CN1868530B - 一种治疗乳腺增生病的中药组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种用于治疗乳腺增生病的药物组合物，该药物组合物是由淫羊藿、肉苁蓉、郁金、丹参、莪术、益母草、女贞子、制何首乌、鳖甲和牡蛎为原料药制成的，具有补肾助阳、疏肝活血、调摄冲任的功效，能降低血清雌二醇、黄体生成素含量，升高孕酮、促卵泡激素含量，调节血液中雌孕激素的相对平衡，改善血液流变性，降低乳腺增生的乳腺小叶数、腺泡数、腺泡腔直径以及胞浆面积，改善乳腺结构，且具有镇痛和抗炎作用，对乳腺增生病有明显的治疗效果。同时本发明还公开了该药物组合物的制备方法，该方法可行性强，易于工业生产。

Description

一种治疗乳腺增生病的中药组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药领域，具体而言是涉及以中药为原料制成的治疗乳腺增生病的中药组合物及其制备方法。

背景技术

乳腺增生病(Hyper plastic disease of breast HDB)是乳腺导管和小叶在结构上的逆行性和进行性变化，以乳房疼痛和乳房肿块为主要临床表现，是育龄妇女最常见的乳腺疾病，其发病率达40％，约占乳腺疾病的70％-78％。此疾病严重影响患者的生活质量，其中非典型增生已被认为是乳腺癌癌前病变。20世纪末，人们对于乳腺癌发生的机制提出了“多阶段发展模式”的假说，即“正常→增生→非典型增生→原位癌→浸润性癌”的发展模式，并且认为“正常→增生→非典型增生→原位癌”是可逆的可恢复的阶段。目前，乳腺癌的防治由第三级防治向第二级预防即早期诊断、早期治疗改变。同时乳腺癌的第一级预防亦引起研究者的极大重视，而乳腺癌的多阶段发展模式为人们采取各项措施阻断/逆转癌前病变的各个发展阶段，降低乳腺癌发生率提供了理论基础。而乳腺增生病的疼痛、溢液等症状以及“是否会癌变”的恐慌对人们的生活质量产生重要的影响。因此，对乳腺增生病进行广泛深入的研究，寻找理想的防治方案，对乳腺癌的一级预防及改善本病患者的生活质量具有重要的现实意义。

乳腺增生病属于中医学“乳癖”范畴。“乳癖”之名最早见于《华佗中藏经》，至明清渐详，《疡医大全》引陈实功言“乳癖乃乳中结核，形如丸卵，或坠重作痛，或不痛，皮色不变，其核随喜怒消长……”与《疡科心得集》中言“有乳中结核，形如丸卵，不疼痛，不寒热，皮色不变，其核随喜怒消长，此名乳癖。”描述了“乳癖”的临床特点。中医学认为，乳头属肝，乳房属胃，冲为血海，任主胞宫，二脉隶属于肝肾，关系脾胃。冲任与肾相并而行，得肾滋养，而肾气化生天癸，天癸源于先天藏于肾，可激发冲任通盛。冲任脉下系胞宫，上连乳房，肾气-天癸-冲任相互影响，构成一个性轴，成为妇女子宫、乳房周期调节的中心，而肾是这个性轴的核心。冲任为气血之海，上荣为乳，下行为经，冲任血海在肾的主导与天癸的作用下由盛而满、由满而溢、由溢而渐虚、由虚而渐复盛，具有先充盈后疏泄的特点，冲任的生理变化直接影响乳房与子宫的变化。乳房在月经周期中的生理变化表现为经前充盈和经后疏泄。经前之阴血充足，肝气旺盛，冲任之气血充盈，使乳腺小叶发生生理性增生；经后随着经血外泄，肝气得舒，冲任处于静止状态，使乳腺小叶由增殖转为复旧。乳腺增生病病机复杂，症状轻重不一，虚实互见。高锦庭《疡科心得集》曰：“乳中结核，何不责阳明而责肝，以阳明胃土，最畏肝木，肝气有所不舒，胃见木之郁，惟恐来克。伏而不扬，肝气不舒，而肿硬之形成……”，强调乳癖的发生与肝气郁结有关。《外科医案汇编》中“乳中结核，虽云肝病，其本在肾”阐明了肾和冲任在乳癖发病学上的重要影响。目前比较一致的观点：情志内伤，肝郁气滞导致肝肾亏虚，天癸的量与质发生变化或调节失衡，引起冲任气血的失调是其发病的根本，气滞、血瘀、痰凝是发病之标，病属本虚标实，病位在肝、脾、肾。

对于本病的发生，西医学认为在月经周期的不同阶段存在着垂体-性腺激素水平的周期性节律变化，乳腺组织也出现相应增殖和复旧的周期性改变。在生理情况下，月经的前半期即卵泡期，雌激素水平逐渐升高，刺激乳腺组织及导管增生；至排卵后即黄体期，孕激素水平升高，其通过加速雌激素的代谢而降低雌激素，并可减少雄激素向雌激素的转化，从而起到对抗雌激素对乳腺组织的过度刺激；月经来潮后，雌孕激素水平降低，乳腺组织萎缩复旧。若雌孕激素平衡失调，雌激素水平相对或绝对升高，刺激乳腺组织，加之孕激素水平偏低，黄体期催乳素升高可进一步抑制孕激素的分泌，导致P/E2比例失调，使雌激素持续对乳腺组织刺激。正因为如此，每个月经周期中乳腺组织没有完成从增殖到复旧的正常生理变化就又进入下一周期的异常变化，乳腺一直处于增殖不能复旧或复旧不全之中，久而久之，引起乳腺增生。治疗上现代医学多采用内分泌治疗方案。常用的药物有三苯氧胺、丹那唑、溴隐亭、己烯雌芬、黄体酮、甲基睾丸素及甲状腺素等，但此类激素药物长期使用可干扰人体分泌各种激素间的平衡，有不同程度的副作用，患者不易接受，因此难以作为常规用药。

中医药对于本病的治疗具有悠久的历史，大量资料证明，无论是传统的中医辨证施治，还是单方验方治疗，对乳腺增生病均有较好的疗效。如廖锦川〔消生汤治疗乳腺增生100例临床体会.锦州医学院学报，2003，24(4)：75～75〕报道采用了消生汤(青皮、川朴、枳壳、木香、莱服子、陈皮、桃仁、红花、皂角刺、柴胡、甘草、黄芪、羌活、独活)治疗100例，总有效率98％；王天明〔乳安汤治疗乳腺增生150例临床观察.中医研究，1995，8(2)：46～47〕报道采用了乳安汤(仙茅、淫羊藿、赤芍、柴胡、香附、穿山甲、白芥子、浙贝母、牡蛎、全瓜蒌、青皮、甘草)治疗150例，总有效率91％；潘莲香〔疏肝消核汤治疗乳腺增生病.浙江中医学院学报，2002，26(4)：44〕报道采用了疏肝消核汤(柴胡、郁金、夏枯草、鹿角霜、山慈姑、浙贝母、海藻、昆布、当归、赤芍、穿山甲、生牡蛎、蒲公英)治疗102例，总有效率94.12％。张志红〔柴金鳖甲汤治疗乳腺增生病86例.陕西中医，2002，23(6)：520-521〕报道采用了柴金鳖甲汤(柴胡、郁金、鳖甲、橘核、荔枝核、浙贝母、青皮、香附、元胡各、全瓜蒌、当归、赤芍)治疗86例，总有效率94.18％。卓世金〔消乳癖汤治疗乳腺增生病的疗效观察.四川中医，1997，15(10)：39〕报道采用了消乳癖汤(猫爪草、天门冬、醋香附、橘核、炒白僵蚕、露蜂房、莪术、柴胡、甘草)随证加减治疗50例，总有效率96％。包广勤等〔乳腺方治疗乳腺增生病119例疗效观察.上海中医药杂志，1997，(2)：38〕报道采用了乳腺方(柴胡、当归、丹参、赤芍、仙茅、淫羊藿、广郁金、白芥子、枸橘、陈皮、山楂、炙甘草)，随证加减，治疗119例，总有效率91.6％。安丽等〔乳腺增生的中药治疗及实验研究.新中医，1997，29(4)：13-15〕报道采用了增生消散液(青皮、昆布、乳香、夏枯草、浙贝母)治疗200例，总有效率91.5％。庞桂珍等〔自制乳康丸治疗乳腺增生130例.中医研究，1997，16(2)：49〕报道采用了乳康丸(鹿角霜、天门冬、淫羊藿、三七、三棱、莪术、延胡索、海藻、白花蛇舌草、王不留行、蒲公英、牡蛎、浙贝母)治疗130例，总有效率95.38％。余国英等〔消癖汤治疗乳腺增生症.中医药学报.2003，31(4)：43～43〕报道采用了消癖汤(柴胡、香附、乳香、没药、薤白、廑虫、莪术、路路通、荔枝核、浙贝母、丹参、生牡蛎)治疗56例中，总有效率为94.64％。

由上可知，中医药治疗乳腺增生病有着较好的疗效，但是由于中药的汤剂使用不便，不易为患者广泛接受，因此需要开发出一种既有良好疗效，又能方便患者服用的中药制剂。

发明内容

本发明的目的是提供一种治疗乳腺增生病疗效更好、副作用更小的中药组合物。

本发明的另外一个目的是提供该中药组合物的制备方法。

本发明药物各组分的用量和配比是经过发明人通过大量摸索和试验总结得到的，各组分原料药用量和配比在下述范围都有较好的疗效：淫羊藿5～30g、肉苁蓉5～30g、郁金5～30g、丹参5～30g、莪术5～30g、益母草3～30g、女贞子5～30g、制何首乌3～30g、鳖甲5～30g、牡蛎5～60g。

优选的各组分原料药用量：淫羊藿6～24g、肉苁蓉6～24g、郁金6～24g、丹参6～24g、莪术6～24g、益母草5～24g、女贞子6～24g、制何首乌5～24g、鳖甲6～24g、牡蛎10～50g。

进一步优选的各组分原料药用量：淫羊藿8～16g、肉苁蓉8～16g、郁金8～16g、丹参8～16g、莪术8～16g、益母草6～16g、女贞子8～16g、制何首乌6～16g、鳖甲8～16g、牡蛎20～40g。

最佳的各组分原料药用量：淫羊藿10g、肉苁蓉10g、郁金12g、丹参12g、莪术12g、益母草9g、女贞子12g、制何首乌9g、鳖甲12g、牡蛎30g。

本发明药物选定具有补肾助阳、疏肝活血、调摄冲任功效的药物淫羊藿、肉苁蓉、郁金、丹参、莪术、益母草、女贞子、制何首乌、鳖甲、牡蛎组成中药复方，方中以淫羊藿、肉苁蓉补肾助阳，郁金为血中气药，有疏肝活血、散结止痛之功，三药共为君药，以补肾助阳、疏肝活血、调摄冲任而治本；丹参、莪术、益母草疏肝活血，且能养血调经止痛，气血通畅则冲任自调，并增强君药补肾活血、调摄冲任之功，共为臣药；佐以女贞子、制何首乌、鳖甲以养血滋阴润燥；辅以牡蛎、鳖甲软坚散结以治标。君药其性属阳，佐药其性属阴，此乃阴中求阳之义，有阳无阴则阳无以生，阳得阴助则生化无穷，并防肝郁化火、耗劫阴津之弊。诸药合用，标本兼治，共奏补肾助阳、疏肝活血、调摄冲任之功。

本发明药物可以制成药剂学上任何一种制剂；优选制成片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、口含剂、口服液、颗粒剂、胶囊、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、软膏剂、硬膏剂等形式。

所述的本发明组合物的有效成分的制备和制剂可以采用以下方法：水提法、水提醇沉法、萃取法、浸渍法、渗漉法、回流提取法、连续回流提取法、超声提取法、微波提取法、大孔树脂吸附法制备。例如，可将这些原料药研成粉末混合均匀制成散剂冲服；也可以将这些药物一起水煎，然后浓缩水煎液，制成口服液；但是为了使该药物各原料药更好地发挥药效，本发明优选对原料采用如下工艺提取，制成颗粒剂，但是这不能限制本发明的保护范围。

基本工艺为：

取原料药，将郁金、莪术粉碎，加水浸泡，水蒸气法提取挥发油；挥发油用β-环糊精饱和水溶液法包结，搅拌，冷藏，滤取包结物低温干燥，粉碎成细粉，备用；药渣、药液留用；

取肉苁蓉、丹参、女贞子、制何首乌粉碎，用乙醇提取1～3次，液滤合并，减压回收乙醇后，减压浓缩，备用；

取淫羊藿、益母草粉碎，与上述六种药材药渣混合，加水提取1～5次，滤液与提取挥发油时的药液合并，减压浓缩，备用；

取鳖甲，加水提取1～5次，滤液合并，减压浓缩，备用；

取牡蛎，加水提取1～5次，滤液合并，减压浓缩，备用；

将上述稠膏合并，干燥，粉碎，加上述挥发油包结物细粉，混匀即得。

进一步优选的本发明药物的制备方法如下：

取原料药，将郁金、莪术粉碎，加水5～10倍量，浸泡0.5～4小时，水蒸气法提取挥发油；挥发油用β-环糊精饱和水溶液法包结，搅拌0.5～1.5小时，冷藏1～10小时，滤取包结物低温干燥，粉碎成细粉，备用；药渣、药液留用；

取肉苁蓉、丹参、女贞子、制何首乌粉碎，用50～90％乙醇提取2次，每次加醇4～10倍量，提取1～3小时，液滤合并，减压回收乙醇后，减压浓缩至在60℃时相对密度为1.20-1.50的稠膏，备用；

取淫羊藿、益母草粉碎，与上述六种药材药渣混合，加水提取2～4次，每次加水5～10倍量，提取0.5～3小时，滤液与提取挥发油时的药液合并，减压浓缩至在60℃时相对密度为1.20-1.50的稠膏，备用；

取鳖甲粗粉，加水提取2～4次，每次加水5～10倍量，提取0.5～3小时，滤液合并，减压浓缩至在60℃时相对密度为1.20-1.50的稠膏，备用；

取牡蛎粗粉，加水提取2～4次，每次加水5～10倍量，提取0.5～3小时，滤液合并，减压浓缩至在60℃时相对密度为1.20-1.50的稠膏，备用；

将上述稠膏合并，干燥，粉碎，加上述挥发油包结物细粉，混匀，即得。

最佳的本发明药物的制备方法如下：

取原料药，将郁金、莪术粉碎成最粗粉，加水7倍量，浸泡1小时，水蒸气法提取挥发油；挥发油用β-环糊精饱和水溶液法包结，搅拌1小时，冷藏2小时，滤取包结物低温干燥，粉碎成细粉，备用；药渣、药液留用；

取肉苁蓉、丹参、女贞子、制何首乌粉碎成最粗粉，用85％乙醇提取2次，第一次加醇7倍量，提取2小时，第二次加醇6倍量，提取1.5小时，液滤合并，减压回收乙醇后，减压浓缩至在60℃时相对密度为1.35的稠膏，备用；

取淫羊藿、益母草粉碎成最粗粉，与上述六种药材药渣混合，加水提取3次，第一次加水9倍量，提取2小时，第二次加水8倍量，提取1.5小时，第三次加水7倍量，提取1小时，滤液与提取挥发油时的药液合并，减压浓缩至在60℃时相对密度为1.35的稠膏，备用；

取鳖甲最粗粉，加水提取3次，第一次加水9倍量，提取3小时，第二次加水8倍量，提取2.5小时，第三次加水7倍量，提取2小时，滤液合并，减压浓缩至在60℃时相对密度为1.35的稠膏，备用；

取牡蛎最粗粉，加水提取3次，第一次加水8倍量，提取2.5小时，第二次加水7倍量，提取2小时，第三次加水6倍量，提取1.5小时，滤液合并，减压浓缩至在60℃时相对密度为1.35的稠膏，备用；

将上述稠膏合并，干燥，粉碎，加上述挥发油包结物细粉，混匀，即得。

以上组成在生产时可按照相应的比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤或以吨为单位，小规模生产也可以以克为单位，重量可以增大或减小，但各组成之间的生药材料重量配比比例不变。在以上各种提取精制后，为便于临床应用，可以将最后得到的药物细粉加入相应的辅料，制成所需的剂型，包括片剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、软胶囊剂、口服液等常见口服制剂，这些制剂也应属本发明保护的内容。

有益效果：

本发明的药物组合物具有补肾助阳、疏肝活血、调摄冲任之功效，对于乳腺增生病具有较好的疗效。为了证实本药物组合物的功效，发明人分别进行了动物实验和临床实验，实验中所用药物“消癖颗粒”是按本发明最优配比制得的。

实验例一消癖颗粒对乳腺增生动物模型的影响及镇痛、抗炎作用的观察

实验材料

1.动物：

1)SD清洁级大鼠：雌性，由上海西普尔必凯实验动物有限公司提供，许可证号：SCXK(沪)2003-0002。

2)健康白色家兔：雌性，由湖南省宁乡实验动物中心提供，合格证号：湘医实动准字013号。

3)昆明种清洁级小鼠：雌雄兼用，由湖南省卫生防疫站实验动物养殖场提供，合格证号：湘医实动准字第04号。

2.药物：

(1)受试药物：消癖颗粒由湖南省中医药研究院中药研究所制剂研究室提供，浸膏，3.08g生药/g，批号：20031012。按体表面积折算，以人用等效量的2倍作为实验动物的高剂量，中、低剂量以2为等比递减，大鼠高、中、低剂量分别为23.04、11.52、5.76g/kg，给药浓度分别为2.304、1.152、0.596g/ml，给药体积均为10ml/kg；家兔高、中、低剂量分别为11.94、5.97、2.99g/kg，给药浓度分别为2.388、1.194、0.598g/ml，给药体积均为5ml/kg；小鼠高、中、低剂量分别为33.28、16.64、8.32g/kg，给药浓度分别为1.664、0.832、0.416g/ml，给药体积均为20ml/kg。药物用蒸馏水配制，置冰箱中冷藏保存，临用时摇匀。

(2)阳性对照药：乳康片由安康正大制药有限公司生产，批号：20030323。按体表面积折算，以人用等效量的等倍作为实验动物用药剂量，大鼠剂量为0.243g/kg，给药浓度为0.0243g/ml，给药体积为10ml/kg；家兔剂量为0.126g/kg，给药浓度为0.0252g/ml，给药体积为5ml/kg；小鼠剂量为0.351g/kg，给药浓度为0.0176g/ml，给药体积为20ml/kg。药物用蒸馏水配制，置冰箱中冷藏保存，临用时摇匀。

3.试剂：

1)苯甲酸雌二醇注射液：上海通用药业股份有限公司生产，批号：030701。

2)黄体酮注射液：浙江仙居制药股份有限公司生产，批号：030415。

3)雌二醇(E2)放射免疫药盒：北京北免东雅生物技术研究所提供，批号：040125、040225。

4)孕酮(P)放射免疫药盒：北京北免东雅生物技术研究所提供，批号：040125、040225。

5)促卵泡激素(FSH)放射免疫药盒：北京北免东雅生物技术研究所提供，批号：040125、040225。

6)促黄体生成素(LH)放射免疫药盒：北京北免东雅生物技术研究所提供，批号：040125、040225。

7)戊巴比妥钠：广州南方化玻公司进口分装，批号：961030。

8)2.5％戊二醛固定液：由中南大学湘雅医学院电镜室提供。

9)肝素钠：广州明兴生化制药厂生产，批号：010312。

10)甲醛：湖南师范大学化学试剂厂生产，批号：951203。

11)二甲苯：衡阳有机试剂厂生产，批号：990523。

4.主要仪器：

1)SN-695B型智能放免γ测量仪：上海原子核研究所日环仪器一厂生产。

2)BP1502、AB204型电子天平：METTLER TOLEDO公司产品。

3)GJ-8402型热板测痛仪：浙江海宁白石电子医药仪器厂生产。

4)HM325型切片机、MC80DS显微镜摄影系统：均为德国蔡氏公司产品。

5)NXE-1型锥板式粘度计：成都仪器厂制造。

6)游标卡尺：中外合资靖江量具有限公司生产。

实验方法和结果

(一)治疗性给药对苯甲酸雌二醇乳腺增生模型大鼠的影响

1.方法

取SD大鼠60只，雌性，体重196.9±7.4g，随机分为6组：正常对照组、模型对照组、消癖颗粒5.76、11.52、23.04g/kg组、乳康片1.04g/kg组，每组10只。正常对照组动物肌肉注射生理盐水0.1ml/只，每天1次，连续30天，其他各组肌肉注射苯甲酸雌二醇0.5mg/kg，每天1次，连续25天，随后肌肉注射黄体酮4mg/kg，每天1次，连续5天。造模完成后开始灌胃给药，消癖颗粒低、中、高剂量组和乳康片组灌胃相应浓度药液，10ml/kg，正常对照组和模型对照组灌胃等体积蒸馏水，每天1次，连续30天，末次给药后1小时，腹腔注射(ip)戊巴比妥钠30mg/kg麻醉，腹主动脉取血，取下第二对、第三对乳房。

2.检测指标如下：

1)对大鼠体重的影响：分别于给药前后用BP1502型电子天平称重，比较组间差异。

2)对性激素水平的影响：腹主动脉取血3ml，离心取血清，分别按试剂盒说明书方法，用放射免疫分析法于SN-695B型智能放免γ测量仪上测定血清雌二醇(E2)、孕酮(P)、促卵泡激素(FSH)和促黄体生成素(LH)的含量。

3)对血液流变性的影响：取全血10ml用肝素钠31.25u/ml抗凝，然后用粘度计测全血比粘度(取切速分别为9.6S-1和192S-1，恒温25℃)；将全血混匀注入红细胞压积管内，以3000rpm离心30分钟，观察并记录红细胞压积；取上述所余抗凝全血，以2000rpm离心10分钟，取上清液即为血浆，用粘度计测血浆比粘度。

4)对乳腺组织病理组织学的影响：取第二对乳房的乳腺组织，用10％甲醛溶液固定，石蜡包埋切片，HE染色，光镜下观察乳腺组织病理形态学变化，测定乳腺小叶数、腺泡数，并用第三代真彩色图像分析仪测定乳腺胞浆面积、腺泡腔平均直径。

5)对乳腺组织电镜结构的影响：取第三对乳房的乳腺组织，2.5％戊二醛固定24小时以上，用0.1M磷酸缓冲液洗3次，每次5分钟，于2％锇酸液中固定2小时，50％、70％、90％、100％丙酮脱水，每级3次，每次15分钟，在环氧树脂、丙酮混合液中37℃浸泡24小时，再用Epon812、DDSA、MNA、DMP60℃包埋成块，半薄切片定位，LKB-III型超薄切片机切片，醋酸铀、硝酸铅双重染色，于H-600型透射电镜下观察、照相。

3.结果

1)对大鼠体重的影响

由表1可见，与正常对照组比较，乳腺增生模型组动物体重明显减轻(与正常组比较，p＜0.01)，消癖颗粒各剂量组体重较模型组有不同程度的增加，中、高剂组与模型组比较，差异有统计学意义。

表1消癖颗粒对乳腺增生大鼠体重的影响

与模型对照组比较，^*p＜0.05，^**p＜0.01。

2)对性激素水平的影响

由表2可见，与正常组比较，乳腺增生模型组动物血清雌二醇(E2)、黄体生成素(LH)量显著增加，孕酮(P)、促卵泡激素(FSH)含量显著降低，消癖颗粒能使乳腺增生大鼠血清雌二醇、黄体生成素含量明显降低，消癖颗粒高剂量能使孕酮含量明显升高。

表2消癖颗粒对乳腺增生大鼠性激素的影响(n＝10，

)

与模型对照组比较，^*p＜0.05，^**p＜0.01。

3)对血液流变性的影响

由表3可见，乳腺增生模型组动物各项血液流变学指标与正常对照组比较有明显改变，表现为全血比粘度、血浆比粘度、红细胞压积值升高，消癖颗粒能使模型动物各项血液流变学指标有不同程度的降低，具有活血化瘀作用。

表3消癖颗粒对乳腺增生大鼠血液流变的影响(n＝10，)

与模型对照组比较，^*p＜0.05，^**p＜0.01。

4)对乳腺组织病理组织学的影响

由表4可见，光镜下观察，与正常对照组比较，乳腺增生模型大鼠小叶数、腺泡数明显增多，腺泡腔直径、胞浆面积明显增大，消癖颗粒能减少乳腺增生大鼠的小叶数、腺泡数，降低腺泡腔直径，对胞浆面积无明显影响，结果表明，消癖颗粒对大鼠乳腺组织增生病理改变有改善作用。

表4消癖颗粒对乳腺增生大鼠小叶、腺泡、腺导管、胞浆面积的影响(n＝10，

)

与模型对照组比较，^*p＜0.05，^**p＜0.01。

5)对乳腺组织电镜结构的影响

各组乳腺组织电镜观察结果如下：

正常对照组：乳腺细胞为单层立方上皮细胞，排列整齐，腺细胞内几乎未见分泌颗粒。

模型对照组：腺细胞和腺导管显著增生，细胞之间有大量的胶原纤维增生，腺泡密集，腺腔扩张，内有大量分泌颗粒。

消癖颗粒低剂量组：腺细胞和腺导管仍然增生，细胞之间增生的胶原纤维、腺泡数较多，腺腔扩张，内有较多的分泌颗粒。

消癖颗粒中剂量组：腺腔紧缩，腺细胞内分泌颗粒少见，细胞之间增生的胶原纤维较少。

消癖颗粒高剂量组：腺腔缩小，腺细胞排列较整齐，内有少量分泌颗粒，细胞之间增生胶原纤维较少。

乳康片组：腺腔缩小，腺细胞内分泌颗粒少，细胞之间增生的胶原纤维较少。

电镜结果表明，消癖颗粒对大鼠乳腺增生具有较好的抑制作用。

(二)预防性给药对苯甲酸雌二醇乳腺增生模型家兔的影响

1.方法

取白色家兔48只，雌性，体重1.93±0.14kg，随机分为6组：正常对照组、模型对照组、消癖颗粒2.99、5.97、11.94g生药/kg组、乳康片0.126g/kg组，每组8只。正常对照组动物肌肉注射生理盐水1ml/只，其他各组肌肉注射苯甲酸雌二醇2mg/只，每天1次，连续30天。从造模第1天起，消癖颗粒低、中、高剂量组和乳康片组灌胃相应浓度药液，5ml/kg，正常对照组和模型对照组灌胃等体积蒸馏水，每天1次，连续30天，末次给药后1小时，心脏取血，取下第二对、第三对乳房。

2.检测指标如下：

1)对乳头高度的影响：于给药前和给药结束时，家兔胸部第二对乳房处去毛，用精密游标卡尺深度尺测量自乳头最高处至皮肤间的垂直距离，即为乳房高度，取该对乳房高度的平均值作为乳头高度。

2)对性激素水平的影响：腹主动脉取血3ml，离心取血清，分别按试剂盒说明书方法，用放射免疫分析法于SN-695B型智能放免γ测量仪上测定血清雌二醇(E2)、孕酮(P)、促卵泡激素(FSH)和促黄体生成素(LH)的含量。

3)对乳腺组织病理组织学的影响：取第二对乳房的乳腺组织，用10％甲醛溶液固定，石蜡包埋切片，HE染色，光镜下观察乳腺组织病理形态学变化，测定乳腺小叶数、腺泡数，并用第三代真彩色图像分析仪测定乳腺腺泡腔平均直径。

4)对乳腺组织电镜结构的影响：取第三对乳房的乳腺组织，2.5％戊二醛固定24小时以上，用0.1M磷酸缓冲液洗3次，每次5分钟，于2％锇酸液中固定2小时，50％、70％、90％、100％丙酮脱水，每级3次，每次15分钟，在环氧树脂、丙酮混合液中37℃浸泡24小时，再用Epon812、DDSA、MNA、DMP60℃包埋成块，半薄切片定位，LKB-III型超薄切片机切片，醋酸铀、硝酸铅双重染色，于H-600型透射电镜下观察、照相。

3.结果

1)对乳头高度的影响

由表5可见，动物注射雌激素后乳房明显肿大，表现为乳头高度均较正常组显著增加，消癖颗粒能抑制雌激素引起的乳房肿大，中、高剂量组乳头高度明显减小。

表5消癖颗粒对乳腺增生家兔乳头高度的影响(n＝8，)

与模型对照组比较，^*p＜0.05，^**p＜0.01

2)对性激素水平的影响

由表6可见，与正常组比较，乳腺增生模型组动物血清雌二醇(E2)含量显著增加，孕酮(P)、促卵泡激素(FSH)含量显著降低，消癖颗粒能使雌二醇含量降低，使促卵泡激素(FSH)含量升高。

表6消癖颗粒对乳腺增生家兔性激素的影响(n＝8，)

与模型对照组比较，^*p＜0.05，^**p＜0.01。

3)对乳腺组织病理组织学的影响

由表7可见，光镜下观察，与正常对照组比较，乳腺增生家兔小叶数、腺泡数明显增多，腺泡腔直径明显增大，消癖颗粒能减少乳腺增生大鼠的小叶数，降低腺泡腔直径，对腺泡数无明显影响，结果表明，消癖颗粒对家兔乳腺组织增生病理改变有改善作用。

表7消癖颗粒对乳腺增生家兔小叶、腺泡、腺导管的影响(n＝10，)

与模型对照组比较，^*p＜0.05，^**p＜0.01

4)对乳腺组织电镜结构的影响

各组乳腺组织电镜观察结果如下：

正常对照组：腺细胞排列整齐，腺腔清晰可见，上皮细胞正常。

模型对照组：腺细胞显著增生，排列紊乱，腺腔扩大，腺导管增生，腺体间大量增生的胶原纤维和大量的成纤维细胞。

消癖颗粒低剂量组：腺细胞、腺导管仍然增生，排列较紊乱，腺腔仍扩大，胶原纤维和成纤维细胞较模型组有所减少。

消癖颗粒中剂量组：腺细胞、腺导管增生程度减轻，腺腔扩大不明显，成纤维细胞明显减少。

消癖颗粒高剂量组：腺细胞、腺导管基本恢复至正常结构，腺腔扩大不明显，成纤维细胞明显减少。

乳康片组：腺细胞、腺导管增生程度减轻，腺腔扩大不明显，成纤维细胞明显减少。

电镜结果表明，消癖颗粒对家兔乳腺增生具有一定的抑制作用。

(三)镇痛作用(热板法)

取昆明种清洁级雌性小鼠，18-22g，实验前将各只小鼠置于55±0.2℃测痛仪的热板上测其正常痛阈值，以小鼠舔后足所需时间(秒)为痛阈出现的指标，凡痛阈值超过30秒或低于5秒或跳跃者均弃去不用。取痛阈值在5～30秒之间的小鼠50只，体重20.2±0.6g，每只测其正常痛阈值二次，取其均值作为该鼠给药前的正常痛阈值，将动物随机分为5组，每组10只，分别为空白对照组、消癖颗粒8.32、16.64、33.28g/kg组、乳康片0.35g/kg组，各组均灌胃给药(对照组给予等体积蒸馏水)，每天一次，连续7天，于末次给药后30分钟、60分钟、90分钟各测一次每组动物的痛阈值，并与对照组比较，进行统计学处理，结果见表8。

表8消癖颗粒对小鼠痛阈(秒)的影响(n＝10，

)

与对照组比较，^*p＜0.05，^**p＜0.01。括号内为痛阈提高百分率。

结果表明，消癖颗粒8.32、16.64、33.28g/kg能明显增加小鼠的痛阈(与对照组比较，p＜0.05及p＜0.01)，具有镇痛作用。

(四)抗炎作用：对小鼠耳廓二甲苯致炎的影响

取昆明种清洁级小鼠50只，雌雄各半，体重20.1±0.7g，随机分为5组：空白对照组、消癖颗粒8.32、16.64、33.28g/kg组、乳康片0.35g/kg组，每组10只，每天灌胃给药1次，连续7天，对照组给予等体积蒸馏水，末次给药后30分钟，给小鼠右耳涂以二甲苯0.05ml/只，15分钟后处死动物，用8mm打孔器将小鼠双耳等面积切下，用AB204型电子天平分别称重，以左右二耳片重量差值作为肿胀度指标，并计算抑制率，结果见表9。

表9消癖颗粒对小鼠耳廓二甲苯致炎的影响

与对照组比较，^*p＜0.05。

结果表明，消癖颗粒8.32、16.64、33.28g/kg能明显抑制二甲苯所致小鼠耳肿胀(与空白对照组比较，p＜0.05)，具有抗炎作用。

实验例二消癖颗粒治疗乳腺增生病的临床资料

临床研究(一)

1资料与方法

1.1一般资料  本研究共纳入2002年3月-2003年1月在广东省中医院门诊初诊的乳腺增生病女性患者66例。诊断标准参照1994年国家中医药管理局公布的《中医病证诊断疗效标准》(ZYT001.1-001.9-94)乳癖病标准。排除3个月内接受过激素治疗或用过避孕药以及合并有心血管、脑血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病、精神病患者。患者年龄25～50岁，平均年龄35.8±6.3岁。病程最长13年，最短3个月。

采用简单随机法分为2组，治疗组36例，对照组30例。

1.2干预措施

1.2.1治疗组  本发明药物，口服，每日3次，每次1袋。经期停服。

1.2.2对照组  服用三苯氧胺，每日2次，每次10mg。经期停服。

1.3观察时间  两组连续服药治疗3个月为1疗程，共观察1疗程。此期间停用其他一切中西药的治疗。

1.4观察指标和方法  ①症状和体征：包括乳房疼痛程度及乳房肿块大小；②卵泡期血清激素[雌二醇(E2)、孕酮(P)催乳素(PRL)水平]：用ELISA化学发光免疫法，用法酶标底显色。2组患者均于治疗前及治疗后3个月的卵泡期检测以上指标。

1.5疗效评定标准  参照1994年国家中医药管理局公布的《中医病证诊断疗效标准》的疗效标准。

1.6统计学方法  采用SPSS统计软件包进行统计学分析。

2结果

2.1基线资料对比  2组患者在年龄、病程及卵泡期激素水平方面差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.2治疗组与对照组疗效比较  治疗组治疗乳腺增生病总的有效率达94.6％。明显优于对照组，差异有显著性(P＜0.05)。见表1。

表1两组病例疗效比较

2.3治疗组与对照组治疗前后卵泡期血清激素的变化  组间及各组治疗前后卵泡期E₂水平变化差异均无显著性(P＞0.05)。治疗前后组间PRL水平比较差异有显著性(P＜0.05)。其中，治疗组治疗3个月后，卵泡期PRL水平明显下降，与治疗前相比差异有显著性(P＜0.05)；而对照组治疗前后PRL水平无明显变化(P＞0.05)。各组间治疗前后卵泡期PRG水平变化差异无显著性(P＞0.05)。见表2。

表2两组治疗前后E2、PRL、PRG值的比较

2.4药物副作用  治疗组未出现明显药物副作用。而对照组中月经失调11例，面部潮红4例，恶心2例。

临床研究(二)

1资料与方法

1.1一般资料  本研究共纳入2004年11月-2005年3月在广东省中医院门诊初诊的乳腺增生病女性患者60例。诊断标准参照1994年国家中医药管理局公布的《中医病证诊断疗效标准》(ZYT001.1-001.9-94)乳癖病标准。排除3个月内接受过激素治疗或用过避孕药以及合并有心血管、脑血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病、精神病患者。患者年龄22～49岁，平均年龄34.5±5.7岁。病程最长12年，最短2个月。

采用简单随机法分为2组，治疗组31例，对照组29例。

2.2干预措施

1.2.1治疗组  本发明药物，口服，每日3次，每次1袋。经期停服。

1.2.2对照组  服消癖口服液1～6号，其中以1、2号药为主要治疗药，3～6号根据中医辨证配合使用。一次10ml，一天3次，温开水送服。经前黄体期服用1号(服至来月经停)，经后卵泡期服用2号(月经第5天服，连服12天)。若痰湿郁结偏重者，加服3号；若血瘀偏重者，加服4号；若肿块韧硬或伴乳头溢液者，加服5号；若伴湿热蕴结、肝经郁热或大便秘结者，加服6号。月经期停药。连续服用6个月。绝经者可不按经期服药，但服药顺序、天数与上法同。

1.3观察时间  两组连续服药治疗3个月为1疗程，共观察1疗程。此期间停用其他一切中西药的治疗。

1.4观察指标和方法  ①症状和体征：包括乳房疼痛程度及乳房肿块大小；②黄体期血清激素[雌二醇(E2)、孕酮(P)催乳素(PRL)水平]：用ELISA化学发光免疫法，用法酶标底显色。2组患者均于治疗前及治疗后3个月的黄体期检测以上指标。

1.5疗效评定标准  参照2002年中华全国中医外科学会乳腺病专业委员会第八次会议制定的疗效标准。

1.6统计学方法  采用SPSS统计软件包进行统计学分析。

2结果

2.1基线资料对比  2组患者在年龄、病程及卵泡期激素水平方面差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.2治疗组与对照组疗效比较  治疗组治疗乳腺增生病总的有效率达93.5％。与对照组相比差异无显著性(P＞0.05)，见表1。表明两者疗效相等。

表1两组病例疗效比较

2.3治疗组与对照组对乳房疼痛症状改善的比较  见表2

表2两组病例对乳房疼痛症状改善的比较

经t检验，消癖汤与消癖系列口服液对乳房疼痛的缓解作用相近，无显著性差异(P＞0.05)。

2.4治疗组与对照组对乳房肿块硬度改善的比较  见表3

表3两组对对乳房肿块硬度改善的比较

经t检验，消癖汤与消癖系列口服液对乳房肿块硬度的改善无显著性差异(P＞0.05)。

2.5治疗组与对照组对乳房肿块大小改变的比较  见表4

表4治疗组与对照组对乳房肿块大小改变的比较

经t检验，消癖汤与消癖系列口服液对乳房肿块大小的改善无显著性差异(P＞0.05)。

2.6两组治疗前后黄体期血清E₂水平统计：治疗组及对照组治疗3个月后，黄体期E₂水平显著下降，与治疗前自身比较，具有显著统计学差异，p＜0.05。(表5)。

表5两组治疗前后黄体期血清中E2水平变化统计

注：^*治疗前后比较，p＜0.05

2.7两组治疗前后黄体期血清中P水平统计：经治3个月后，治疗组与对照II组黄体期P均有所下降，但无统计学差异，p＞0.05。(表6)。

表6两组治疗前后黄体期血清中P水平变化统计

注：各组间治疗前后比较均无统计学差异，p＞0.05

2.8药物副作用两组均未出现明显药物副作用。

具体的实施方式

本发明药物可以通过以下实施制备而成，以下具体实施例是对本发明的解释，并不能限制本发明。

实施例1：颗粒剂的制备

(a)取淫羊藿10g、肉苁蓉10g、郁金12g、丹参12g、莪术12g、益母草9g、女贞子12g、制何首乌9g、鳖甲12g、牡蛎30g备用。

(b)以上十味，取郁金、莪术粉碎成最粗粉，加水7倍量，浸泡1小时，水蒸气法提取挥发油；挥发油用β-环糊精饱和水溶液法包结，搅拌1小时，冷藏2小时，滤取包结物低温干燥，粉碎成细粉，备用；药渣、药液留用；

取肉苁蓉、丹参、女贞子、制何首乌粉碎成最粗粉，用85％乙醇提取2次，第一次加醇7倍量，提取2小时，第二次加醇6倍量，提取1.5小时，滤液合并，减压回收乙醇后，减压浓缩至在60℃时相对密度为1.35的稠膏，备用；

取淫羊藿、益母草粉碎成最粗粉，与上述六种药材药渣混合，加水提取3次，第一次加水9倍量，提取2小时，第二次加水8倍量，提取1.5小时，第三次加水7倍量，提取1小时，滤液与提取挥发油时的药液合并，减压浓缩至在60℃时相对密度为1.35的稠膏，备用；

取鳖甲最粗粉，加水提取3次，第一次加水9倍量，提取3小时，第二次加水8倍量，提取2.5小时，第三次加水7倍量，提取2小时，滤液合并，减压浓缩至在60℃时相对密度为1.35的稠膏，备用；

取牡蛎最粗粉，加水提取3次，第一次加水8倍量，提取2.5小时，第二次加水7倍量，提取2小时，第三次加水6倍量，提取1.5小时，滤液合并，减压浓缩至在60℃时相对密度为1.35的稠膏，备用；

将上述稠膏合并，干燥，粉碎，加上述挥发油包结物细粉和微粉硅胶40g，混匀，以85％乙醇制粒，干燥，分装制成颗粒剂，即得。

实施例2：片剂的制备

(a)取淫羊藿30g、肉苁蓉30g、郁金25g、丹参30g、莪术25g、益母草25g、女贞子30g、制何首乌30g、鳖甲30g、牡蛎60g备用。

(b)以上十味，取郁金、莪术粉碎，加水10倍量，浸泡6小时，水蒸气法提取挥发油；挥发油用β-环糊精饱和水溶液法包结，搅拌2.5小时，冷藏24小时，滤取包结物低温干燥，粉碎成细粉，备用；药渣、药液留用；

取肉苁蓉、丹参、女贞子、制何首乌粉碎，用95％乙醇提取3次，每次加醇12倍量，提取5小时，液滤合并，减压回收乙醇后，减压浓缩至在70℃时相对密度为1.10-1.60的稠膏，备用；

取淫羊藿、益母草粉碎，与上述六种药材药渣混合，加水提取4次，每次加水12倍量，提取5小时，滤液与提取挥发油时的药液合并，减压浓缩至在70℃时相对密度为1.10-1.60的稠膏，备用；

取鳖甲粗粉，加水提取3次，每次加水12倍量，提取5小时，滤液合并，减压浓缩至在70℃时相对密度为1.10-1.60的稠膏，备用；

取牡蛎粗粉，加水提取3次，每次加水12倍量，提取5小时，滤液合并，减压浓缩至在70℃时相对密度为1.10-1.60的稠膏，备用；

将上述稠膏合并，干燥，粉碎，加上述挥发油包结物细粉与微粉硅胶适量，混匀，以90％乙醇制粒，干燥，加入0.3％的微精纤维素，压制成片剂，即得。

实施例3：胶囊剂的制备

(a)取淫羊藿5g、肉苁蓉5g、郁金6g、丹参6g、莪术6g、益母草4.5g、女贞子6g、制何首乌4.5g、鳖甲6g、牡蛎15g备用。

(b)以上十味，取郁金、莪术粉碎，加水5倍量，浸泡0.5小时，水蒸气法提取挥发油；挥发油用β-环糊精饱和水溶液法包结，搅拌0.5小时，冷藏1小时，滤取包结物低温干燥，粉碎成细粉，备用；药渣、药液留用；

取肉苁蓉、丹参、女贞子、制何首乌粉碎，用60％乙醇提取2次，每次加醇5倍量，提取1小时，液滤合并，减压回收乙醇后，减压浓缩至在30℃时相对密度为1.20-1.50的稠膏，备用；

取淫羊藿、益母草粉碎，与上述六种药材药渣混合，加水提取2次，每次加水6倍量，提取1小时，滤液与提取挥发油时的药液合并，减压浓缩至在30℃时相对密度为1.20-1.50的稠膏，备用；

取鳖甲粗粉，加水提取3次，每次加水6倍量，提取2小时，滤液合并，减压浓缩至在30℃时相对密度为1.20-1.50的稠膏，备用；

取牡蛎粗粉，加水提取2次，每次加水5倍量，提取1小时，滤液合并，减压浓缩至在30℃时相对密度为1.20-1.50的稠膏，备用；

将上述稠膏合并，干燥，粉碎，加上述挥发油包结物细粉，混匀，以80％乙醇制粒，干燥，加入适量微粉硅胶，装成胶囊，即得。

实施例4：颗粒剂的制备

(a)取淫羊藿20g、肉苁蓉20g、郁金20g、丹参20g、莪术20g、益母草20g、女贞子20g、制何首乌20g、鳖甲20g、牡蛎50g备用。

(b)以上十味，取郁金、莪术粉碎，加水9倍量，浸泡4小时，水蒸气法提取挥发油；挥发油用β-环糊精饱和水溶液法包结，搅拌2小时，冷藏12小时，滤取包结物低温干燥，粉碎成细粉，备用；药渣、药液留用；

取肉苁蓉、丹参、女贞子、制何首乌粉碎，用90％乙醇提取2次，每次加醇10倍量，提取4小时，液滤合并，减压回收乙醇后，减压浓缩至在40℃时相对密度为1.25-1.45的稠膏，备用；

取淫羊藿、益母草粉碎，与上述六种药材药渣混合，加水提取3次，每次加水10倍量，提取4小时，滤液与提取挥发油时的药液合并，减压浓缩至在40℃时相对密度为1.25-1.45的稠膏，备用；

取鳖甲粗粉，加水提取2次，每次加水10倍量，提取4小时，滤液合并，减压浓缩至在40℃时相对密度为1.25-1.45的稠膏，备用；

取牡蛎粗粉，加水提取3次，每次加水10倍量，提取4小时，滤液合并，减压浓缩至在40℃时相对密度为1.25-1.45的稠膏，备用；

将上述稠膏合并，干燥，粉碎，加上述挥发油包结物细粉与淀粉适量，混匀，以80％乙醇制粒，干燥，分装制成颗粒剂，即得。

实施例5：丸剂的制备

(c)取淫羊藿15g、肉苁蓉15g、郁金15g、丹参15g、莪术15g、益母草15g、女贞子15g、制何首乌15g、鳖甲15g、牡蛎40g备用。

(d)以上十味，取郁金、莪术粉碎，加水8倍量，浸泡2小时，水蒸气法提取挥发油；挥发油用β-环糊精饱和水溶液法包结，搅拌1.5小时，冷藏5小时，滤取包结物低温干燥，粉碎成细粉，备用；药渣、药液留用；

取肉苁蓉、丹参、女贞子、制何首乌粉碎，用90％乙醇提取2次，每次加醇8倍量，提取3小时，液滤合并，减压回收乙醇后，减压浓缩至在50℃时相对密度为1.30-1.40的稠膏，备用；

取淫羊藿、益母草粉碎，与上述六种药材药渣混合，加水提取3次，每次加水8倍量，提取3小时，滤液与提取挥发油时的药液合并，减压浓缩至在50℃时相对密度为1.30-1.40的稠膏，备用；

取鳖甲粗粉，加水提取3次，每次加水8倍量，提取3小时，滤液合并，减压浓缩至在50℃时相对密度为1.30-1.40的稠膏，备用；

取牡蛎粗粉，加水提取3次，每次加水8倍量，提取3小时，滤液合并，减压浓缩至在50℃时相对密度为1.30-1.40的稠膏，备用；

将上述稠膏合并，干燥，粉碎，加上述挥发油包结物细粉与微粉硅胶适量，混匀，以85％乙醇制粒，干燥，制成丸剂，即得。

Claims (10)

1.一种用于治疗乳腺增生病的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由下列配比的原料药制成：淫羊藿5～30重量份、肉苁蓉5～30重量份、郁金5～30重量份、丹参5～30重量份、莪术5～30重量份、益母草3～30重量份、女贞子5～30重量份、制何首乌3～30重量份、鳖甲5～30重量份、牡蛎5～60重量份。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于其中各原料药的用量为：淫羊藿6～24重量份、肉苁蓉6～24重量份、郁金6～24重量份、丹参6～24重量份、莪术6～24重量份、益母草5～24重量份、女贞子6～24重量份、制何首乌5～24重量份、鳖甲6～24重量份、牡蛎10～50重量份。

3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于其中各原料药的用量为：淫羊藿8～16重量份、肉苁蓉8～16重量份、郁金8～16重量份、丹参8～16重量份、莪术8～16重量份、益母草6～16重量份、女贞子8～16重量份、制何首乌6～16重量份、鳖甲8～16重量份、牡蛎20～40重量份。

4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于其中各原料药的用量为：淫羊藿10重量份、肉苁蓉10重量份、郁金12重量份、丹参12重量份、莪术12重量份、益母草9重量份、女贞子12重量份、制何首乌9重量份、鳖甲12重量份、牡蛎30重量份。

5.如权利要求4所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法包含如下步骤：取郁金、莪术粉碎，加水浸泡，水蒸气法提取挥发油；挥发油用β-环糊精包结，搅拌，冷藏，滤取包结物低温干燥，粉碎成细粉，备用；药渣、药液留用；

取肉苁蓉、丹参、女贞子、制何首乌粉碎，用乙醇提取1～3次，液滤合并，减压回收乙醇后，减压浓缩，得稠膏备用；

取淫羊藿、益母草粉碎，与上述六种药材药渣混合，加水提取1～5次，滤液与提取挥发油时的药液合并，减压浓缩，得稠膏备用；

取鳖甲，加水提取1～5次，滤液合并，减压浓缩，得稠膏备用；

取牡蛎，加水提取1～5次，滤液合并，减压浓缩，得稠膏备用；

将上述稠膏合并，干燥，粉碎，加上述挥发油包结物细粉，得到药物提取物。

6.如权利要求5所述药物组合物的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤；

取郁金、莪术粉碎，加水5～10倍量，浸泡0.5～4小时，水蒸气法提取挥发油；挥发油用β-环糊精包结，搅拌0.5～1.5小时，冷藏1～10小时，滤取包结物低温干燥，粉碎成细粉，备用；药渣、药液留用；

取肉苁蓉、丹参、女贞子、制何首乌粉碎，用50～90％乙醇提取2次，每次加醇4～10倍量，提取1～3小时，液滤合并，减压回收乙醇后，减压浓缩至在60℃时相对密度为1.20-1.50的稠膏，备用；

取淫羊藿、益母草粉碎，与上述六种药材药渣混合，加水提取2～4次，每次加水5～10倍量，提取0.5～3小时，滤液与提取挥发油时的药液合并，减压浓缩至在60℃时相对密度为1.20-1.50的稠膏，备用；

取鳖甲粗粉，加水提取2～4次，每次加水5～10倍量，提取0.5～3小时，滤液合并，减压浓缩至在60℃时相对密度为1.20-1.50的稠膏，备用；

取牡蛎粗粉，加水提取2～4次，每次加水5～10倍量，提取0.5～3小时，滤液合并，减压浓缩至在60℃时相对密度为1.20-1.50的稠膏，备用；

将上述稠膏合并，干燥，粉碎，加上述挥发油包结物细粉，混匀，制得药物提取物。

7.如权利要求6所述药物组合物的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤；

取郁金、莪术粉碎成最粗粉，加水7倍量，浸泡1小时，水蒸气法提取挥发油；挥发油用β-环糊精包结，搅拌1小时，冷藏2小时，滤取包结物低温干燥，粉碎成细粉，备用；药渣、药液留用；

取肉苁蓉、丹参、女贞子、制何首乌粉碎成最粗粉，用85％乙醇提取2次，第一次加醇7倍量，提取2小时，第二次加醇6倍量，提取1.5小时，液滤合并，减压回收乙醇后，减压浓缩至在60℃时相对密度为1.35的稠膏，备用；

取淫羊藿、益母草粉碎成最粗粉，与上述六种药材药渣混合，加水提取3次，第一次加水9倍量，提取2小时，第二次加水8倍量，提取1.5小时，第三次加水7倍量，提取1小时，滤液与提取挥发油时的药液合并，减压浓缩至在60℃时相对密度为1.35的稠膏，备用；

取鳖甲最粗粉，加水提取3次，第一次加水9倍量，提取3小时，第二次加水8倍量，提取2.5小时，第三次加水7倍量，提取2小时，滤液合并，减压浓缩至在60℃时相对密度为1.35的稠膏，备用；

取牡蛎最粗粉，加水提取3次，第一次加水8倍量，提取2.5小时，第二次加水7倍量，提取2小时，第三次加水6倍量，提取1.5小时，滤液合并，减压浓缩至在60℃时相对密度为1.35的稠膏，备用；

将上述稠膏合并，干燥，粉碎，加上述挥发油包结物细粉，混匀，制得药物提取物。

8.如权利要求7所述药物组合物的制备方法，其特征在于将制得的药物提取物加入适当辅料，制成常用口服制剂。

9.如权利要求8所述药物组合物的制备方法，其特征在于将制得的药物提取物加入35～45重量份的微粉硅胶，混合均匀，再以70％～90％的乙醇制粒，干燥，制得颗粒剂。

10.如权利要求1、2、3或4所述药物组合物在制备用于治疗乳腺增生病的药物中的应用。