CN101007053A - 治疗妇科疾病的胶囊剂及其制备方法和质量控制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种治疗妇科疾病的胶囊剂及其制备方法和质量控制方法，它是用鲜益母草为原料，将鲜益母草清洗，破碎、榨汁、滤过，滤液浓缩，浓缩液喷雾干燥，制粒，装入胶囊，即得。与现有技术相比，本发明所提供的鲜益母草制剂及其制备工艺、质量控制方法可更好地指导生产和应用；该制剂在成型工艺中没有加入辅料，节约了成本，提高了成品中有效成分盐酸水苏碱的含量；采用本发明的工艺进行生产所得的鲜益母草喷干粉质量稳定；同时生产的方法简单、可行，成本低廉；药品质量比现有技术更加容易控制，得到的药品可有效治疗月经不调及产后子宫出血，子宫复原不全等。
Description
技术领域：本发明涉及一种治疗妇科疾病的胶囊剂及其制备方法和质量控制方法，属于中药的技术领域。
技术背景：月经不调及产后子宫出血均为常见妇科疾病，其严重影响妇女的正常生活与工作，而益母草是治疗该病的优良中药。许多发明人及药品企业做了大量的研究，也提供了一些治疗的产品，如上市产品：鲜益母草片。但是本申请人在研究中发现，采用现有的常规制备工艺来制取鲜益母草制剂时一般不经浓缩，但是由于所用的鲜益母草原料为经GAP栽培而得的鲜草，这在一定程度上受到诸如气温、季节等客观条件的影响，如直接采用未经浓缩的鲜益母草汁进行喷雾干燥，则生产效率相对较低；另一方面，浓缩时若温度过高，则会导致所得的喷干粉颜色变深。此外，成型工艺也存在问题，例如加入辅料(糊精)会导致喷干粉结块，且容易受潮，造成喷干粉颜色变深，同时糊精在温度较高的情况下易焦化，产生焦屑，对成品颜色也有一定的影响。为此，需要寻找一种制备工艺更加合理可行，质量稳定可控，又具有良好治疗效果的制剂产品来满足市场的需求。
发明内容：
本发明的目的在于：提供一种治疗妇科疾病的鲜益母草胶囊剂及其制备方法和质量控制方法，以解决现有技术存在的问题，更好地指导生产和应用。
本发明是这样构成的：它是用鲜益母草为原料制成。
本发明治疗妇科疾病的胶囊剂的制备方法为：取鲜益母草，清洗，破碎、榨汁、滤过，滤液浓缩，浓缩液喷雾干燥，制粒，装入胶囊，即得。
具体地说，取鲜益母草，清洗，破碎，榨汁，得到的鲜益母草汁经40～80目筛网过滤，滤液浓缩，浓缩温度控制在35～50℃，浓缩至相对密度为1.01～1.09，浓缩液喷雾干燥，喷干粉干法制粒，装入胶囊，即得。
更具体的制备方法为：取鲜益母草，经搅摆式清洗机、高压喷淋清洗机、泡沫清洗机清洗干净，除水后切草机切段，破碎机破碎，榨汁，得到的鲜益母草汁经60目筛网过滤，滤液吸入单效浓缩器中进行浓缩，浓缩温度控制在40～50℃，浓缩至40～50℃时相对密度为1.04～1.06；取浓缩液进行喷雾干燥，控制进口温度为195～205℃，出口温度为95～105℃；收集喷干粉，将喷干粉用40目筛网过筛后置于混合机中混合30分钟，置干式造粒机中进行干法制粒，制粒筛网30目，将制得的颗粒用20目及60目筛网整粒；取颗粒放入67-69℃干燥箱内烘干5小时，采用1号胶囊填充，即得。
本发明所述治疗妇科疾病的胶囊剂的质量控制方法主要包括性状、鉴别、检查以及含量测定项目中的部分或全部；其中鉴别是以盐酸水苏碱对照品为对照的薄层色谱鉴别；含量测定是以盐酸水苏碱为指标的高效液相色谱法。
具体的鉴别方法为：取本制剂装量差异下的内容物，研细，取约1.0g，精密称定，置平底烧瓶中，精密加入甲醇，称定重量，静置1小时后，于90℃水浴回流，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密吸取续滤液至中性氧化铝柱上，用乙醇洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣用75％乙腈溶解，转移至量瓶中并稀释至刻度，摇匀，取部分溶液蒸干，残渣加乙醇使溶解，作为供试品溶液；另取盐酸水苏碱对照品，加乙醇制成对照品溶液；照中国药典2000年版一部附录VIB薄层色谱法试验，吸取供试品溶液2μl，对照品溶液10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正丁醇-盐酸-水＝4∶1∶0.5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以新配制的改良碘化铋钾试液，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
具体的含量测定方法为：照中国药典2000年版一部附录VID高效液相色谱法测定：
色谱条件与系统适应性试验用氨基键合硅胶为填充剂；乙腈-PH5.5的磷酸盐缓冲液＝85∶15为流动相；检测波长为203nm；
对照品溶液的制备精密称取经105℃干燥至恒重的盐酸水苏碱对照品适量，加甲醇制成对照品溶液；
供试品溶液的制备取本制剂装量差异项下的内容物，研细，取约1.0g，精密称定，置平底烧瓶中，精密加入甲醇，称定重量，静置1小时后，于90℃水浴回流，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密吸取续滤液至中性氧化铝柱上，用乙醇洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣用75％乙腈溶解，转移至量瓶中并稀释至刻度，摇匀，即得；
测定法精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，测定，即得；
本胶囊剂每粒含益母草以盐酸水苏碱C7H13NO2·HCl计，不得少于10.0mg。
本发明所述质量控制方法包括：
性状：其内容物为绿色的颗粒和粉末；气微，味苦；
鉴别：取本制剂装量差异下的内容物，研细，取约1.0g，精密称定，置150ml平底烧瓶中，精密加入甲醇50ml，称定重量，静置1小时后，于90℃水浴回流30分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密吸取续滤液10ml至5g、100～200目、内径1.2cm的中性氧化铝柱上，用100ml乙醇洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣用75％乙腈溶解，转移至10ml量瓶中并稀释至刻度，摇匀，取10ml，蒸干，残渣加乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取盐酸水苏碱对照品，加乙醇制成每1ml含5mg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典2000年版一部附录VIB薄层色谱法试验，吸取供试品溶液2μl，对照品溶液10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正丁醇-盐酸-水＝4∶1∶0.5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以新配制的改良碘化铋钾试液，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
检查：应符合中国药典2000年版一部附录IL胶囊剂项下有关的各项规定；
含量测定：照中国药典2000年版一部附录VID高效液相色谱法测定：
色谱条件与系统适应性试验用氨基键合硅胶为填充剂；乙腈-PH5.5的磷酸盐缓冲液(取0.02mol/L磷酸二氢钠用0.02mol/L磷酸氢二钠调pH至5.5)＝85∶15为流动相；检测波长为203nm；理论板数按盐酸水苏碱峰计算应不低于3000；
对照品溶液的制备精密称取经105℃干燥至恒重的盐酸水苏碱对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.8mg的溶液，即得；
供试品溶液的制备取本制剂装量差异项下的内容物，研细，取约1.0g，精密称定，置150ml平底烧瓶中，精密加入甲醇50ml，称定重量，静置1小时后，于90℃水浴回流30分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密吸取续滤液10ml至5g、100～200目、内径1.2cm的中性氧化铝柱上，用100ml乙醇洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣用75％乙腈溶解，转移至10ml量瓶中并稀释至刻度，摇匀，即得；
测定法精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，测定，即得；
本胶囊剂每粒含益母草以盐酸水苏碱C7H13NO2·HCl计，不得少于10.0mg。
为证明本发明提供的胶囊制剂制备工艺和质量控制方法合理可行，具有有效的效果，申请人进行了一系列试验研究：
实验例1：制备工艺研究
现有的鲜益母草制剂制备工艺中没有浓缩这一步骤，但是由于所用的鲜益母草原料为经GAP栽培而得的鲜草，这在一定程度上受到诸如气温、季节等客观条件的影响，如直接采用未经浓缩的鲜益母草汁进行喷雾干燥，则生产效率相对较低，导致在鲜益母草收割时期由于喷雾干燥能力受限、鲜草汁不能及时喷干而造成鲜益母草汁、鲜益母草变质，影响所得鲜益母草喷干粉的质量。另一方面，浓缩时若温度过高，则会导致所得的喷干粉颜色变深。因此如何选择适宜的浓缩温度进行浓缩，既保证产品质量又最大程度的提高生产效率是一个难题。
1.1过滤方式考察
申请人曾对过滤方式进行了实验研究，分别采用①鲜益母草经匀浆后采用离心过滤的方式去除其汁液中的杂质成份如碎草渣、纤维等，②用不同目数筛网进行过滤，现采用上述两种方法进行对比试验，以收粉率及所得喷干粉的盐酸水苏碱含量、薄层鉴别作指标。试验结果见下表：
| 过滤方式 | 收粉率(喷干粉与鲜草之比％) | 薄层鉴别 | 盐酸水苏碱含量(mg/g) |
| 离心、过滤 | 1.6％ | 符合规定 | 26.20 |
| 40目筛网过滤 | 3.8％ | 符合规定 | 20.69 |
| 60目筛网过滤 | 3.2％ | 符合规定 | 30.46 |
| 80目筛网过滤 | 2.1％ | 符合规定 | 27.07 |
结果表明，鲜品益母草叶子中盐酸水苏碱的含量与其它部位相比相对较高，采用离心过滤方式，除去掉杂质成份外也将部分有效成份一并离心过滤掉，造成喷干粉的收粉率及所得喷干粉的含量偏低；采用40目筛网过滤则在滤液中带入过多的纤维性杂质成份，虽然所得的喷干粉收粉率较高，但由于混入过多的杂质成份，导致喷干粉含量偏低，不符合标准规定要求；相反若采用80目筛网过滤，则滤掉相当部分的有效成份，同样导致喷干粉的收粉率及所得喷干粉的含量偏低；采用60目筛网过滤鲜益母草汁，操作简单可行，既能保证喷干粉的质量并且所得喷干粉的含量较高，又能最大程度的提高喷雾干燥收粉率，提高生产效率，在保证产品质量的前提下节约生产能耗，提高操作可行性。
1.2浓缩温度考察
试验方法：取同一批的鲜益母草汁，分别在不同温度下进行浓缩，所得的浓缩液进行喷雾干燥，比较浓缩液与喷干粉的颜色、鉴别、含量，同时经浓缩后的浓缩液及所得喷干粉与未经浓缩的鲜益母草汁及所得喷干粉进行比较，试验结果见下表：
| 温度 | 浓缩液颜色 | 喷干粉颜色 | 鉴别 | 盐酸水苏碱含量 |
| 未经浓缩 | 绿色 | 绿色 | 符合规定 | 30.21mg/g |
| 35℃ | 绿色 | 绿色 | 符合规定 | 29.96mg/g |
| 40℃ | 绿色 | 绿色 | 符合规定 | 30.45mg/g |
| 45℃ | 绿色 | 绿色 | 符合规定 | 30.68mg/g |
| 50℃ | 绿色 | 绿色 | 符合规定 | 29.87mg/g |
| 55℃ | 棕绿色 | 棕绿色 | 符合规定 | 29.69mg/g |
| 60℃ | 棕绿色 | 棕色 | 符合规定 | 30.01mg/g |
| 65℃ | 棕色 | 棕色 | 符合规定 | 30.46mg/g |
由上表可知，温度对鲜益母草粉质量的影响明显，当温度高于50℃时，浓缩液及喷干粉颜色变深，所以控制温度在50℃以下是必需的，并且浓缩温度在50℃以下时，浓缩液与喷干粉的颜色性状与未经浓缩处理鲜益母草汁及所得喷干粉的颜色性状基本保持一致，未见明显改变，所得喷干粉的各项质量指标符合标准规定要求。理论上，浓缩温度低于40℃也可行，但考虑到能耗及生产效率，因此确定最佳浓缩温度为45±5℃。
1.3浓缩液相对密度考察
试验方法：分别取不同相对密度的鲜益母草汁浓缩液于同一生产能力的设备中进行喷雾干燥，以收粉率及喷干粉质量情况为指标，确定最佳浓缩液相对密度，试验结果见下表：
| 相对密度 | 喷干粉状况 | 收粉率 | 相对密度喷干粉状况 | 收粉率 |
| 未经浓缩的鲜益母草汁 | 有结块 | 2.8kg/h | 1.05 无结块，粉性好 | 9.5kg/h |
| 1.01 | 有结块 | 4.4kg/h | 1.06 无结块，粉性好 | 10.2kg/h |
| 1.02 | 有结块 | 5.8kg/h | 1.07 喷嘴易堵塞 | —— |
| 1.03 | 有结块 | 6.6kg/h | 1.08 喷嘴易堵塞 | —— |
| 1.04 | 无结块，粉性好 | 8.7kg/h | 1.09 喷嘴易堵塞 | —— |
由上表可知，相对密度对于粉的状态的影响是很明显的，相对密度过低，则易出现结块现象，并且收粉率太低，相反相对密度过高则会堵塞喷嘴，不利于操作，因此，确定浓缩液最佳相对密度为1.04～1.06(45±5℃)。
实验例2：成型工艺研究
糊精为胶囊剂成型工艺中常用辅料，针对本发明，实验对每一处方的鲜益母草汁中是否加糊精与喷干粉质量关系进行了对比考察。
| 加糊精量 | 喷干粉外观性状 | 鉴别 | 喷干粉盐酸水苏碱含量mg/g | |||
| ① | ② | ③ | 平均值 | |||
| 200g | 喷干粉有结块现象，且有焦屑，粉易受潮，颜色变深 | 符台规定 | 17.4 | 16.8 | 16.5 | 16.9 |
| 0 | 无结块，颜色均匀，不易吸潮 | 符台规定 | 34.1 | 33.6 | 33.9 | 33.9 |
由上表知，加入糊精会导致喷干粉结块现象，且易受潮，糊精易焦化，产生焦屑，对产品颜色也有影响，并会导致喷干粉含量不合格(标准规定应≥21mg/g)；若不加糊精，则粉粒径分布均匀，颜色均匀，不易受潮，且无结块及焦屑现象，粉质量易于控制，且节省工序，减少辅料，降低了产品成本，提高了生产效率，故不添加辅料。
实验例3：质量控制方法的研究
一、益母草的薄层鉴别
1、展开剂的选择
(1)参照《中国药典》1995年版一部261页益母草鉴别项下的方法试验，选用正丁醇盐酸-水(4∶1∶0.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以新配制的改良碘化铋钾试液，结果斑点清晰，专属性强，故本发明选用上述展开剂。
(2)参照文献方法，分别选用正丁醇-盐酸-乙酸乙酯(12∶4.5∶1.5)和乙酸乙酯-冰醋酸-水(12∶3∶5)二种展开剂，展开，取出，晾干，喷以新配制的改良碘化铋钾试液，结果显示，斑点不够清晰，故未采用。
2、显色剂的选择
照(1)法操作，喷以稀碘化铋钾试液和改良碘化铋钾试液，结果显示，喷以新配制的改良碘化铋钾试液，显色效果最佳，故在本发明中采用。
3、点样量的选择
取供试品溶液5、10、15、20μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，展开，取出，晾干，显色后检视，发现供试品溶液的点样量为15μl时，斑点清晰，分离度好，故本发明采用上述点样量。
4、阴性试验
照本发明制剂的制备方法制得缺益母草阴性样品，按鉴别项下样品的检测方法试验，观察发现阴性样品无干扰。经对三批样品进行试验，确认本鉴别方法可行。
二、盐酸水苏碱的含量测定
本发明采用高效液相色谱法对盐酸水苏碱进行含量测定，方法学研究结果表明该方法操作简便，结果准确，可作为本制剂质量控制的有效方法。
1、仪器与试药
HP1100系列高效液相色谱仪；岛津UV-260紫外可见分光光度计。
盐酸水苏碱对照品(由中国药品生物制品检定所提供，供含量测定用，批号为712-9903)；
乙腈为色谱纯，水为重蒸馏水，其余为分析纯。
鲜益母草胶囊由浙江大德制药有限公司提供(批号为011001、020801、020901、020902、020903、030101、030201)。
2、色谱条件
曾采用C18柱、SCX柱进行分离，因盐酸水苏碱极性较大，在C18柱上保留很小，如采用离子对试剂，因测定波长为203nm，基线噪音很大，采用SCX柱分离时，因分析条件比较苛刻，故未采用，另还尝试采用薄层扫描法，因显色条件苛刻，且条件难以控制，故未采用，后采用下述色谱条件：
2.1色谱柱：Alltima Amino柱(250×4.6mm，5μm)
2.2流动相：乙腈磷酸盐缓冲液(pH5.5)(取0.02mol/L磷酸二氢钠用0.02mol/L磷酸氢二钠调pH至5.5)(85∶15)，待出峰后，用乙腈-磷酸盐缓冲液(pH5.5)(取0.02mol/L磷酸二氢钠用0.02mol/L磷酸氢二钠调pH至5.5)(70∶30)洗脱5分钟，再返回原比例。
2.3检测波长：203nm。
盐酸水苏碱在紫外分光光度计上测定紫外光谱图，结果在波长200.6nm、221.2nm处有最大吸收，但吸收系数均很小，比较了两波长处的色谱峰，由于221nm处的峰面积为203nm的1/5，故选择末端吸收处波长203nm，作为本制剂的检测波长。
2.4流速：1.0ml/min
2.5柱温：30℃
2.6进样量：10μl
在此色谱条件下，供试品中的盐酸水苏碱与其他杂质峰基本能达到基线分离。由于供试品色谱图中盐酸水苏碱峰相近处有其他峰，故理论板数暂定应不低于3000。
3、提取纯化方法的选择
3.1纯化方法比较：因为盐酸水苏碱附近有较多杂质蜂，且不能完全分离，故需对样品进行纯化。
3.1.1取本制剂0.5g，精密称定，加甲醇25ml加热回流提取2h，放冷，滤过，分别精密吸取续滤液10ml，按表1设计的方法进行净化，用100ml乙醇洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加75％乙腈定容至10ml量瓶。结果见表1。
3.1.2取本制剂1g，精密称定，加甲醇索氏提取至无色，定容至50ml量瓶，分别精密吸取续滤液10ml，至中性氧化铝柱(5g，100～200目)上，按表2设计的方法用乙醇进行洗脱，收集各段洗脱液，蒸干，残渣加75％乙腈分别定容。结果见表2。
3.1.3取本制剂1.0g，精密称定，加甲醇50ml，静置1h后90℃水浴加热回流提取2h，放冷，滤过，分别精密吸取续滤液10ml，按表3设计的方法进行净化，用100ml乙醇洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加75％乙腈定容至10ml量瓶。结果见表3。
表1纯化条件比较1
| 序号 | 纯化方法 | A |
| 1 | 1g活性炭+3g中性氧化铝(100～200目) | 294.33 |
| 2 | 5g中性氧化铝(100～200目) | 342.24 |
表2纯化条件比较2
| 序号 | 洗脱溶剂量 | 定容体积 | A |
| 1 | 50ml乙醇 | 10ml | 408.80 |
| 2 | 继用30ml乙醇 | 5ml | 30.13 |
| 3 | 继用20ml乙醇 | 5ml | 无峰 |
表3纯化条件比较3
| 序号 | 纯化方法 | A |
| 1 | 5g中性氧化铝(干法装柱) | 513.98 |
| 2 | 5g中性氧化铝(湿法装柱) | 517.43 |
| 3 | 3g中性氧化铝(湿法装柱) | 杂质峰多 |
由表1可知活性碳对盐酸水苏碱有部分吸附，故选择使用氧化铝纯化；由表2可知采用100ml乙醇洗脱可将盐酸水苏碱完全洗脱下来；由表3可知，干法装柱与湿法装柱无明显区别，而前者操作更为简便；采用3g氧化铝未能有效去除杂质，盐酸水苏碱峰附近有较多杂质峰且不能完全分离，故选择5g氧化铝。综上所述，净化方法确定为过中性氧化铝柱(5g，100～200目，内径1.2cm)，用100ml乙醇洗脱。
3.2提取方法比较
3.2.1提取方法的选择精密称取本制剂适量，按表4进行提取，精密吸取提取液10ml至中性氧化铝柱(5g，100～200目，内径1.2cm)上，用100ml乙醇洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣用75％乙腈定容至10ml量瓶。结果见表4。
表4提取方法比较
| 序号 | 提取方法 | 取样量 | 含量mg/g |
| 1 | 加乙醇50ml，静置1h后回流2h | 1.0616 | 34.04 |
| 2 | 加甲醇50ml，静置1h后回流2h | 1.0224 | 38.45 |
| 3 | 加甲醇索氏提取6h | 1.0425 | 39.40 |
| 4 | 加乙醇索氏提取6h | 1.0671 | 38.69 |
| 5 | 加甲醇50ml，静置过夜后超声30分钟 | 0.5058 | 35.80 |
| 6 | 加乙醇25ml，静置过夜后超声30分钟 | 0.5112 | 29.84 |
| 7 | 加甲醇25ml，静置过夜后超声30分钟 | 0.5113 | 35.76 |
由表4可知：超声提取效率较低，回流和索氏提取效率相仿，但索氏提取较费时，故采用加热回流提取；甲醇提取效率较乙醇高，故选用甲醇提取。
3.2.2回流时间的比较精密称取本制剂1g，加甲醇50ml，静置1h后按表5设计的回流时间进行回流提取，精密吸取提取液10ml至中性氧化铝柱(5g，100～200目，内径1.2cm)上，用100ml乙醇洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣用75％乙腈定容至10ml量瓶。结果见表5。
表5回流时间的比较
| 序号 | 回流时间 | 含量mg/g |
| 1 | 回流0.5h | 40.41 |
| 2 | 回流1h | 40.62 |
| 3 | 回流1.5h | 39.92 |
由表5可知加热回流0.5小时即已提取完全。
4、供试品溶液的制备
取本制剂研细，取约1.0g，精密称定，置150ml平底烧瓶中，精密加入甲醇50ml，称定重量，静置1小时后90℃水浴回流30分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密吸取续滤液10ml至中性氧化铝柱(5g，100～200目，内径1.2cm)上，用100ml乙醇洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣用75％乙腈溶解，转移至10ml量瓶中并稀释至刻度，摇匀，即得。
5、对照品溶液的制备
精密称取经105℃干燥至恒重的盐酸水苏碱对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.8075mg的溶液，即得。
6、线性关系考察
分别精密吸取对照品溶液(1.14mg/ml)2、4、7、10、15、20μl，注入液相色谱仪，以色谱峰面积(Y)为纵坐标，以进样量(X)为横坐标，得线性方程为：
Y＝68.188X-11.495，γ＝0.9999，测定结果见表6。
表6线性考察
| 进样量μg | 2.28 | 4.56 | 7.98 | 11.40 | 17.10 | 22.80 |
| 峰面积 | 149.60 | 292.85 | 525.10 | 772.86 | 1160.98 | 1538.25 |
结果显示盐酸水苏碱对照品在2.28～22.8μg范围内线性关系良好。
7、空白试验
缺鲜益母草空白样品，按供试品溶液制备方法制成空白溶液，注入液相色谱仪，结果在与盐酸水苏碱相应位置处无色谱峰，说明空白无干扰。
8、精密度试验
精密吸取供试品溶液(批号011001)，按以上色谱条件，分别重复进样6次，测定峰面积，结果RSD为0.4％(n＝6)。见表7。
表7精密度试验考察
| 编号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 峰面积 | 491.74 | 495.42 | 496.34 | 494.67 | 496.65 | 496.05 |
| 平均峰面积 | 495.15 | |||||
| RSD | 0.4％(n＝6) | |||||
9、稳定性试验
取供试品溶液(批号011001)，按以上色谱条件，每隔一定时间进样1针，测定峰面积，结果RSD为0.8％，显示供试品溶液在室温下放置41小时内基本稳定。见表8。
表8稳定性试验结果
| 时间hr | 0 | 1 | 6 | 15 | 28 | 41 | 平均值 | RSD％ |
| 峰面积 | 490.60 | 496.14 | 491.98 | 486.69 | 491. 74 | 496.98 | 492.36 | 0.8 |
10、重复性试验
精密取本制剂(批号011001)6份，按本发明方法制备供试品，精密吸取供试品溶液10μl，分别测定每份的含量，结果平均含量为38.95mg/g，RSD＝1.6％(n＝6)，见表9。
表9重复性试验结果
| 序号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 平均值 | RsD％ |
| 含量μg/g | 40.104 | 38.887 | 38.319 | 38.759 | 38.492 | 39.114 | 38.95 | 1.6 |
11、回收率试验
采用加样回收法，精密称取本制剂(批号020101)约0.70g，精密加入盐酸水苏碱对照品溶液适量，按本发明方法制备供试品6份，测定供试品中盐酸水苏碱含量，计算回收率，结果显示平均回收率为98.12％，RSD＝1.2％。见表10。
表10回收率试验结果
| 序号 | 原有量(mg) | 加入量(mg) | 测得量(mg) | 回收率％ |
| 1 | 7.8048 | 6.4600 | 14.0113 | 96.08 |
| 2 | 8.0501 | 6.4600 | 14.6344 | 101.92 |
| 3 | 7.9021 | 8.0750 | 15.7621 | 97.34 |
| 4 | 8.1631 | 8.0750 | 16.3150 | 100.95 |
| 5 | 7.8710 | 9.6900 | 17.2021 | 96.30 |
| 6 | 7.8398 | 9.6900 | 17.4452 | 99.13 |
| 平均回收率RSD | 98.622.5 | |||
12、样品测定结果
按本发明含量测定方法测定鲜益母草胶囊中盐酸水苏碱的含量，结果见表11。
表11样品含量测定结果
| 批号 | 含量 | 平均含量(mg/粒) | RSD％ |
| 011001 | 15.92 | 15.8 | 0.7 |
| 15.69 | |||
| 020801 | 19.23 | 19.0 | 1.2 |
| 18.77 | |||
| 020901 | 13.1 | 13.4 | 1.9 |
| 13.6 | |||
| 020902 | 14.17 | 14.6 | 2.8 |
| 14.98 | |||
| 020903 | 18.45 | 18.4 | 0.1 |
| 18.42 | |||
| 030101 | 18.84 | 18.6 | 1.5 |
| 18.28 | |||
| 030201 | 13.73 | 13.9 | 1.1 |
| 14.03 |
13、含量限度的制定
根据鲜益母草胶囊样品含量测定结果，暂定本制剂每粒含益母草以盐酸水苏碱(C7H13NO2·HCL)计，不得少于10.0mg。
实验例4：药理实验
一、为了证实本发明制剂的作用，将本发明鲜益母草胶囊和益母草流浸膏进行药效学对比试验，结果如下：
1、对大鼠离体子宫的作用
选用同类制剂益母草流浸膏作对照，对大鼠离体子宫用药前后活动力进行比较，结果表明，在同样剂量下，鲜益母草胶囊对大鼠离体子宫收缩作用强于益母草流浸膏。
2、对大鼠在体子宫的影响
试验结果表明：在相同剂量下，鲜益母草胶囊对大鼠在体子宫的收缩作用强于益母草流浸膏。
3、对小鼠耳廓微循环的影响
试验结果表明：鲜益母草胶囊能明显改善小鼠耳廓微循环状况，作用强于益母草流浸膏。
4、对大鼠肠系膜微循环的影响
试验结果表明：鲜益母草胶囊能明显改善大鼠肠系膜微循环状况。
5、对未成熟雌性幼年大鼠卵巢和子宫发育的影响
鲜益母草胶囊对幼年雌性大鼠的子宫和卵巢发育在重量上没有明显影响。
6、对大鼠血液中雌激素水平的影响
鲜益母草胶囊对成年雌性大鼠血液中雌激素的含量没有显著影响。
二、鲜益母草胶囊毒理学试验结果
1、急性毒性试验
鲜益母草胶囊的小鼠灌胃最大耐受量为200g(生药)/Kg，相当于成人服用量的138倍。
2、长期毒性试验
鲜益母草胶囊以40g(生药)/Kg/日和20g(生药)/Kg/日给大鼠灌胃给药10周，经给药后血液学和血液生化指标的检查，未见异常变化。最后的镜检结果也显示，大鼠主要脏器未见异常改变，脏器系数相比无显著性差异。说明鲜益母草胶囊长期服用，安全无毒。
与现有技术相比，本发明所提供的鲜益母草制剂及这种制剂的制备工艺、质量控制方法可更好地指导生产和应用。在实际研究中发现，离心过滤及筛网的目数不合适均会带入较多杂质，或者导致喷干粉含量偏低；浓缩温度对鲜益母草粉质量有明显影响；鲜益母汁浓缩液相对密度会明显影响粉的质量，相对密度过低，则易出现结块现象，并且收粉率太低，相反相对密度过高则会堵塞喷嘴，不利于操作；而加入辅料，如糊精，会导致喷干粉结块现象，且易受潮；糊精易焦化，产生焦屑，对产品颜色也有影响，并会导致喷干粉含量不合格。经过反复实验，本申请人采用60目筛网过滤的方式对鲜益母草汁进行过滤，确定最佳浓缩温度为45±5℃，浓缩液最佳相对密度为1.04～1.06，在成型工艺中没有加入辅料，节约了成本，提高了成品中有效成分盐酸水苏碱的含量。试验表明，采用本发明的工艺进行生产所得的鲜益母草喷干粉质量稳定，盐酸水苏碱含量相对较高；同时生产的方法简单、可行，成本低廉；药品质量比现有技术更加容易控制，得到的药品可有效治疗月经不调及产后子宫出血，子宫复原不全等。
具体实施方式：
本发明的实施例1：取鲜益母草12400g，经搅摆式清洗机、高压喷淋清洗机、泡沫清洗机清洗干净，除水后切草机切段，破碎机破碎，榨汁，得到的鲜益母草汁经60目筛网过滤，滤液吸入单效浓缩器中进行浓缩，浓缩温度控制在45℃，浓缩至45℃时相对密度为1.04～1.06；取浓缩液进行喷雾干燥，控制进口温度为195～205℃，出口温度为95～105℃；收集喷干粉，将喷干粉用40目筛网过筛后置于混合机中混合30分钟，置干式造粒机中进行干法制粒，制粒筛网30目，将制得的颗粒用20目及60目筛网整粒；取颗粒放入67-69℃干燥箱内烘干5小时，采用1号胶囊填充，即得本发明胶囊剂。
本发明的实施例2：取鲜益母草12400g，清洗，破碎，榨汁，得到的鲜益母草汁经40目筛网过滤，滤液浓缩，浓缩温度控制在35℃，浓缩至相对密度为1.01～1.04，浓缩液喷雾干燥，喷干粉干法制粒，整粒，装入胶囊，即得本发明胶囊剂。
本发明的实施例3：取鲜益母草12400g，清洗，破碎，榨汁，得到的鲜益母草汁经80目筛网过滤，滤液浓缩，浓缩温度控制在50℃，浓缩至相对密度为1.06～1.09，浓缩液喷雾干燥，喷干粉干法制粒，整粒，装入胶囊，即得本发明胶囊剂。
本发明的实施例4：本发明所述质量控制方法包括：
性状：其内容物为绿色的颗粒和粉末；气微，味苦。
鉴别：取本制剂装量差异下的内容物，研细，取约1.0g，精密称定，置150ml平底烧瓶中，精密加入甲醇50ml，称定重量，静置1小时后，于90℃水浴回流30分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密吸取续滤液10ml至5g、100～200目、内径1.2cm的中性氧化铝柱上，用100ml乙醇洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣用75％乙腈溶解，转移至10ml量瓶中并稀释至刻度，摇匀，取10ml，蒸干，残渣加乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取盐酸水苏碱对照品，加乙醇制成每1ml含5mg的溶液，作为对照品溶液。照中国药典2000年版一部附录VIB薄层色谱法试验，吸取供试品溶液2μl，对照品溶液10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正丁醇-盐酸-水＝4∶1∶0.5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以新配制的改良碘化铋钾试液，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
检查：应符合中国药典2000年版一部附录IL胶囊剂项下有关的各项规定。
含量测定：照中国药典2000年版一部附录VID高效液相色谱法测定：
色谱条件与系统适应性试验用氨基键合硅胶为填充剂；乙腈-PH5.5的磷酸盐缓冲液(取0.02mol/L磷酸二氢钠用0.02mol/L磷酸氢二钠调pH至5.5)＝85∶15为流动相；检测波长为203nm；理论板数按盐酸水苏碱峰计算应不低于3000。
对照品溶液的制备精密称取经105℃干燥至恒重的盐酸水苏碱对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.8mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备取本制剂装量差异项下的内容物，研细，取约1.0g，精密称定，置150ml平底烧瓶中，精密加入甲醇50ml，称定重量，静置1小时后，于90℃水浴回流30分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密吸取续滤液10ml至5g、100～200目、内径1.2cm的中性氧化铝柱上，用100ml乙醇洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣用75％乙腈溶解，转移至10ml量瓶中并稀释至刻度，摇匀，即得。
测定法精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，测定，即得。
本胶囊剂每粒含益母草以盐酸水苏碱C7H13NO2·HCl计，不得少于10.0mg。
本发明的实施例5：所述质量控制方法可以包括：
性状：其内容物为绿色的颗粒和粉末；气微，味苦。
鉴别：取本制剂装量差异下的内容物，研细，取约1.0g，精密称定，置150ml平底烧瓶中，精密加入甲醇50ml，称定重量，静置1小时后，于90℃水浴回流30分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密吸取续滤液10ml至5g、100～200目、内径1.2cm的中性氧化铝柱上，用100ml乙醇洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣用75％乙腈溶解，转移至10ml量瓶中并稀释至刻度，摇匀，取10ml，蒸干，残渣加乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取盐酸水苏碱对照品，加乙醇制成每1ml含5mg的溶液，作为对照品溶液。照中国药典2000年版一部附录VIB薄层色谱法试验，吸取供试品溶液2μl，对照品溶液10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正丁醇-盐酸-水＝4∶1∶0.5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以新配制的改良碘化铋钾试液，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
检查：应符合中国药典2000年版一部附录IL胶囊剂项下有关的各项规定。
本发明的实施例6：所述质量控制方法也可以包括：
性状：其内容物为绿色的颗粒和粉末；气微，味苦。
检查：应符合中国药典2000年版一部附录IL胶囊剂项下有关的各项规定。
含量测定：照中国药典2000年版一部附录VID高效液相色谱法测定：
色谱条件与系统适应性试验用氨基键合硅胶为填充剂；乙腈-PH5.5的磷酸盐缓冲液(取0.02mol/L磷酸二氢钠用0.02mol/L磷酸氢二钠调pH至5.5)＝85∶15为流动相；检测波长为203nm；理论板数按盐酸水苏碱峰计算应不低于3000。
对照品溶液的制备精密称取经105℃干燥至恒重的盐酸水苏碱对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.8mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备取本制剂装量差异项下的内容物，研细，取约1.0g，精密称定，置150ml平底烧瓶中，精密加入甲醇50ml，称定重量，静置1小时后，于90℃水浴回流30分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密吸取续滤液10ml至5g、100～200目、内径1.2cm的中性氧化铝柱上，用100ml乙醇洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣用75％乙腈溶解，转移至10ml量瓶中并稀释至刻度，摇匀，即得。
测定法精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，测定，即得。
本胶囊剂每粒含益母草以盐酸水苏碱C7H13NO2·HCl计，不得少于10.0mg。
Claims (8)
1.一种治疗妇科疾病的胶囊剂，其特征在于：它是用鲜益母草为原料制成的。
2.如权利要求1所述治疗妇科疾病的胶囊剂的制备方法，其特征在于：取鲜益母草，清洗，破碎、榨汁、滤过，滤液浓缩，浓缩液喷雾干燥，制粒，装入胶囊，即得。
3.按照权利要求2所述治疗妇科疾病的胶囊剂的制备方法，其特征在于：取鲜益母草，清洗，破碎，榨汁，得到的鲜益母草汁经40～80目筛网过滤，滤液浓缩，浓缩温度控制在35～50℃，浓缩至相对密度为1.01～1.09，浓缩液喷雾干燥，喷干粉干法制粒，装入胶囊，即得。
4.按照权利要求2或3所述治疗妇科疾病的胶囊剂的制备方法，其特征在于：取鲜益母草，经搅摆式清洗机、高压喷淋清洗机、泡沫清洗机清洗干净，除水后切草机切段，破碎机破碎，榨汁，得到的鲜益母草汁经60目筛网过滤，滤液吸入单效浓缩器中进行浓缩，浓缩温度控制在40～50℃，浓缩至40～50℃时相对密度为1.04～1.06；取浓缩液进行喷雾干燥，控制进口温度为195～205℃，出口温度为95～105℃；收集喷干粉，将喷干粉用40目筛网过筛后置于混合机中混合30分钟，置干式造粒机中进行干法制粒，制粒筛网30目，将制得的颗粒用20目及60目筛网整粒；取颗粒放入67-69℃干燥箱内烘干5小时，采用1号胶囊填充，即得。
5.如权利要求1或2所述治疗妇科疾病的胶囊剂的质量控制方法，其特征在于：所述质量控制方法主要包括性状、鉴别、检查以及含量测定项目中的部分或全部；其中鉴别是以盐酸水苏碱对照品为对照的薄层色谱鉴别；含量测定是以盐酸水苏碱为指标的高效液相色谱法。
6.按照权利要求5所述治疗妇科疾病的胶囊剂的质量控制方法，其特征在于：具体的鉴别方法为：取本制剂装量差异下的内容物，研细，取约1.0g，精密称定，置平底烧瓶中，精密加入甲醇，称定重量，静置1小时后，于90℃水浴回流，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密吸取续滤液至中性氧化铝柱上，用乙醇洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣用75％乙腈溶解，转移至量瓶中并稀释至刻度，摇匀，取部分溶液蒸干，残渣加乙醇使溶解，作为供试品溶液；另取盐酸水苏碱对照品，加乙醇制成对照品溶液；照中国药典2000年版一部附录VI B薄层色谱法试验，吸取供试品溶液2μl，对照品溶液10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正丁醇-盐酸-水＝4∶1∶0.5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以新配制的改良碘化铋钾试液，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
7.按照权利要求5所述治疗妇科疾病的胶囊剂的质量控制方法，其特征在于：具体的含量测定方法为：照中国药典2000年版一部附录VI D高效液相色谱法测定：
色谱条件与系统适应性试验用氨基键合硅胶为填充剂；乙腈-PH5.5的磷酸盐缓冲液＝85∶15为流动相；检测波长为203nm；
对照品溶液的制备精密称取经105℃干燥至恒重的盐酸水苏碱对照品适量，加甲醇制成对照品溶液；
供试品溶液的制备取本制剂装量差异项下的内容物，研细，取约1.0g，精密称定，置平底烧瓶中，精密加入甲醇，称定重量，静置1小时后，于90℃水浴回流，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密吸取续滤液至中性氧化铝柱上，用乙醇洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣用75％乙腈溶解，转移至量瓶中并稀释至刻度，摇匀，即得；
测定法 精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，测定，即得；
本胶囊剂每粒含益母草以盐酸水苏碱C7H13NO2·HCl计，不得少于10.0mg。
8.按照权利要求5、6或7所述治疗妇科疾病的胶囊剂的质量控制方法，其特征在于：所述质量控制方法包括：
性状：其内容物为绿色的颗粒和粉末；气微，味苦；
鉴别：取本制剂装量差异下的内容物，研细，取约1.0g，精密称定，置150ml平底烧瓶中，精密加入甲醇50ml，称定重量，静置1小时后，于90℃水浴回流30分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密吸取续滤液10ml至5g、100～200目、内径1.2cm的中性氧化铝柱上，用100ml乙醇洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣用75％乙腈溶解，转移至10ml量瓶中并稀释至刻度，摇匀，取10ml，蒸干，残渣加乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取盐酸水苏碱对照品，加乙醇制成每1ml含5mg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典2000年版一部附录VI B薄层色谱法试验，吸取供试品溶液2μl，对照品溶液10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正丁醇-盐酸-水＝4∶1∶0.5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以新配制的改良碘化铋钾试液，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
检查：应符合中国药典2000年版一部附录IL胶囊剂项下有关的各项规定；
含量测定：照中国药典2000年版一部附录VI D高效液相色谱法测定：
色谱条件与系统适应性试验用氨基键合硅胶为填充剂；乙腈-PH5.5的磷酸盐缓冲液＝85∶15为流动相；检测波长为203nm；理论板数按盐酸水苏碱峰计算应不低于3000；
对照品溶液的制备精密称取经105℃干燥至恒重的盐酸水苏碱对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.8mg的溶液，即得；
供试品溶液的制备取本制剂装量差异项下的内容物，研细，取约1.0g，精密称定，置150ml平底烧瓶中，精密加入甲醇50ml，称定重量，静置1小时后，于90℃水浴回流30分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密吸取续滤液10ml至5g、100～200目、内径1.2cm的中性氧化铝柱上，用100ml乙醇洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣用75％乙腈溶解，转移至10ml量瓶中并稀释至刻度，摇匀，即得；
测定法 精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，测定，即得；
本胶囊剂每粒含益母草以盐酸水苏碱C7H13NO2·HCl计，不得少于10.0mg。
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