CN101035523A - 旋光增加的手性离子液体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及旋光增加的手性离子液体的应用，特别是用于气相色谱和用作反应溶剂。描述具体的旋光增加的手性阳离子液体以及一类旋光增加的手性阴离子液体。

Description

旋光增加的手性离子液体
                    相关申请的交叉参考
本申请要求于2004年7月9日提交的美国临时专利申请第60/586782号的优先权，其内容通过参考结合于此。
发明背景
非手性离子液体过去一直用作溶剂。外消旋的手性液体也用作溶剂。参见Yasuhiro Ishida等，″Design and synthesis of a novel imidazolium-basedionic liquid with planar chirality，″Chem.Commun.2240-41(2002)(RoyalSociety of Chemistry版权所有)。也描述了对映异构体增加的手性阳离子的溶剂。参见Wasserscheid等，″Synthesis and properties of ionic liquids derivedfrom the′chiral pool′，″Chem.Commun.200-01(2002)和Weiliang Bao等，″Synthesis of Chiral Ionic Liquids from Natural Amino Acids，″68 J.Org.Chem.591(2003)。这些溶剂没有被描述为进行随后反应的介质。
Earle等揭示了二烯与亲二烯体在各种溶剂中的反应，这些溶剂包括1-丁基-3-甲基-咪唑乳酸盐([bmim][lactate])，一种具有未报导的构型或纯度的手性阴离子的离子液体。结果是不对称的。参见Martyn J.Earle等，″Diels-Alder reactions in ionic liquids，″Green Chem.23-25(1999)。手性非离子物质也已用作气相色谱中的固定相(参见美国专利第4,948,395和5,064,944号)。
发明概述
本发明涉及旋光增加的手性离子液体(“OCIL”)。这些液体是盐，它们是熔点等于或小于100℃的液体。较佳地，这些盐在等于或小于室温(18℃至约25℃)时是液体。
依据本发明的OCIL是由手性化合物和/或它们的盐混合物及它们的缔合物制备的液体物质。文中所用的“手性”指化合物具有至少一个立体异构(stereogenic)中心或立体异构轴(也称为“手性中心”或“不对称中心”)。与依据本发明的OCIL一起使用的“离子”包括阳离子、阴离子或它们的盐。手性阴离子是含有立体异构中心或立体异构轴的阴离子。手性阳离子是含有立体异构中心或立体异构轴的阳离子。OCIL也可以是手性阴离子和手性阳离子的盐、混合物或缔合物。因此，手性阴离子可以与非手性阳离子缔合，形成“含有手性阴离子的OCIL”，在文中也称为“手性阴离子”或“阴离子OCIL”，或者手性阴离子可以与手性阳离子缔合。类似地，手性阳离子可以与非手性阴离子缔合，这样形成“含有手性阳离子的OCIL”，在文中也称为“手性阳离子”或“阳离子OCIL”，或者手性阳离子可以与手性阴离子缔合。
文中所讨论的许多化合物是对映异构体，一对具有相反旋光构型的镜像化合物(如果合适的话，各自称为对映异构体或旋光异构体)。这些对映异构体可以外消旋(50∶50)混合物或旋光增加的混合物的形式存在，在旋光增加的混合物中，对映异构体中一种的存在量大于另一种。“旋光增加”即使在本文中描述旋光增加的混合物时，也表示包括基本上或完全是两种对映异构体中的唯一一种的光学纯物质。本发明的OCIL不限于对映异构体，而可以包括非对映异构体，非对映异构体是具有不止一个立体异构中心的化合物。例如，这类具有2个立体异构中心的化合物在本发明中可以被认为产生两组不同的对映异构体。当然，虽然各异构体作为相等的混合物存在，但是一对对映异构体所占的百分数可以超过另一对。非对映异构体情况中的OCIL是符合文中所述其它标准的化合物，其中对映异构体中的至少一种以比其相应的对映异构体多的量存在。其它对映异构体对仍可相互之间保持外消旋，或者该对对映异构体的旋光异构体中的一个也可以是旋光增加的。因此，在本发明中，仍然适合指外消旋混合物和对映异构体，即使它们可能是相对于其它可能旋光异构体的非对映异构体。
本发明的一个方面是发现新颖的一类含有手性阳离子的OCIL分子(通常与文中的术语“化合物”同义，或者如文中所说明的)，尤其是文中单独指出的那些。本发明的另一方面是含有手性阳离子的OCIL，其中，至少一种对映异构体相对于其它对映异构体被增加至少约2％。本发明的另一个方面是含有手性阳离子的OCIL，其中，至少一种对映异构体相对于其它对映异构体被增加至少约10％。本发明的另一个方面是含有手性阳离子的OCIL，其中，至少一种对映异构体相对于其它对映异构体被增加至少约20％。在另一个方面，本发明涉及除N-烷基-N-甲基麻黄碱鎓盐和/或表A中所示的分子外的含有手性阳离子的OCIL分子。
本发明的另一方面是发现一类含阴离子的OCIL。本发明的一方面是手性阴离子的OCIL，其中至少一种对映异构体相对于其它对映异构体被增加至少约2％。本发明的一方面是含手性阴离子的OCIL，其中至少一种对映异构体相对于其它对映异构体被增加至少约10％。本发明的一方面是含手性阴离子的OCIL，其中至少一种对映异构体相对于其它对映异构体被增加至少约20％。在本发明的另一方面，提供不是乳酸盐的含阴离子的OCIL。
在本发明的另一方面，提供一类OCIL，该类OCIL是其中阴离子和阳离子都为手性、并且至少阴离子或阳离子，优选阴离子和阳离子是旋光增加的盐。在本发明该方面的另一个实施方式中，OCIL的阳离子部分和阴离子部分都是手性的，但是具有相反的旋光性。因此，例如，阳离子是(R)，而阴离子是(S)。实际上，在这种情况中，具有(R)构型的阳离子、具有(S)构型的阳离子、具有(R)构型的阴离子和具有(S)构型的阴离子各自以各种不同的比例存在。因此，手性阳离子和手性阴离子的组合包括(R)(S)、(S)(R)、(R)(R)、(S)(S)，优选它们基本上是纯形式。
在本发明的另一方面，提供可用于溶解、悬浮、凝胶、乳化、分散和形成胶体的溶剂，该溶剂包含含有手性阴离子、手性阳离子或混合的含阴离子和阳离子的OCIL。这些溶剂可包括表A中所列的那些。
本发明的另一方面是在至少一种含有手性阳离子和/或手性阴离子的OCIL存在下进行化学反应的方法。这些OCIL可包括表A中所列的那些。OCIL可作为溶剂体系的一部分、或作为一种或多种反应物的反应介质或载体、或者甚至作为反应物存在。本发明还考虑的部分是分子，无论是手性或非手性、外消旋或非外消旋、药学或化学活性/反应性或惰性的、由在任何OCIL存在下进行的化学反应得到的最终产物或中间体。优选的是使用依据本发明的OCIL进行不对称合成得到的非外消旋化合物。还优选的是具有对映异构(或旋光异构)选择性的任何反应。还优选的是使用OCIL或在OCIL存在下进行的反应，该方法涉及使用带电荷物质(不同于OCIL)作为反应物、反应试剂、中间体或最终产物。
反应包括，但不限于，缩合、氢化、亲核取代、亲电取代、解外消旋(deracemization)、不对称合成、酯化、形成醚、卤化、聚合反应、链增长、交联、形成盐、沉淀或结晶等。特别优选的是解外消旋和不对称合成反应。还优选的是具有对映异构(或旋光异构)选择性的上述类型的任何反应。还优选的是上述涉及使用带电荷物质(不同于OCIL)作为反应物、反应试剂、中间体或最终产物的使用OCIL进行的反应。依据本发明的另一方面，上述任何反应在OCIL存在下进行，而该OCIL是增加的，使它基本上是光学纯的(相对于其它对映异构体，一种对映异构体的含量至少为90％)。较佳地，使用基本上纯的OCIL的这些反应包括不对称合成、解外消旋、使用带电荷物质的反应和对映异构选择性方法。
本发明的特别优选方面是一种化合物的不对称合成，该方法包括：在OCIL存在下，在至少一种反应物上进行化学反应，生成反应产物的步骤。回收反应产物，该产物具有旋光性，即该产物具有立体异构中心或立体异构轴。反应产物的一种对映异构体的量大于另一种对映异构体的量，通常差值至少约等于或大于2％(52∶48％)。较佳地，OCIL是溶剂。更佳地，对映异构体含量之间的差值至少为10％、较优选至少为20％，更优选为基本上纯的OCIL。
本发明的另一个特别优选方面是解外消旋反应，其中反应物在OCIL存在下反应形成反应产物。反应物是外消旋体，反应产物虽然是旋光的，但不是外消旋的。而且，优选一种对映异构体的量比另一种对映异构体的量大至少2％(52∶48％)，更优选一种反应产物得到增加，使得一种对映异构体的量比另一种的量多至少约10％，更优选这种差值至少约为20％，最优选基本上是纯的。较佳地，OCIL是溶剂。这些在OCIL存在下进行的反应的不对称产物也包括在本发明权利范围内。还可以将这些反应产物分离，得到基本光学纯的反应产物。
本发明的另一方面涉及使用阳离子和/或阴离子OCIL作为制备用于色谱的色谱柱中的固定相或载体，色谱包括液相色谱、气相色谱(“GC”)，特别是毛细管气相色谱。本发明特别提供一种用于色谱中的色谱柱，该色谱包括：柱，和为与该柱结合的OCIL的固定相。任何OCIL可用作固定相。在一个实施方式中，该柱是毛细管，OCIL固定相被涂布在所述毛细管的内表面上。依据本发明的柱也可以是填充柱，其中固定相被吸收、吸附或涂布在填充在色谱柱中的固体载体上。
本发明还包括分离化合物的方法，该方法包括以下步骤：将旋光异构体混合、溶解、分散或悬浮在流动相(根据色谱的类型，该流动相可以是气体或液体)中，将待分离的化合物引入到柱(该柱包含至少一种OCIL，或OCIL涂布在柱的内壁上或作为填充物部分用作固定相)中，使流动相和至少一种待分离化合物中通过该柱，拆分出至少一种待分离的化合物。在本发明的一个特别优选的方面，待分离的化合物是旋光异构体。
发明详述
关于“旋光增加”，应理解本发明的手性化合物不作为外消旋混合物存在(两种对映异构体以大致相同的比例存在)。而是依据本发明，对映异构体中的至少一种以较高的比例存在。如前文所述，这也同样适用于非对映异构体，其中，旋光异构体对中的一对异构体中的至少一种比另一种的量多，它们是除构型外完全相同的。较佳地，一种对映异构体的量比另一种对映异构体的量多至少约2.0％(摩尔百分数或重量百分数)。更佳地，旋光异构体中的一种异构体的量比另一种的量多至少约10％，较优选一种异构体的量比一对对映异构体中的另一种旋光异构体的量多至少约20％。更优选地，这类化合物是“基本上光学纯的”，其中所述化合物中至少90％或更多的是单一的对映异构体。这当然是相对于另一种对映异构体而言的。例如，对于具有两个对映异构中心的非对映异构体，如果该非对映异构体含有90％的一种旋光异构体、10％的其对映异构体、而占总组成53％的是另一组对对映异构体的外消旋混合物，则在本发明中可以认为是基本上光学纯的。最佳地，OCIL可以含有至少一种对映异构体，该对映异构体以相对于另一种对映异构体为95％或更多的量存在。
在两种或多种手性离子液体的混合溶剂或固定相的情况中，不需要所有液体是旋光增加的OCIL。只要至少一种是旋光增加的，一种或多种可以是外消旋的。
已经发现，OCIL具有许多用途。已经发现，OCIL可用作溶剂、分散剂、胶凝剂、乳化剂、形成胶体剂和悬浮剂。实际上，因为OCIL几乎能以任何水平与基本上任何其它分子相互作用，OCIL通常可以完全或部分地取代传统的有机溶剂和水。OCIL不仅可以通过离子作用，而且可以通过例如偶极相互作用、氢键、π-π相互作用、分散相互作用、甚至是空间作用力来相互作用。这使得它们可用于化学反应中，无论是用作反应物、溶剂或者仅仅在反应中存在。另外，能够使用至少主要是一种旋光异构体或另一种旋光异构体的物质提供了研究和制造的另一方面。使用化学性质相同的溶剂有可能带来不同的相互作用。一种旋光异构体的增加水平，或者优选的它们的基本光学纯形式，使它们可以以前从未想到的方式相互作用。这一点尤其对于手性阳离子和手性阴离子的混合物是适用的，其中手性阳离子和手性阴离子具有相同的旋光度，但是相反的旋光方向。
这些OCIL被认为是“绿色的”，因为它们是挥发性有机溶剂的可回收替代品。它们对于空气和湿度是稳定的，具有极佳的增溶性质，并且事实上没有蒸气压。尽管它们可以与水混合，但是它们是非水性的，因此，可用在各种水不适用的环境中。
依据本发明的一个方面的OCIL包括旋光增加的手性阳离子，诸如，但不限于，(-)-N-苄基-N-甲基麻黄碱鎓NTf2异亮氨酸基IL(作为酯或醇)，(-)可替宁TfO，D(+)-肉碱腈(Carnitinenitrile)NTf2，氯化1-((R)-1，2-丙二醇)-3-甲基咪唑鎓，(-)-东莨菪碱N-丁基NTf2和(+)-氯甲基甲基醚咪唑鎓IL。它们的结构如下：
(-)-N-苄基-N-甲基麻黄碱鎓
Figure A20058002742700132
异亮氨酸基IL
Figure A20058002742700133
异亮氨酸基IL
Figure A20058002742700134
(-)可替宁.TfO
D(+)-肉碱腈.NTf2
Figure A20058002742700142
氯化1-((R)-1，2-丙二醇)-3-甲基咪唑鎓
Figure A20058002742700143
(-)-东莨菪碱N-丁基NTf2
Figure A20058002742700144
薄荷醇取代的甲基咪唑鎓IL
这些含有手性阳离子的OCIL中的一些可通过以下常规反应制得：
1.(1R，2S)-(-)-N，N-二甲基麻黄碱鎓NTf2或
(1S，2R)-(+)-N，N-二甲基麻黄碱鎓NTf2
Figure A20058002742700151
                                 熔点＝54℃
2.(-)-N-苄基-N-甲基麻黄碱鎓NTf2
Figure A20058002742700152
                                 在室温下为液体
3.异亮氨酸IL
Figure A20058002742700161
4.N-甲基(-)可替宁TfO
Figure A20058002742700162
(-)可替宁           三氟甲磺酸甲酯        室温下为液体
5.D(+)-肉碱腈NTf2
Figure A20058002742700163
                                          室温下为液体
6.BMIM-(L-乳酸盐)
Figure A20058002742700171
                                       室温下为液体
7.氯化1-((R)-1，2-丙二醇)-3-甲基咪唑鎓
Figure A20058002742700172
                                       室温下为液体
8.(-)-东莨菪碱N-丁基NTf2
Figure A20058002742700173
                                       室温下为液体
9.薄荷醇取代的甲基咪唑鎓
Figure A20058002742700181
10.N-甲基化的(-)-辛可尼丁
Figure A20058002742700182
11.N-甲基化-(S)-(+)-2-(二苄基氨基)-1-丙醇IL(离子液体)
Figure A20058002742700183
12.N-甲基化-(S)-(-)-1-苄基吡咯烷-2-甲醇IL(离子液体)
13.Chirald基IL
Figure A20058002742700192
以上所述仅仅是依据本发明一个方面的含有手性阳离子的OCIL的示例。每一个例子都被认为是本发明的部分。其它阳离子OCIL可通过本领域中描述的方法来制备。参见上述Wassefscheid和Bao。为了视作含有手性阳离子的OCIL，分子应符合以下要求中的至少一些要求。分子应该具有至少一个立体异构中心或立体异构轴，并且能够作为熔点等于或小于100℃的离子物质合成，最优选在室温(18℃-25℃)或室温以下时为液体。体系或混合物中，一种旋光异构体的含量应该大于与该旋光异构体分子相同的对映异构体旋光异构体的含量。较佳地，优选该旋光异构体基本上是光学纯的。较佳地，分子中至少95％重量/重量的至少一种对映异构体的形式为一种旋光异构体。为了成为含有手性阳离子的OCIL，该分子还必须带有总的正电荷。
一类新颖的含有手性阳离子的OCIL排除了表A所示的这些分子。
表A
Figure A20058002742700193
Figure A20058002742700201
Figure A20058002742700211
Figure A20058002742700221
表A中所示的分子如果具有增加的光学纯度，特别是纯度为一种对映异构体的含量比另一种对映异构体的含量至少约高10％、较优选高20％、更优选基本上为光学纯，则考虑作为本发明的部分。而且，表A所示的分子用作色谱中的固定相，文中所述化学反应中的溶剂或其他用途，也认为是本发明的部分。
依据本发明的OCIL还包括那些为阴离子的。这些阴离子的OCIL的总体性质与含有手性阳离子的OCIL相同，不同的是阴离子的OCIL带有相反电荷。这些含有手性阴离子的OCIL包括，但不限于，具有以下结构的分子：
Figure A20058002742700231
BMIM-(L-乳酸盐)
该物质可通过以下常规反应来制备：
6.BMIM-(L-乳酸盐)
Figure A20058002742700232
                               室温下为液体
用于OCIL的手性阴离子的其它非限制性例子(用钠阳离子说明，因此更正确的是-O-Na+)：
Figure A20058002742700233
可用来制备阴离子OCIL的一般反应如下：
阴离子交换反应可以在OH-型的强阴离子交换树脂上、在含有可交换阴离子(例如Br-、I-)的非手性或手性IL与树脂之间进行。然后，氢氧化物IL可进一步通过羧酸基团与手性化合物反应。最终得到阴离子OCIL。
Figure A20058002742700241
注：1)RES-NR3 +是氢氧离子形式的阴离子交换树脂(它是可从许多地方购得的商品)。2)EMIM+是乙基甲基咪唑鎓离子。
由含有手性阳离子的OCIL和/或含有手性阴离子的OCIL产生的盐也包括在本发明的范围内。这些盐包括OCIL和抗衡离子。抗衡离子包括，但不限于，PF6 -、[(CF3SO2)2N-]、(CF3)SO2 -、Cl-、BMIM(丁基甲基咪唑鎓)。但含有手性阴离子的OCIL和含有手性阳离子的OCIL缔合(相互作为抗衡离子所形成的盐)或离解时，也可以产生这些离子的混合物。这类盐可由例如文中所述的任何阴离子OCIL和阳离子OCIL产生。
本发明的另一优选方面涉及在OCIL存在下，更优选使用OCIL作为反应介质、反应溶剂或助溶剂来进行化学反应，形成反应产物。优选这类OCIL基本上是光学纯的。这些反应包括：使一种或多种依据本发明的OCIL与至少一种反应物接触或混合，使反应发生，其中，反应物发生一些变化(所述“反应产物”)。这种变化可以是物理状态的变化，例如沉淀或熔化，或者反应物结构的变化，例如离子化、产生自由基等。反应还可包括化学重组(reorganization)和/或氧化/还原反应，例如使醛转化为酮，或者使醇转化为酸。还考虑的是不饱和键的移动(变化是共振)等。化学反应还可以包括：水合、缩合、氢化、亲核取代和亲电取代、环化、酯化、形成醚、卤化、聚合反应、链增长、交联、形成盐、结晶、亲核或亲电加成或取代、饱和或不饱和。这些反应仅是可能的反应中的一些。虽然OCIL可以参与或有助于这些反应，但是它们通常实际上不是反应的参与者，因为它们通常不是所得化学产物的部分。当然，通常溶剂包含在各种物质中，例如包含在溶剂化物形式的晶体物质中，这一点不应排除在外。
可以使用依据本发明的OCIL进行的反应包括但不限于以下所示：
氧化
1.硫化物、硒化物和胺通过NaIO4被氧化为相应的氧化物，相应的烯丙基氧化物重排为烯丙醇。
2.烯烃在KMnO4、OsO4、和催化剂OsO4加再氧化剂(reoxidant)的作用下氧化为顺式-1，2-二醇。
3.烯烃在KHSO5·KHSO4·K2SO4和水的作用下氧化为反式-1，2-二醇。
4.2-萘酚在CuCl2·4H2O和FeCl3·6H2O作用下氧化为联萘酚，2-萘基胺在CuCl2·4H2O作用下氧化为联萘二胺。
5.烯烃在以下物质作用下环氧化；过酸；H2O2和脲、腈、钨酸盐、钼酸盐、氧钒基试剂；NaOCl和Cr-或Mn(salen)配合物；NaIO4和Mn(III)或催化剂RuCl3；KMnO4和CuSO4；甲基三氧代铼和KHSO5·KHSO4·K2SO4。
6.2°醇[1-苯基乙醇和2-丁醇]在KMnO4、过钌酸四-正-丙基铵和其它氧化剂的作用下通过氧化反应进行动力学拆分。
还原
1.酮[PhCOMe和乙酰乙酸乙酯作为模型体系)在NaBH4、NaHB(OMe)3、NaHB(OAc)3和NaH3BCN作用下还原为醇。
2.使用NaH3BCN通过各种1°和2°胺使酮[PhCOMe和环己基甲基酮作为模型体系)还原胺化。
架环反应
1.第尔斯-阿尔德(Diels-Alder)、异(hetero)第尔斯-阿尔德和反向(inverse)需电子第尔斯-阿尔德反应，特别是像呋喃一样可逆的反应。不在乳酸盐中进行。
2.Cope和氧代(oxy)-Cope重排。
3.克莱森(Claisen)重排。
PD-催化方法
1.乙酸烯丙酯在胺、稳定的碳负离子和其它亲核试剂作用下发生烷基化反应。
2.分子间和分子内Heck反应，使用芳基卤/三氟甲磺酸芳酯、环烯烃和Pd(O)。
3.ArI(OTf)与R1CH＝CR2CHR3OH反应，得到ArCHR1CHR2COR3。
3.位阻芳基卤/三氟甲磺酸芳酯和芳基硼酸的Suzuki反应，形成阻转异构体。
4.2-烯丙基苯酚在Pd(II)催化下环化为2，3-二氢苯并呋喃。
5.1，2-、1，3-和1，4-二烯在Pd(O)催化下通过2-卤代苯胺和2-卤代苯酚成环。
6.苯乙烯加氢酯化(Hydroesterification)为2-芳基丙酸和酯。
其它过渡金属催化的方法
1.内烯烃(顺式-3-己烯、环戊烯和环己烯)的加氢处理(Hydroformulation)。
2.RR’C＝CH2、H2C＝C(NHAc)CO2H(R)、H2C＝CArCO2H(R)和Baylis-Hillman加合物的氢化。
3.Pauson-Khand反应。
4.RCH＝CH2和N2CHCO2R’转化为环丙酯。
5.烯烃在PtCl2或Zn(OTF)2作用下下发生分子间和分子内加氢胺化和加氢烷氧基化反应。
缩合反应
1.迈克尔反应[环己烯酮和MeCOCH2COMe或EtO2CCH2CO2Et]。
2.醛醇[MeCHO]缩合反应。
3.克莱森缩合反应[丙酸乙酯和苯基乙酸乙酯]。
4.醛[MeCHO和PhCHO]与硝基烷烃[MeNO2]的亨利反应。
5.Baylis-Hillman反应[PhCHO和丙烯酸酯，丙烯腈和甲基乙烯基酮，使用DABCO和Bu3P]。
6.由醛[PhCHO]形成氰醇和甲硅烷基氰醇。
7.由RCHO、NH3和HCN Strecker合成RCH(NH2)CN。
8.由R1CHO、R2CO2H和R3NC Passerini合成R1CH(O2CR2)CONHR3。
9.由R1CHO、R2CO2H和R3NC和R4NH2 Ugi合成R1CH(NHR4COR2)CONHR3。
10.ArCHO、PhNH2和P(OEt)3在Sc(OTf)3催化下缩合为工业上重要的ArCH(NHPh)PO(OEt)2。
烷基化反应
1.烯胺的烷基化[环己酮吡咯烷烯胺和MeI]。
2.不对称二羰基化合物的烷基化[乙酰乙酸乙酯、PhCOCH2CO2Et、PhCOCH2COCH3]。
3.通过2°烷基卤和三氟甲磺酸烷酯在不含醇的CIL中进行的Friedel-Crafts芳基化反应。
其它有机反应
1.2°烷基卤[PhCHBrMe模型体系]与各种亲核试剂[NaOAc、NaN3、NaOMe、NaSPh、NaOPh和Na(acac)]的SN2反应，用于动力学拆分有机卤化物和合成手性产物。
2.对称环氧化物[顺式-2-氧化丁烯、氧化环戊烯]通过各种亲核试剂进行的SN2开环反应。
3.2°烷基酯[2°丁基和苯乙基的乙酸酯和苯甲酸酯]通过水解和酯交换反应[MeOH和EtOH]进行的动力学拆分。
特别优选的是上述具有对映异构选择性的反应(适用于上述非对映异构体)，这些反应除OCIL外，还包括改变的反应物、反应试剂、中间体或产物。还优选的是在基本上光学纯(一种对映异构体相对于另一种对映异构体至少为90)的OCIL中进行的反应，以及使用非乳酸盐的含有手性阳离子的OCIL和含有手性阴离子的OCIL进行的反应。这些反应的组合也是优选的，例如，但不限于，在基本上光学纯的含有手性阴离子的OCIL中进行的对映异构选择性反应。许多这些在OCIL中进行的反应是特别优选的，因为它们可以进行一种对映异构体超过另一种对映异构体的不对称合成。这是本发明特别优选的方面。
依据本发明的特别优选的反应类型是解外消旋。解外消旋反应使含手性碳的化合物的外消旋混合物转化为其中以一种旋光异构体为主的混合物。较佳地，得到的一种旋光异构体的量超过存在的相同化合物的任何其它旋光异构体的量。在由单个手性中心形成的对映异构体的外消旋混合物中，在OCIL存在下进行反应后，优选一种对映异构体的量超过50％，余量为另一种对映异构体。在本发明的一个特别优选的方面，解外消旋反应使一种对映异构体相对于另一种对映异构体的相对百分数至少提高10％。较佳地，解外消旋反应使一种旋光异构体的量相对于另一种明显提高。更佳地，所得混合物基本上是对映异构体纯的(90％或大于90％)。最佳地，在OCIL存在下进行的反应将产生对映异构体纯的物质(一种旋光异构体的含量大于或等于99％)。
使用OCIL进行的解外消旋反应的例子是：
Figure A20058002742700291
该反应是手性乙烯基亚砜的热外消旋化/解外消旋化反应。反应物作为外消旋物存在，即平衡时的对映异构体的50∶50混合物。通过将该反应物溶解在依据本发明的OCIL中(使用N，N-二甲基麻黄碱鎓和(-)-N-苄基-N-甲基麻黄碱鎓都是合适的)，加热到50℃-75℃，然后冷却到室温，发生解外消旋。
不希望受限于任何已知理论，认为解外消旋进行得如此顺利的原因是亚砜转化为磺酸盐的重排是可逆的，OCIL与亚砜对映异构体中的一种的结合比另一种强，最终使更多的外消旋物转化为一种对映异构体。认为有利于使一种对映异构体的量超过另一种的量的其它因素包括OCIL独特的通过邻近的醇基团与底物(substrate)中的官能团氢键键合的能力，从而进一步使一种OCIL配合物比另一种更稳定。这可能是之前所述的光化学重排具有较高对映异构选择性背后的驱动力。
依据本发明的另一个优选反应是无手性或非手性原料反应并转化为手性产物的反应。更佳地，所得手性产物不是外消旋物。一种旋光异构体占主要部分。使用OCIL进行的这种反应的例子是：
R＝CH3或H
Figure A20058002742700301
原料是非手性的。在常规溶剂中反应后，会得到外消旋混合物。但是，当在依据本发明的OCIL((+)-氯甲基甲基醚咪唑鎓IL)中，在施加约254纳米的紫外光和室温条件下进行反应后，一种旋光异构体占主要部分(60∶40)。该反应还在N，N-二甲基麻黄碱鎓中进行，结果提高了一种对映异构体的百分数。
在OCIL存在下进行的其它形式的不对称合成(制备一种旋光异构体，该旋光异构体的量比另一种异构体的量大)是本发明该方面的优选实施方式。在上文中给出了一系列非限制性这类反应。
依据本发明的另一个优选实施方式包括使用OCIL作为液相色谱(LC，HPLC)和气相色谱(“GC”)所用柱(优选是气相色谱所用毛细管柱)中的固定相。这些OCIL可用来分离手性物质的旋光异构体。因为OCIL的离子特性，OCIL可用来分离即使为手性但是为非离子物质而无法分离的物质。任何OCIL可依据本发明使用，包括PCOCIL和阴离子OCIL。
可以按照以下所述将COIL涂布在毛细管上。对整个柱填充一种溶液，该溶液通常是助溶剂(诸如二氯甲烷、二乙醚或戊烷)与OCIL的混合物，OCIL的浓度应适合沉积得到所需厚度的膜。OCIL的浓度通常为0.2-0.3％。但是，该浓度可以按需要改变。在填充后，将该色谱柱一端密封，另一端用调节阀与高真空泵连接，并放置在水浴中。随着非OCIL的挥发性部分慢慢蒸发，毛细管端部的溶剂退回到熔凝硅管中，在柱壁上留下OCIL涂层。继续该步骤(定期提高真空度，以保持蒸发速率恒定)，直到除平滑的OCIL涂层外的所有助溶剂蒸发掉，该OCIL称为固定相，该柱为空的。然后根据特定的步骤将这些柱放入并用于各种气相色谱中，这些特定步骤对于所用的分离技术和/或所用的设备来说可能是独特的。
在别处描述了(1S，2R)-(+)-N，N-二甲基麻黄碱鎓三氟甲磺酰亚胺、(1S，2S)-(-)-N，N-二甲基-麻黄碱鎓三氟甲磺酰亚胺、(1S，2S)-(+)-N，N-二甲基假麻黄碱鎓三氟甲磺酰亚胺的合成22。简言之，将N-甲基麻黄碱溶解在二氯甲烷中，慢慢加入等摩尔硫酸二甲酯。在减压下除去溶剂，将剩余物溶解在水中。加入等摩尔三氟甲磺酰亚胺锂的水溶液，导致离子液体相分离，然后用水洗涤三次。在减压下在100℃加热最终产物，以除去剩余的水。
通过静态涂布法，在40℃使用0.25％(w/v)的IL固定相(溶解在二氯甲烷中)涂布所有毛细管柱。在涂布过程后，用干燥氦气吹扫涂布的柱过夜，并以1℃/分钟的速率从40℃升高到120℃进行老化(condition)。用萘在100℃测试柱效率。所有使用的柱的效率大于2100块板/米。
将外消旋测试化合物溶解在二氯甲烷中。Hewlett-Packed型号6890的气相色谱和Hewlett-Packard 6890系列的积分仪用于所有分离。使用分流注射和火焰离子化检测，注射和检测温度为250℃。氦气用作载气，流量为0.1毫升/分钟。
将多种化合物注射到上述OCIL柱中，包括醇、胺、有机酸和氧化物。表1中列出的外消旋混合物可以在OCIL固定相上进行对映异构体拆分。使用8米长(1S，2R)-(+)-N，N-二甲基麻黄碱鎓三氟甲磺酰亚胺柱得到色谱图。
表1
表1在(1S，2R)-(+)-N，N-二甲基麻黄碱鎓-二(三氟甲磺)酰亚胺盐柱*上进行的化合物分离
Figure A20058002742700321
Figure A20058002742700331
Figure A20058002742700341
*柱长度：8米，流量：1毫升/分钟
k1是第一对映异构体的保留因子
α是对映异构体的保留时间之比
表1中所列出的所有化合物可以与手性离子液体固定相的第一手性中心上的羟基形成氢键。选择13米(1S，2R)-(+)-N，N-二甲基麻黄碱鎓三氟甲磺酰亚胺柱进行TFA衍生化过程24。然后对照表1中的所有化合物测试该新柱。该试验结果表明只有亚砜可以进行对映异构体拆分。然而，对映异构选择性变差。还确定，手性固定相的第一手性中心上的羟基在此情况下对于手性识别非常重要。虽然上述分离是使用气相色谱进行的，但是OCIL可以相同的方式用在液相色谱中，包括高效液相色谱或HPLC。
实施例1
当N，N-二甲基麻黄碱鎓NTf2用作助溶剂时，反应得到约3％的对映异构体过量(e.e)。反应是在室温下通过NaBH4进行的甲基苯基酮的还原反应。通过GC，使用20米ChiraldexTM G-PN柱分析反应混合物。
Figure A20058002742700342
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Claims (31)

1.一种含有手性阳离子的旋光增加的离子液体，其中至少一种对映异构体被增加至少约2％。
2.如权利要求1所述的含有手性阳离子的旋光增加的离子液体，其特征在于，至少一种对映异构体被增加至少约10％。
3.如权利要求1所述的含有手性阳离子的旋光增加的离子液体，其特征在于，至少一种对映异构体被增加至少约20％。
4.如权利要求1所述的含有手性阳离子的旋光增加的离子液体，其特征在于，至少一种对映异构体基本上是光学纯的。
5.如权利要求1所述的含有手性阳离子的旋光增加的离子液体，其特征在于，所述液体只包含至少一种对映异构体纯的对映异构体。
6.一种含有手性阴离子的旋光增加的离子液体，该液体不是乳酸盐。
7.如权利要求6所述的含有手性阴离子的旋光增加的离子液体，其特征在于，所述液体的熔点等于或小于100℃。
8.一种含有手性阴离子的旋光增加的离子液体，其中，至少一种对映异构体被增加至少约2％。
9.如权利要求8所述的含有手性阴离子的旋光增加的离子液体，其特征在于，至少一种对映异构体被增加至少约10％。
10.如权利要求8所述的含有手性阴离子的旋光增加的离子液体，其特征在于，至少一种对映异构体被增加至少约20％。
11.如权利要求8所述的含有手性阴离子的旋光增加的离子液体，其特征在于，至少一种对映异构体基本上是光学纯的。
12.如权利要求8所述的含有手性阳离子的旋光增加的离子液体，其特征在于，所述液体只包含至少一种对映异构体纯的对映异构体。
13.一种化合物的不对称合成，其包括以下步骤：在OCIL存在下，在至少一种反应物上进行化学反应，生成反应产物，回收所述反应产物；其中所述反应产物是旋光的，只有一种对映异构体存在，或者存在的一种对映异构体的量大于所述反应产物的另一种对映异构体的量。
14.根据如权利要求13所述的方法制备的对映异构体的不对称混合物。
15.根据如权利要求13所述的方法制备的对映异构体纯的对映异构体。
16.一种使外消旋化合物解外消旋的方法，其包括以下步骤：在OCIL存在下，在至少一种外消旋反应物上进行化学反应，生成旋光增加的反应产物。
17.根据如权利要求16所述的方法制备的对映异构体的不对称混合物。
18.根据如权利要求16所述的方法制备的对映异构体纯的对映异构体。
19.一种化学反应，其包括以下步骤：将至少一种第一反应物混合、溶解、分散或悬浮在基本上纯的OCIL或包含基本上纯的OCIL的溶剂中，使所述至少一种第一反应物与至少一种第二反应物、至少一种催化剂或所述OCIL反应，生成结构或性质与所述至少一种第一反应物相比发生变化的反应产物。
20.如权利要求19所述的化学反应，其特征在于，所述OCIL含有手性阳离子。
21.如权利要求19所述的化学反应，其特征在于，所述OCIL含有手性阴离子。
22.根据如权利要求19所述的方法制备的反应产物。
23.根据如权利要求20所述的方法制备的反应产物。
24.根据如权利要求21所述的方法制备的反应产物。
25.根据如权利要求19所述的方法制备的反应产物，其中所述反应产物是不对称的。
26.一种用于色谱的柱，其包括：柱和固定相，固定相是与该柱结合的OCIL。
27.如权利要求26所述的柱，其特征在于，所述柱是毛细管，所述固定相涂布在所述毛细管的内表面上。
28.如权利要求26所述的柱，其特征在于，所述固定相吸收、吸附或涂布在填充在所述柱内的固体载体上。
29.一种分离旋光异构体的方法，其包括以下步骤：将旋光异构体混合、溶解、分散或悬浮在流动相中，将所述旋光异构体引入包含至少一种OCIL作为固定相的柱中，使所述流动相和所述旋光异构体通过所述柱，从而拆分出所述旋光异构体中的至少一种。
30.一种具有以下结构的OCIL：
Figure A2005800274270004C1
(-)-N-苄基-N-甲基麻黄碱鎓
Figure A2005800274270004C2
异亮氨酸基IL
Figure A2005800274270004C3
异亮氨酸基IL
(-)可替宁.TfO
Figure A2005800274270005C2
D(+)-肉碱腈.NTf2
Figure A2005800274270005C3
氯化1-((R)-1，2-丙二醇)-3-甲基咪唑鎓
Figure A2005800274270005C4
(-)-东莨菪碱N-丁基NTf2
Figure A2005800274270006C1
(+)-氯甲基甲基醚咪唑鎓IL
31.一种旋光增加的手性离子液体，其由包含手性阴离子和手性阳离子的至少一种盐组成。
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