CN101018812A - 光反应性多糖，光交联的多糖产品，其制备方法和从交联多糖制备的医药材料 - Google Patents

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Abstract

一种光反应性多糖，其含有通过共价键与缩水甘油基酯结合的多糖，一种通过使用该光反应性多糖制备的光交联的多糖，和含有该光交联的多糖的医药产品。

Description

光反应性多糖，光交联的多糖产品，其制备方法和 从交联多糖制备的医药材料
技术领域
本发明涉及一种光反应性多糖，一种通过光交联光反应性多糖制得的光交联的多糖产品，和由该交联的化合物制造的医药产品。特别地，本发明涉及一种促进光反应性和交联的与具有羧基和不饱和碳双键的缩水甘油基酯键合的多糖，一种通过用光照射该多糖制得的光交联的多糖产品，和包括该光交联的多糖的医药产品。
背景技术
因为多糖是一种衍生自活生物体的安全的聚合物，已经尝试多糖的改性材料应用于各种医药材料。
这样的医药产品的一个实例公开在Eur.J.Pharm.Sci.，2002 Mar；15(2)：139-48，其中通过用二环氧甘油醚作为交联剂交联硫酸软骨素制得多糖凝胶。在这类方法中，交联反应与硫酸软骨素和交联剂的反应一起发生。已经发现在反应结束后很难从交联的凝胶中除去未反应的交联剂。这种缺陷可能引起问题，因为已经通过实验证实，当将不充分去除交联剂的海绵状或凝胶状交联的多糖例如作为防粘剂应用于腹腔时，肝脏中发生紊乱。因此，交联剂的去除是重要的。当交联的多糖是海绵状时，通过冲洗去除相对是容易的，但是当它是处于凝胶或膜状时，交联剂被掺入内部区域，由此它的去除很困难。
鉴于上述，已经提出合成光反应性的多糖。特别是，已经提出作为预备步骤，使多糖与已经具有化学上结合光反应性交联基团(剂)的化合物相结合。这样在照射下，光反应性交联基团将促使多糖的交联。然而，在照射之前，这种″光反应性多糖″能够形成溶液使得容易地除去未反应的交联基团或剂。已经尝试这种光交联的多糖作为各种的医药产品的应用。
例如，USP5,462,976和USP5,763,504公开了通过先使例如肉桂酸，胸腺嘧啶或香豆素的交联剂结合到天然聚合物氨基多糖上制备光反应性粘多糖衍生物。然后可以纯化所得化合物除去未反应的交联剂。纯化后，可以用紫外光使光反应性多糖光接受交联得到光交联的粘多糖，可用作防粘剂和用于药物缓释的载体。
同样，USP6,025,444和USP6,107410公开了衍生自光反应性透明质酸衍生物的光交联的产品，其中在光致交联之前，首先使肉桂酸与透明质酸经由选自氨基酸或其衍生物、肽、氨基醇和二胺的间隔化合物相连。
USP6,031,017公开了一种具有特殊物理性能的交联的水凝胶，其引起对于组织粘合的预防作用。通过对光反应性透明质酸衍生物的紫外线照射制备该水凝胶。在该衍生物中，光反应性交联基团与透明质酸的官能团化学上结合。
其他用作医药材料而提出的光交联的多糖的实例是：(WO02/060971公开了一种光交联的多糖海绵，其可以用于医药材料)；(USP6,602,859公开了一种用作医药材料或产品而提出的光交联的透明质酸。该光交联的透明质酸由光反应性透明质酸制成，其作为水溶液被提出具有增强的亲水和过滤性能。)；(JP-A-56-147802公开了一种肝素衍生物，其作为用于医药用途的聚合物的中间体是非常有用的。通过将肝素与丙烯酸缩水甘油酯或甲基丙烯酸缩水甘油酯反应制备该衍生物。)；和，(U.S.专利6,586,493公开了一种透明质酸和结合到非透明质酸多糖上的丙烯酸缩水甘油酯或甲基丙烯酸缩水甘油酯的混合物的交联产品。)。
除上述基于交联的多糖的医药产品的考虑之外，特别是用作防粘剂的医药产品，还要考虑产品具有充分的屏障效应和合适的降解性能。这是由用作防粘剂的传统的光交联的多糖所引起重复的矛盾。特别是如果使得屏障性能高，产品在体内的滞留则变得不合需要地长，然而，如果赋予合适的降解性能，则不能获得充分的屏障效应。例如，当由具有高屏障效应的传统的光交联的多糖凝胶制成的海绵或片材用作防粘剂时，可能发生不良的副作用，因为由于代谢延迟，凝胶在生物体中保留太长时间。因此，存在对于开发医药产品，特别是具有充分的强度和屏障效应而在体内所希望的或可控制的降解性的防粘剂的需要。
为了找到一种具有高屏障效应和合适的降解性能的光交联的多糖，本发明人已经进行了深入的研究和，从而，已经开发了一种光交联的多糖，当用作医药产品时其具有充分的屏障效应和优异的早期阶段降解性能。据发现这些所希望的性能是由光致交联一种结合特定交联剂的多糖提供的。
发明内容
根据本发明的一个方面，提供具有增强的性能的由光交联的多糖材料例如凝胶、海绵、膜和具有凝胶和海绵性质的复合物组成的改进的医药材料或产品。特别是已经改进了医药材料或产品：抗粘性；强度；纯度；和体内降解性。
根据本发明的另一个方面，提供用于生产本发明的光交联的多糖和含有该光交联的多糖的医药材料的光反应性多糖。
根据本发明的另一个方面，一种多糖与由缩水甘油基酯本身与例如肉桂酸的光反应性化合物反应形成的缩水甘油基酯结合，因此所得到的缩水甘油基酯(例如缩水甘油基肉桂酸酯)包含羧基和不饱和碳双键。根据本发明的这一方面，一种光反应性多糖含有与由式(1)或(2)代表的缩水甘油基酯共价结合的多糖：
Figure A20058003091300091
Figure A20058003091300092
其中
Figure A20058003091300093
和 分别代表具有可识别的羧基和不饱和碳双键的光反应性化合物的残基，和其中当多糖是肝素时，
Figure A20058003091300095
既不是丙烯酰基也不是异丁烯酰基。
根据本发明的另一个方面，该光反应性多糖是通过酯键共价结合的。
根据本发明的另一个方面，该光反应性多糖是选自肉桂酸，羟基肉桂酸，丙烯酸，甲基丙烯酸，呋喃丙烯酸，噻吩丙烯酸，亚肉桂基乙酸和山梨酸的一元羧酸，或选自马来酸和富马酸的二元羧酸。
根据本发明的优选方案，光反应性多糖的光反应性化合物是肉桂酸。
根据本发明的另一个方面，多糖选自粘多糖，聚(糖醛酸)，聚(氨基糖)，葡聚糖，甘露聚糖，果聚糖，半乳聚糖，果胶质，植物胶，琼脂，金属卟啉，角叉菜胶，岩藻依聚糖和其制药学上可接受的盐或其衍生物。
根据本发明的另一个实施方案，多糖是选自透明质酸，软骨素，硫酸软骨素，硫酸皮肤素，肝素，硫酸乙酰肝素和硫酸角质素的粘多糖。聚(糖醛酸)是藻酸；葡聚糖衍生物是羧甲基纤维素；和聚(氨基糖)或其衍生物选自壳多糖和壳聚糖。
在另一个优选方案中，多糖是透明质酸和光反应性化合物是肉桂酸。
根据本发明的另一个方面，光反应性化合物是选自肉桂酸，羟基肉桂酸，马来酸，富马酸，丙烯酸，甲基丙烯酸，呋喃丙烯酸，噻吩丙烯酸，亚肉桂基乙酸和山梨酸的羧酸；和，多糖选自透明质酸，软骨素，硫酸软骨素，硫酸皮肤素，硫酸乙酰肝素，硫酸角质素，壳多糖，壳聚糖，藻酸和羧甲基纤维素。
在本发明的一个实施方案中，光反应性化合物是选自肉桂酸，羟基肉桂酸，马来酸，富马酸，呋喃丙烯酸，噻吩丙烯酸，亚肉桂基乙酸和山梨酸的羧酸；和，多糖是选自肝素，壳多糖，壳聚糖，藻酸和羧甲基纤维素的多糖。
根据本发明的又一个方面，通过交联上述的光反应性多糖制备光交联的多糖。
根据本发明的一个方面，通过用光照射如上所述光反应性多糖的溶液制备凝胶状光交联的多糖。
根据本发明的另一个方面，通过冷冻或冷冻干燥上述的光反应性多糖溶液，并用光照射所得到的冷冻溶液或冻结干燥的产品制备海绵状光交联的多糖。
根据本发明的另一个方面，兼备凝胶状产品和海绵状产品性能的光交联的多糖，其制备通过：
(a)用光照射光反应性多糖溶液得到凝胶状产品；
冷冻该凝胶状产品；和，
用光照射该冷冻的凝胶状产品同时保持冷冻状态；或通过，
(b)用光照射光反应性多糖溶液得到凝胶状产品；
冷冻干燥该凝胶状产品；和，
用光照射该冷冻干燥的凝胶状产品。
根据本发明的另一个方面，通过干燥如上所述的光反应性多糖的溶液来制备膜状光交联的多糖以得到其膜，和用光照射该膜。
根据本发明的另一个方面，光交联的多糖制备步骤包括：
用光照射如上所述的光反应性多糖溶液得到凝胶状产品；
冷冻该凝胶状产品；
用光照射该冷冻的凝胶状产品同时保持冷冻状态得到具有凝胶状产品和海绵状产品两种性质的组合物；和，
干燥该组合物，和
用光照射这样干燥的组合物。
根据本发明的另一个方面，使用光交联的多糖制造医药材料和产品，包括防粘剂；用于药物缓释的基质；和用于培养细胞的基质。
附图说明
图1显示通过气相色谱法测量参考实例1中缩水甘油基肉桂酸酯的结果。在图中，横坐标表示时间(以分钟的方式)。
图2显示在实施例5中光交联的多糖复合片材和光交联的多糖海绵降解性的研究结果。
本发明最佳实施方式
在下文中，本发明通过详细的实施方案和方法详细地描述如下。这些详细说明仅意味着本发明此处公开和要求保护的实例，决不是意味着限制在附加的数字标记的权利要求中特别地指出和清楚地要求保护的本发明的范围。
光反应性多糖组合物
在本发明的光反应性多糖中，由上述式(1)和(2)代表的缩水甘油基酯与多糖经过共价键结合。构成″光反应性多糖″的多糖包括粘多糖，聚(糖醛酸)，聚(氨基糖)，葡聚糖，甘露聚糖，果聚糖，半乳聚糖，果胶质，植物胶，琼脂，金属卟啉，角叉菜胶，岩藻依聚糖和其制药学上可接受的盐或其衍生物。这些中间，在本发明中特别优选粘多糖或其盐或衍生物。
粘多糖(在下文中有时称为″GAG″)是具有含氨基糖和糖醛酸(或半乳糖)基本骨架的多糖。GAG的实例包括透明质酸，软骨素，硫酸软骨素，硫酸皮肤素，硫酸角质素，肝素和硫酸乙酰肝素。优选透明质酸，硫酸软骨素，肝素，硫酸乙酰肝素和硫酸角质素，和更优选透明质酸。医学上可接受的盐的实例包括碱金属盐例如钠和钾盐；碱土金属盐例如钙盐；无机碱盐例如铵盐；和，有机碱盐例如吡啶盐，二乙醇胺盐，环己胺盐和氨基酸盐。特别优选钠盐。
粘多糖的衍生物包括硫酸化衍生物其中一个或多个硫酸基团特意与GAG结合，脱硫酸化其中硫酸基团部分或完全地从GAG除去的脱硫酸化衍生物，其中GAG受到氧化/还原反应的氧化/还原衍生物，和其中GAG的氧化/还原衍生物是脱硫酸化的氧化/还原-脱硫酸化衍生物脱硫酸化。
硫酸化衍生物的实例包括硫酸化透明质酸和软骨素多硫酸。
脱硫酸化衍生物的实例包括：
6-脱硫酸化肝素其中除去在组成肝素的葡糖胺残基的6-位羟基的硫酸盐基团(cf.USP6492503)；
2-脱硫酸化肝素其中除去在己糖醛酸残基的2-位羟基的硫酸盐基团或在组成肝素的葡糖胺残基的2-位氨基的硫酸盐基团(cf.JP-A-2003-113090)；和，
完全地脱硫酸化肝素。
氧化/还原-脱硫酸化衍生物的实例是高碘酸氧化/还原-脱硫酸化肝素，其中在己糖醛酸的2-和3-位碳原子之间的连接部分地断裂和一部分未断裂的己糖醛酸在它的2-位上没有硫酸盐基团(cf.USP6498246)等。
在上述实例之中，优选脱硫酸化衍生物和氧化/还原-脱硫酸化衍生物，和特别优选脱硫酸化衍生物。
另一方面，除了粘多糖的多糖(可以记述为其他多糖)包括聚(糖醛酸)，聚(氨基糖)，葡聚糖，甘露聚糖，果聚糖，半乳聚糖，果胶质，植物胶，琼脂，金属卟啉，角叉菜胶，岩藻依聚糖和其盐或衍生物。聚(糖醛酸)包括藻酸。聚(氨基糖)和其脱乙酰的衍生物包括壳多糖和壳聚糖。葡聚糖和其衍生物的实例包括直链淀粉，支链淀粉，糖原，纤维素，羟甲基纤维素和羧甲基纤维素。其他多糖的盐包括那些在上文列出的作为粘多糖的盐。其它多糖的衍生物包括上述羧甲基衍生物，羟甲基衍生物和脱乙酰的衍生物。在上述的其它多糖和其衍生物中，特别优选壳多糖，壳聚糖，藻酸和羧甲基纤维素。
上述用于本发明光反应性多糖的多糖的分子量(重量平均分子量)如下。就除了透明质酸以外的多糖来说，分子量通常是2,000到3,000,000，优选3,000到2,700,000，和更优选4,000到2,500,000。就透明质酸来说，分子量通常是20,000到3,000,000，优选100,000到2,000,000，和更优选200,000到1,200,000。
本发明的多糖可以衍生自天然产物，可以化学地合成或可以通过遗传工程在例如酵母的微生物中制备。一般地，可以通过从生物机体的部分材料(例如鸡冠，脐带，软骨，皮肤，小肠，血管，等等)中提取制备GAG，并且优选的实例是相同的。
在本发明中，在形成由上述式(1)和(2)代表的缩水甘油基酯的
Figure A20058003091300141
或 的分子中具有羧基和不饱和碳双键的光反应性化合物是丙烯酸、其衍生物和甲基丙烯酸，由下列式(3)代表：
(R3)-CH＝C(R4)-COOH(3)
其中R3代表氢，苯基，羟苯基，羧基，呋喃基，噻吩基，苯乙烯基或1-丙烯基，和R4代表氢或甲基，和其中当R4是甲基时，R3是氢。
光反应性化合物的实例包括例如肉桂酸，羟基肉桂酸，丙烯酸，甲基丙烯酸，呋喃丙烯酸，噻吩丙烯酸，亚肉桂基乙酸和山梨酸的一元羧酸，和例如马来酸和富马酸的二价羧酸。其中，优选具有一个不饱和基团的羧酸例如肉桂酸或噻吩丙烯酸，和具有两个不饱和基团的羧酸例如亚肉桂基乙酸或山梨酸。考虑到对生物体的安全，最优选肉桂酸。
具有羧基和不饱和碳双键的光反应性化合物的缩水甘油基酯通过上述的光反应性化合物与表卤代醇，优选表氯醇，反应制备。当光反应性化合物是例如马来酸或富马酸的二价羧酸时，制备作为缩水甘油基酯的单酯或二酯，和优选是二酯。
通过将上述光反应性缩水甘油基酯引入上述的多糖制备本发明的光反应性多糖。缩水甘油基酯的环氧基团断开并经过共价键与多糖的羧基、羟基或氨基结合。优选光反应性多糖是光反应性化合物的缩水甘油基酯经过酯键与例如透明质酸，软骨素，硫酸软骨素，硫酸皮肤素，硫酸乙酰肝素，肝素，藻酸，羧甲基纤维素的含羧基多糖的羧基结合。
本发明优选的光反应性多糖是一种其中上述缩水甘油基酯的光反应性化合物是选自肉桂酸，羟基肉桂酸，马来酸，富马酸，丙烯酸，甲基丙烯酸，呋喃丙烯酸，噻吩丙烯酸，亚肉桂基乙酸和山梨酸的羧酸；和，多糖是选自透明质酸，软骨素，硫酸软骨素，硫酸皮肤素，硫酸乙酰肝素，硫酸角质素，壳多糖，壳聚糖，藻酸和羧甲基纤维素的多糖。
其它优选的光反应性多糖有光反应性多糖，其中上述缩水甘油基酯的光反应性化合物是选自肉桂酸，羟基肉桂酸，马来酸，富马酸，呋喃丙烯酸，噻吩丙烯酸，亚肉桂基乙酸和山梨酸的羧酸，和多糖是选自肝素，壳多糖，壳聚糖，藻酸和羧甲基纤维素的多糖。
在上述光反应性多糖之中，最优选的是一种光反应性多糖其中上述缩水甘油基酯的光反应性化合物是肉桂酸，和多糖是透明质酸。
光反应性多糖合成
可以通过下列方法制备本发明的光反应性多糖。
可以使用如下的反向沉淀法。
添加与水可混溶并且不会与光反应性缩水甘油基酯反应的有机溶剂到0.1到15wt％的具有羧基的多糖的水溶液中，使得与水溶液中水的混合比为0到50％。向其中添加光反应性缩水甘油基酯使得浓度为0.1到10wt％，接着在40到80℃下搅拌0.5到240小时。然后，向其中添加所用多糖重量的0.5到5倍的量的氯化钠。将混合物倒入反应溶液量的2到5倍量的乙醇中，并且分离沉淀。使用过滤器过滤沉淀，用乙醇充分地清洗，并且干燥得到光反应性多糖。
也可以使用如下的一般沉淀法。添加与水可混溶的并且不会与光反应性缩水甘油基酯反应的有机溶剂到0.1到15wt％的具有羧基的多糖的水溶液中，使得与水溶液中水的混合比为0到50％。向其中添加光反应性缩水甘油基酯使得浓度为0.1到10wt％，接着在40到80℃下搅拌0.5到240小时。然后，向其中添加所用多糖重量的0.5到5倍的量的氯化钠。然后将反应溶液量的0.5到5倍量的乙醇倒入其中，并且分离沉淀。使用过滤器过滤沉淀，用乙醇充分地清洗，并且干燥得到光反应性多糖。
待引入多糖以得到根据本发明的光反应性多糖的上述缩水甘油基酯的量或，换言之，光反应性基团(不饱和碳双键)的取代度，是考虑期望的光交联的多糖的交联率所决定的。然而，取代度取决于组成光反应性缩水甘油基酯的多糖和光反应性化合物的种类而变化。例如，通过考虑多糖的分子量和活性基团的类型和数量，例如在多糖中的羧基、羟基或氨基和光反应性化合物的不饱和基团，来选择取代度。如下面″实例″中所述，光反应性多糖中光反应性基团的取代量或取代度通过被引入多糖的组成单元例如组成粘多糖的重复二糖单元的光反应性基团的数目的百分比表示。尽管光反应性基团的取代度依赖多糖的种类，它通常为大约1到20％，优选大约1到15％。
交联多糖
本发明的光交联的多糖是通过上述光反应性多糖的光照射而交联的产品。环丁烷型环是由光反应性基团相互结合形成的。特别是，来自各光反应性多糖分子的碳-碳双键相互结合。这种结合提供了网状结构。
优选在光反应性基团有效地引起光二聚反应的条件下进行光反应性多糖的光照射。尽管用于光照射的光没有特别限制，当光反应性化合物是肉桂酸时，优选紫外光。应当选择紫外光的波长使得光反应性多糖的糖苷键不断裂，但是能引起光反应性基团的光二聚反应。依据这种标准可以使用例如200到600nm的波长。对于紫外光灯，优选高压汞灯或金属卤化物灯。优选，必要时，可以从光源除去不想要的波长，例如通过截止滤光片。照射光的剂量优选为大约0.01到200J/cm2和根据期望的形式(凝胶，海绵，复合物或膜)适当地进行选择。
本发明的光交联的多糖的交联率随着被引入上述光反应性多糖的光反应性基团的取代度、交联反应的条件等变化，但是通常为大约1到60％。可以通过如下所述实例给出的测量方法测定交联率。
本发明中，当光反应性多糖的光照射步骤中的条件变化时，可以提供各种形式的产品例如凝胶，海绵，复合物，复合薄膜或膜。
交联的凝胶
根据本发明的一个方面，多糖可以一定程度交联以形成能保持水份的三维结构而形成″水凝胶″。可以通过已知的方法制备光交联的多糖凝胶，就像例如在USP6,031,017中公开的。当多糖是透明质酸时，例如，可以使用一种方法其包括的步骤为：先制备根据本发明的光反应性透明质酸溶液。将溶液制成紫外光在其中倾向于透过(permeate)，和紫外光照射进入溶液内的形式或形状。生产方法的更多细节可以参考USP6,031,017中记载的方法。用于暴露在紫外线照射下的光反应性透明质酸溶液的水介质包括水，缓冲溶液，生理盐水，缓冲生理盐水等。当产品用于医药材料时，优选使用缓冲溶液，生理盐水和缓冲生理盐水。
交联的海绵
根据本发明，用于海绵形式的光交联的多糖是一种具有独立泡沫体或连接泡沫体的多孔材料，具有弹性，显示出优异的吸水性和排水性，并且不溶于水及其他水介质。更具体地说，它是一种具有这种性中，它很快地吸水并溶胀，和当将它在溶胀之后加压或置于吸水纸上时，其吸收的液体介质例如水快速放出。尽管海绵的多孔结构随着光反应性多糖的种类，制造条件等不同，单位面积所有孔的50％或以上通常具有10到50μm的孔径大小，借此液体介质的吸收和释放是优异的并且还较好地保持了强度。
光交联的多糖-海绵的制造方法包括步骤(A)冷冻或冷冻干燥根据本发明制得的光反应性多糖溶液，和(B)用光照射该冷冻的溶液或冻结干燥的产品得到光交联的多糖海绵，其中光反应性多糖是交联的。更具体地说，可以通过在WO02/060971中公开的方法制造海绵，和还可以通过在WO02/060971中公开的方法测量孔径大小，两个参考文献都并入于此。
交联的凝胶/海绵复合物
根据本发明，可以通过上述用于制备光交联的多糖凝胶的方法和上述用于制备光交联的多糖海绵的方法组合来制备兼备凝胶和海绵性质的光交联的多糖(在下文中称为光交联的多糖复合物)，其是具有凝胶和海绵材料两者性质的产品。更具体地说，复合物兼备光交联的多糖凝胶所展现的高屏障效应和光交联的多糖海绵所展现的高强度。
以多糖是透明质酸时为例，制备本发明的光交联的多糖复合物的方法如下。制备高浓度的光反应性透明质酸水溶液。使溶液形成这样一种形状使得紫外光倾向于透过该形式，和提供照射得到凝胶状产品。所得的凝胶状产品是冷冻的，和再用紫外光照射该冷冻产品同时而保持冷冻状态，或在冻结干燥凝胶状产品之后，再用紫外光照射该冻结干燥的产品。这两种方法提供了交联的多糖的复合形式。
复合薄膜
根据本发明，通过下列方法本发明的光交联的多糖复合物可以作为膜来使用。干燥上述光交联的多糖复合物得到薄膜和接着用紫外光照射薄膜得到膜状产品(以下简称为光交联的多糖复合薄膜)。光交联的多糖复合膜比光交联的多糖复合物显示出更好的作为伤口隔离物的效果和更高的强度。
交联的膜
可以将根据本发明的光反应性多糖溶液以期望厚度涂敷在例如基质上制备本发明光交联的多糖膜。然后通过用空气干燥制备薄膜和用紫外光照射所得的薄膜。更具体地说，可以通过在USP5,462,976和USP5,763,504中公开的方法制备它。本发明的光交联的多糖膜具有极大的屏障性能，然而一旦它被弄湿了，它变得滑溜和强度变弱。
在使用二环氧甘油醚作为交联剂交联多糖的传统方法中(例如Eur.J.Pharm.Sci，2002 Mar；15(2)：139-48中记载的方法)，交联是直接在多糖之间形成的，借此改性了它的物理和化学性能。另一方面，考虑到上述用于制造根据本发明的例如凝胶，海绵，复合物或膜的光交联的多糖产品的方法是在下列方面极为不同的，并且比在先的化合物提供了极大的增强。
首先，在本发明的方法中，在光致交联步骤中形成产品所期望的形式，因为多糖本身通过与光反应性化合物事先结合，其是光反应性的。根据本发明，在用于制备光反应性多糖的阶段中，其中将光反应性化合物的缩水甘油基酯引入多糖中，根本没有交联发生，因此，光反应性化合物的未反应的缩水甘油基酯没有被关在光反应性多糖中，而可以通过充分的冲洗和提纯而除去。
根据本发明，也可以将多糖与光反应性化合物的缩水甘油基酯的反应溶液倒入乙醇中，和因此分离出沉淀从而制备出纯的光反应性多糖。原理是光反应性化合物的缩水甘油基酯几乎不溶于水并且易溶于乙醇，而反应产物光反应性多糖几乎不溶于乙醇。这样，大部分未反应的光反应性化合物的缩水甘油基酯溶于乙醇并且没有结合进入沉淀内。当用乙醇进一步和充分地冲洗所得的光反应性多糖沉淀时，可以容易地冲掉粘着其上的未反应的光反应性化合物的缩水甘油基酯，并且因此，可以制备很高纯度的光反应性多糖。
当将光反应性化合物的缩水甘油基酯引入多糖时，不需要其他的缩合剂和催化剂，因此，可以避免非必要物质的污染。此外，因为可以在将光反应性多糖制成期望的形状之后通过光照射制备交联的产品，现在得到具有满足使用的形状的交联的产品成为可能。
医药材料/产品
本发明的光交联的多糖可以用作″医药材料″或″医药材料″，例如用于手术后防止组织间粘合的医药产品(“防粘剂”)，用于构成药物缓释装置的医药产品(“用于药物缓释放的基质”)，用于细胞培养中脚手架的基质(“用于培养细胞的基质”)，用于保护伤口的医药产品(“伤口涂覆材料”)，用于保持生物体内空间的医药产品(“空间维持材料”)，用于填充结缔组织例如骨骼的空隙的医药产品(“骨骼填料”)，人工体液(人工滑液，人工泪腺液，用于眼科手术的附加产品，等等)，用于湿润生物体表面的产品(“湿润剂”)，用于维持药物等的剂型而增加的添加剂(“赋形剂”)，等。作为防粘剂，缓释药物的基质或用于培养细胞的基质，它是特别有用的。另外，根据本发明的海绵，复合物和膜状的产品，作为防粘剂是特别有用的，因为光交联的多糖具有优异的降解性而不管它的强度。
本发明的光交联的多糖可以用作嵌入光交联的多糖三维网络结构中的药物缓释基质，对于药物没有特别的限制，只要它可以通过被本发明光交联的多糖的网状结构约束而被控制释放，然而下列药物是一些实例。
·非甾族消炎药和止痛药例如水杨酸，乙酰水杨酸，甲灭酸，托芬那酸，氟灭酸，二氯芬酸，芬布芬，吲哚美辛，阿西美辛，氨芬酸，依托度酸，联苯乙酸，布洛芬，；氟布洛芬，酮洛芬，甲氧萘普酸，普拉洛芬，非诺洛芬，噻洛芬酸，恶丙秦，洛索洛芬，aluminoprofen，扎托洛芬，吡罗昔康，替诺昔康，氯诺昔康，美洛昔康，噻拉米特，甲苯酰吡啶乙酸，二氟苯水杨酸，扑热息痛，氟喹氨苯酯，替诺立定，噻拉米特盐酸盐和甲嘧吡唑。
·抗癌剂例如氨甲蝶呤，氟尿嘧啶，长春新碱硫酸盐，丝裂霉素C，放线菌素C和红比霉素盐酸化物。
·抗溃疡剂例如乙酰谷氨酰胺铝，L-谷氨酰胺，对-(反-4-氨基甲基环己烷羰基)苯基丙酸盐酸化物，西曲酸酯盐酸化物，止呕灵，合欢香叶酯和西咪替丁。
·酶制剂例如糜蛋白酶，链激酶，溶菌酶氯化物，菠萝蛋白酶和尿激酶。
·抗高血压剂例如盐酸可乐宁，布尼洛尔盐酸化物，布那唑嗪盐酸化物，甲巯丙脯酸，硫酸二甲苄胍，美托洛尔酒石酸盐和甲基多巴。
·用于利尿器官的药剂例如黄酮哌酯盐酸化物。
·抗凝血剂例如肝素，双香豆素和丙酮苄羟香豆素。
·用于动脉硬化的药剂例如氯贝特，双贝特，弹性蛋白酶和烟酸环己醇酯。
·用于循环器官的药剂例如尼卡地平盐酸化物，尼莫地平盐酸化物，细胞色素C和生育酚烟酸盐。
·甾族药剂例如氢化可的松，氢化泼尼松，氟甲强的松龙和倍他米松。
·用于医治伤口的促进剂例如生长因子和胶原蛋白(参见JP-A-60-222425)。
其他的实例包括生理活性多肽，激素，抗结核剂，止血剂，用于糖尿病的医药，血管扩张剂，用于心律不齐的医药，强心药，抗过敏药，抗抑郁药，抗癫痫药，肌肉驰缓药，止咳药/祛痰药，抗生素等。
本发明的光交联的多糖作为用于培养细胞或组织的基质也很有用，这时用于培养细胞(包括培养的细胞和原代培养细胞)和组织(例如从活生物体取出的组织片)的介质渗透进光交联的多糖中时，使得介质很好的包容在里面。
对于用于本发明的培养基质的“细胞”和“组织”没有特别限定，只要它们是可以在生物体外生长的细胞和组织。其具体的实例包括衍生自中胚层的细胞/组织，优选的实例包括衍生自连接组织的细胞/组织，和特别优选的实例包括表皮细胞，软骨细胞，肝细胞和神经胚细胞。
详细的实例
在下文中，在更详细的实例中说明本发明的各方面。在下面实例中，除非另有说明，百分浓度表示重量百分浓度。
用于实施例中使用的分析方法等说明如下。
根据并入此处作为参考的JIS K7236：2001中公开的用于环氧树脂的环氧当量检测方法进行环氧当量的测量。
使用E型旋转粘度计(TOKI RE-80H；Toki Sangyo制造)进行旋转粘度的测量。当检测具有大于50Pa·s旋转粘度的产品时，在25℃和1.0rpm下使用14毫米直径的3°圆锥体进行测量。另一方面，当检测具有50Pa·s或更小的旋转粘度的产品时，在20℃和1.0rpm下使用24毫米直径的1°圆锥体进行测量。然而，当检测具有大约50Pa·s旋转粘度的产品时，在任何条件下测量都可以。
使用质地分析仪TA-XT2(Stable Micro Systems制造)进行断裂强度的测量。检测的产品预先在蒸馏水中充分溶胀并且裁剪成6×2.5cm大小的矩形得到要检测的产品。产品置于分析仪的平台上，并用12.7mm直径的球形探头以1mm/sec的速度推动它。就在探针穿透产品的时候，测定断裂强度。
光反应性交联基团取代度的测量意味着就被引入到粘多糖的重复二糖单元的光反应性交联基团的数目百分比而言的值。通过利用校准曲线测量咔唑的方法测量计算取代度的所必需的氨基多糖的量，同时通过利用校准曲线测量吸光率的方法测量光反应性交联基团的量。
交联率的测量确定如下。首先，要检测的产品(1g)用1ml的1mol/l的氢氧化钠水溶液皂化1小时，酸化所得溶液，和用乙酸乙酯萃取衍生自光反应性交联基团的物质(单体和二聚物)。通过高效液相色谱(HPLC)分析萃取液和通过标准曲线方法测量二聚物的量。然后，转化成被引入氨基多糖的光反应性交联基团的二聚物的光反应性交联基团的摩尔数用百分比表示并做为交联率。
参考实施例1
光反应性化合物的缩水甘油基酯的合成
1.缩水甘油基肉桂酸酯的合成。
7.5g反式-肉桂酸(Wako Pure Chemical制造)中加入3g溴化四乙铵(Wako Pure Chemical制造)和100ml表氯醇(Wako Pure Chemical制造)，混合物在110℃加热回流3小时，向其中加入50ml蒸馏水，分离有机层，在80℃真空浓缩和在6mmHg减压之下蒸馏，和回收130到160℃的馏分得到12g缩水甘油基肉桂酸酯。缩水甘油基肉桂酸酯的环氧当量是240.3。
用气相色谱法分析所得的缩水甘油基肉桂酸酯。在气相色谱法中，使用GC-17A(shimadzu制造)并且使用柱DB-5(膜厚度：0.5μm；内径：0.25mm；长度：30m)在100℃(0到5分钟)到250℃(以5℃/分钟的速度增加)的柱温下进行测量(参看图1)。结果是，在32.6min找到最大峰值和可以证实缩水甘油基肉桂酸酯的生成。
峰值        表氯醇               3.6min
            反式-肉桂酸          2.5min
            缩水甘油基肉桂酸酯   32.6min
2.缩水甘油基噻吩丙烯酸酯的合成。
2.5g反式-3-3-噻吩丙烯酸(Aldrich制造)中加入1g溴化四乙铵(Wako Pure Chemical制造)和60ml表氯醇(Wako Pure Chemical制造)，混合物在110℃加热回流3小时，向其中加入30ml蒸馏水，分离有机层，在80℃真空浓缩得到6.5g缩水甘油基噻吩丙烯酸酯。缩水甘油基噻吩丙烯酸酯的环氧当量是596.8。
3.缩水甘油基亚肉桂基乙酸酯的合成。
9.0g亚肉桂基乙酸酯(Lancaster制造)中加入3.5g溴化四乙铵(Wako Pure Chemical制造)和100ml表氯醇(Wako Pure Chemical制造)，混合物在110℃加热回流3小时，向其中加入50ml蒸馏水，分离有机层，在80℃真空浓缩得到17.3g缩水甘油基亚肉桂基乙酸酯。缩水甘油基亚肉桂基乙酸酯的环氧当量是444.3。
4.缩水甘油基山梨酸酯的合成。
1.8g山梨酸(Wako Pure Chemical制造)中加入1g溴化四乙铵(Wako Pure Chemical制造)和60ml表氯醇(Wako Pure Chemical制造)，混合物在110℃加热回流3小时，向其中加入30ml蒸馏水，分离有机层，在80℃真空浓缩得到3.5g缩水甘油基山梨酸酯。缩水甘油基山梨酸酯的环氧当量是367.4。
实施例1
引入缩水甘油基肉桂酸酯的透明质酸(在下文中有时称为GLCN-HA)和其交联的产品的制备
1-(1).GLCN-HA的合成(反向沉淀法)
100ml的1wt％的透明质酸水溶液(重均分子量：800,000)中加入50ml注射用水和75ml的1，4-二烷，和向其中加入3ml缩水甘油基肉桂酸酯(环氧当量：240.3)，接着在50℃的恒温容器中搅拌24小时。
添加氯化钠(1g)到上述溶液中，接着搅拌，和将混合物倒入800ml乙醇中得到棉絮状沉淀。用乙醇充分地冲洗沉淀并且干燥后得到1.1g的GLCN-HA。缩水甘油基肉桂酸酯的取代度是2.9％。
1-(2).GLCN-HA的合成(一般沉淀法)。
将氯化钠(1g)加入用1-(1)中同样的方法制备的溶液中，接着搅拌并将500ml乙醇慢慢地倒入其中得到粉末状沉淀。用乙醇充分地冲洗沉淀并且干燥后得到1.1g的GLCN-HA。缩水甘油基肉桂酸酯的取代度是3.5％。
1-(3).GLCN-HA的合成(一般沉淀法)。
将氯化钠(1g)加入用1-(1)中相同反应制备的溶液中，除了搅拌是在60℃的恒温容器中进行48小时，接着搅拌并慢慢地将约500ml乙醇倒在其中得到粉末状沉淀。用乙醇充分地冲洗沉淀并且干燥后得到1.1g的GLCN-HA。缩水甘油基肉桂酸酯的取代度是10.1％。
光交联的透明质酸凝胶的制备。
1-(1)中制备的GLCN-HA溶于蒸馏水得到3％的浓度，和将所得的水溶液置于具有1mm间距的硬化玻璃器皿中，和，使用3-kW金属卤化物灯(Ushio Denki制造)，在一侧以25.0J/cm2的剂量(测量波长：280nm)，借此两边合计50.0J/cm2用紫外线向其中照射，制备凝胶状产品。所测量的凝胶状产品交联率和同分异构率分别是18.4％和71.4％。
0.5ml凝胶状产品的测量的旋转粘度是142.0Pa·s。未用紫外线照射的GLCN-HA水溶液的旋转粘度是83.0Pa·s。
同分异构率是反式肉桂酸到顺式肉桂酸的转化率。因为反式肉桂酸在形成双键所必需的激发态之后产生顺式肉桂酸，它是用于判断光反应是否适当地进行的指标，和用预先地制订的顺式肉桂酸校准曲线而定量计算该值。
光交联的透明质酸膜的制备。
1-(1)中制备的GLCN-HA溶于蒸馏水得到1％的浓度，将5ml所得的水溶液倒入具有50mm直径的塑料培养皿中，并置于50℃的恒温容器中干燥以制备透明膜。用来自800-W高压汞灯(Ore Seisakusho制造)的紫外线(测量波长：280nm)照射膜的两侧，以每一侧各2.5J/cm2的剂量，得到不溶于水的膜状产品。测量的膜产品的交联率和同分异构率分别是7.2％和68.5％。
当将通过紫外线照射制备的膜状产品浸入水中时，它立即溶胀，和即使让它在室温下保持的水中一个月，形状仍然保持。在溶胀之后测量的产品断裂强度是29.8g。
光交联的透明质酸海绵的制备(1)。
1-(1)中制备的GLCN-HA溶于蒸馏水得到3％的浓度，将所得的水溶液填充在高密度聚乙烯袋子中，密封，夹在两块具有1mm间距的硬化玻璃板之间和在-40℃的乙醇浴中冷冻。当保持冷冻状态时，使用800W高压汞灯(Ore Seisakusho制造)以2.0J/cm2(测量波长：280nm)紫外线照射每一侧，接着融化以得到海绵状产品(以下简称GLCN-HA海绵(1))。测量的海绵状产品的交联率和同分异构率分别是16.8％和68.2％。
在那些冷冻之后没有用紫外线照射而又融化了的产品中，它仍然处于溶液状态和根本没有发现物理性能变化。测量的所得的海绵状产品的断裂强度是178.7g。
光交联的透明质酸海绵的制备(3)。
进行实施例1中相同的方法，除了使用在1-(3)中制备的4％的GLCA-HA水溶液，和各用9.0J/cm2(测量波长：280nm)紫外线照射每一侧来制备海绵状产品(以下简称GLCN-HA海绵(3))。测量的海绵状产品的交联率和同分异构率分别是39.6％和66.4％。
光交联的透明质酸复合片材的制备(1)。
1-(1)中制备的GLCN-HA溶于蒸馏水得到3％的浓度，所得的水溶液填充进高密度聚乙烯袋子中，夹在两块具有1mm间距的硬化玻璃板之间，和使用800-W高压汞灯(Ore Seisakusho制造)以总计10J/cm2(测量波长：280nm)的紫外线照射两侧。
然后将它在-40℃的乙醇浴中冷冻。当保持冷冻状态时，用0.5J/cm2(测量波长：280nm)的紫外线照射其每一侧，接着融化得到有点稍白的半透明片状产品(以下简称GLCN-HA片(1))。测量的复合片材的交联率和同分异构率分别是6.0％和68.5％。测量的所得的复合片材的断裂强度是110.9g。
光交联的透明质酸复合片材的制备(3)。
用来自3-kW金属卤化物灯(Ushio Denki制造)的紫外线以每一侧各50.0J/cm2的剂量借此两侧100.0J/cm2(测量波长：280nm)照射1-(3)中制备的4％的GLCN-HA水溶液，，然后在冷冻状态下用和实施例1中同样的方法进行照射，除了以9.0J/cm2的剂量(测量波长：280nm)使用800-W高压汞灯(Ore Seisakusho制造)之外，因此制备片状产品(以下简称GLCN-HA片(3))。测量的复合片材的交联率和同分异构率分别是48.0％和67.3％。
光交联的透明质酸复合薄膜的制备。
将上述实施例1-(3)中制备的4％的GLCN-HA水溶液填充进高密度聚乙烯袋子中，密封，夹在两块具有1mm间距的硬化玻璃板之间，和使用800-W高压汞灯(Ore Seisakusho制造)用每一侧各5J/cm2(测量波长：280nm)紫外线照射每一侧面，换句话说合计10J/cm2，得到凝胶状产品。然后将凝胶状产品在-20℃的大气条件之下冷冻。当保持冷冻状态时，使用800-W高压汞灯，用每侧0.2J/cm2(测量波长：280nm)的紫外线照射其每一侧面，换句话说合计0.4J/cm2。接着将它解冻得到片状产品。
将所得的片类产品置于50℃的恒温容器中干燥，然后使用800-W高压水银灯用每一侧0.2J/cm2(测量波长：280nm)的紫外线照射其每一侧面得到乳白色和半透明的的膜状产品。测量的膜类产品的交联率和同分异构率分别是9.8％和67.8％。
实施例2
引进缩水甘油基噻吩丙烯酸酯的透明质酸(以下简称GLTA-HA)的制备及其交联的产品
引进缩水甘油基噻吩丙烯酸酯的透明质酸(GLTA-HA)的合成：
100ml的1wt％的透明质酸水溶液(重均分子量：800,000)中加入50ml注射用水和75ml的1，4-二烷，和向其中加入3ml缩水甘油基噻吩丙烯酸酯(环氧当量：596.8)，接着在50℃的恒温容器中搅拌24小时。
添加氯化钠(1g)到所得到的溶液中，接着搅拌，和将混合物倒入800ml乙醇中得到棉状沉淀。用乙醇充分地冲洗所得的沉淀并且干燥后得到1.1g的GLTA-HA。测量的缩水甘油基噻吩丙烯酸酯的取代度是1.4％。
光交联的透明质酸凝胶的制备。
用在实施例1中所提到的凝胶状产品生产方法相同的方法制备凝胶状产品，除了使用GLTA-HA以外。
测量的0.5ml凝胶状产品的旋转粘度是246.5Pa·s。未用紫外线照射的GLTA-HA水溶液的旋转粘度是90.5Pa·s。
光交联的透明质酸膜的制备。
用在实施例1中所提到的膜状产品生产方法相同的方法制备不溶于水的膜，除了使用GLTA-HA以外。
当将通过紫外线照射制备的膜状产品浸入水中时，它立即溶胀和，即使让它在室温下的水中保持一个月，形状仍然保持。测量的膜的断裂强度是76.8g。
光交联的透明质酸海绵的制备。
用在实施例1中所提到的海绵状产品生产方法相同的方法制备通过光致交联GLTA-HA制备的海绵状产品(以下简称GLTA-HA)，除了使用GLTA-HA以外。海绵状产品的断裂强度是92.6g。
在那些冷冻之后没有用紫外线照射融化了的产品中，它仍然处于溶液状态和根本没有发现物理性能变化。
光交联的透明质酸复合片材的制备。
用在实施例1中所提到的复合片材生产方法相同的方法制备有点发白的半透明片状产品产品(以下简称GLTA-HA片)，除了使用GLTA-HA以外。测量的半透明复合片材的断裂强度是87.8g。
实施例3
引进缩水甘油基亚肉桂基乙酸酯的透明质酸(以下简称GLCdN-HA)的制备及其交联的产品
引进缩水甘油基亚肉桂基乙酸酯的透明质酸(GLCdN-HA)的合成：
100ml的1wt％的透明质酸水溶液(重均分子量：800,000)中加入50ml注射用水和75ml的1，4-二烷，和向其中加入3ml缩水甘油基亚肉桂基乙酸酯(环氧当量：444.3)，接着在50℃的恒温容器中搅拌24小时。添加氯化钠(1g)到溶液中，接着搅拌，和将混合物倒入800ml乙醇中得到棉状沉淀。用乙醇充分地冲洗所得的沉淀并且干燥后得到1.1g的GLCdN-HA。测量的缩水甘油基亚肉桂基乙酸酯的取代度是3.1％。
光交联的透明质酸凝胶的制备。
用在实施例1中所提到的凝胶状产品生产方法相同的方法制备凝胶状产品，除了使用GLCdN-HA以外。
测量的0.5ml凝胶状产品的旋转粘度是220.0Pa·s。未用紫外线照射的GLCdN-HA水溶液的旋转粘度是61.0Pa·s。
光交联的透明质酸膜的制备。
用在实施例1中所提到的膜状产品生产方法相同的方法制备不溶于水的膜，除了使用GLCdN-HA以外。
当将通过紫外线照射制备的膜状产品浸入水中时，它立即溶胀和，即使让它在室温下保持在水中一个月，形状仍然保持。
测量的膜的断裂强度是23.6g。
光交联的透明质酸海绵的制备。
用在实施例1中所提到的海绵状产品生产方法相同的方法制备海绵状产品(以下简称GLCdN-HA)，除了使用GLCdN-HA以外。测量的海绵状产品的断裂强度是70.3g。
在冷冻之后没有用紫外线照射融化了的产品中，它仍然处于溶液状态和根本没有发现物理性能变化。
光交联的透明质酸复合片材的制备。
用在实施例1中所提到的复合片材生产方法相同的方法制备有点发白的半透明片状产品产品(以下简称GLCdN-HA片)，除了使用GLCdN-HA以外。
测量的半透明复合片材的断裂强度是102.2g。
实施例4
引进缩水甘油基山梨酸酯的透明质酸(以下简称GLSR-HA)的制备及其交联的产品
引进缩水甘油基山梨酸酯的透明质酸(GLSR-HA)的合成：
100ml的1wt％的透明质酸水溶液(重均分子量：800,000)中加入50ml注射用水和75ml的1，4-二烷，和向其中加入3ml缩水甘油基山梨酸酯(环氧当量：367.4)，接着在50℃的恒温容器中搅拌24小时。
添加氯化钠(1g)到溶液中，接着搅拌，和将混合物倒入800ml乙醇中得到棉状沉淀。用乙醇充分地冲洗所得的沉淀并且干燥后得到1.1g的GLSR-HA。测量的缩水甘油基山梨酸酯的取代度是1.7％。
光交联的透明质酸凝胶的制备。
用在实施例1中所提到的凝胶状产品生产方法相同的方法制备凝胶状产品，除了使用GLSR-HA以外。
测量的1.0ml凝胶状产品的旋转粘度是51.8Pa·s。未用紫外线照射的GLSR-HA水溶液的旋转粘度是31.1Pa·s。
光交联的透明质酸膜的制备。
用在实施例1中所提到的膜状产品生产方法相同的方法制备不溶于水的膜状产品，除了使用GLSR-HA以外。测量的膜的断裂强度是68.9g。
当将通过紫外线照射制备的膜状产品浸入水中时，它立即溶胀和，即使让它在室温下保持在水中一个月，形状仍然保持。
光交联的透明质酸海绵的制备。
用在实施例1中所提到的海绵状产品生产方法相同的方法制备海绵状产品(以下简称GLSR-HA海绵)，除了使用GLSR-HA以外。测量的海绵质的断裂强度是35.5g。
在那些冷冻之后没有用紫外线照射融化了的产品中，它仍然处于溶液状态和根本没有发现物理性能变化。
光交联的透明质酸复合片材的制备。
用在实施例1中所提到的复合片材生产方法相同的方法制备有点发白的半透明片状产品产品(以下简称GLSR-HA片)，除了使用GLSR-HA以外。
参考实施例2
引进氨基丙基肉桂酸盐的透明质酸(以下简称3APC-HA)的制备及其交联的产品
引进氨基丙基肉桂酸盐的透明质酸(3APC-HA)的制备：
根据JP-A-2002-249501中提到的方法进行制备。这样，100ml的1wt％的透明质酸水溶液(重均分子量800,000)中加入50ml蒸馏水和75ml的1，4-二烷，然后按顺序向其中加入172mg的N-羟基琥珀酸亚胺(HOSu)，143mg的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸化物(EDCl·HCl)，和181mg的氨基丙基肉桂酸盐酸化物(HCl·H2N(CH2)3OCO-CH＝CH-Ph，其中-Ph是苯基)，混合物在室温下反应3小时，向其中加入0.5g的碳酸氢钠，接着搅拌整天，向其中加入6g的氯化钠，和将400ml乙醇倒入反应溶液分离沉淀。用80％的乙醇清洗两次回收沉淀并且在40℃真空干燥得到1.0g的3APC-HA。测量的氨基丙基肉桂酸盐的取代度是8.2％。
光固化的3APC-HA海绵的制备。
3APC-HA溶于蒸馏水得到3％浓度的水溶液填充在高密度聚乙烯袋子中，密封，夹在两块具有1mm间隔的硬化玻璃板之间和在-40℃的乙醇浴中冷冻。当保持冷冻状态时，以每一侧2.0J/cm2的剂量(测量波长：280nm)紫外线照射其两侧，熔化得到海绵状产品(以下简称3APC-HA海绵)。光固化的3APC-HA海绵的交联率是32.8％。
测量的海绵状产品的断裂强度是157.8g。
光固化的3APC-HA复合片材的制备。
将3APC-HA溶于蒸馏水得到3％浓度的水溶液填充在高密度聚乙烯袋子中，密封，夹在两块具有1mm间隔的硬化玻璃板之间和用每一侧各5.0J/cm2紫外线(测量波长：280nm)照射其两侧。
然后，在-40℃的乙醇浴中冷冻，和当保持冷冻状态时，以每一侧各0.5J/cm2的剂量(测量波长：280nm)紫外线照射两侧，接着熔化得到有点发白的半透明片状产品(以下简称3APC-HA片)。
光固化的3APC-HA复合片材的交联率是5.8％。
测量的半透明复合片材的断裂强度是181.7g。
参考实施例3
二环氧甘油醚交联透明质酸海绵的制备。
根据JP-A-2002-233542中提到的方法进行制备。这样，100ml的wt％的透明质酸水溶液(重均分子量：800,000)中加入1ml的二环氧甘油醚(商品名：Denacol EX-303；Nagase Kasei Kogyo)，将所得溶液倒入聚丙烯制成的容器中，得到大约2mm的液体厚度，和在50℃的恒温容器中保持反应9小时，和在-80℃的制冷机中快速冷冻反应溶液并在10Pa下冷冻干燥。然后，用充分量的注射用水充分洗涤所得的二环氧甘油醚交联透明质酸海绵。再次冻结干燥产品得到二环氧甘油醚交联透明质酸海绵(以下简称DGLE-HA海绵)。
实施例5
(降解性研究)。
测试实施例1到4和参考实施例2的各光交联的多糖产品。为各光交联的多糖(标识在图2中)制备三张2cm×1cm大小和1mm厚度的片。在0.5N的NaOH水溶液中搅拌该片。测量片的皂化需要的时间和比较片的降解性。结果显示在图2中，其中横条视为时间的平均值，和具有T形末端的线代表时间的标准偏差。
进行目测判断并且在0.5N NaOH水溶液中没有发现固体的时间点定义为终止时间。
在图2中，“GLCN-HA”是引进缩水甘油基肉桂酸酯的透明质酸，“GLCdN-HA”是引进缩水甘油基亚肉桂基乙酸酯的透明质酸，“GLTA-HA”是引进缩水甘油基噻吩丙烯酸酯的透明质酸，“GLSR-HA”是引进缩水甘油基山梨酸酯的透明质酸和“3APC-HA”是引进氨基丙基肉桂酸盐的透明质酸。“片”意味着本发明的复合片材和“海绵”意味着本发明的海绵状产品。
作为对照，使用SepraFilmTM(Genzyme制造；Kaken Seiyaku出售)。
从图2确定在3APC-HA中海绵的碱性皂化需要接近一个小时和复合片材消失需要57秒，而在GLCN-HA中，在15秒之内消失与其形状无关。
在取代度和交联率加强的GLCN-HA(GLCN-HA海绵(3)和GLCN-HA片(3))中，它们都在17秒之内消失与其海绵和复合片材的形状无关。已经知道，一般说来，当取代度和交联率变高时降解性降低，然而在本发明中，已经确认优异的降解性是不变地有效的，与取代度和交联率无关。
实施例6
在体内降解性的研究。
使用下列腹壁欠缺和切除盲肠的大鼠来研究防粘效果和降解性。
在轻轻地摩擦老鼠的盲肠侧面几次之后，在腹的侧壁形成30×40mm的欠缺区域，和用表1中所提的4cm×5cm×0.3mm大小的光交联的多糖产品覆盖。7天之后，将大鼠解剖和判断在腹部和盲肠之间是否有粘合的情况和是否有各种光交联的多糖产品残留的情况，借此研究防粘效果和降解性。结果显示在下面表1中。
在实施例1，参考实施例2和参考实施例3中制备每种光交联的多糖产品。此外GLCN-HA海绵(1)和GLCN-HA片(1)用作GLCN-HA。
作为测试结果，就引进缩水甘油基肉桂酸酯的光交联的透明质酸的复合片材(GLCN-HA片(1))来说，在所有的三个案例中没有发现粘合。此外，复合片材完全地消失和，另外地，在肝和其它器官中没有发现异常。
就引进氨基丙基肉桂酸盐的光交联的透明质酸的复合片材(3APC-HA片)来说，在所有的三个案例中没有发现粘合，而复合片材坚固地保持其形状。
就引进缩水甘油基肉桂酸酯的光交联的透明质酸的海绵(GLCN-HA海绵(1))来说，在所有的十一个案例中没有发现粘合。此外，海绵完全地消失，和另外地，在肝和其它器官中没有发现异常。
就引进氨基丙基肉桂酸盐的光交联的透明质酸的海绵(3APC-HA海绵)来说，在全部的两个案例中其保持在乳白色的树脂状态，在其上发生对伤口严重的粘合。
就二环氧甘油醚交联透明质酸海绵(DGLE-HA海绵)来说，在全部的两个案例中发现粘合。尽管海绵本身完全地消失，肝的邻近地区变厚和在较宽范围之内发现混浊。
如上所述，在3APC-HA海绵中，发现严重的粘合，而在GLCN-HA海绵中，在所有案例中发现防止防止粘合的效果。也就是说根据事实可推测GLCN-HA海绵的降解性优越于3APC-HA海绵。
表1
Figure A20058003091300361
实施例7
在体内防止粘合效果的研究
肠道粘合的兔子用于SepraFilmTM(Genzyme制造；Kaken Seiyaku出售)的防止粘合效果与根据本发明的光交联的多糖复合片材的比较。
1.具有原发性肠道粘合的兔子的制备。
使用三只日本白兔(雄性；大约20周龄；体重：大约3kg)。在通过三氟溴氯乙烷(Forane；Takeda Chemical Industries)吸入麻醉之下进行剖腹手术，和用纱布以恒定速率摩擦空肠表面30次。然后同样地摩擦邻近所摩擦的空肠的回肠表面。摩擦范围是15mm宽和30mm长(面积：450mm2)。然后，用灌注碘酊(3％碘和2％碘化钾)的卫生棉覆盖两个摩擦部位。7分钟后，除去卫生棉，干燥该部位3分钟然后缝合腹壁和皮肤以制备具有原发性粘合的兔子。通过如此操作，在空肠和回肠之间可以形成粘合。
2.肠道中原发性粘合的剥落和待测试物质的给药(评估模型的制备)。
具有原发性粘合的兔子的制备之后，每只兔子经受一次剖腹手术以观察粘合程度。选择其中发现严重的粘合伴随着薄膜的形成的个体。
在手术用显微镜下剥落粘合部位，和在测量除去粘合的部位的面积之后，GLCN-HA片(1)(与实施例6中所使用的相同)和SepraFilmTM作为待测物质来施用。将每一种待测试的产品切成大于剥落粘合的部位的面积至20％的程度，并附着于剥落了粘合的部位。对照组没有施用任何东西。测试的产品施用之后，缝合腹壁和皮肤以完成用于评估的模型的制备。
3.防止粘合能力的评估。
从制备用于评估模型的2星期之后，进行剖腹手术以观察是否发生再粘合。当发生再粘合时，测量其面积。顺便说一下，粘合划分为四级：0为没有粘合；1为较弱粘合；2为中等粘合；和3为较强粘合。
结果。
在对照组中，发现有得3分的较强再粘合。与350mm2的原发性粘合面积相比较，再粘合面积是1,200mm2这样再粘合率是342.9％。
就GLNC-HA片(1)来说，与1,900mm2的原发性粘合面积相比较，根本没有发现再粘合借此得分为0。再粘合面积是0mm2和再粘合速率是0％。
另一方面，就SepraFilmTM来说，发现得分为2的中等程度粘合，和与750mm2原发性粘合面积相比较，再粘合面积是1,335mm2借此再粘合率是178.0％。
从上可知，很明显GLCN-HA片显示出比SepraFilmTM更优异的粘合预防措施。
实施例8
使用大鼠子宫角模型研究防止粘合的性能
因为已经知道，老鼠子宫角模型显示出比兔子肠内再粘合模型更严重的粘合，此外使用这种模型研究粘合预防性能。
1.模型的制备。
作为大鼠，使用Crj:SD株(SPF.)雌性大鼠(7周龄)，和测试之前经过初步培育一个星期后，将其用于本测试。
在用戊巴比妥麻醉下切掉老鼠腹部的毛，经受大约4cm正中切口和(a)使用眼科环锯切割老鼠右腹壁到肌肉层并且使用一对镊子剥落肌肉层。(b)然后，暴露出子宫角，在4个地方以2到3mm的间隔从大约从卵巢到子宫颈1cm的部位进行横切，用电刀适当地阻止伤口的流血。(c)用8/0的纱线一针缝合距横切的子宫角尾部大约3到4mm的部位和距腹壁欠缺的区域的尾部大约3到4mm的部位，于是使(a)和(b)中制备的伤口靠得更近。
2.施用测试产品。
在腹壁欠缺的区域和子宫角受伤的区域之间，插入2.0cm×1.0cm大小的GLCN-HA片(3)和SepraFilmTM，和将它们作为测试组。每组由10只大鼠组成。
3.评估。
按如下进行评估。具体地，嵌入7天之后，在用醚麻醉下通过颈动脉放血杀死老鼠并进行进行解剖，和依据粘合程度通过下列得分体系评估产生粘合的部位：0-没有粘合；1-轻度粘合，容易剥落；2-中等粘合，可能剥落；和，3-严重粘合；不可能剥落。
4.结果。
在下面表2中显示评估结果。
表2
    得分     GLCN-HA片(3)     SepraFilmTM
    0     8     0
    1     2     7
    2     0     3
    3     0     0
    防止粘合得分     8/10     0/10
在本粘合模型中，就SepraFilmTM来说在所有十只老鼠中发现粘合因此根本没有发现效果，而就根据本发明的GLCN-HA片(3)来说，在十只大鼠中有八只防止了粘合。
从上述结果，已经清楚表明GLCN-HA片具有充分的防止粘合效果。
虽然已经在细节上并参考其具体的实施方案描述了本发明，对于本领域技术人员来说，对于此处所公开的而进行的各种变化和修改是显而易见的，而不脱离本发明的精神和范围。
本申请基于2004年9月15日提交的日本申请号2004-268145，其全部的内容通过引用并入到这里面。将此处引用的其它所有参考文献完全并入。
工业实用性
本发明提供一种作为通过交联光反应性多糖制备的光交联的产品的光交联的多糖，其中分子中具有羧基和不饱和碳双键的光反应性化合物的缩水甘油基酯与多糖结合。可以提供各种形式的光交联的产品。光交联的多糖展现出优异的强度和生物降解能力，而且在光交联的多糖中仍然保留了传统的光交联的粘多糖凝胶和海绵优异的特性。因此，作为使用本发明光交联的多糖的结果，现在可以提供一种医药产品，特别是手术后的防粘剂，提供用于药物缓释的基质或用于培养细胞的基质。

Claims (21)

1.一种光反应性多糖，其含有与由式(1)或(2)所代表的缩水甘油基酯共价结合的多糖：
Figure A2005800309130002C2
其中
Figure A2005800309130002C3
和
Figure A2005800309130002C4
分别代表具有识别的羧基和不饱和碳双键的光反应性化合物的残基，和其中当多糖是肝素时，
Figure A2005800309130002C5
既不是丙烯酰基也不是异丁烯酰基。
2.根据权利要求1的光反应性多糖，其中共价键是酯键。
3.根据权利要求1的光反应性多糖，其中光反应性化合物是选自肉桂酸，羟基肉桂酸，丙烯酸，甲基丙烯酸，呋喃丙烯酸，噻吩丙烯酸，亚肉桂基乙酸和山梨酸的一元羧酸，或选自马来酸和富马酸的二元羧酸。
4.根据权利要求1的光反应性多糖，其中光反应性化合物是肉桂酸。
5.根据权利要求1的光反应性多糖，其中多糖选自粘多糖，聚(糖醛酸)，聚(氨基糖)，葡聚糖，甘露聚糖，果聚糖，半乳聚糖，果胶质，植物胶，琼脂，金属卟啉，角叉菜胶，岩藻依聚糖和其制药学上可接受的盐或衍生物。
6.根据权利要求1的光反应性多糖，其中：
多糖是选自透明质酸，软骨素，硫酸软骨素，硫酸皮肤素，肝素，硫酸乙酰肝素和硫酸角质素的粘多糖；
聚(糖醛酸)是藻酸；
葡聚糖衍生物是羧甲基纤维素；和
聚(氨基糖)或其衍生物选自壳多糖和壳聚糖。
7.根据权利要求1的光反应性多糖，其中多糖是透明质酸。
8.根据权利要求4的光反应性多糖，其中多糖是透明质酸。
9.根据权利要求1的光反应性多糖，
其中光反应性化合物是选自肉桂酸，羟基肉桂酸，马来酸，富马酸，丙烯酸，甲基丙烯酸，呋喃丙烯酸，噻吩丙烯酸，亚肉桂基乙酸和山梨酸的羧酸；和，
多糖是选自透明质酸，软骨素，硫酸软骨素，硫酸皮肤素，硫酸乙酰肝素，硫酸角质素，壳多糖，壳聚糖，藻酸和羧甲基纤维素的多糖。
10.根据权利要求1的光反应性多糖，其中光反应性化合物是选自肉桂酸，羟基肉桂酸，马来酸，富马酸，呋喃丙烯酸，噻吩丙烯酸，亚肉桂基乙酸和山梨酸的羧酸；和，
多糖是选自肝素，壳多糖，壳聚糖，藻酸和羧甲基纤维素的多糖。
11.根据权利要求2的光反应性多糖，其中光反应性化合物是肉桂酸。
12.一种光交联的多糖，其通过交联根据权利要求1到11任何一个的光反应性多糖制得。
13.一种凝胶状光交联的多糖，其通过用光照射根据权利要求1到11任何一个的光反应性多糖的溶液制得。
14.一种海绵状光交联的多糖，其通过冷冻或冷冻干燥根据权利要求1到11任何一个的光反应性多糖的溶液，并用光照射所得到的冷冻溶液或冷冻干燥的产物而制得。
15.一种兼具凝胶状产品和海绵状产品两种性能的光交联的多糖，其通过下列步骤制备：
(a)用光照射根据权利要求1到11任何一个的光反应性多糖的溶液得到凝胶状产品；
冷冻该凝胶状产品；和，
用光照射该冷冻的凝胶状产品同时保持冷冻状态；或，
(b)用光照射根据权利要求1到11任何一个的光反应性多糖的溶液得到凝胶状产品；
冷冻干燥该凝胶状产品；和，
用光照射该冷冻干燥的凝胶状产品。
16.一种膜状光交联的多糖，其通过干燥根据权利要求1到11任何一个的光反应性多糖的溶液得到膜，和用光照射该膜而产生。
17.一种光交联的多糖，其制备步骤包括：
用光照射根据权利要求1到11任何一个的光反应性多糖的溶液得到凝胶状产品；
冷冻该凝胶状产品；
用光照射该冷冻的凝胶状产品同时保持冷冻状态得到兼有凝胶状产品和海绵状产品两种性能的组合物；和，
干燥该组合物，和
用光照射该干燥的组合物。
18.一种医药产品，其包括根据括权利要求12到17任何一个的光交联的多糖。
19.根据权利要求18的医药产品，其是防粘剂。
20.根据权利要求18的医药产品，其是用于药物缓释的基质。
21.根据权利要求18的医药产品，其是用于培养细胞的基质。
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