CN101069716A - 一种治疗骨质疏松的中药组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种治疗骨质疏松的中药组合物及其制备方法。本发明是依据传统中医药理论，通过对骨质疏松症的病因病机的深入探讨，针对本病的临床表现，提出骨质疏松症的肝肾不足、瘀血阻络的病机特点，以滋补肝肾，活血止痛为治疗法则，结合多年临床用药经验研制而成，在理论探讨及组方思想上具有创新性。该中药组合物为淫羊藿、续断、丹参、紫河车、制首乌、熟地、牡蛎、延胡索。本发明具有滋补肝肾，活血止痛之功效，治疗原发性骨质疏松症，证属肝肾不足、瘀血阻络型，可有效缓解腰背疼痛、腰膝酸软等症状。
Description
技术领域
本发明涉及到一种用于治疗骨质疏松中药组合物及其制备方法，属于中草药制剂技术领域。临床上主要用于治疗原发性骨质疏松症，证属肝肾不足、瘀血阻络型。症见腰脊疼痛，固定不移，不能持重，腰膝酸软，目眩，畏寒肢冷，舌淡苔白，或紫暗或有瘀斑瘀点，脉沉迟。
背景技术
原发性骨质疏松症(Osteoprosis，OP)是一种以骨量降低和骨组织微结构破坏为特征，导致骨骼脆性增加和易发生骨折的全身性疾病；表现为单位体积内的骨量减少，但骨质中的矿物质(以改为主)成分与蛋白质基质成分得构成比例仍属正常。本病主要发生于老年人，尤其是绝经后妇女。随着社会人口的老龄化，本病发生率逐渐增加，目前，骨质疏松已成为世界性关注的严重社会问题。据报道，目前世界上骨质疏松患者约达2亿人，今后50年全世界骨质疏松患者将增加3、4倍，骨质疏松造成的骨折在过去10年中增加了1倍。据统计，在我国，60岁以上的老人中，骨质疏松发病率男性为35.8％，女性为73％。而45-59岁的中老年人中，骨质疏松患病率男性为16.9％，女性为51.5％。2000年人口普查结果，预测我国骨质疏松症的人数约为8800万人。目前我国是世界上拥有骨质疏松患者最多的国家，约有9000万患者。因此，在我国也已将本病列为3大重点攻关研究的老年疾病之一，所以，对骨质疏松症的防治势在必行。
现代医学对原发性骨质疏松症的治疗建立在对其病因和发病机制的认识上，目前治疗骨质疏松的药物主要可分为3大类：①抑制破骨细胞活性的药物，主要有雌激素、降钙素、双膦酸盐、异丙氧黄酮、选择性雌激素受体调节剂等；②促进成骨细胞生成的药物，主要有氯化物、甲状旁腺激素、蛋白合成激素；③促进骨化的药物，主要有钙剂和维生素D及其衍生物等。但是以上药物都不同程度的存在着疗效不理想，价格较高不易普及，有的副作用较大等缺点。中医在骨质疏松症的治疗中显示了良好的前景，其疗效与目前的西药相比具有一定优势。因此，探讨中医药治疗方法及其药物对骨质疏松症的机制，将为本病的有效防治提供必要的理论依据。
中医药对骨质疏松症的防治有悠久的历史。该发明(商品名为：参灵健骨)正是依据中医药理论，通过对骨质疏松症病机的深入探讨，针对本病的临床表现，提出骨质疏松症的肝肾不足、瘀血阻络的病机特点，以滋补肝肾，活血止痛为治疗法则，结合多年临床用药经验研制而成，旨在为骨质疏松症患者提供疗效确切、服用安全的中药新制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种疗效显著的治疗骨质疏松的中药组合物及其制备方法。
古代无骨质疏松症之名，但有关类似症状的描述在历代医籍中屡可见到。总结历代医家所述，现多将本病归属于中医的“腰痛”、“骨痿”、“骨痹”、“骨折”、“绝经前后诸证”等范畴。
中药治疗骨质疏松虽然近年来探讨较多，如前所述(现代临床研究部分)，但大多为汤剂观察，虽有部分为制剂，但存在观察病例样本量小，评价方法缺乏严谨等问题。近些年来，还未见到真正广泛运用于我国的药品市场，疗效确切，服用安全的国家准字号中药产品。
针对本病证肝肾不足、瘀血阻络的基本病机，治法以滋补肝肾，活血止痛为首务。
该中药组合物，以淫羊藿为君药，臣以续断、丹参，以紫河车、制何首乌、熟地黄、牡蛎为佐药，以延胡索为使药，诸药合用，补中有散，寓散于补，共奏补肝益肾，活血止痛之效。
结合临床，根据临床效果修改处方，反复实践而成。1990年初开始对中药进行筛选，首先用汤剂进行观察，确定处方后改用胶囊剂观察，经过二年对100例血管性痴呆患者的临床观察，显效率为80％，未见毒副作用。之后在临床应用多年，临床反映疗效明显。
据临床观察反映，本方能显著改善证属肝肾不足、瘀血阻络型患者原发性骨质疏松，症见腰脊疼痛，固定不移，不能持重，腰膝酸软，目眩，畏寒肢冷，舌淡苔白，或紫暗或有瘀斑瘀点，脉沉迟。本方汤剂在使用中安全性较好，未发现明显不良反应。
本发明药物是由如下重量份比例的原料药制成的：
淫羊藿(炙)250-330份 续断150-210份 丹参150-210份 熟地黄150-210份
制何首乌150-210份 紫河车30-90份 牡蛎150-210份 延胡索250-330份
上述原料药的重量份比例优选：
淫羊藿(炙)300份 续断180份 丹参180份 熟地黄180份
制何首乌180份 紫河车60份 牡蛎180份 延胡索300份
或：
淫羊藿(炙)320份 续断200份 丹参160份 熟地黄200份
制何首乌160份 紫河车80份 牡蛎160份 延胡索260份
或：
淫羊藿(炙)260份 续断160份 丹参200份 熟地黄160份
制何首乌200份 紫河车40份 牡蛎200份 延胡索320份
本发明药物可以按常规的制剂工艺制成药剂学可接受的任意常规剂型，例如胶囊、片剂、丸剂、口服液等。
本发明药物可通过以下制备方法制成：
1)、按处方量称取选净的淫羊藿(炙)、续断、丹参、熟地黄、制何首乌、紫河车、牡蛎、延胡索粗碎成5-10mm颗粒。
2)、取1)中淫羊藿、延胡索、续断、何首乌，加10-15倍量30-70％乙醇，加热回流提取1-3次，每次1-2小时，提取液过滤，合并，减压回收乙醇，浓缩成相对密度约为1.15-1.20(60℃热测)清膏，备用。
3)、取1)中丹参、熟地、牡蛎，加8倍量水提取1-3次，每次1-2小时，提取液过滤，合并，浓缩成相对密度为1.20-1.25(60℃热测)清膏，与醇提浸膏合并，放入真空干燥箱，在温度60-70℃，真空度0.04-0.06Mpa条件下减压干燥，干膏粉碎成80-100目粉，备用。
4)、取紫河车，粉碎成80-100目粉，备用。
5)、取3)和4)制备的粉末，加适量辅料，按常规制剂方法，制成胶囊剂。
或者
将3)、4)制备的细粉，按常规制剂方法制成片剂、丸剂；
或
将2)、3)中制备的提取物，加入4)中所得的颗粒细粉，按常规方法制成口服液。
具体实施方式
下面结合本发明药物胶囊剂、片剂、丸剂和口服液的制备的实例，说明本发明的具体实施方式。
实施例1：
淫羊藿(炙)300份 续断180份 丹参180份 熟地黄180份
制何首乌180份 紫河车60份 牡蛎180份 延胡索300份
制备方法：
1)、取方中药材，分别选净，粗碎成5-10mm颗粒，按处方量称量。
2)、取淫羊藿、延胡索、续断、何首乌，加12倍量50％乙醇，加热回流提取二次，每次1.5小时，提取液过滤，合并，减压回收乙醇，浓缩成相对密度约为1.15-1.20(60℃热测)清膏，备用。
3)、取丹参、熟地、牡蛎，加8倍量水提取二次，每次1.5小时，提取液过滤，合并，浓缩成相对密度为1.20-1.25(60℃热测)清膏，与醇提浸膏合并，放入真空干燥箱，在温度60-70℃，真空度0.04-0.06Mpa条件下减压干燥，干膏粉碎成100目粉，备用。
4)、取紫河车，粉碎成100目粉，备用。
5)、取干膏粉、原药粉和淀粉，混和均匀，用80％乙醇为粘合剂，高速搅拌制粒，60-70℃烘干，20目筛网整粒。
6)、分装：将上述颗粒装胶囊，即得。
实施例2：
淫羊藿(炙)320份 续断200份 丹参160份 熟地黄200份
制何首乌160份 紫河车80份 牡蛎160份 延胡索260份
制备方法：同实施例1中1)、2)、3)、4)步骤并按常规方法制成片剂。
实施例3：
淫羊藿(炙)260份 续断160份 丹参200份 熟地黄160份
制何首乌200份 紫河车40份 牡蛎200份 延胡索320份
制备方法：同实施例1中1)、2)、3)、4)步骤并按常规方法制成丸剂。
实施例4：
淫羊藿(炙)300份 续断160份 丹参200份 熟地黄200份
制何首乌160份 紫河车50份 牡蛎170份 延胡索280份
制备方法：同实施例1中1)、2)、3)步骤，加入4)中所得的颗粒细粉，按常规方法制成口服液。
药理作用 本发明的药物其胶囊剂(商品名为参灵健骨胶囊)进行了下列动物试验以证明其疗效：
参灵健骨胶囊药效学试验
摘要：参灵健骨胶囊是河北天时医药技术开发有限公司开发的治疗骨质疏松症的6类中药新药。为证明该药疗效，我们进行了药效学试验，本研究结果表明：参灵健骨胶囊(0.28g/kg、0.56g/kg、1.12g/kg)能明显提高去卵巢大鼠股骨、胫骨骨密度，增加胫骨骨灰重，提高股骨抗弯强度，光镜下可见骨组织形态亦较去卵巢模型组大鼠改善；可减缓大鼠去卵巢所致的增重效应；能减轻去卵巢大鼠子宫及肾上腺萎缩；对血钙含量、碱性磷酸酶无明显影响，但可回升血磷含量；可明显升高去卵巢大鼠血清雌二醇、降钙素含量，降低血清骨钙素含量；可明显改善维甲酸致骨质疏松大鼠的一般状况，减缓体重的减轻和性腺器官的萎缩，降低血清碱性磷酸酶活性，增加骨质疏松大鼠骨小梁面积密度、骨小梁宽度和骨小梁数目，增加骨密度、骨灰重及骨钙含量；参灵健骨胶囊(0.36g/kg、0.72g/kg、1.44g/kg)可明显提高氢化可的松阳虚小鼠抗疲劳能力，对0.6％醋酸所致小鼠疼痛反应有明显的抑制作用；并可明显提高小鼠热板法痛阈值，有一定的镇痛作用。研究结果为临床用药提供了必要的理论依据。
一、对去卵巢所致大鼠骨质疏松症的影响
试验目的：通过观察参灵健骨胶囊对去卵巢所致骨质疏松症大鼠的影响，以评价其治疗骨质疏松症的作用。
试验材料：
药物：参灵健骨胶囊干粉(3.75g生药/g干粉)，河北天时医药技术开发有限公司提供，批号041001；己烯雌酚片(1mg/片)，承德众生药业有限责任公司产品，批号031012，使用时研磨成细粉，用0.5％CNC-Na配成所需浓度混悬液。
动物：SD大鼠(二级)，雌性，体重200-220g，由河北省实验动物中心提供，许可证号为SCXK(冀)2003-1-003，动物饲料亦由该中心提供。
试剂：血清雌二醇放射免疫分析测试盒，北京北方生物技术研究所产品；血清降钙素放射免疫分析测试盒、血清骨钙素放射免疫分析测试盒，均为解放军总医院科技开发中心放免所产品；钙液体试剂盒，北京中生生物工程高技术公司产品；血清磷测试盒、血清碱性磷酸酶测试盒，均为石家庄市试剂厂产品。
仪器：双能x线骨密度仪(LUNAR-DPX，美国)；722光栅分光光度计(上海)；γ-计数器(西安)；CMT-8202电子万能试验机(深圳)。
试验方法：
将大鼠以350mg/kg的水合氯醛腹腔注射麻醉，腹位固定，无菌条件下手术切除双侧卵巢后缝合[1]，将手术后存活大鼠随机分为去卵巢模型组，参灵健骨胶囊小剂量组(参灵健骨胶囊0.28g/kg，折合生药1.05g/kg，相当于人临床用量的3.5倍)、参灵健骨胶囊中剂量组(参灵健骨胶囊0.56g/kg，折合生药2.1g/kg，相当于人临床用量的7倍)、参灵健骨胶囊大剂量组(参灵健骨胶囊1.12g/kg，折合生药4.2g/kg，相当于人临床用量的14倍)及阳性药己烯雌酚组(己烯雌酚0.03mg/kg，相当于人临床用量的14倍)，每组8只。另取8只大鼠做同样操作但不切除卵巢，仅切除一小块脂肪组织作为假手术组。于手术后第3天开始灌胃给药，假手术组和去卵巢模型组灌胃给予等体积的蒸馏水，连续12周。末次给药后40分钟处死动物，处死动物当日称重，剖取肾上腺、子宫称重，计算脏器系数；剖取左侧股骨、胫骨，剔净肌肉后用双能x线骨密度仪测骨密度；然后用电子万能试验机进行三点弯曲试验测左侧股骨抗弯强度(最大负荷，跨距20mm)；将左侧胫骨以氯仿∶甲醇混合液(2∶1)脱脂72小时，置烘箱中120℃干燥6小时，在将干骨置800℃马福炉内灰化6小时，冷却后称灰重；取右侧股骨用10％甲醛固定，用10％稀盐酸脱钙，HE染色制成5μm骨切片，显微镜下观察骨小梁形态变化；取血标本分离血清，采用化学法测定血中钙、磷含量，碱性磷酸酶(ALP)活性；用放免法测定血清雌二醇(E)、骨钙素(BGP)、降钙素(CT)含量。采用t检验比较各组间差异情况(SPSS10.0 for windows)。
试验结果：
1.参灵健骨胶囊对去卵巢大鼠体重的影响
结果见表1，从结果可见，试验前各组动物体重无显著差别(P＞0.05)，实验结束时去卵巢模型组大鼠体重较假手术组明显增加(P＜0.05)，表明切除双侧卵巢可使大鼠体重增加，即去卵巢具有增重效应。参灵健骨胶囊(0.28g/kg、1.12g/kg)组大鼠体重均较去卵巢模型组明显减轻(P＜0.05)，参灵健骨胶囊(0.56g/kg)组大鼠体重均较去卵巢模型组有所减轻，但无统计学意义(P＞0.05)，提示参灵健骨胶囊具有一定的减缓去卵巢所致的增重效应。
表1 参灵健骨胶囊对去卵巢大鼠体重的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 动物数(只) | 体重(g) | |
| 试验前 | 试验后 | |||
| 假手术组去卵巢模型组参灵健骨胶囊己烯雌酚片 | --0.280.561.120.03(mg) | 888888 | 205.0±9.3202.9±14.6203.2±17.8203.9±17.6207.4±17.5211.7±14.2 | 301.1±21.8**340.2±24.8310.2±17.4*317.2±19.5315.3±13.6*305.3±16.8** |
与去卵巢模型组比较*p＜0.05 **p＜0.05
2.参灵健骨胶囊对去卵巢大鼠子宫及肾上腺重量的影响
结果见表2，从结果可见，实验结束时去卵巢模型组大鼠子宫指数、肾上腺指数均较假手术组显著降低(P＜0.01)，表明切除大鼠双侧卵巢12周可引起大鼠子宫和肾上腺萎缩，尤其是子宫萎缩更为明显。参灵健骨胶囊(0.28g/kg、0.56g/kg、1.12g/kg)组大鼠子宫指数、肾上腺指数显著高于去卵巢模型组(p＜0.01)。提示参灵健骨胶囊能有效减轻去卵巢大鼠子宫及肾上腺萎缩。
表2 参灵健骨胶囊对去卵巢大鼠器官重量的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 动物数(只) | 子宫指数(g/100g体重) | 肾上腺指数(g/100g体重) |
| 假手术组去卵巢模型组参灵健骨胶囊己烯雌酚片 | --0.280.561.120.03(mg) | 888888 | 0.276±0.135**0.024±0.0050.068±0.030**0.090±0.012**0.097±0.017**0.130±0.034** | 0.027±0.003**0.012±0.0030.018±0.004**0.017±0.002**0.021±0.004**0.019±0.003** |
与去卵巢模型组比较 *p＜0.05 **p＜0.01
3.参灵健骨胶囊对去卵巢大鼠骨密度、骨灰重及骨强度的影响
结果见表3，从结果可见，实验结束时去卵巢模型组大鼠左侧股骨、胫骨骨密度、胫骨骨灰重及股骨最大负荷均明显低于假手术组(p＜0.01)，表明切除大鼠双侧卵巢12周已引起大鼠骨质疏松。参灵健骨胶囊(0.28g/kg、0.56g/kg、1.12g/kg)组大鼠左侧股骨、胫骨骨密度、胫骨骨灰重及股骨最大负荷均明显较去卵巢模型组升高(p＜0.05或p＜0.01)。提示参灵健骨胶囊能有效预防去卵巢大鼠骨质丢失，提高骨骼负载能力。
表3 参灵健骨胶囊对去卵巢大鼠骨密度、骨灰重及骨强度的影响(
，n＝8)
| 组别 | 剂量(g/kg) | 骨密度(g/cm2) | 最大负荷(N) | 胫骨骨灰重(g) | |
| 股骨 | 胫骨 | ||||
| 假手术组去卵巢模型参灵健骨胶囊己烯雌酚片 | --0.280.561.120.03(mg) | 0.236±0.012**0.196±0.0150.214±0.017*0.217±0.019*0.216±0.017*0.222±0.028* | 0.201±0.011**0.145±0.0210.176±0.022*0.179±0.020**0.186±0.016**0.187±0.016** | 103.22±12.91**73.61±14.2293.05±12.94**94.54±7.68**97.24±15.13**97.07±12.76** | 0.361±0.029**0.243±0.0260.297±0.017**0.282±0.020**0.305±0.021**0.272±0.019* |
与去卵巢模型组比较*p＜0.05 **p＜0.01
4.参灵健骨胶囊对去卵巢大鼠骨组织形态的影响
光镜下可见：假手术组大鼠骨小梁密集、粗细一致、排列规则、结构正常(图1)；去卵巢模型组大鼠骨小梁稀疏、不连续、不完整、排列紊乱、骨髓腔增宽(图2)；参灵健骨胶囊(0.28g/kg)组大鼠骨小梁稀疏、不连续、排列紊乱，密度较去卵巢模型组大鼠大(图3)；灵健骨胶囊(0.56g/kg)组大鼠骨小梁形态较去卵巢模型组大鼠好转、密度较去卵巢模型组大鼠大(图4)；灵健骨胶囊(1.12g/kg)组大鼠骨小梁密度较去卵巢模型组大鼠大，形态结构趋于正常(图5)；阳性药组大鼠骨小梁密度较去卵巢模型组大鼠大，形态结构趋于正常(图6)。
5.参灵健骨胶囊对去卵巢大鼠血钙、血磷及碱性磷酸酶的影响
结果见表4，从结果可见，大鼠切除双侧卵巢后各组大鼠血钙含量无明显变化(P＞0.05)，但血磷含量较假手术组明显下降(p＜0.01)，参灵健骨胶囊(0.28g/kg、0.56g/kg、1.12g/kg)组大鼠血磷值均明显较去卵巢模型组高(p＜0.05或p＜0.01)，接近正常水平。各组大鼠碱性磷酸酶(ALP)活性均无明显变化(P＞0.05)。
表4 参灵健骨胶囊对去卵巢大鼠血液生化指标的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 动物数(只) | 血钙含量(mmol/l) | 血磷含量(mg/dl) | 碱性磷酸酶(u/dl) |
| 假手术组去卵巢模型组参灵健骨胶囊己烯雌酚片 | --0.280.561.120.03(mg) | 888888 | 2.57±0.232.25±0.182.49±0.372.41±0.312.60±0.392.48±0.38 | 5.78±0.54**4.05±0.705.02±1.00*5.43±0.89**5.62±0.71**5.57±0.73** | 10.34±2.1412.73±2.7712.49±2.3311.03±3.2211.23±2.2211.47±2.62 |
与去卵巢模型组比较 *p＜0.05 **p＜0.01
6.参灵健骨胶囊对去卵巢大鼠血清雌二醇、降钙素及骨钙素含量的影响
结果见表5，从结果可见，去卵巢模型组大鼠血清雌二醇、降钙素含量明显较假手术组降低(p＜0.01)，骨钙素含量明显较假手术组升高(p＜0.01)，表明去卵巢后大鼠已致激素分泌紊乱。参灵健骨胶囊(0.28g/kg、0.56g/kg、1.12g/kg)组大鼠血清雌二醇、降钙素含量明显较去卵巢模型组升高(p＜0.01)，骨钙素含量明显较去卵巢模型组降低(p＜0.01)。
表5 参灵健骨胶囊对去卵巢大鼠相关激素含量的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 动物数(只) | 雌二醇(pg/ml) | 降钙素(ng/l) | 骨钙素(цg/l) |
| 假手术组去卵巢模型组参灵健骨胶囊己烯雌酚片 | --0.280.561.120.03(mg) | 888888 | 158.31±87.01**40.00±6.8770.61±12.84**69.30±12.18**62.36±15.90**77.57±13.78** | 253.58±66.56**147.45±20.25235.48±47.20**225.16±50.59**233.65±43.48**218.17±55.35** | 0.89±0.32**1.78±0.481.13±0.25**0.99±0.31**0.72±0.33**0.86±0.56** |
与去卵巢模型组比较 *p＜0.05 **p＜0.01
结论：本研究结果表明：参灵健骨胶囊(0.28g/kg、0.56g/kg、1.12g/kg)能明显提高去卵巢大鼠股骨、胫骨骨密度，增加胫骨骨灰重，提高股骨抗弯强度，光镜下可见骨组织形态亦较去卵巢模型组大鼠改善；可减缓大鼠去卵巢所致的增重效应；能减轻去卵巢大鼠子宫及肾上腺萎缩；对血钙含量、碱性磷酸酶无明显影响，但可回升血磷含量；可明显升高去卵巢大鼠血清雌二醇、降钙素含量，降低血清骨钙素含量。
二、对维甲酸所致大鼠骨质疏松症的影响
试验目的：通过观察参灵健骨胶囊对维甲酸致骨质疏松症大鼠的影响，评价其治疗骨质疏松症的作用。
试验材料：
药物：参灵健骨胶囊干粉(3.75g生药/g干粉)，河北天时医药技术开发有限公司提供，批号041001；仙灵骨堡胶囊(0.5g/粒)，贵州同济堂制药股份有限公司产品，批号040711。
动物：SD大鼠(二级)，雄性，体重200-220g，由河北省实验动物中心提供，许可证号为SCXK(冀)2003-1-003，动物饲料亦由该中心提供。
试剂：钙液体试剂盒，北京中生生物工程高技术公司产品；血清磷测试盒、血清碱性磷酸酶测试盒为石家庄市试剂厂产品；维甲酸原料，上海南翔试剂有限公司产品。
仪器：钼靶DGX-3型50mA软射线X线机(上海医疗器械厂)；IBAS2000通用图象分析系统(KONTRON公司，美国)；5000型火焰原子吸收分光光度计(P-E公司，美国)。
试验方法：
按文献建立维甲酸骨质疏松症模型[2]。将大鼠随机分为6组，每组10只，分别为正常对照组(蒸馏水1ml/100g体重)、模型对照组(维甲酸70mg/kg+蒸馏水1ml/100g体重)、参灵健骨胶囊小剂量组(维甲酸70mg/kg+参灵健骨胶囊0.28g/kg，折合生药1.05g/kg，相当于人临床用量的3.5倍)、参灵健骨胶囊中剂量组(维甲酸70mg/kg+参灵健骨胶囊0.56g/kg，折合生药2.1g/kg，相当于人临床用量的7倍)、参灵健骨胶囊大剂量组(维甲酸70mg/kg+参灵健骨胶囊1.12g/kg，折合生药4.2g/kg，相当于人临床用量的14倍)及阳性药仙灵骨堡胶囊组(维甲酸70mg/kg+仙灵骨堡0.7g/kg，相当于人临床用量的14倍)，连续2周。2周后各组大鼠均停服维甲酸，继续给药2周。末次给药后40分钟，将大鼠用乙醚麻醉，腹主动脉取血，分离血清，采用化学法测定血清钙、磷含量，碱性磷酸酶(ALP)活性；处死大鼠，剖取睾丸、前列腺+精囊腺称重，计算脏器系数；迅速小心剖取两侧股骨，并钝性剥离所有软组织，取左侧股骨锯断，浸入10％甲醛溶液固定，用10％稀盐酸脱钙，HE染色制成5μm骨切片，应用通用图象分析系统进行处理，测量骨小梁宽度、骨小梁面积密度、骨小梁个数(共计5个视野，每两个接合点之间为一个骨小梁)；取右侧股骨按组排列摄制X软片，将软片用图象分析系统测量扫描灰度值；摄制股骨X软片后，将右侧股骨以氯仿∶甲醇混合液(2∶1)脱脂72小时，置烘箱中120℃干燥6小时，在将干骨置800℃马福炉内灰化6小时，冷却后称灰重。取灰分精密称定适量，加6mol/L稀盐酸溶解成无色透明液体，定容10ml，使用火焰原子吸收分光光度计测定骨钙含量，采用钼兰法测定骨磷含量。采用t检验比较各组间差异情况(SPSS10.0 for windows)。
试验结果：
1.对骨质疏松大鼠体重及一般状况的影响
试验过程中发现模型对照组大鼠活动缓慢，反应迟钝，倦缩，拱背，竖毛，毛色枯槁，食量减少，体重明显减轻(P＜0.01)。参灵健骨胶囊(0.28g/kg、0.56g/kg、1.12g/kg)组大鼠一般状况明显较模型对照组大鼠改善，体重明显增加(P＜0.01)，结果见表6
表6 参灵健骨胶囊对骨质疏松大鼠体重的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 动物数(只) | 体重(g) | |
| 试验前 | 试验后 | |||
| 正常对照组模型对照组参灵健骨胶囊仙灵骨堡胶囊 | --0.280.561.120.7 | 101010101010 | 214.5±7.33213.3±13.12208.3±11.66216.2±12.53206.0±11.39212.5±11.71 | 267.0±17.24**208.4±13.45230.6±15.12**249.7±15.74**245.4±17.32**242.9±13.01** |
与模型对照组比较 *p＜0.05 **p＜0.05
2.对骨质疏松大鼠性腺指数的影响
结果见表7，从结果可见，模型对照组大鼠睾丸指数、前列腺+精囊腺指数均较正常对照组显著降低(p＜0.05或P＜0.01)，表明大鼠灌服维甲酸已造成性腺器官萎缩。参灵健骨胶囊(0.28g/kg、0.56g/kg、1.12g/kg)组大鼠睾丸指数、前列腺+精囊腺指数显著高于模型对照组(p＜0.01)。
表7 参灵健骨胶囊对骨质疏松大鼠性腺器官重量的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 动物数(只) | 睾丸指数(g/100g体重) | 前列腺+精囊腺指数(g/100g体重) |
| 正常对照组模型对照组参灵健骨胶囊仙灵骨堡胶囊 | --0.280.561.120.7 | 101010101010 | 1.216±0.144**0.797±0.1751.080±0.149**0.983±0.131**0.998±0.177**1.099±0.180** | 0.420±0.062**0.254±0.0760.341±0.050*0.338±0.080*0.350±0.091*0.349±0.0663* |
与模型对照组比较 *p＜0.05 **p＜0.01
4.对骨质疏松大鼠血液生化指标变化
结果见表8，从结果可见，各组大鼠血钙、血磷含量无明显变化(P＞0.05)，但碱性磷酸酶(ALP)活性较正常对照组明显升高(p＜0.01)，参灵健骨胶囊(0.28g/kg、1.12g/kg)组大鼠碱性磷酸酶(ALP)活性均明显较模型对照组降低(p＜0.05或p＜0.01)。
表8 对骨质疏松大鼠血液生化指标的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 动物数(只) | 血钙含量(mmol/l) | 血磷含量(mg/dl) | 碱性磷酸酶(u/dl) |
| 正常对照组模型对照组参灵健骨胶囊仙灵骨堡胶囊 | --0.280.561.120.7 | 101010101010 | 2.61±0.142.19±0.232.45±0.312.50±0.252.66±0.282.39±0.20 | 5.59±0.494.36±0.754.84±0.705.25±0.925.02±0.885.14±0.71 | 9.97±2.58**16.15±5.1011.27±3.16*10.94±6.0510.87±4.54*10.99±5.01* |
与模型对照组比较 *p＜0.05 **p＜0.01
5.对骨质疏松大鼠骨小梁宽度、骨小梁面积、骨小梁个数的影响
结果见表9，结果可见，模型对照组大鼠骨小梁宽度、骨小梁面积密度均明显较正常对照组大鼠降低(p＜0.01)，骨小梁个数明显较正常对照组大鼠减少(p＜0.05或p＜0.01)。参灵健骨胶囊(0.28g/kg、0.56g/kg、1.12g/kg)组大鼠骨小梁宽度、骨小梁面积密度及骨小梁个数均较模型对照组大鼠明显增加(p＜0.05或p＜0.01)。
表9 对骨质疏松大鼠骨小梁宽度及骨小梁面积密度的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 动物数(只) | 骨小梁数目(个) | 骨小梁面积密度 | 骨小梁宽度(μm) |
| 正常对照组模型对照组参灵健骨胶囊仙灵骨堡胶囊 | --0.280.561.120.7 | 101010101010 | 19.9±1.37**9.9±1.4511.8±1.81*13.1±1.66**12.1±1.66**12.7±1.57** | 0.615±0.020**0.321±0.0170.517±0.073**0.574±0.078**0.567±0.068**0.586±0.065** | 80.25±7.07**60.85±7.9373.44±8.03**75.92±7.20**78.90±9.01**76.75±7.61** |
与模型对照组相比 *p＜0.05 **p＜0.01
6.对骨质疏松大鼠股骨骨密度、骨灰重的影响
结果见表10，结果显示，模型对照组大鼠扫描灰度值、骨灰重明显较正常对照组大鼠降低(p＜0.01)。参灵健骨胶囊(0.28g/kg、0.56g/kg、1.12g/kg)组大鼠扫描灰度值和骨灰重均较模型对照组大鼠明显增高(p＜0.05或p＜0.01)。
表10 参灵健骨胶囊对骨质疏松症大鼠骨密度、骨灰重的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 动物数(只) | 灰重(g) | 骨密度(扫描灰度值) |
| 正常对照组模型对照组参灵健骨胶囊仙灵骨堡胶囊 | --0.280.561.120.7 | 101010101010 | 0.342±0.024**0.215±0.0220.252±0.042*0.265±0.023**0.279±0.032**0.264±0.033** | 199.11±17.89**156.70±12.71178.10±13.90**179.79±17.72**180.63±14.92**175.87±16.86** |
与模型对照组相比 *p＜0.05 **p＜0.01
7.参灵健骨胶囊对大鼠骨钙、磷含量的影响
结果见表11，从结果可见，模型对照组大鼠骨钙含量明显较正常对照组大鼠降低(p＜0.01)。参灵健骨胶囊(0.28g/kg、0.56g/kg、1.12g/kg)组大鼠骨钙含量明显较模型对照组大鼠升高(p＜0.01)，但骨磷各组大鼠无明显差异。
表11 参灵健骨胶囊对骨质疏松症大鼠骨钙、磷含量的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 动物数(只) | 钙含量(mg/g) | 磷含量(mg/g) |
| 正常对照组模型对照组参灵健骨胶囊仙 灵骨堡胶囊 | --0.280.561.120.7 | 101010101010 | 199.52±12.04**174.92±7.11186.05±8.60**187.69±6.77**190.50±7.44**194.57±8.16** | 130.59±17.02125.55±8.57131.93±13.00132.43±18.14126.24±10.57130.30±7.68 |
与模型对照组相比 *p＜0.05，**p＜0.01
结论：本试验结果表明：参灵健骨胶囊(0.28g/kg、0.56g/kg、1.12g/kg)可明显改善维甲酸致骨质疏松大鼠的一般状况，减慢体重的减轻和性腺器官的萎缩，降低血清碱性磷酸酶活性，增加骨质疏松大鼠骨小梁面积密度、骨小梁宽度和骨小梁个数，增加骨密度、骨灰重及骨钙含量。
三、对阳虚小鼠抗疲劳能力的影响
试验目的：观察参灵健骨胶囊对阳虚小鼠抗疲劳能力的影响
试验材料：
药物：参灵健骨胶囊干粉(3.75g生药/g干粉)，河北天时医药技术开发有限公司提供，批号041001；仙灵骨堡胶囊(0.5g/粒)，贵州同济堂制药股份有限公司产品，批号040711；氢化可的松注射液，天津氨基酸公司人民制药厂，批号20000307。
动物：昆明种小鼠，雄性，体重18-20g，由河北省实验动物中心提供，许可证号为SCXK(冀)2003-1-003，动物饲料亦由该中心提供。
试验方法：
将60只小鼠随机分为6组，每组10只，分别为正常对照组、阳虚模型组、参灵健骨胶囊低剂量组(0.36g/kg，折合生药1.35g/kg，相当于人临床用量的4.5倍)、参灵健骨胶囊中剂量组(0.72g/kg，折合生药2.7g/kg，相当于人临床用量的9倍)、参灵健骨胶囊高剂量组(1.44g/kg，折合生药5.4g/kg，相当于人临床用量的18倍)及阳性药仙灵骨堡胶囊组(0.7g/kg，相当于人临床用量的18倍)。各组每日灌胃给药(水)一次，容量为0.2ml/10g体重，连续给药7天，同时肌注氢化可的松0.75mg/只[3](正常对照组除外)，末次给药后1小时，进行游泳试验，试验时，分别将小鼠负重5％，投入水中，记录小鼠开始游泳到沉入水底的时间，采用t检验比较各组间差异情况(SPSS10.0 for windows)。。
试验结果：
结果见表12，从结果可见，阳虚模型组小鼠游泳时间明显较正常对照组短(P＜0.01)，参灵健骨胶囊(0.36g/kg、0.72g/kg、1.44g/kg)组小鼠游泳时间均明显较阳虚模型组长(P＜0.01)。
表12 参灵健骨胶囊囊对阳虚小鼠游泳时间的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 动物数(只) | 游泳时间(min) |
| 正常对照组阳虚模型组参灵健骨胶囊仙灵骨堡胶囊 | --0.360.321.440.7 | 101010101010 | 7.65±0.58**4.27±0.815.85±0.82**6.25±0.87**6.76±1.16**6.83±0.70** |
与阳虚模型组比较 *P＜0.05 **P＜0.01
四、对0.6％醋酸致小鼠疼痛反应的影响
试验目的：观察参灵健骨胶囊剂对0.6％醋酸致小鼠疼痛反应的影响，评价其镇痛作用.
试验材料：
药物：参灵健骨胶囊干粉(3.75g生药/g干粉)，河北天时医药技术开发有限公司提供，批号041001；元胡止痛片，广西半宙制药股份有限公司，批号040415；冰醋酸，天津市化学试剂二厂，批号200111182。
仪器：722光栅分光光度计，上海第三分析仪器厂。
动物：昆明种小鼠(二级)，雄性，体重18-22g，由河北省实验动物中心提供，许可证号为SCXK(冀)2003-1-003，动物饲料亦由该中心提供。
试验方法：
将小鼠随机分为5组，每组10只，雄性，分别为空白对照组、参灵健骨胶囊低剂量组(0.36g/kg，折合生药1.35g/kg，相当于人临床用量的4.5倍)、参灵健骨胶囊中剂量组(0.72g/kg，折合生药2.7g/kg，相当于人临床用量的9倍)、参灵健骨胶囊高剂量组(1.44g/kg，折合生药5.4g/kg，相当于人临床用量的18倍)及阳性药元胡止痛片组(3.0g生药/kg，相当于人临床用量的18倍)，给药组连续灌胃给药7天，每日一次，容量为0.2ml/10g体重，空白对照组给予等量蒸馏水，末次给药后30分钟，每鼠分别由腹腔注射0.6％醋酸溶液0.2ml/只，观察并记录注射醋酸溶液后30分钟内出现扭体反应的次数[4](腹部收缩内凹，伸展后肢，臀部抬高，蠕动)，采用t检验比较各组间差异情况(SPSS10.0 for windows)。
试验结果：
结果见表13，从结果可见，参灵健骨胶囊(0.36g/kg、0.72g/kg、1.44g/kg)组小鼠扭体反应次数明显少于空白对照组(P＜0.01)。
表13 参灵健骨胶囊剂对0.6％醋酸致小鼠疼痛反应的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 动物数(只) | 扭体反应(次) |
| 空白对照组参灵健骨胶囊元胡止痛片组 | -0.360.721.443.0 | 1010101010 | 19.2±3.9911.2±1.55**8.6±1.50**9.7±1.34**8.8±1.23** |
与空白对照组比较 *P＜0.05 **P＜0.01
结论：本试验结果表明：参灵健骨胶囊(0.36g/kg、0.72g/kg、1.44g/kg)均可明显抑制0.6％醋酸所致小鼠疼痛反应。
五、对小鼠热板法的影响
试验目的：通过观察参灵健骨胶囊对小鼠热板法痛阈值的影响，以评价其镇痛作用。
试验材料：
药物：参灵健骨胶囊干粉(3.75g生药/g干粉)，河北天时医药技术开发有限公司提供，批号041001；元胡止痛片，广西半宙制药股份有限公司，批号040415。
动物：小鼠(二级)，体重18--20g，雌性，由河北省实验动物中心提供，许可证号为SCXK(冀)2003-1-003，动物饲料亦由该中心提供。
试验方法：
调节恒温水浴，使水温恒定在55±0.5℃，将500ml烧杯放入其中，使烧杯底部接触水面。试验时每次取小鼠1只，放入烧杯内，记录自放入烧杯开始至出现舔后足所需时间(s)，作为痛阈值，依次测定各小鼠的痛阈值进行预选(凡30秒内不出现舔足者)弃之不用。将预选合格的50只雌性小鼠，随机分为5组，每组10只，分别为空白对照组、参灵健骨胶囊低剂量组(0.36g/kg，折合生药1.35g/kg，相当于人临床用量的4.5倍)、参灵健骨胶囊中剂量组(0.72g/kg，折合生药2.7g/kg，相当于人临床用量的9倍)、参灵健骨胶囊高剂量组(1.44g/kg，折合生药5.4g/kg，相当于人临床用量的18倍)及阳性药元胡止痛片组(3.0g生药/kg，相当于人临床用量的18倍)。给药组连续灌胃给药7天，容量为0.2ml/10g体重，空白对照组给予等量蒸馏水，末次给药后30分钟，于末次给药后30、60、120分钟测定每鼠痛阈值(若小鼠在热板上60秒仍无痛觉反应，应取出，按60秒计)[4]。并采用t检验比较各时间点给药组与空白对照组间差异情况(SPSS10.0 for windows)。
试验结果：
结果见表14，从结果可见，参灵健骨胶囊(0.36g/kg、0.72g/kg、1.44g/kg)组小鼠痛阈值明显较空白对照组小鼠高(P＜0.01)。
表14 参灵健骨胶囊对小鼠热扳法痛阈值的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 痛阈值(s) | |||
| 30min | 60min | 90min | 120min | ||
| 空白对照组参灵健骨胶囊元胡止痛片组 | -0.360.721.441.5 | 21.9±7.5332.9±3.38**30.8±7.79**36.2±6.41**33.8±10.43** | 20.7±3.5326.7±3.59**31.3±6.13**40.7±11.81**36.6±5.67** | 22.1±3.8730.0±8.25**32.6±7.68**39.9±6.79**34.5±8.45** | 19.7±3.7724.4±6.2427.6±8.74**42.1±9.67**32.4±11.28** |
与空白对照组比较 *P＜0.05 **P＜0.01
结论：本试验结果表明：参灵健骨胶囊(0.36g/kg、0.72g/kg、1.44g/kg)可提高小鼠热板法痛阈值，有一定镇痛作用.
小结
本研究结果表明：参灵健骨胶囊(0.28g/kg、0.56g/kg、1.12g/kg)能明显提高去卵巢大鼠股骨、胫骨骨密度，增加胫骨骨灰重，提高股骨抗弯强度，光镜下可见骨组织形态亦较去卵巢模型组大鼠改善；可减缓大鼠去卵巢所致的增重效应；能减轻去卵巢大鼠子宫及肾上腺萎缩；对血钙含量、碱性磷酸酶无明显影响，但可回升血磷含量；可明显升高去卵巢大鼠血清雌二醇、降钙素含量，降低血清骨钙素含量；可明显改善维甲酸致骨质疏松大鼠的一般状况，减缓体重的减轻和性腺器官的萎缩，降低血清碱性磷酸酶活性，增加骨质疏松大鼠骨小梁面积密度、骨小梁宽度和骨小梁数目，增加骨密度、骨灰重及骨钙含量；参灵健骨胶囊(0.36g/kg、0.72g/kg、1.44g/kg)可明显提高氢化可的松阳虚小鼠抗疲劳能力，对0.6％醋酸所致小鼠疼痛反应有明显的抑制作用；并可明显提高小鼠热板法痛阈值，有一定的镇痛作用。研究结果为临床用药提供了必要的理论依据。
Claims (8)
1、一种治疗骨质疏松的中药组合物，其特征在于是由如下重量份比例的原料药制成的：
淫羊藿(炙)250-330份 续断150-210份 丹参150-210份 熟地黄150-210份
制何首乌150-210份 紫河车30-90份 牡蛎150-210份 延胡索250-330份
2、根据权利要求1所述的药物，其原料药的重量份比例为：
淫羊藿(炙)300份 续断180份 丹参180份 熟地黄180份
制何首乌180份 紫河车60份 牡蛎180份 延胡索300份
3、根据权利要求1所述的药物，其原料药的重量份比例为：
淫羊藿(炙)320份 续断200份 丹参160份 熟地黄200份
制何首乌160份 紫河车80份 牡蛎160份 延胡索260份
4、根据权利要求1所述的药物，其原料药的重量份比例为：
淫羊藿(炙)300份 续断160份 丹参200份 熟地黄200份
制何首乌160份 紫河车50份 牡蛎170份 延胡索280份
5、根据权利要求1-4任一所述的药物，其特征在于该药物为胶囊剂、片剂、丸剂或口服液。
6、根据权利要求5所述的药物，其特征在于该药物为胶囊剂。
7、权利要求6所述药物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)、按处方量称取选净的淫羊藿(炙)、续断、丹参、熟地黄、制何首乌、紫河车、牡蛎、延胡索粗碎成5-10mm颗粒。
2)、取1)中淫羊藿、延胡索、续断、何首乌，加10-15倍量30-70％乙醇，加热回流提取1-3次，每次1-2小时，提取液过滤，合并，减压回收乙醇，浓缩成相对密度约为1.15-1.20(60℃热测)清膏，备用。
3)、取1)中丹参、熟地、牡蛎，加8倍量水提取1-3次，每次1-2小时，提取液过滤，合并，浓缩成相对密度为1.20-1.25(60℃热测)清膏，与醇提浸膏合并，放入真空干燥箱，在温度60-70℃，真空度0.04-0.06Mpa条件下减压干燥，干膏粉碎成80-100目粉，备用。
4)、取紫河车，粉碎成80-100目粉，备用。
5)、取3)和4)制备的粉末，加适量辅料，按常规制剂方法，制成胶囊剂。
8、权利要求5所述药物的制备方法，其特征在于：
将权利要求7中1)、2)、3)4)中制备的提取物，按常规制剂方法制成片剂、丸剂；
或
将2)、3)中制备的提取物，加入4)中所得的颗粒细粉，按常规方法制成口服液。
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8153167B2 (en) * | 2007-11-20 | 2012-04-10 | Medipearl Pte Ltd. | Herbal medicine for osteoporosis and related conditions |
| CN102631420A (zh) * | 2012-04-24 | 2012-08-15 | 吉林大学珠海学院 | 具有镇痛消炎、治疗骨质疏松活性的中药制剂及制备方法 |
| WO2016078147A1 (zh) * | 2014-11-19 | 2016-05-26 | 胡桂香 | 一种防治骨质疏松症和骨折的药酒 |
| CN109425523A (zh) * | 2017-09-05 | 2019-03-05 | 上海新培晶医学检验所有限公司 | 骨髓标本处理方法、脱钙液及用途 |
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|---|---|---|---|---|
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| WO2016078147A1 (zh) * | 2014-11-19 | 2016-05-26 | 胡桂香 | 一种防治骨质疏松症和骨折的药酒 |
| CN109425523A (zh) * | 2017-09-05 | 2019-03-05 | 上海新培晶医学检验所有限公司 | 骨髓标本处理方法、脱钙液及用途 |
| CN110812445A (zh) * | 2019-11-28 | 2020-02-21 | 福州和杏健康管理服务有限公司 | 一种预防和/或治疗骨质疏松症的药物组合物及其制备方法与用途 |
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