CN101002847A - 治疗乳腺增生的药物及其制备方法 - Google Patents
治疗乳腺增生的药物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101002847A CN101002847A CNA2006101254706A CN200610125470A CN101002847A CN 101002847 A CN101002847 A CN 101002847A CN A2006101254706 A CNA2006101254706 A CN A2006101254706A CN 200610125470 A CN200610125470 A CN 200610125470A CN 101002847 A CN101002847 A CN 101002847A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- parts
- group
- medicine
- cyclomastopathy
- rat
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种治疗乳腺增生的药物及其制备方法,主要由柴胡,蒲公英,当归,海藻,昆布,牡蛎,土鳖虫,丹参,陈皮,淫羊藿组成,本发明能明显抑制雌激素引起的乳腺组织增生,降低血清雌二醇、催乳素水平,具有调节内分泌激素水平的作用,对治疗乳腺增生病有显著疗效,能调整机体紊乱的内分泌系统,提高机体细胞免疫功能,缓解疼痛症状,且无明显毒性作用,具有用量小、服用携带方便、疗效稳定、质量可控的特点。
Description
技术领域
本发明属于一种治疗乳腺疾病的药物,尤其涉及一种治疗乳腺增生的药物及其制备方法。
背景技术
乳腺增生病又称乳腺结构不良(Mammary dysplasia),纤维囊性乳腺病,是一种综合多种临床病症的疾病,包括乳腺组织增生症、乳腺腺病、乳腺囊性增生症等。乳腺增生病在病理形态上表现为乳腺主质和间质不同程度的增生与复旧不全,导致乳腺结构在数量和形态上的异常。本病既非炎症,也非肿瘤,临床上突出表现为乳房疼痛和肿块。乳腺增生病是生育期女性的常见病和多发病,其发病率占育龄妇女的40%左右,占全部乳房病的75%,是最常见的乳房疾病。目前乳腺增生病已被列为乳腺癌的高危因素,乳腺增生病的有效防治对于预防乳腺癌具有十分重要的意义。
西医对乳腺增生病的病因与发病机制的认识:周期性激素分泌失调和(或)乳腺组织对激素的敏感性增高是引起本病的主要原因。中医学认为是“乳癖”、“乳痞”、“乳中结核”的范畴,情志不畅、忧郁忿怒、饮食内伤、禀赋不足、七情劳倦等均是乳腺增生病的致病因素。病性属本虚标实,冲任失调为发病之本,肝气郁结、痰凝血瘀为发病之标,病位在肝、脾、肾。肝失疏泄、脾失健运、肾精亏损,以致痰气互结、血瘀成块、冲任失调,阻于乳络而成乳癖。
乳腺增生常用的治疗方法有:1、生活调理;2、维生素类药物治疗:用药后常可发现乳房疼痛减轻,结节缩小,乳房松弛;3、利尿药与镇静剂:服用小剂量的利尿剂与镇静剂,促进水钠排出,可使症状和体征改善;4、碘剂:经前症状最明显时口服,效果最明显;5、激素:激素在治疗过程中确能暂时减轻症状,但长期使用必将造成体内激素之间新的失衡。有人报道,在应用激素治疗后,原先存在的小腺瘤或小囊肿反而增大。联合应用雌激素与孕激素可使乳腺组织密度呈弥漫性增加。绝经期前后的女性,更不宜使用雌激素类药物。应用激素类药物应严格掌握使用指征,且不宜长期使用,以避免副作用的产生。6、手术治疗:尽管乳腺增生病是乳腺的良性增生性病变,一般主张保守治疗,但是如前所述,由于其与乳腺癌关系密切,临床有一定的恶变率,所以当乳腺增生病有一些恶变情况时,建议患者接受手术治疗。7、中医治疗。中医学治疗本病多用养血柔肝,理气止痛,软坚散结,补肾调冲之药。西医学认为乳腺增生病是患者卵巢功能失调,黄体素与雌激素比例失去平衡,黄体素分泌下降,雌激素增高,导致乳腺组织增生和复旧的周期过程发生病理性改变,因而失去黄体素对雌激素的抑制性影响。因此,西药在对此病的治疗方面大多集中于激素制剂,副作用较大,疗效不巩固、复发率高。
发明内容
本发明的目的是提供一种用量小、服用携带方便、具有良好的镇痛效果、无明显的毒性作用疗效稳定、质量可控的治疗乳腺增生的药物及其制备方法。
本发明的目的是这样实现的:一种治疗乳腺增生的药物,由下述重量配比的原料制成的药剂:当归8~12份、柴胡10~14份、蒲公英13~17份、淫羊霍8~12份、丹参13~17份、昆布8~12份、海藻13~17份、陈皮8~12份、土鳖虫4~6份、牡蛎13~17份。
本发明的优选重量配比范围是:当归9~11份、柴胡11~13份、蒲公英14~16份、淫羊霍9~11份、丹参14~16份、昆布9~11份、海藻14~16份、陈皮9~11份、土鳖虫4.5~5.5份、牡蛎14~16份。
本发明的最佳重量配比范围是:当归10份、柴胡12份、蒲公英15份、淫羊霍10份、丹参15份、昆布10份、海藻15份、陈皮10份、土鳖虫5份、牡蛎15份。其剂型为胶囊。
制备所述的药物的方法,采用醇沉法;按上述重量配比,按加水量10倍,煎煮时间1.0小时,煎煮1次提取,将水煎煮液进行过滤,在温度20℃条件下,浓缩至相对密度为1.25,药液含醇量为70%。
本发明的有益效果是:本发明主要由当归、丹参、柴胡等中药组成,具有活血化淤、软坚散结等功效,在临床上用于治疗乳腺增生取得了良好疗效。现代药理学研究表明,其主要成分有抑制血小板聚集、改善微循环、增强机体免疫功能、抗肿瘤等作用。本发明能明显抑制雌激素引起的乳腺组织增生,降低血清雌二醇、催乳素水平,具有调节内分泌激素水平的作用。本发明对治疗乳腺增生病有显著疗效,能调整机体紊乱的内分泌系统,提高机体细胞免疫功能,缓解疼痛症状,且无明显毒性作用。
基于中医学理论,我们拟定了中药成份,并逐步完善成为优势经验方;本方主要由具有疏肝理气,活血化淤和软坚散结功效的当归、昆布、柴胡、海藻等药材组成,经现代研究表明该方对异常雌激素造成大鼠乳腺增生有明显抑制作用,并能调节机体内分泌功能及改善血液流变性。并且经多年的临床应用证明本方治疗乳腺增生病疗效确切、毒副作用小、复发率低。
方法:
1.采用雌二醇注射诱导法建立大鼠乳腺增生病理模型,从病理形态学、内分泌学、免疫学等方面,观察本发明对模型动物整体状态、乳腺组织病理形态、血清激素、T淋巴细胞亚群的影响;
2.应用扭体法测痛实验及测定蛋清致大鼠足肿组织中PGE2含量实验;
3.通过急性、长期毒理实验,观察给药动物的整体状况、体重及脏器指数的变化,检测其血常规、肝肾功能,并作主要脏器组织切片观察。
结果:本发明能明显抑制雌激素引起的乳腺组织增生,降低血清雌二醇、催乳素水平,具有调节内分泌激素水平的作用。同时本发明也能明显提高模型大鼠脾脏T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+百分比及CD4+/CD8+比值,增强机体免疫力,具有调节细胞免疫的功能。能降低组织中PGE2含量,具有良好的镇痛效果。无明显的毒性作用。对治疗乳腺增生病有显著疗效,能调整机体紊乱的内分泌系统,提高机体细胞免疫功能,缓解疼痛症状,且无明显毒性作用。
本发明的药效学研究
1本发明对乳腺增生病大鼠整体状态及组织形态学的影响
1.1材料
实验动物:雌性未孕SD大鼠,清洁级,体重200±20g,共48只。购自华中科技大学同济医学院(动物合格证号:TJLA-159)。常规适应性饲养5天开始实验。
药物和试剂:本发明由三峡大学第一临床医学院药剂科提供,配制成42%、84%和164%的混悬液4℃保存备用。夏枯草口服液由贵阳新天药业股份有限公司生产10ml/支,批号200309083。苯甲酸雌二醇注射液,天津金耀氨基酸有限公司生产,1mg/ml,批号0303301。
主要仪器:BL-1500型电子天平,德国Sartorius公司生产,最大称量值1500g,精密度0.1g。HM-340E型电脑程控旋转切片机,德国Microm公司生产。EG1150型石蜡包埋机,德国Leica公司生产。镀铬游标卡尺,北京量具刀具厂生产,最大测量值150mm,精密度0.02mm。
1.2方法
分组:将48只健康雌性未孕SD大鼠随机分为6组,每组8只,经检测各组大鼠体重、第二对乳房直径无显著性差异。(1)正常对照组:实验过程中正常饲养,不作处理;(2)模型组:腹腔注射苯甲酸雌二醇,0.5mg/kg/d,同时灌服生理盐水5ml/kg/d;(3)低剂量本发明组:腹腔注射苯甲酸雌二醇,0.5mg/kg/d,同时灌服42%(100ml液体中所含生药含量,下同)本发明混悬液;(4)中剂量本发明组:腹腔注射苯甲酸雌二醇,0.5mg/kg/d,同时灌服84%本发明混悬液;(5)高剂量本发明组:腹腔注射苯甲酸雌二醇,0.5mg/kg/d,同时灌服168%本发明混悬液;(6)夏枯草口服液组:腹腔注射苯甲酸雌二醇,0.5mg/kg/d,同时灌服夏枯草口服液2.1ml/kg/d。
剂量确定及给药方法:除正常对照组和模型组外,其余四组为用药组,其中低、中、高剂量本发明组为试药组,夏枯草口服液组为阳性对照组。其用药剂量根据人和动物体表面积与剂量换算[1],试药组低、中、高剂量分别为2.1g/kg/d,4.2 g/kg/d,8.4 g/kg/d,分别相当于临床用量的0.5倍,1倍,2倍。阳性对照组夏枯草口服液给药剂量为2.1ml/kg/d,相当于临床用量的1倍。各给药组均每日定时定量给药一次,连续用药四周后停止注射苯甲酸雌二醇,继续灌服上述各种药物2天。
标本采集及检测:于末次灌胃给药后1~2h内处死动物,称重后用游标卡尺测量大鼠第二对乳头根部直径,取平均值为乳房直径,然后每只大鼠分离出第二对完整乳腺组织,10%福尔马林固定,脱水后常规石蜡包埋切片,H-E染色,光镜下观察。
1.3结果:
实验过程中,我们观察到模型组大鼠在第二周出现竖毛、易激惹、食欲减退、反应迟钝等症,而本发明各剂量组大鼠给药过程中皮毛光泽,精神状态良好。
表1.1.3.1可见实验前大鼠体重与第二对乳房直径各组间无显著差异。正常大鼠在实验后期体重明显增加,与模型组相比P<0.01,同时本发明低、中、高剂量组及夏枯草口服液组也增重明显,均高于模型组,P<0.05,其中本发明高剂量组大鼠体重已接近正常水平,P>0.05。正常大鼠实验前后乳房直径无明显变化,模型组大鼠乳房较正常组明显增大,给药后本发明低、中、高剂量组及夏枯草口服液组乳房直径均明显低于模型组,P<0.01,且本发明低、中、高剂量组抑制乳房肿大的作用较夏枯草口服液组更为明显。
组别 | 体重(g) | 乳房直径(mm) | ||
给药前 | 给药后 | 给药前 | 给药后 | |
正常对照组模型组低剂量组中剂量组高剂量组夏枯草组 | 195.634±13.95195.38±11.56197.25±11.08194.75±10.44l99.75±9.38198.13±12.08 | 240.25±13.14211.75±11.89△△227.13±10.64△*225.00±13.58△232.25±7.36**224.75±13.84△ | 0.913±0.0860.948±0.0870.905±0.0870.924±0.0850.950±0.0930.930±0.078 | 0.921±0.0931.788±0.174△△1.098±0.094△△**1.098±0.116△△**1.076±0.125△**1.218±0.093△△** |
注:与正常对照组比较,△P<0.05,△△P<0.01;与模型组比较,*P<0.05,**P<0.01
2本发明对乳腺增生病大鼠血清激素水平的影响
2.1材料
实验动物:雌性未孕SD大鼠,清洁级,体重200±20g,共48只。购自华中科技大学同济医学院(动物合格证号:TJLA-159)。常规适应性饲养5天开始实验。
药物和试剂:本发明由三峡大学第一临床医学院药剂科提供。夏枯草口服液由贵阳新天药业股份有限公司生产,批号200309083。苯甲酸雌二醇注射液,天津金耀氨基酸有限公司生产,1mg/ml,批号0303301。E2、P、PRL放免试剂盒购自天津九鼎医学生物工程有限公司。
主要仪器:SN-695型智能放免γ测量仪,上海核幅光电仪器有限公司生产。800型离心沉淀器,上海手术器械厂生产。
2.2方法
分组、剂量确定及给药方法:见第一节。
标本采集及检测:于末次灌胃给药后1~2h内硫喷妥钠腹腔麻醉后开胸,心脏采血约3ml,3000r/min离心15min,取上清液1ml,置-20℃冰箱保存,放免法一次检测E2、P、PRL。
2.3结果
表1.2.3示模型组大鼠血清雌二醇、催乳素和雌二醇/孕酮含量均显著高于正常对照组(P<0.05),血清孕酮的含量明显低于正常对照组(P<0.01),呈现内分泌紊乱状态。本发明低、中、高剂量组均能不同程度降低模型大鼠血清雌二醇、催乳素、雌二醇/孕酮水平(P>0.05),并能升高模型大鼠血清孕酮水平,各项激素水平己接近正常组。夏枯草组对模型大鼠激素水平的作用与本发明各剂量组相似,但与正常组相比仍有显著性差异。
组别 | 雌二醇(ng/L) | 孕酮(μg/L) | 催乳素(μg/L) | 雌二醇/孕酮 |
正常对照组模型组低剂量组中剂量组高剂量组夏枯草组 | 16.06±2.3668.28±57.61△14.97±4.92*11.56±4.00△*15.50±3.43*28.50±25.55 | 3.57±1.581.28±0.72△△2.60±2.072.63±1.773.02±1.86*1.35±0.91△△ | 2.87±0.403.59±0.35△△2.95±0.53△△2.75±0.61**2.39±0.67**1.73±0.71△△** | 5.17±1.9266.40±53.40△10.56±7.70*6.2l±3.66*6.58±3.01*25.92±19.51△ |
注:与正常对照组比较,△P<0.05,△△P<0.01;与模型组比较,*P<0.05,**P<0.01
3本发明对乳腺增生病大鼠脾脏T淋巴细胞亚群的影响
3.1材料
实验动物:雌性未孕SD大鼠,清洁级,体重200±20g,共42只。购自华中科技大学同济医学院(动物合格证号:TJLA-2004-15)。常规适应性饲养5天后开始实验。
药物和试剂:本发明由三峡大学第一临床医学院药剂科提供。夏枯草口服液由贵阳新天药业股份有限公司生产,批号200309083。苯甲酸雌二醇注射液,天津金耀氨基酸有限公司生产,1mg/ml,批号0303301。Mouse-IgM-FITC(批号:MGM01)、Mouse-IgG1-PE(批号:MGl04)、Rat-CD3-FITC(批号:MR5301)、Rat-CD4-PE(批号:MR5104)、Rat-CDS-PE(批号:MR5204)由Caltag Laboratories生产。
主要仪器:EPICSXL型流式细胞仪,美国Beckman Coulter公司生产。
3.2方法
分组、剂量确定及给药方法:同上。
标本采集及检测:于末次灌胃给药后1~2h内处死动物,剖腹取出脾脏,剪碎,研磨成单细胞悬液,200目金属网过筛,用无钙镁的Hank’s液调细胞浓度至1×106/ml,取上述细胞悬液100μl分别加入1~5号试管(标记管号1#Mouse-IgM-FITC、2#Mouse-IgG1-PE、3#Rat-CD3-FITC、4#Rat-CD4-PE、5#Rat-CD8-PE),取相应荧光单抗与上述试管的单细胞悬液充分混匀,避光室温孵育15min,于countler-PREP破碎红细胞后,上流式细胞仪检测。
结果:表1.3.3示模型组大鼠与正常组相比脾脏T淋巴细胞CD3+、CD4+百分比及CD4+/CD8+比值降低,有显著性差异(P<0.01)。本发明低、中、高剂量组则可明显升高大鼠CD3+、CD4+、CD4+/CD8+值,与正常组比较无显著性差异(P>0.05),夏枯草口服液组作用类似。
表1.3.3本发明对乳腺增生大鼠脾脏T淋巴细胞亚群的影响
组别 | CD3 +(%) | CD4 +(%) | CD8 +(%) | CD4 +/CD8 + |
正常对照组模型组低剂量组中剂量组高剂量组夏枯草组 | 41.76±10.1020.56±7.06△△53.30±11.06**51.53±13.08**53.04±14.22**44.27±13.11** | 25.50±5.509.52±3.67△△26.51±4.31**28.18±9.25**29.43±3.72**23.82±6.55** | 16.21±5.4210.43±2.15△20.98±6.48**18.68±6.52*15.81±8.6316.41±5.04* | 1.73±0.570.90±0.26△△1.39±0.531.66±0.64*2.20±0.75**1.48±0.25** |
注:与正常对照组比较,△P<0.05,△△P<0.01;与模型组比较,*P<0.05,**P<0.01
4本发明的镇痛作用:扭体法测痛实验
材料:(1)实验动物:昆明种小白鼠50只,18~22g,雌性。
(2)药物和试剂:本发明由三峡大学第一临床医学院药剂科提供,配制成45%、90%和180%的混悬液4℃保存备用。阿司匹林肠溶片,石家庄制药集团欧意药业有限公司生产,25mg/片,批号040503,配制成2.5%的混悬液4℃保存备用。冰乙酸(分析纯),天津市利兴化学试剂供应站生产,500ml/瓶,批号20040408,临用前用双蒸水配制成0.6%的乙酸溶液。
方法
(1)分组及给药方法:将50只小鼠随机分为5组,每组10只。1)生理盐水空白对照组,灌胃给予生理盐水;2)阿司匹林阳性对照组,灌胃给予2.5%的阿司匹林混悬液;3)本发明低剂量组,灌胃给予45%的本发明混悬液;4)本发明中剂量组,灌胃给予90%的本发明混悬液;5)本发明高剂量组,灌胃给予180%的本发明混悬液。灌胃容积均为0.1ml/10g体重,每日1次,连续给药10天。
(2)检测方法:于末次灌胃30分钟后,每只小鼠腹腔注射0.6%乙酸0.2ml,观察各鼠15分钟内出现的扭体反应(腹部内凹,伸展后肢,臀部抬高)次数。以此作为疼痛反应的指标,并按下述公式计算抑制率:
结果:本发明低、中、高剂量组均能明显减少小鼠的扭体次数,与空白对照组比较有显著差异(P<0.05),具有明显抑制冰醋酸致小鼠疼痛的作用,其抑制率分别为33.3%、34.6%和41%。随着剂量的增加镇痛作用有增强的趋势。但本发明各剂量组对冰醋酸致痛的抑制作用仍明显弱于阿司匹林组(P<0.01=。结果见表1.4.1.3。
组别 | n | 剂量(g/kg) | 扭体次数 | 抑制率 |
空白对照组阿司匹林组低剂量组中剂量组高剂量组 | 1010101010 | /0.254.5918 | 31.50±11.329.80±7.00△△21.00±8.54△**20.60±6.17△**18.60±5.30△△** | /68.9%33.3%34.6%41.0% |
注:与空白对照组比较,△P<0.05,△△P<0.01;与阿司匹林组比较,*P<0.05,**P<0.01
本发明中、高剂量组能明显延长小鼠对热刺激的舔足时间,增加其痛阈值,与空白对照组相比有显著性差异(P<0.05。随着剂量的增加,小鼠对热刺激的舔足时间延长,其镇痛作用有增强的趋势。本发明高剂量组的舔足时间与阿司匹林比较已无显著性差异(P>0.05)。结果见表1.4.2.3。
组别 | 给药前痛阈值(s) | 给药后舔足时间(s) |
15min | 30min | 60min | ||
空白对照组阿司匹林组低剂量组中剂量组高剂量组 | 20.10±2.9020.65±2.9821.15±3.7020.75±3.2920.60±3.59 | 19.90±2.3326.90±4.68△△22.50±3.17*23.00±3.20△*24.80±3.97△△ | 19.50±2.1726.30±3.09△△22.90±3.48△*23.30±3.86△24.40±3.98△△ | 19.40±3.0627.70±6.38△△23.10±4.7023.20±4.05△23.30±3.47△ |
注:与空白对照组比较,△P<0.05,△△P<0.01;与阿司匹林组比较,*P<0.05,**P<0.01
4蛋清致大鼠肿胀足组织中前列腺素E2(PGE2)含量的测定[4-6]
材料
(1)实验动物:雌性未孕SD大鼠,清洁级,体重200±20g,共50只。购自华中科技大学同济医学院(动物合格证号:TJLA-2004-171)。常规适应性饲养5天后开始实验。
(2)药物和试剂:本发明由三峡大学第一临床医学院药剂科提供,配制成62.5%、125%和250%的混悬液4℃保存备用。阿司匹林肠溶片,石家庄制药集团欧意药业有限公司生产,25mg/片,批号040503,配制成3%的混悬液4℃保存备用。甲醇(分析纯),天津市天茂化学仪器供应站生产,500ml/瓶,批号2004-05-20。氢氧化钾(分析纯),焦作鑫安试剂厂生产,500g/瓶,批号040510。新鲜蛋清。
(3)主要仪器:756型紫外可见光分光光度计,上海光谱仪器有限公司生产。JA2103N型精密电子天平,上海民桥精密科学仪器有限公司生产,最大称量值210g,精密度1mg。150mm镀铬游标卡尺,北京量具刀具厂生产。电热恒温水温箱,上海医疗器械七厂生产。
方法
(1)分组及给药方法:将50只大鼠随机分为5组,每组10只。1)生理盐水空白对照组,灌胃给予生理盐水;2)阿司匹林阳性对照组,灌胃给予3%的阿司匹林混悬液;3)本发明低剂量组,灌胃给予62.5%的本发明混悬液;4)本发明中剂量组,灌胃给予125%的本发明混悬液;5)本发明高剂量组,灌胃给予250%的本发明混悬液。灌胃容积均为0.5ml/100g体重,每日1次,连续给药7天。
(2)检测方法:与末次灌胃给药后1小时,每只大鼠右足跖皮下注射0.1ml新鲜蛋清,注射前用游标卡尺测量右足厚度,注射蛋清后1小时、4小时再分别测量一次每只大鼠右足厚度。然后立即拉颈处死大鼠,在距右踝关节1cm处剪下炎性肿胀足,剥皮后剪碎,称得右足组织重量,浸泡于5ml生理盐水中1小时,3000rpm离心10分钟,吸取上清液0.5ml,加0.5mol/L氢氧化钾-甲醇溶液2ml,加甲醇稀释至20ml。置于756型紫外可见光分光光度计,在278nm波长处测吸光度值(OD值),用每克足组织的OD值表示PGE2的含量。
结果:本发明低、中、高剂量组均能明显减小肿胀足厚度,具有抑制蛋清致大鼠足肿的作用,与空白对照组相比有显著性差异(P<0.05)。本发明中、高剂量组还能明显减少肿胀足组织中致痛和致炎因子PGE2的产生,随着剂量的增加该作用有增强的趋势。本发明高剂量组PGE2的含量与阿司匹林组比较已无显著性差异(P>0.05)。结果见表1.4.3.3。
组别 | 开始足厚(mm) | 1h足厚(mm) | 4h足厚(mm) | PGE2含量(OD值/g组织) |
空白对照组阿司匹林组低剂量组中剂量组高剂量组 | 3.21±0.283.36±0.483.23±0.313.43±0.313.36±0.31 | 7.75±1.166.17±0.79△△6.53±0.64△6.41±0.96△6.35±0.87△ | 5.61±0.784.70±0.56△△4.91±0.41△5.04±0.714.94±0.59△ | 0.1 83±0.0350.122±0.027△△0.165±0.034**0.151±0.011△**0.142±0.023△△ |
注:与空白对照组比较,△P<0.05,△△P<0.01;与阿司匹林组比较,*P<0.05,**P<0.01
本发明的急性毒理学研究
材料:实验动物:昆明种小白鼠20只,18~22g,雌性。
药物:本发明由三峡大学第一临床医学院药剂科提供,配制成320%的混悬浓缩液4℃保存备用。
方法:在预试验的基础上,采用最大给药量法,给药前均禁食12小时,实验时每只小鼠给予最大生药浓度320g/100ml、最大体积0.8ml/20g的本发明浓缩液灌胃,一次性给药,观察7天内小鼠的外观、饮食、活动、排泄、死亡等情况,7天后颈椎脱臼法处死小鼠,解剖后观察其心、肝、脾、肺、肾、胃、肠等主要脏器的变化。
结果:给药后7天内无一小鼠死亡,其皮毛光滑、饮食、活动、排泄等未出现异常,处死小鼠后经大体解剖检查,主要脏器无任何不良病变。计算其最大耐受量为128g生药/kg,相当于人临床用量的160倍。
长期毒性实验
材料实验动物:雌性未孕SD大鼠,清洁级,体重100±20g,共60只。购自华中科技大学同济医学院(动物合格证号:TJLA-2004-297)。常规适应性饲养5天后开始实验。
药物和试剂:本发明由三峡大学第一临床医学院药剂科提供,配制成42%、210%和280%的混悬液4℃保存备用。丙氨酸氨基转移酶试剂盒,上海丰汇医学科技有限公司生产,批号041040。谷丙转肽酶试剂盒,德国豪迈生物工程有限公司生产,批号H090。尿素检测试剂盒,四川省迈克科技有限公司生产,批号0904191。肌酐试剂盒,英国Randox公司生产,批号906CR。血常规检测试剂均为日本东亚公司原厂原装试剂。
主要仪器:7600-020日立全自动生化分析仪,日立公司生产。全自动五分类血球计数仪,日本东亚公司生产。800型离心沉淀器,上海手术器械厂生产。BL-1500型电子天平,德国Sartorius公司生产。JA2103N型精密电子天平,上海民桥精密科学仪器有限公司生产。HM-340E型电脑程控旋转切片机,德国Microm公司生产。EG1150型石蜡包埋机,德国Leica公司生产。
方法:分组及给药方法:将60只SD大鼠随机分为4组,每组15只。即空白对照组、低剂量组、中剂量组和高剂量组。1)空白对照组灌胃给予生理盐水1ml/100g;2)低剂量组给予42%(100ml液体中所含生药含量,下同)的本发明混悬液,按1ml/100g体重灌胃给药;3)中剂量组给予210%的本发明浓缩混悬液,按1ml/100g体重灌胃给药;4)高剂量组给予280%的本发明浓缩混悬液,按1.5ml/100g体重灌胃给药。经折算后,试药组低、中、高剂量分别为4.2g/kg,21g/kg,42g/kg,分别相当于人临床用量的1倍,5倍,10倍。每日定时给药1次,连续给药60天,观察大鼠的精神状态、活动、进食及排泄等一般状况,每周称体重一次,并按体重变化调整给药剂量。
检测指标:每只大鼠于末次灌胃给药当晚禁食,次日称重后立即开胸心脏采血约6ml,其中约2ml收集于抗凝管,送检进行血常规检查,另约4ml血液离心后取血清进行丙氨酸氨基转移酶(ALT)、谷丙转肽酶(γ-GT)、尿素(Urea)、肌酐(Cr)的生化指标检查。采血完毕解剖大鼠,肉眼观察心、肝、脾、肺、肾、胃等脏器是否异常,并分别取出上述器官,电子天平称重后计算出脏器指数,同时作病理切片,观察其主要脏器的组织学变化。
结果:对大鼠一般状况和体重的影响:动物生长良好,饮食正常,活动自如,皮毛光滑,尿便正常,无异常反应。各给药组动物体重增长情况基本一致,与正常对照组无显著性差异。体重变化见表2.2.3.1。
组别 | 正常对照组 | 低剂量组 | 中剂量组 | 高剂量组 |
给药前week1week2week3week4 | 107.27±14.22121.93±15.99136.33±16.68145.33±17.27154.53±18.17 | 110.33±9.54127.47±15.09143.13±17.44154.93±17.26160.80±16.13 | 111.87±7.84121.93±13.46138.67±13.01151.13±16.37159.13±14.26 | 110.53±6.46122.60±12.45137.60±15.84145.87±15.85149.73±15.44 |
week5week6week7week8给药后 | 165.53±15.37171.53±16.78178.73±17.68194.07±15.96190.80±14.85 | 166.27±15.39168.93±16.11177.07±16.42190.53±16.72188.00±16.92 | 166.27±12.50168.87±13.44174.80±12.58192.60±15.80190.47±13.94 | 159.67±18.00163.93±17.22172.33±20.06182.60±16.61181.20±15.61 |
对大鼠主要脏器重量和脏器指数的影响:给药后,各给药组与正常对照组相比,心、肝、脾、肺、肾、胃的脏器重量与脏器指数均无显著性差异。结果见表2.2.3.2。
组别 | 心脏(g) | 肝脏(g) | 脾脏(g) | 肺脏(g) | 双肾(g) | 胃(g) |
正常对照组低剂量组中剂量组高剂量组 | 0.742±0.0780.724±0.0770.712±0.0740.693±0.064 | 6.038±0.7495.820±0.6265.630±0.5965.589±0.697 | 0.901±0.2860.801±0.1900.707±0.3540.762±0.387 | 1.572±0.3821.496±0.4041.378±0.3941.433±0.260 | 1.356±0.1501.349±0.1641.419±0.1321.355±0.160 | 1.233±0.1401.196±0.0931.256±0.1781.215±0.132 |
组别 | 心脏指数 | 肝脏指数 | 脾脏指数 | 肺脏指数 | 肾脏指数 | 胃指数 |
正常对照组低剂量组中剂量组高剂量组 | 0.392±0.0530.386±0.0340.375±0.0350.383±0.015 | 3.164±0.2973.103±0.2952.960±0.2813.092±0.367 | 0.468±0.1350.434±0.1260.378±0.2010.421±0.204 | 0.823±0.1790.810±0.2780.719±0.1740.789±0.106 | 0.710±0.0510.719±0.0790.746±0.0630.747±0.056 | 0.648±0.0690.639±0.0540.660±0.0880.674±0.090 |
2.2.3.3对大鼠血常规的影响:连续给药60天后,各给药组红细胞、血小板、白细胞及其分类均在正常范围内,与正常对照组相比均无显著性差异。本发明中剂量组血红蛋白值明显高于正常对照组(P<0.05),但其含量仍在正常范围。结果见表2.2.3.3。
组别 | 正常对照组 | 低剂量组 | 中剂量组 | 高剂量组 |
白细胞(10-9/L)红细胞(10-12/L)血红蛋白(g/L)血小板(10-9/L)中性粒(%)嗜酸粒(%)嗜碱粒(%)淋巴(%)单核(%) | 7.35±4.797.19±0.82127.93±15.57696.20±238.5814.70±5.300.05±0.210.18±0.1780.86±6.394.21±8.84 | 5.78±2.757.46±0.83137.33±16.68756.13±139.4617.47±7.640.05±0.180.12±0.0979.67±6.222.68±4.86 | 4.76±2.447.66±0.65139.87±9.44△705.73±115.8017.37±7.860.09±0.220.11±0.1880.29±7.352.14±3.13 | 6.11±4.767.20±0.56127.87±10.23745.73±214.1111.98±6.590.00±0.000.12±0.1585.08±6.892.87±3.06 |
注:与正常对照组比较,△P<0.05
对大鼠血液生化的影响:各给药组血液生化指标与正常对照组相比,仅见中剂量组γ-GT含量,低、高剂量组Cr含量明显降低,但仍在正常范围内,其余指标未见异常。结果见表2.2.3.4。
组别 | ALT(U/L) | γ-GT(U/L) | Urea(mmol/L) | Cr(μmol/L) |
正常对照组低剂量组中剂量组高剂量组 | 64.00±14.3954.07±12.2960.20±16.9460.20±15.82 | 0.80±1.010.80±1.780.07±0.26△0.53±0.74 | 6.76±1.686.24±1.586.56±1.747.67±1.80 | 54.56±9.9444.48±10.90△52.27±7.2745.17±7.98△△ |
注:与正常对照组比较,△P<0.05,△△P<0.01
讨论
在药效学研究方面:乳腺组织是性腺激素作用的靶器官,乳腺的正常生理与病理改变与激素的调节密切相关。雌激素主要由卵泡细胞产生,是直接刺激乳房生长、发育的最重要激素。在雌激素的作用下,乳腺导管广泛增生、延长,乳腺间质结缔组织增生。孕激素主要由卵巢黄体细胞产生,孕激素在雌激素的作用下,可使乳腺导管进一步增生和延长,并促进腺泡和腺小叶的形成,另一方面,孕激素可以通过加速雌激素的代谢而降低雌激素的水平。当雌激素绝对或相对升高,孕激素分泌相对或绝对不足,使乳腺组织不断处于雌激素的刺激中,影响了乳腺组织正常节律性变化,使其增殖过度、复旧不全,导致乳腺增生。催乳素是脑垂体激素,可协同雌激素和孕激素促进乳腺的生长发育。催乳素升高可直接刺激乳腺组织,抑制黄体期孕酮的分泌,同时也能刺激雌二醇的合成,导致雌二醇/孕酮比例失调,致使雌激素持续对乳腺组织不良刺激,引起乳腺增生[10-12]。
我们选用苯甲酸雌二醇作为工具药,在一定时期内维持实验大鼠血中雌二醇的高浓度,造成血中雌孕激素比例失调[13],成功复制出大鼠乳腺增生模型。乳腺增生病模型大鼠与正常对照组比较,体重增长缓慢,出现食欲减退、反应迟钝、易激惹等症。组织学观察模型组大鼠乳腺小叶和腺泡显著增多,腺泡腔和腺导管明显扩张,呈现出典型的乳腺增生性改变。同时也观察到模型组大鼠血清中激素水平呈紊乱状态,与正常组大鼠相比,表现为雌激素与催乳素水平升高,孕激素降低,雌激素/孕激素比值高于正常。
本实验选用的本发明主要由当归、丹参、柴胡等中药组成,具有活血化淤、软坚散结等功效,在临床上用于治疗乳腺增生取得了良好疗效。现代药理学研究表明,其主要成分有抑制血小板聚集、改善微循环、增强机体免疫功能、抗肿瘤等作用[14]。阳性对照组夏枯草口服液为目前临床上用于乳腺增生病的常用药物之一。
实验结果显示,本发明能不同程度抑制乳腺增生,减少乳腺小叶和腺泡的数量,同时明显增加模型大鼠体重,使其整体状态得到改善,乳房直径明显缩小,并能显著降低模型大鼠血清雌激素和催乳素水平,降低雌激素/孕激素比值,具有抑制乳腺增生,调节内分泌的作用。其作用机制可能是通过调整体内激素水平,间接作用于靶器官乳房,改善因乳腺增生复旧不全而致的病变过程,达到治疗乳腺增生的目的。
本实验研究表明乳腺增生大鼠T淋巴细胞亚群处于免疫紊乱状态,尤其是CD3+、CD4+、CD4+/CD8+值明显下降,免疫调节网络系统呈现免疫抑制状态。本发明可提高CD3+、CD4+百分比和CD4+/CD8+比值,使其恢复到正常水平,说明其具有增强机体免疫力,调节机体细胞免疫的功能。
乳房疼痛是乳腺增生病的主要临床表现之一,为此我们对本发明作了镇痛方面的研究。应用扭体法测痛实验、热板法测痛实验及测定蛋清致大鼠足肿组织中的PGE2含量实验,表明本发明中、高剂量组能明显减少醋酸致小鼠扭体反应次数,提高小鼠的痛阈值,随着剂量的增加其镇痛作用有增强的趋势,同时具有明显抑制足肿组织中PGE2产生的作用。故本发明具有一定的缓解疼痛的作用,其镇痛作用机理可能与减少PGE2等致痛因子的合成与释放有关。
在毒理学研究方面:在小鼠急性毒理实验中,我们给予了最大浓度和最大容积的本发明浓缩混悬液灌胃。在观察期间,无一小鼠死亡,各小鼠皮毛光滑,饮食、活动、排泄等未见异常。处死小鼠后,各主要内脏肉眼无不良病变。计算其最大耐受量为128g生药/kg,相当于人临床日用量的160倍,说明该药无明显毒性。
在长期毒理实验中,给予大鼠连续灌胃给药60天。观察其一般状况、体重变化,停药后进行血常规、血清生化学检查和脏器组织学检查等。结果显示动物生长良好,饮食正常,活动自如,皮毛光滑,尿便正常,无异常反应。动物解剖肉眼观无变化,病理切片未发现各主要脏器有异常改变,脏器指数与正常对照组无显著性差异,血常规及血清生化指标均在正常范围,试验结果证明本发明无明显蓄积毒副作用。
综上所述,本发明对乳腺增生病的治疗作用是通过多种途径实现的。其不仅可以调节体内激素水平,是紊乱的内分泌系统得到调整恢复,还能增强机体免疫力,调节细胞免疫功能,从而提高机体内环境的稳定能力,同时该药还有一定的镇痛效果,能缓解乳房疼痛的症状。研究提示,本发明的治疗作用可能是从整体上综合调节乳腺增生病患者神经内分泌免疫网络,多方面、多层次抑制乳腺增生,其具体作用机制有待进一步研究。本发明的毒理实验表明,该药拟用的日剂量及疗程在临床应用上是安全的。
本发明按照国家中药新药审评要求,用量小、服用携带方便、疗效稳定、质量可控、具有现代中药特征的固体制剂,为该处方的研究和推广应用提供科学的依据,从而为广大乳腺增生病患者提供可供选择的新型治疗药物。
具体实施方式
实施例1
一种治疗乳腺增生的药物,由下述重量配比的原料制成的药剂:当归8份、柴胡10份、蒲公英13份、淫羊霍8份、丹参13份、昆布8份、海藻13份、陈皮8份、土鳖虫4份、牡蛎13份。
实施例2
当归12份、柴胡14份、蒲公英17份、淫羊霍12份、丹参17份、昆布12份、海藻17份、陈皮12份、土鳖虫6份、牡蛎17份。
实施例3
当归10份、柴胡12份、蒲公英15份、淫羊霍10份、丹参15份、昆布10份、海藻15份、陈皮10份、土鳖虫5份、牡蛎15份。
本本研究所用药材均由三峡大学第一临床医院·湖北省宜昌市中心人民医院药剂科提供,经本项目组鉴定品种。
当归:为伞形科植物当归Angelica sinensis(Oliv.)Diels的燥根,符合《中国药典》2005年版一部当归项下(89页)的有关规定。
昆布:为海带科植物海带Laminaria japonica Aresch.的干燥叶状体,符合《中国药典》2005年版一部当归项下(146页)的有关规定。
柴胡:为-伞形科植物Bupleurum chinense DC.的干燥根,符合《中国药典》2005年版一部当归项下(198页)的有关规定。
陈皮:为芸香科植物橘Citrus reticulata Blanco的干燥成熟果皮,符合《中国药典》2005年版一部当归项下(132页)的有关规定。
蒲公英:为菊科植物蒲公英Taraxacum mongolicum Hand.Mazz的干燥全草,符合《中国药典》2005年版一部当归项下(244页)的有关规定。
土鳖虫:为鳖蠊科昆虫地鳖Eupolyphaga sinensis Walker的雌虫干燥体,符合《中国药典》2005年版一部当归项下(15页)的有关规定。
丹参:为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge的干燥根及根茎,符合《中国药典》2005年版一部当归项下(52页)的有关规定。
牡蛎:为牡蛎科动物长牡蛎Ostrea gigas Thunberg的贝壳,符合《中国药典》2005年版一部当归项下(120页)的有关规定。
淫羊霍:为小檗科植物淫羊藿Epimedium brevicomum Maxim的干燥地上部分,符合《中国药典》2005年版一部当归项下(229页)的有关规定。
海藻:为马尾藻科植物海蒿子Sargassum pallidum(Turn.)C.Ag的干燥藻体,符合《中国药典》2005年版一部当归项下(208页)的有关规定。
陈皮:所含主要为黄酮类(橙皮苷)和挥发油。有文献报道橙皮苷具有抗炎、抑制肿胀、降低血管通透性的作用。橙皮苷为黄酮苷类,具有良好的水溶性,故采用水煎提取的方法。
当归:主要含有有机酸(阿魏酸)和挥发油。据文献报道阿魏酸对血小板聚集有明显的抑制作用。另有文献报道,当归水提取物能使心肌毛细血管开放增多,有改善心肌营养性血流量,起到养血柔肝,补肝体而助肝用的作用。阿魏酸为水溶性有机酸,故可用水煎提取方法。
蒲公英:主要含有具有消肿散结作用的蒲公英甾醇,为水溶性,故可用水煎提取。
柴胡:主要含有柴胡皂苷a~f,具有疏散、舒肝、抗炎、镇痛作用,为水溶性,故可用水煎提取。
淫羊霍:主要含有黄酮苷类,具有较好的水溶性,故可用水煎提取。
海藻:具有软坚散结作用。
昆布:主要含有藻胶酸,昆布素等成分,具有软坚散结作用。
丹参:主要含有二萜醌类,具有祛瘀止痛,活血通经,清心除烦作用。
牡蛎:主要含有碳酸钙,具有软坚散结作用。
基于中医学理论,本方主要由柴胡,蒲公英,当归,海藻,昆布,牡蛎,土鳖虫,丹参,陈皮,淫羊藿组成。柴胡味苦辛,性微寒,其气味俱薄,轻清升散,入肝经善于条达肝气而解郁,为疏肝解郁之要药,常用于治肝气郁结所引起的胸肋胀痛,乳房胀痛。然肝为藏血之脏,体阴而用阳,病在“用阳”,实为“体阴”,涵养肝体,实乃解郁之本。若纯用柴胡辛散之品,必伤阴血,使肝愈躁急,郁终不除,故配伍蒲公英、当归。蒲公英味苦甘,性寒,归肝、胃经。苦寒泻热散结,甘寒清热解毒,兼能散滞气,痛乳窍,为疗乳痈要药。当归味厚,为阴中之阴,功擅养血敛阴柔肝,补肝体和肝用,一散一收,动静结合,体用兼顾,疏散条达不伤正,养血敛阴而不滞,从而使肝气条达,气血调和。海藻苦能泄结,咸可软坚,(“咸可软坚化痰,消瘰疬结核,老血疝瘕”《本草备要》)寒以清热,合之则有软坚散结,清热消痰之功,为治疗瘿瘤瘰疬的常用药。昆布咸寒质滑,消散之力较海藻为强,功专清热化痰,软坚散结。两者参用,海藻利水泄热,软坚散结,偏于有形实证;昆布消痰结,散瘿瘤,消导力强,下气最速。牡蛎咸涩微寒入肝肾,三药同为咸寒之品,相互促进,清痰散结,化瘤之力增强。土鳖虫咸寒入血,功善破血逐瘀,消癥散结。昆布、土鳖虫二者合用,均为咸寒散结之品,昆布偏于化痰,土鳖虫重在破瘀,一散一破,相使相助,化痰软坚,逐瘀散结益彰,用于痰瘀胶阻之癥瘕积聚尤宜。丹参色赤味苦,性平而降,入心、肝二经血分,善活血化瘀,清心凉血,行血止痛。古人云:“一味丹参,功同四物。”其有祛瘀不伤血,祛瘀而生新之妙,善调妇女经水,为妇科要药。同时,瘀去血行,气血通畅,通则不痛,故亦有止痛之功效。淫羊藿辛甘而温,归肝肾经,有温肾壮阳之效;陈皮味辛苦,性温,辛散苦降,燥而不烈,芳香利气,功能行气通络止痛。两药合用,一长于温肾助阳,一长于行气消肿,相辅相成,止痛功效尤佳。
Claims (5)
1、一种治疗乳腺增生的药物,其特征在于:由下述重量配比的原料制成的药剂:当归8~12份、柴胡10~14份、蒲公英13~17份、淫羊霍8~12份、丹参13~17份、昆布8~12份、海藻13~17份、陈皮8~12份、土鳖虫4~6份、牡蛎13~17份。
2、根据权利要求书1所述的治疗乳腺增生的药物,其特征在于:由下述重量配比的原料制成的药剂:当归9~11份、柴胡11~13份、蒲公英14~16份、淫羊霍9~11份、丹参14~16份、昆布9~11份、海藻14~16份、陈皮9~11份、土鳖虫4.5~5.5份、牡蛎14~16份。
3、根据权利要求书1所述的治疗乳腺增生的药物,其特征在于:当归10份、柴胡12份、蒲公英15份、淫羊霍10份、丹参15份、昆布10份、海藻15份、陈皮10份、土鳖虫5份、牡蛎15份。
4、根据权利要求1所述的治疗乳腺增生的药物,其特征在于:其剂型为胶囊。
5、制备权利要求1所述的药物的方法,其特征在于:采用醇沉法;按上述重量配比,按加水量10倍,煎煮时间1.0小时,煎煮1次提取,将水煎煮液进行过滤,在温度20℃条件下,浓缩至相对密度为1.25,药液含醇量为70%。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN200610125470A CN101002847B (zh) | 2006-12-11 | 2006-12-11 | 治疗乳腺增生的药物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN200610125470A CN101002847B (zh) | 2006-12-11 | 2006-12-11 | 治疗乳腺增生的药物及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101002847A true CN101002847A (zh) | 2007-07-25 |
CN101002847B CN101002847B (zh) | 2010-05-12 |
Family
ID=38702373
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200610125470A Expired - Fee Related CN101002847B (zh) | 2006-12-11 | 2006-12-11 | 治疗乳腺增生的药物及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101002847B (zh) |
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101264241B (zh) * | 2008-05-06 | 2011-06-08 | 于伟卫 | 一种治疗妇科疾病的药物组合物及制备方法 |
CN101822800B (zh) * | 2009-03-06 | 2011-08-10 | 天科仁祥技术(北京)有限责任公司 | 一种治疗乳腺疾病的药物组合物及其制备方法 |
CN102370937A (zh) * | 2010-08-20 | 2012-03-14 | 北京因科瑞斯医药科技有限公司 | 一种治疗乳腺良性增生类疾病的中药组合物及其制备方法 |
CN103566299A (zh) * | 2013-09-30 | 2014-02-12 | 尹腾飞 | 一种治疗乳腺增生的中药 |
CN103948747A (zh) * | 2014-05-21 | 2014-07-30 | 刘黎明 | 治疗肝郁气滞型乳房胀痛的中药制剂 |
CN104274777A (zh) * | 2014-10-16 | 2015-01-14 | 合肥平光制药有限公司 | 一种治疗乳腺增生的药物组合物 |
CN104815148A (zh) * | 2015-04-27 | 2015-08-05 | 吴联合 | 一种治疗乳腺增生的药物组合物 |
CN108902979A (zh) * | 2018-09-19 | 2018-11-30 | 吉林省恒实传食品科技发展有限公司 | 一种预防乳房疾病和乳房保健的食品配方及其制备方法 |
CN110101823A (zh) * | 2019-06-19 | 2019-08-09 | 广州亿美化妆品生物科技有限公司 | 一种治疗乳腺增生的中药提取物及其提取方法和应用 |
CN111436938A (zh) * | 2020-04-30 | 2020-07-24 | 厦门中翎易优创科技有限公司 | 一种肢体肿胀监测装置及方法 |
CN116327831A (zh) * | 2023-03-03 | 2023-06-27 | 谷医堂(湖南)健康科技有限公司 | 一种具有抗乳腺增生作用的中药组合物 |
-
2006
- 2006-12-11 CN CN200610125470A patent/CN101002847B/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101264241B (zh) * | 2008-05-06 | 2011-06-08 | 于伟卫 | 一种治疗妇科疾病的药物组合物及制备方法 |
CN101822800B (zh) * | 2009-03-06 | 2011-08-10 | 天科仁祥技术(北京)有限责任公司 | 一种治疗乳腺疾病的药物组合物及其制备方法 |
CN102370937A (zh) * | 2010-08-20 | 2012-03-14 | 北京因科瑞斯医药科技有限公司 | 一种治疗乳腺良性增生类疾病的中药组合物及其制备方法 |
CN102370937B (zh) * | 2010-08-20 | 2014-12-17 | 北京因科瑞斯医药科技有限公司 | 一种治疗乳腺良性增生类疾病的中药组合物及其制备方法 |
CN103566299B (zh) * | 2013-09-30 | 2016-03-23 | 尹腾飞 | 一种治疗乳腺增生的中药 |
CN103566299A (zh) * | 2013-09-30 | 2014-02-12 | 尹腾飞 | 一种治疗乳腺增生的中药 |
CN103948747A (zh) * | 2014-05-21 | 2014-07-30 | 刘黎明 | 治疗肝郁气滞型乳房胀痛的中药制剂 |
CN104274777A (zh) * | 2014-10-16 | 2015-01-14 | 合肥平光制药有限公司 | 一种治疗乳腺增生的药物组合物 |
CN104274777B (zh) * | 2014-10-16 | 2018-03-06 | 平光制药股份有限公司 | 一种治疗乳腺增生的药物组合物 |
CN104815148A (zh) * | 2015-04-27 | 2015-08-05 | 吴联合 | 一种治疗乳腺增生的药物组合物 |
CN104815148B (zh) * | 2015-04-27 | 2018-08-21 | 吴联合 | 一种治疗乳腺增生的药物组合物 |
CN108902979A (zh) * | 2018-09-19 | 2018-11-30 | 吉林省恒实传食品科技发展有限公司 | 一种预防乳房疾病和乳房保健的食品配方及其制备方法 |
CN110101823A (zh) * | 2019-06-19 | 2019-08-09 | 广州亿美化妆品生物科技有限公司 | 一种治疗乳腺增生的中药提取物及其提取方法和应用 |
CN111436938A (zh) * | 2020-04-30 | 2020-07-24 | 厦门中翎易优创科技有限公司 | 一种肢体肿胀监测装置及方法 |
CN111436938B (zh) * | 2020-04-30 | 2023-11-14 | 厦门中翎易优创科技有限公司 | 一种肢体肿胀监测装置及方法 |
CN116327831A (zh) * | 2023-03-03 | 2023-06-27 | 谷医堂(湖南)健康科技有限公司 | 一种具有抗乳腺增生作用的中药组合物 |
CN116327831B (zh) * | 2023-03-03 | 2023-09-15 | 谷医堂(湖南)健康科技有限公司 | 一种具有抗乳腺增生作用的中药组合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101002847B (zh) | 2010-05-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101002847B (zh) | 治疗乳腺增生的药物及其制备方法 | |
CN104352776A (zh) | 一种治疗月经过少致不孕的中药制剂及其制备方法 | |
CN102362950A (zh) | 一种治疗白癜风的中药 | |
CN109528980A (zh) | 一种用于治疗卵巢储备功能下降疾病的中药组合物及其制药应用 | |
CN103341092B (zh) | 一种治疗萎缩性阴道炎的散剂制备方法 | |
CN105327069A (zh) | 一种疏肝中草药组合物的配方、制备方法及应用 | |
CN104887747A (zh) | 一种治疗脑血栓的中药组合物及其制备方法 | |
CN103041262B (zh) | 一种治疗慢性前列腺炎的中药灌肠剂及其制备方法 | |
CN103977281A (zh) | 一种治疗女性内分泌失调的中药组合物及其制备方法 | |
CN103301353B (zh) | 一种治疗萎缩性阴道炎的药物组合物 | |
CN103285284B (zh) | 一种治疗老年性阴道炎的药物组合物 | |
CN104984296A (zh) | 一种治疗女性更年期综合症的药物组合物及其制备方法 | |
CN100434112C (zh) | 治疗乳腺增生性疾病的纯中药药物及制备方法 | |
CN103330867B (zh) | 一种治疗老年性阴道炎的散剂制备方法 | |
CN105902951A (zh) | 联合化疗药治疗骨肉瘤的中药复方组合物 | |
CN101284059A (zh) | 一种补脾肾,治疗慢性肾炎的中药制剂及其制备方法 | |
CN104940513A (zh) | 治疗妇女绝经综合征的药物组合 | |
CN104873714A (zh) | 治疗妇女绝经综合征的补肾祛风更年方的制备方法 | |
CN104306847A (zh) | 一种六味补气胶囊及其制备工艺 | |
CN104223062B (zh) | 一种降压降糖的地骨皮保健口服液及其制备方法 | |
CN115245549B (zh) | 一种改善湿热体质痛风关节炎的中药组合物 | |
CN102716424A (zh) | 一种治疗乳癖的药物组合物及其制备方法和用途 | |
CN101693096A (zh) | 一种治疗肝癌的药物及其制备方法 | |
CN104491490A (zh) | 一种治疗肝癌的中药制剂及其制备方法 | |
CN104623562A (zh) | 用于治疗乳腺增生和乳腺肿瘤的药物组合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20100512 Termination date: 20141211 |
|
EXPY | Termination of patent right or utility model |