N键长度为 
Figure GSB00000139585100182
及 
Figure GSB00000139585100183
而平面外的C-N键长度为 
Figure GSB00000139585100184
及 
Figure GSB00000139585100185
又，使用JEOL公司制JMX-SX/SX102A光谱仪及使用间硝基苯甲醇的高分辨率FAB质谱仪的分析结果是，m/Z＝1780.6，与[C120H92N4O6Ti2]+的理论值十分匹配。 
Figure GSB00000139585100191
(错合物3的合成例) 
以NaBH4还原以下述式(XXIX)所表示的salen配位基，生成以下述式(XXX)表示的salan配位基，将Ti(OiPr)4(1.02mmol)添加入以该式(XXX)表示的salan配位基(0.86mmol)的二氯甲烷溶液(2.0mL)中，于室温下搅拌一夜。添加数滴水，将混合液进一步搅拌一夜。其后，于减压下蒸馏除去溶剂后，通过进行自二氯甲烷中中的再结晶，而获得以下述式(XXXI)所表示的二-μ-氧钛(salan)错合物(错合物3)(产率65％)。所得化合物的元素分析的结果是C：70.21，H：9.43，N：4.31，与C72H112N4O6Ti2·0.5H2O的计算值(C：70.05，H：9.23，N：4.54)非常一致。 
Figure GSB00000139585100201
(错合物4的合成例) 
以NaBH4还原以下述式(XXXII)表示的salen配位基，生成以下述式(XXXIII)表示的salan配位基，将Ti(OiPr)4(1.33mmol)添加入以该式(XXXIII)表示的salan配位基(1.20mmol)的二氯甲烷溶液(3.5mL)中，于室温下搅拌5小时。添加数滴水，将混合液进一步搅拌一夜。其后，于减压下蒸馏除去溶剂后，进行自二氯甲烷中的再结晶，借此获得以下述式(XXXIV)表示的二-μ-氧钛(salan)错合物(错合物4)(产率46％)。所得化合物的红外光谱为IR(KBr)：3427Gm-1，3225cm-1，3055Gm-1，2932cm-1，2856cm-1，1587cm-1，1454Gm-1，1425cm-1。 
(实施例1) 
将以上述式(XXI)表示、式中O-NH-N-O为上述式(XXIV)的错合物1(3.6mg，0.002mmol)溶解于二氯甲烷(2.0ml)中。将基质1(26.0mg，0.20mmol)及30％双氧水(22.7mg，0.20mmol)连续添加入该溶液中，于室温(25℃)下搅拌12小时使其反应。其后，于减压下将该混合液浓缩后，使用戊烷∶乙醚(40∶1)混合液以硅胶进行层析分离，获得生成物1。 
(实施例2) 
将以上述式(XXI)表示、式中O-NH-N-O为上述式(XXIV)的错合物1(1.2mg，0.00067mmol)溶解于二氯甲烷(2.0ml)中。将基质1(86.7mg，0.67 mmol)及30％双氧水(76.0mg，0.67mmol)连续添加入该溶液中，于室温(25℃)下搅拌72小时使其反应。其后，于减压下将该混合液浓缩后，使用戊烷∶乙醚(40∶1)混合液以硅胶(silicagel)进行层析分离，获得生成物1。 
(实施例3～4) 
使用甲苯、醋酸乙酯代替二氯甲烷作为溶剂，与实施例1同样地进行反应。其中，将反应时间设为18小时。 
(实施例5) 
使用四氢呋喃(THF)代替二氯甲烷作为溶剂，与实施例1同样地进行反应。其中，将反应时间设为85小时。 
(实施例6～9) 
分别使用基质2、基质3、基质4、基质5代替基质l，与实施例4同样地进行反应。其中，将反应时间设为24小时。 
(实施例10) 
将以上述式(XXVII)表示、式中O-NH-N-O为上述式(XXVIII)的错合物2(5.3mg，0.003mmol)溶解于二氯甲烷(3.0ml)中。将基质1(39.1mg，0.30mmol)与尿素-过氧化氢加成物(33.9mg，0.36mmol)连续添加入该溶液中，于室温(25℃)下搅拌24小时使其反应。其后，于减压下将该混合液浓缩后，使用戊烷∶乙醚(40∶1)混合液以硅胶进行层析分离，获得生成物1(6.1mg，0.042mmol)。 
(实施例11) 
使用基质2代替基质1，与实施例10同样地进行反应。 
以上结果示于表1。再者，以1H-NMR(400MHz)分析实施例1～8中的生成物的产率。其结果是，并未确认有除环氧化合物以外的生成物。又，分别以高速液体层析(HPLC)分析表1中使用DAICEL CHIRALCEL OB-H及己烷/异丙醇(99/1)混合液的生成物l的镜像异构物超越值，使用DAICELCHIRALPAK AS-H及己烷/异丙醇(99.9/0.1)混合液的生成物2的镜像异构物超越值，使用DAICEL CHIRALCEL OD-H及己烷/异丙醇(99/1)混合液的生成物3的镜像异构物超越值，使用DAICEL CHIRALCEL OD-H及己烷/异丙醇(99.9/0.1)混合液的生成物4的镜像异构物超越值。 
Figure GSB00000139585100231
*1相对于基质的不饱和化合物的触媒使用量。 
*2以下表示基质与生成物的结构。 
Figure GSB00000139585100241
根据表1可知悉，可通过使用将具有使salen配位的2个亚胺基键中的一方加以还原所生成的螯合席夫碱二-邻苯甲醛乙胺亚胺(以下称为salalen)配位基的错合物作为触媒，将各种不饱和化合物进行不对 称环氧化反应，而制造光学活性环氧化合物。   (实施例12) 
将以上述式(XXXI)表示的错合物3(5μmol)及上述基质1(0.1mmol)溶解于二氯甲烷(1.0ml)中。将30％双氧水(0.12mmol)添加于该溶液中，于室温(25℃)下搅拌24小时使其反应。其后，减压蒸馏除去溶剂，使用戊烷∶乙醚(40∶1)混合液以硅胶将剩余物进行层析分离，获得生成物1。    (实施例13) 
除使用以式(XXXIV)表示的错合物4(5μmol)代替以式(XXXI)表示的错合物3(5μmol)，将反应时间设为8小时以外，其他与实施例12同样地进行反应。    (实施例14) 
除将反应温度设为0℃，将反应时间设为24小时以外，其他与实施例13同样地进行反应。    (实施例15) 
除将30％双氧水的使用量设为0.15mmol此外，其他与实施例14同样地进行反应。    (实施例16) 
将以上述式(XXXIII)表示的salan配位基(10μmol)添加入Ti(OiPr)4的二氯甲烷溶液(1.0mL，10mM)中，于室温下搅拌。30分钟后，添加一滴水，进一步搅拌30分钟。其次，添加上述基质1(0.1mmol)及30％双氧水(0.12mmol)，于室温(25℃)下搅拌6小时使其反应。其后，减压蒸馏除去溶剂，使用戊烷∶乙醚(40∶1)混合液以硅胶将剩余物进行层析分离，获得生成物1。    (实施例17～22) 
除分别使用基质6、基质2、基质4、基质7、基质8、基质5代替基质1，将反应温度设为25℃以外，其他与实施例15同样地进行反应。 
以上结果示于表2。再者，以1H-NMR(400MHz)分析生成物的产率。其结果是，并未确认有除环氧化合物以外的生成物。又，分别以高速液体层析(HPLC)加以分析表2中的使用DAICEL CHIRALCEL OB-H及己烷/异丙醇(99/1)混合液的生成物1的镜像异构物超越值，使用DAICELCHIRALCEL OB-H及己烷/异丙醇(90/10)混合液的生成物6的镜像异构物超越值，使用DAICEL CHIRALPAKAS-H及己烷/异丙醇(99.9/0.1)混合液的生成物2的镜像异构物超越值，使用DAICEL CHIRALCEL OD-H及己烷/异丙醇(99.9/0.1)混合液的生成物4的镜像异构物超越值，使 用DAICEL CHIRALCEL OJ-H及己烷/异丙醇(99.9/0.1)混合液的生成物7的镜像异构物超越值，使用DAICEL CHIRALCEL OB-H及己烷/异丙醇(99/1)混合液的生成物8的光学纯度。又，使用手性位移试剂Eu(hfc)3，以1H-NMR分析生成物5的镜像异构物超越值。 
Figure GSB00000139585100271
*3基质1、基质2、基质4、基质5、生产物1、生产物2、生成物4及生产物5与表1相同，以下表示。 
基质6、基质7、基质8、生成物6、生成物7及生产物8的结构。 
*4在原处生成触媒4。 
Figure GSB00000139585100281
根据表2可知悉，可通过使用具有将salen配位基2个亚胺基键中的两方进行还原所获得的salan配位基的错合物作为触媒，将各种不饱和化合物进行不对称环氧化，而制造光学活性环氧化合物。 
[产业上的可利用性] 
本发明的制造方法，对于使分子中具有碳-碳双键的前手性不饱和化合物进行高对映选择性环氧化而制造光学活性环氧化合物而言，非常有用。又，本发明的错合物，对于作为该制造方法的触媒而言，非常有用。进而，以本发明的制造方法所得的光学活性环氧化合物，可用作有效治疗高血压、哮喘等以光学活性苯并吡喃化合物为代表的各种医药中间体。 
虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然其并非用以限定本发明，任何熟习此技艺者，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作些许的更动与润饰，因此本发明的保护范围当视的权利要求书所界定的内容为准。 

Claims (21)

1.一种光学活性环氧化合物的制造方法，其特征在于：使用以下列式(XIX)、式(XIX’)、式(XX)以及式(XX’)中任一式表示的螯合席夫碱二-邻苯甲醛乙二胺配位基与钛烷氧化物反应后，以下列式(V)表示的不饱和化合物与双氧水进行不对称环氧化反应，而制造出如下述式(VI)所表示的光学活性环氧化合物，
Figure FSB00000891276900011
式中，R1分别独立为碳数1～4的烷基或碳数6～22的芳基；R2分别独立为碳数1～4的烷基或碳数6～18的芳基；R3分别独立为碳数1～4的烷基或碳数6～18的芳基，2个R3可相互键结成环状；R4分别独立为氢原子、卤素原子、烷基、烷氧基、硝基或氰基；
R5-CH＝CH-R6...(V)
式中，R5及R6是相互不同的一价基或氢原子，
Figure FSB00000891276900031
式中，R5及R6与上述定义相同。
2.一种光学活性环氧化合物的制造方法，其特征在于：使用以下列式(XVIII)、式(XVIII’)中任一式表示的螯合席夫碱二-邻苯甲醛乙二亚胺配位基与钛烷氧化物反应后，以下列式(V)表示的不饱和化合物与双氧水进行不对称环氧化反应，而制造出如下述式(VI)所表示的光学活性环氧化合物，
Figure FSB00000891276900032
式中，R1分别独立为碳数1～4的烷基或碳数6～22的芳基；R2分别独立为碳数1～4的烷基或碳数6～18的芳基；R3分别独立为碳数1～4的烷基或碳数6～18的芳基，2个R3可相互键结成环状；R4分别独立为氢原子、卤素原子、烷基、烷氧基、硝基或氰基；
R5-CH＝CH-R6...(V)
式中，R5及R6是相互不同的一价基或氢原子，
Figure FSB00000891276900041
式中，R5及R6与上述定义相同。
3.一种光学活性环氧化合物的制造方法，其特征在于：使用以下列式(I)、式(I’)、式(II)、式(II’)、式(III)、式(III’)、式(IV)及式(IV’)中任一式所表示的错合物，其中上述错合物是以上述式表示的单体及由其所衍生出的二-μ-氧-二聚物作为触媒，将以下列式(V)表示的不饱和化合物与氧化剂进行不对称环氧化反应，而制造出如下述式(VI)所表示的光学活性环氧化合物，
Figure FSB00000891276900051
式中，R1分别独立为碳数1～4的烷基或碳数6～22的芳基；R2分别独立为碳数1～4的烷基或碳数6～18的芳基；R3分别独立为碳数1～4的烷基或碳数6～18的芳基，2个R3可相互键结成环状；R4分别独立为氢原子、卤素原子、烷基、烷氧基、硝基或氰基；M为TiY2，其中Y为μ-氧配位基或烷氧化物，其中所述烷氧化物为甲醇盐，乙醇盐，正丙醇盐，异丙醇盐，正丁醇盐，异丁醇盐，第二丁醇盐或第三丁醇盐，
R5-CH＝CH-R6...(V)
式中，R5及R6是相互不同的一价基或氢原子，
Figure FSB00000891276900052
式中，R5及R6与上述定义相同。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的光学活性环氧化合物的制造方法，其特征在于上述式中2个R3相互键结成四亚甲基。
5.根据权利要求3所述的光学活性环氧化合物的制造方法，其特征在于上述错合物是以上述式(II)、式(II’)、式(III)或式(III’)表示。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的光学活性环氧化合物的制造方法，其特征在于上述式中R1为碳数6～22的芳基。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的光学活性环氧化合物的制造方法，其特征在于以上述式(V)表示的不饱和化合物，是以下述式(VII)、式(VIII)及式(IX)中的任一式表示，
Figure FSB00000891276900061
R9-C≡C-CH＝CH-R9…(VIII)
R9-CH＝CH-R9…(IX)
式中，R7分别独立为氢原子、氰基、硝基、可以保护基保护的胺基、卤素原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、羧基、甲酰基、烷酰基、芳酰基、卤代烷酰基、胺甲酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、胺磺酰基或一或二烷基胺磺酰基；R8为氢原子、烷基或烷氧基；R9分别独立为氢原子、烷基、烷氧基、苯基或卤素原子、由烷基或烷氧基所取代的取代苯基，其中式(IX)中R9相互不同；式(VII)中R8与R9可相互键结成如下述式(X)、式(XI)、式(XII)以及式(XIII)中任一式所表示的二价基，
Figure FSB00000891276900062
Figure FSB00000891276900071
式中，R10独立为氢原子或烷基。
8.根据权利要求7所述的光学活性环氧化合物的制造方法，其特征在于上述光学活性环氧化合物是以下列式(XIV)、式(XV)及式(XVI)中的任一式表示，
Figure FSB00000891276900072
式中，R7、R8及R9与上述定义相同，其中式(XVI)中R9相互不同，式(XIV)中R8及R9可相互键结形成以上述式(X)、式(XI)、式(XII)及式(XIII)中任一式表示的二价基。
9.根据权利要求3所述的光学活性环氧化合物的制造方法，其特征在于上述氧化剂为双氧水或尿素-过氧化氢加成物。
10.一种错合物，其特征在于：以权利要求3所述的式(I)、式(I’)、式(II)、式(II’)、式(III)、式(III’)、式(IV)及式(IV’)中的任一式表示。
11.根据权利要求10所述的错合物，其特征在于上述式中2个R3相互键结成四亚甲基。
12.根据权利要求10所述的错合物，其特征在于错合物是以上述式(II)、式(II’)、式(III)或式(III’)表示。
13.根据权利要求10所述的错合物，其特征在于上述式中R1为碳数6～22的芳基。
14.一种错合物的制造方法，其特征在于：使以下列式(XVII)、式(XVII’)、式(XVIII)及式(XVIII’)中任一式表示的螯合席夫碱二-邻苯甲醛乙二亚胺配位基与钛烷氧化物反应后，与水进行处理，而生成以权利要求3所述的式(I)、式(I’)、式(III)及式(III’)中任一式表示，且M为TiY2的错合物，其中Y为μ-氧配位基，
式中，R1、R2、R3及R4与权利要求3所述的R1、R2、R3及R4定义相同。
15.根据权利要求14所述的错合物的制造方法，其特征在于上述式中2个R3相互键结成四亚甲基。
16.根据权利要求14所述的错合物的制造方法，其特征在于上述螯合席夫碱二-邻苯甲醛乙二亚胺配位基是以上述式(XVIII)或式(XVIII’)表示，上述错合物是以式(III)或式(III’)表示。
17.根据权利要求14所述的错合物的制造方法，其特征在于上述式中R1为2-芳基-1-萘基。
18.一种错合物的制造方法，其特征在于：以权利要求14所述的式(XVII)、式(XVII’)、式(XVIII)及式(XVIII’)中任一式表示的螯合席夫碱二-邻苯甲醛乙二亚胺配位基还原，而生成以下述式(XIX)、式(XIX’)、式(XX)以及式(XX’)中任一式表示的螯合席夫碱二-邻苯甲醛乙二胺配位基，使螯合席夫碱二-邻苯甲醛乙二胺配位基与钛烷氧化物反应后，与水进行处理，生成以权利要求3所述的式(II)、式(II’)、式(IV)及式(IV’)中任一式表示，且M为TiY2的错合物，其中Y为μ-氧配位基，
Figure FSB00000891276900101
Figure FSB00000891276900111
式中，R1、R2、R3及R4与权利要求14所述的R1、R2、R3及R4定义相同。
19.根据权利要求18所述的错合物的制造方法，其特征在于上述式中2个R3相互键结成四亚甲基。
20.根据权利要求18所述的错合物的制造方法，其特征在于上述螯合席夫碱二-邻苯甲醛乙二亚胺配位基是以上述式(XVII)或式(XVII’)表示，上述螯合席夫碱二-邻苯甲醛乙二胺配位基是以式(XIX)或式(XIX’)表示，上述错合物是以式(II)或式(II’)表示。
21.根据权利要求18所述的错合物的制造方法，其特征在于上述式中R1为苯基。
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